专利名称：羟考酮控释片的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，涉及羟考酮的一种剂型，用于缓解持续的中度到重度疼痛的 药物制剂及其制备方法，具体地说是一种羟考酮控释片的制备方法。
背景技术：
2004年日本的一项疼痛调査显示，日本大约有1700万患有慢性疼痛患者，尽管88%的疼 痛患者表示对医生满意，但只有23%的患者对疼痛的缓解程度感到满意。在日本，还没有普 遍达成"疼痛是可治疗的"共识，医生中也缺乏"必须对疼痛进行治疗"的共识。中国的黄 宇光教授在4年前进行的调査结果与此类似。其实不仅在亚洲，全球都存在相同的问题，即 疼痛没有得到很好控制。
近几年，疼痛治疗方面的进展之一是，WHO三阶梯止痛方案己被广大医生所熟知。冊O推 荐，如果非类固醇类抗炎药(NSAIDs)不能有效止痛，可加用一种弱阿片类药物，也可应用 NSAIDs与弱阿片类药物的复合制剂。但无论是加大NSAIDs剂量，还是小剂量NSAIDs长期应 用，患者均会发生凝血功能障碍或胃肠道不良反应。因此，对于应用NSAIDs有禁忌证的患者， 可直接使用第二阶梯中的阿片类药物，从小剂量开始，能达到同样镇痛效果，而没有NSAIDs 的副作用。在疼痛治疗的第二阶梯，有两种阿片类药物可供选用，其中曲马多有封顶效应， 而羟考酮没有封顶效应。
盐酸羟考酮控释片是一种阿片类止痛药，该药是一种纯阿片受体激动剂，与阿片受体的 U受体和K受体结合。它在临床应用已经有80多年的历史。盐酸羟考酮控释片是美国萌蒂 集团研制的新剂型，是世界上第一个可隔12h服用的羟考酮。在1995年在美国注册上市，于 2004年9月在中国上市。
羟考酮控释片的剂量范围较广，可处理不同病因引起的疼痛，如癌痛、非癌痛，对感受 伤害性疼痛和神经病理性疼痛也有效，而且具有心理方面的优势。其药代动力学特点为口 服生物利用度高于吗啡，半衰期短，用药24 36小时即可达到稳态血药浓度，是纯阿片类激 动剂，止痛剂量无封顶效应，长期用药无蓄积，其代谢产物无明显活性等。
羟考酮控释片，可每12小时给药1次，用于中重度疼痛。羟考酮控释片除具有羟考酮共 有的特点外，还包括快速起效，易于滴定，用药2天内即可使疼痛控制稳定，由于没有剂 量封顶效应，因此，可随疼痛的进展而增加剂量，用药剂量与血药浓度及药效作用相关性好， 因此可预见血药浓度。此外，其疗效受年龄、性别、种族和疾病状态的影响小，其不良反应 发生率在年轻人和老年人中无差异。其他药理学方面的特点还有食物对其生物利用度没有影响，谵妄发生率低于吗啡，等 效剂量时皮肤瘙痒发生率远远低于吗啡。
迄今为止，在世界各地共有180多项临床研究对羟考酮控释片进行了分析评估，这些研 究涉及的疼痛原因包括癌痛、风湿性/骨性关节炎痛、背痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性神 经性疼痛、围手术期及术后疼痛以及其他疼痛，此外还包括奥施康定用于特殊人群如老年人、 儿童、肝肾功能障碍患者的研究。
癌痛是羟考酮控释片应用的一大领域。在拉丁美洲进行的一项研究对120例癌症患者应 用奥施康定的疗效进行了评估。结果显示，治疗1周、2周后，疼痛强度明显减弱，睡眠质 量提高，夜间因疼痛醒来的次数减少，患者对疼痛的接受程度也逐渐增加。
安全性方面，患者恶心、呕吐、便秘、眩晕和镇静发生率均较低，未超过4%。因此研究 者认为，短期应用羟考酮控释片41mg/日、长期应用48mg/日能有效缓解疼痛，在缓解疼痛的 同时，患者生活质量也能得到明显改善，口服羟考酮控释片能有效治疗慢性疼痛，患者耐受 性较好，但上述剂量为平均剂量，如患者疼痛程度增加，则应增加羟考酮控释片剂量。
药理作用及临床应用
1. 药理作用
羟考酮为阿片受体纯激动剂，对脑和脊髓的阿片受体具有亲和力。羟考酮的作用类似吗 啡。主要药理作用是镇痛，其它药理作用包括抗焦虑、止咳和镇静。无极量限制。 从几项研究资料中可认为羟考酮对人产生基因毒性的危险性极低。
2. 药代动力学
即释羟考酮的吸收半衰期为0.4h，它是一种单相吸收模式。而羟考酮控释片由于采用了 AcroContin控释技术后，它具有一个双相的吸收模式。 一个快速吸收段是由于38%的羟考酮 即刻释放和37min的吸收半衰期；慢吸收段是由于62%的羟考酮缓慢释放和6. 2h的吸收半衰 期。药物持续作用12h，羟考酮吸收良好，口服生物利用度为60% 87%。
羟考酮控释片剂内羟考酮的双相吸收意味着在每次服药后，病人疼痛不仅能得到迅速的 缓解，而且它们仍然能从持续的疼痛缓解中感受到该药带来的益处，并且减少服药次数。在 术后疼痛病人的研究中，绝大部分病人服药后lh疼痛便得到控制。
3. 临床应用
3. 1.癌痛领域
2002年德国Frank等报告，他们进行的一项上市后研究对羟考酮控释片用于慢性癌痛和 非癌痛成人患者的疗效和安全性进行了评估，分别评价了用药3 4周和6个月以后疼痛的缓
5解情况。对3667例患者的疗效评估显示，与应用羟考酮控释片前相比，用药第一阶段(第l 周)、第二阶段(3 4周)及6个月后，患者总体疼痛强度、癌性疼痛、神经病理性疼痛以 及肌肉骨骼疼痛强度均呈进行性下降。对肌肉骨骼性疼痛患者的总体疗效和耐受性进行了分 析，6个月随访结果显示，绝大多数患者疗效和耐受性评价为好或非常好，与治疗前相比， 用药第一阶段和第二阶段，患者总体健康状况、行走能力和睡眠质量均有明显改善。 3. 2.非癌痛领域
在非癌痛治疗领域，羟考酮控释片主要用于风湿性/骨性关节炎痛、背痛、带状疱疹后神 经痛、糖尿病性神经病变引起的疼痛、围手术期和术后疼痛以及其他原因引起的疼痛。美国 2001年10月 2002年9月对羟考酮控释片的处方量进行统计后发现，用于癌痛的处方量占 15.5%，用于非癌痛的处方量占84.5%。德国的一项调查也显示，从2001年至2003年羟考酮 控释片用于非癌痛的比例逐渐增加(从30%增至60%)。对四项研究进行汇总分析发现，羟考 酮控释片用于非癌痛的剂量为(40 45) mg，是用于癌痛患者的一半。
2002年发表的一项研究中，Watson等在评估羟考酮控释片治疗祌经病理性疼痛的疗效 时，采用需要接受额外治疗的病例数(NNT)作为疗效评价指标，该指标数值越低，表明镇痛 效果越好。结果显示，羟考酮控释片与加巴喷丁的疗效相当甚至优于加巴喷丁。
本品具有以下特点
羟考酮控释片是阿片类口服镇痛药，具有安全、高效和每12小时服用1次的特点。羟考 酮控释片具有双相吸收模式药物迅速释放以促使药物早期吸收(在1小时内药物发挥作用)， 之后出现一段较长的吸收时相以保证在12小时内的有效血药浓度。这种羟考酮剂型减少了患 者服药的次数，不必因频繁服药而中断睡眠，使患者对药物具有良好的顺应性，因而有利于 疼痛的控制。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定性好、质量高、疗效显著、不良反应小的以羟考酮为主药 制成的片剂及其制备方法，应用该方法制得的羟考酮控释片在水中或规定的释放介质中缓慢 地恒速或接近恒速的释放药物。
本发明的一种羟考酮控释片由下述组分组成-
羟考酮 40份
糊精 300份
聚乙烯 300份
70%pvp乙醇液 适量
6包衣液的处方
醋酸纤维素 聚山梨醇-80 苯二甲酸二丁酯 90%乙醇-丙酮液
50份
加至1000份
本发明的一种羟考酮控释片是通过以下技术方案实现的
取羟考酮，糊精，聚乙烯混匀，用70。/。pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维 素，聚山梨醇-80适量，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包
衣液。包衣至每片包衣层重为8. 5 9mg。成品检验，包衣。
本发明得到的一种羟考酮控释片具有方法简单、稳定性好、质量高的特点。 实施例1:规格1000片
处方:
羟考酮
糊精
聚乙烯
70%pvp乙醇液 包衣液的处方
醋酸纤维素 聚山梨醇-80 苯二甲酸二丁酯 90%乙醇_丙酮液
5/10/20/40g 300g ，g
50g
加至1000ml
制法
取羟考酮，糊精，
聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维 素，聚山梨醇-80适量，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包 衣液。包衣至每片包衣层重为8. 5 9mg。成品检验，包衣。
实施例2:规格10000片 处方羟考酮 糊精 聚乙烯 70%pvp乙醇液
400g 3000g 3000g 适量
包衣液的处方
醋酸纤维素 500g 聚山梨醇-80 适量 苯二甲酸二丁酯 适量 90%乙醇-丙酮液 加至10000ml
制法
取羟考酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维 素，聚山梨醇-80适量，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包 衣液。包衣至每片包衣层重为8. 5 9mg。成品检验，包衣。
权利要求
1. 一种羟考酮控释片，其特征在于该控释片是以羟考酮为主药制成的片剂，每片含有羟考酮10mg～100mg。
2. 根据权利要求1的所述的羟考酮控释片，其特征在于该控释片在水中或规定的释放介质中 缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
3. 根据权利要求1的所述的羟考酮控释片，其特征是片剂的制备不限于采用直接压片、或 制粒后压片，该控释片由下述组分组成40份300份 300份50份羟考酮 糊精 聚乙烯 70%pvp乙醇液 包衣液的处方醋酸纤维素 聚山梨醇-80 苯二甲酸二丁酯 90%乙醇-丙酮液 "
4. 根据权利要求3的所述的羟考酮控释片，其特征在于所述填充剂为糊精、淀粉、微晶纤维 素、乳糖等，增塑剂为聚乙稀、苯二甲酸二丁酯等，粘合剂为70%pvp乙醇液，增溶剂为 醋酸纤维素，乳化剂为聚山梨醇-80，但不限于这种填充剂。
5. 根据权利要求3的所述的羟考酮控释片，其特征在于所述填充剂增塑剂粘合剂增溶 剂:乳化剂为l: 0.02 0.5: 0.3 5: 0.01 1.5: 0.01 0.5 。
6. 根据权利要求3所述的羟考酮控释片，其特征在于该控释片的组方之一为加至1000份羟考酮糊精聚乙烯70%pvp乙醇液包衣液的处方 醋酸纤维素聚山梨醇-80苯二甲酸二丁酯90%乙醇-丙酮液40g300g300g50g加至1000m丄
7.根据权利要求6所述的羟考酮控释片，其特征在于包括以下步骤取羟考酮，糊精，聚乙烯混匀，用70%pvp乙醇液制粒，干燥，整粒，压片。取醋酸纤维 素，聚山梨醇-80适量，苯二甲酸二丁酯适量，用90%乙醇-丙酮混合溶剂1000ml溶解配得包 衣液。包衣至每片包衣层重为8. 5 9mg。成品检验，包衣。
全文摘要
本发明属于药物技术领域，公开了一种羟考酮控释片，用于缓解持续的中度到重度疼痛。该新剂型的特征在于本品为控释片，在水中或规定的释放介质中缓慢地恒速或接近恒速的释放药物。
文档编号A61K9/28GK101467977SQ20071030845
公开日2009年7月1日 申请日期2007年12月29日 优先权日2007年12月29日
发明者吴广俣, 王翰斌, 闫艳立 申请人:北京琥珀光华医药科技开发有限公司