专利名称：：利用parp抑制剂的联合疗法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含具有加合的抗癌活性的药物的组合物和利用这种耳关合的治疗方法。
背景技术：
：聚ADP核糖聚合酶(PARP)或聚ADP核4唐合成酶(PARS)在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫响应方面起着必不可少的作用。这些作用使得PARP抑制剂成为对许多种疾病的研究对象。PARP抑制剂已经在多种疾病模型中，特别是在缺血性再灌注损伤、炎性疾病、变性疾病、保护免受细胞毒性化合物的有害作用以及细胞菌性癌症疗法的增强等才莫型中，显示出效力。还曾指出PARP参与了逆转录病毒感染，因此，这些抑制剂可用于抗逆转录病毒疗法。PARP抑制剂在心肌梗死、中风、其它神经创伤、器官移植的模型中以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注中，在防止缺血性再灌注损伤方面有效。PARP抑制剂对于炎性疾病例如关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症如MS和变态反应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、出血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎等有效。PARP抑制剂还在几种变性病，包括糖尿病(及并发症)和帕金森病的模型中显示有效。PARP抑制剂可以减轻乙酰胺基酚过量用药后的肝中毒，由多柔比星和铂基抗肿瘤药造成的心和肾中毒，以及硫芥引起的皮肤损伤。在各种癌症模型中，PARP抑制剂通过增大癌细胞的调亡、限制胂瘤生长、减少转移和延长携带肿瘤的动物的存活期，显示出增强放疗和化疗效果。本发明描述了式(I)的苯并咪唑衍生物，它们构成了与放疗耳关用或与其它化疗药物联用的有步支的PARP抑制剂。在主要的实施方案中，本发明提供了一种式(I)的PARP抑制剂或其治疗上可接受的盐，其中RpR2和Rg独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，炔基，氰基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，硝基，NRARB和(NRaRb)羰基；A是一个非芳族的4、5、6、7或8元环，其中含有1或2个氮原子，并任选地含有一个硫或氧原子，该非芳族环可任选地被选自以下基团的l、2或3个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，氰基，卣代烷氧基，卤烷基，卤素，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟基，羟烷基，硝基，NRcJId,(NRcRd)烷基，(NRcRd)羰基，(NRcRd)羰基烷基和(NRcRd)磺酰基；和RA、RB、Rc和RD独立地选自氲、烷基和烷基羰基；该PARP抑制剂与放疗法或与选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性药物联合。图1表示由单独和联合施用化合物2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺和放射疗法得到的数据。图2表示对患有鼠黑毒瘤的大鼠单独地和联合地施用A-861695和TMZ得到的数据。发明概要附图详介图3表示对患有原位胶质肉瘤的大鼠单独地和联合i也施用A-861695和TMZ得到的数据。图4表示对于scid小鼠MX-1乳腺癌异种移植^t型单独地和联合地施用A-861695和卡铂得到的数据。图5表示对于^果鼠MX-1乳腺癌异种移植才莫型单独地和联合i也施用A-861695和顺铂得到的数据。图6表示由单独和联合施用丙戊酸和放射疗法得到的数据。图7表示对于小脑内成髓细胞瘤异种移植的小鼠在用TMZ和ABT-888联合地或单独地治疗后的存活率。图8表示对于小脑内成髓细胞瘤异种移植的小鼠在用TMZ和ABT-888耳关合地或单独地治疗后的存活率。图9表示对于HSBT-细胞ALL联合施用不同数量TMZ和ABT-888的结果。图10表示对于JM1pre-BALL联合施用不同数量TMZ和ABT-888的结果。图11表示对于PI15原代AML细胞联合施用不同数量TMZ和ABT-888的结果。发明详述在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中含有一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺(TMZ)、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中含有2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中含有2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物和选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊立康的一种细胞毒性剂的联合给药。在另一实施方案中，本发明提供了选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑_4-曱酰胺和2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂的施用。在另一实施方案中，本发明提供了一种与放射疗法联合使用的药物组合物，其中含有一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了一种与放射疗法联合使用的药物组合物，其中含有2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺或其治疗上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了一种与放射疗法联合使用的药物组合物，其中含有2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺或其治疗上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物与放射疗法的联合施用。在另一实施方案中，本发明提供了选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑_4-曱酰胺和2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，和放射疗法的施用。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗在认为需要治疗的哺乳动物中的癌症的方法，包^"向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细l包毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要治疗的哺乳动物的癌症的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，以及放射疗法。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗被认为需要治疗的哺乳动物的癌症的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的选自2-(N隱丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺和2[(211)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、^尹立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗被认为需要治疗的哺乳动物的癌症的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的选自2-(N-丙基哌咬-4-基)笨并咪唑-4-甲酰胺和2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可4妾受的盐，和放射疗法。在另一实施方案中，本发明提供了一种抑制被认为需要治疗的哺乳动物中的肺瘤生长的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，和一种选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种抑制被认为需要治疗的哺乳动物中肿瘤生长的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，以及放射疗法。在另一实施方案中，本发明提供了一种抑制被认为需要治疗的哺乳动物中胂瘤生长的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺和2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可4妻受的盐，以及方文射疗法。在另一实施方案中，本发明提供了一种抑制^C认为需要治疗的哺乳动物中的肺瘤生长的方法，包括向该哺乳动物施用治疗上可接受数量的选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺和2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1!1-苯并咪唑-4-曱酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在其主要实施方案中，本发明提供了一种用于治疗白血病的组合物，其中含有式(I)的PARP抑制剂或其治疗上可接受的盐，其中Ri、R2和Rg独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，炔基，氰基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，硝基，NRARB和(NRaRb)羰基；A是一个非芳族的4、5、6、7或8元环，其中含有1或2个氮原子，并任选地含有一个硫或氧原子，该非芳族环可任选地被选自以下基团的l、2或3个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，氰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟基，羟烷基，硝基，NRcRd,(NRcRo)烷基，(NRcRD)羰基，(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基；和RA、Rb、Rc和Ro独立地选自氢、烷基和烷基羰基；该组合物与放射疗法或与选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂联合使用。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗CNS肿瘤的组合物，其中含有式(I)的PARP抑制剂或其治疗上可接受的盐，其中R"R2和R3独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，炔基，氰基，卣代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，硝基，NRARB和(NRaRb)羰基；A是一个非芳族的4、5、6、7或8元环，其中含有1或2个氮原子，并任选地含有一个石克或氧原子，该非芳族环可任选地被选自以下基团的l、2或3个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，氰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟基，羟烷基，硝基，NRCRD,(NRcRo)烷基，(NRcRD)羰基，(NRcRd)羰基烷基和(NRcRd)磺酰基；和RA、RB、Rc和Ro独立地选自氬、烷基和烷基羰基；该组合物与放射疗法或与选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂联合使用。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其施用一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺(TMZ)、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中含有一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺(TMZ)、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗白血病的药物组合物，其中含有2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗CNS肿瘤的药物组合物，其中含有2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其施用2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细月包毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中CNS肺瘤的方法，包括向其施用2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其施用选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺和2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，和选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于和放射疗法联合使用的治疗哺乳动物中白血病的药物组合物，其中含有一种式(I)化合物或其治疗上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于和放射疗法联合使用治疗哺乳动物中白血病的药物组合物，其中含有2-[(211)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺，或其治疗上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于和放射疗法联合^f吏用的治疗哺乳动物中白血病的药物组合物，其中含有2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺，或其治疗上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明提供了一种用于治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其联合施用式(I)化合物和放射疗法。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其施用选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺和2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，和放射疗法；在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的白血病的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细月包毒性剂；在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，和放射疗法。在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的白血病的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑_4-甲酰胺和2[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂；在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中白血病的方法，包括向其施用治疗上可接受数量的选自2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑一4-甲酰胺和2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺的一种式(I)化合物，或其治疗上可接受的盐，和放射疗法。定义—、$乂"一—_>.、二一、；|'-'在整个本说明书和所附权利要求中，以下术语具有以下含义术语"白血病"指急性髓细胞源性白血病，淋巴细胞白血病或慢性骨4细月包源，性白血病。这里使用的术语"A-861695"和"ABT-888"是化合物2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺。这里使用的术语"ABT-472"指化合物2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑_4-甲酰胺。本文中使用的术语"烯基"，是指含2-10个碳并含有至少一个通过去除两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。代表性的烯基实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。术语"烷氧基"指通过氧原子与母体分子部分连结的本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。术语"烷氧基烷基"指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连结的本文中定义的至少一个烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。术语"烷氧基羰基"指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连结的本文中定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。本文中使用的术语"烷氧基羰基烷基"，是指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连结的本文中定义的烷氧基羰基。本文中使用的术语"烷基"是指含1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。这里使用的术语"烷基羰基"，是指通过本文中定义的羰基与母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰基、l-氧丙基、2,2-二甲基-1-氧丙基、1-氧丁基和l-氧戊基。本文中使用的术语"烷基羰氧基"，是指通过一个氧原子与母体分子部分连结的本文中定义的烷基羰基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。本文中使用的术语"烷硫基"，是指通过一个硫原子与分子的母体部分连结的本文中定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于，甲石克基、乙石克基、叔丁硫基和己硫基。本文中使用的术语"烷硫基烷基"，是指通过本文中定义的一个烷基与母体分子部分连接的本文中定义的烷硫基。烷硫基烷基的代表性实例包括，但不限于，曱硫基甲基和2-(乙硫基)乙基。本文中使用的术语"炔基"，指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。本文中使用的术语"芳基"指苯基或萘基。本发明的苯基可以任选地:故独立选自以下基团的1、2、3、4或5个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羰基，氰基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，-NRERF和(NRERF)羰基。本文中使用的术语"芳烷基"，是指通过本文中定义的烷基与母体分子部分连接的本文中定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、l-甲基-3-苯丙基和2-萘-2-基乙基。本文中使用的术语"癌症"是指干扰健康细胞生长的肿瘤细胞生长。本文中使用的术语"羰基"指-C(O)-基团。本文中使用的术语"羧基"指-C02H基团。本文中使用的术语"CNS肿瘤"，是指中枢神经系统(CNS)的肿瘤，包括脑干胶质瘤、颅咽管瘤、成神经管细力包瘤和脑膜瘤。本文中使用的术语"氰基"指-CN基团。本文中使用的术语"环烷基，，指含有3-8个碳原子的饱和环烃基团，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本发明的环烷基可任选地被1、2、3或4个选自以下基团的取代基取代烯基、烷氧基、、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷錄:基、烷硫'基烷基、炔基、羧基、氰基、曱酰基、卣代烷氧基、由烷基、卣素、羟基、羟烷基、巯基、氧基、-NReRf和(NReRf)羰基。本文中使用的术语"环烷基烷基"，是指通过本文中定义的一个烷基与母体分子部分连结的本文中定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括，但不限于，环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基曱基和4-环庚基丁基。本文中使用的术语"细胞毒性剂"，是指潜在地具有基因毒性、致癌毒性、诱变毒性、致畸毒性或以任何方式对细胞有害的物质，通常用来指选择性损伤或破坏分化细胞的抗肺瘤药物。本文中使用的术语"甲酰基"指-C(O)H基团。本文中使用的术语"卣"或"由素"指-Cl、-Br、-I或-F。本文中使用的术语"卣代烷氧基"，是指通过本文中定义的烷氧基与母体分子连结的本文中定义的至少一个卣原子。卣代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。本文中使用的术语"卣烷基"，是指通过本文中定义的一个烷基与母体分子连结的本文中定义的至少一个囟原子。面烷基的代表性实例包括，但不限于，氯曱基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。本文中定义的"杂芳基"指单环杂芳基环或双环杂芳基环。单环杂芳基环是一个5或6元环。5元环有2个双4建，并含有独立选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子。6元环有三个双一睫，并含有独立选自N、O、S的l、2、3或4个杂原子。双环杂芳基环由5或6元杂芳基环与苯环稠合，或该5或6元杂芳基环与另一个5或6元杂芳基环稠合构成。杂芳基内含有的氮杂原子可以任选地被氧化成N-氧化物。杂芳基通过其性实例包括，但不^于，苯并噻吩基、苯并哺二唑基、噌啉基r呋喃并吡啶基、吹喃基、咪唑基、，唑基、巧1咮基、异嗝唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嗜二唑基、嚅唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、p比峻基、p比咯基、吡口定N画氧4b物、p奎啉基、四唑基、p塞二唑基、p塞唑基、p塞吩并吡啶基、噻吩基、三唑基和三。秦基。本发明的杂芳基被独立选自以下基团的0、1、2、3或4个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷疏基烷基，炔基，羰基，氰基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，-NReRf和(NRERF)羰基。本文中使用的术语"杂芳基烷基"，是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连结的本文中定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶曱基。本文中使用的术语"杂环，，是指单环或双环杂环。单环杂环由含有至少一个独立选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环组成。3或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子，5元环含0和1个双键，及1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含0、1或2个双一T建和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。双环杂环由单环杂环与环烷基稠合，或单环杂环与苯基稠合，或单环杂环与另一单环杂环稠合构成。杂环由包含在杂环内并保持适当价数的任何碳或氮原子与母体分子部分连结。杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环丁基、氮杂环庚基、氮杂环丙基、二氮杂环庚基、1,3-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二硫杂环戊基、1,3-二硫杂环己基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异嚅唑啉基、异哺唑烷基、吗啉基、嚅二唑啉基、嚅二唑烷基、嚅唑啉基、喁唑烷基、哌溱基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、p比咯啉基、p比咯烷基、四氬吹喃基、四氬畔匕喃基、四氬塞吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1,1-二氧杂硫杂吗啉基(硫吗啉砜)、噻喃基和三硫杂环己烷基。本发明的杂环被独立选自以下基团的0、1、2和3个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷硫基，烷硫基烷基，炔基，羰基，氰基，甲酰基，卣代烷氧基，卣烷基，卣素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，-NReRf和(NRERF)羰基。本文中使用的术语"杂环烷基"，是指通过一个本文定义的烷基与母体分子部分连结的本文中定义的杂环。本文中使用的术语"羟基"指-OH基团。本文中使用的术语"羟烷基"，指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连结的至少一个本文中定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括，但不限于，羟曱基、2-羟乙基、3-羟丙基、2,3-二羟基戊基和2-乙基_4-羟基庚基。本文中使用的术语"哺乳动物"是指特殊的一类脊推动物。本文中使用的术语"巯基"指-SH基团。本文中使用的术语"硝基"指-N02基团。本文中使用的术语"非芳族的"，是指不含双键的4元非芳族环，含0或1个双键的5元非芳族环，含0、l或2个双键的6、7或8元非芳族环。本文中使用的术语"NRARB"是指通过一个N原子与母体分子部分连结的两个基团Ra和Rb。RA和Rs彼此独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRARjB的代表性实例包括，但不限于，氨基、甲氨基、乙酰氨基和乙酰基甲氨基。本文中使用的术语"(NRaRb)羰基"，是指通过一个本文中定义的羰基与母体分子部分连结的本文中定义的NRaRb基困。(NRaRb)叛基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二曱氨基)羰基和(乙基曱氨基)羰基。本文中使用的术语"NRCRD"是指通过一个氮原子与母体分子部分连结的两个基团Rc和Rd。Rc和Ro彼此独立地是氢、烷基和烷基羰基。NRcRo的代表性实例包括，但不限于，氨基、甲氨基、乙酰氨基和乙酰基甲氨基。本文中使用的术语"(NRcRd)羰基"，是指通过一个本文中定义的羰基与母体分子部分连结的本文定义的NRcRd基団。(NRCRD)羰基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲氨基)羰基。本文中使用的术语"(NRcRd)羰基烷基"，是指通过一个本文中定义的烷基与母体分子部分连结的本文中定义的(NRcRd)羰基。本文中使用的术语"(NRcRo)磺酰基"，是指通过一个本文中定义的磺酰基与母体分子部分连结的本文中定义的NRCRD基团。(NRcRo)磺酰基的代表性实例包括，但不限于，氨磺酰基、(甲氨基)磺酰基、(二曱氨基)磺酰基和(乙基甲氨基)磺酰基。本文中使用的术语"NRERF"是指通过一个氮原子与母体分子部分连结的两个基团Re和Rf。RE和Rp各自独立地是氬、烷基和烷基羰基。NReRf的代表性突例包括，但不限于，氨基、曱氨基、乙酰氨基和乙酰曱氨基。本文中使用的术语"(NReRf)羰基"是指通过一个本文中定义的羰基与母体分子部分连结的本文中定义的NReRf基困。(NReRf)羰基的代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、(曱氨基)羰基、(二甲氨基)羰基和(乙基甲氨基)羰基。本文中使用的术语"氧基"指=0部分。本文中使用的术语"放射疗法"，指暴露在治疗疾病(尤其是癌症)中使用的放射性物质的辐射之下。本文中使用的术语或缩写"TMZ"指替莫唑胺。术语"治疗"意味着至少保持和最好是逆转疾病或有害的生理事件的进程。本发明化合物可以以立体异构物形式存在，其中存在不对称中心或手性中心。立体异构物依手性中心原子周围的取代基的构型被称为(R)或(S)型。本文中使用的术语(R)和(S)，是如同IUPIC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.,(1976)，45:13-30中定义的构型，该文献并入本文中作为参考文献。本发明考虑了各式各样的立体异构物及其混合物，它们特地被包括在本发明的范围之内。立体异构物包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的各个立体异构物可以从含有不对称中心或手性中心的商品起始物出发合成制备，也可以制备成外消旋混合物后用本领域普通技术人员熟知的方法拆分。这些拆分方法的实例是(1)将对映体混合物连结到手性辐剂上，利用重结晶或色谱法将形成的非对映体混合物分离，并将光学纯产物从辅剂中释放出来，或(2)在手性色镨柱上直接分离旋光对映体的混合物。当用于以上或其它治疗中时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以两性离子或药学上可接受的盐的形式使用。"治疗有效量"的本发明化合物是指化合物的数量足以以适用于任何医学治疗的合理的利/害比，治疗或防止能被PARP抑制剂改善的疾病或障碍。然而，应当了解，本发明化合物或组合物的总日剂量将由责任医生在可靠的医学判断的范围内决定。对于任何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的疾病和该疾病的严重性，所用的具体化合物的活性，使用的具体组合物，患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；服药时间，给药途径，和所用的具体化合物的排泄速度；治疗的持续时间；与使用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域专业人员都了解，化合物的起始剂量要低于为达到所要求的疗效所需的水平，逐渐增大剂量，直到达到所希望的疗效。"药学上可接受的盐"是指这样的盐，在可靠的医学判断的范围之内，它们适合与人和低等动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性、变态反应等，并且具有合理的利/害比。药学上可接受的盐是本领域熟知的。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或是通过本发明化合物的游离碱与合适的酸反应而分开地制备。代表性的酸包括，但不限于，乙酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯曱酸、苯磺酸、丁酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乳酸、马来酸、曱》黄酸、双羟萘酸、胶质酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、谷氨酸和对甲苯石黄酸。另外，碱性含氮基团可以用例如以下基团季铵化低级烷基卣化物，如曱基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卣化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物，如千基和苯乙基溴化物及其它。这样得到水或油溶的或可分散的产物。本发明化合物可以以药物组合物的形式使用，组合物中含有一种本发明化合物和与其组合的一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的载体或赋形剂指一种无毒的固体、半固体或液体填料、稀释剂、胶嚢化材料或任何类型的配制辅剂。组合物可以非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如以粉剂、软膏剂、滴剂或透皮贴剂的形式)、直肠内或含服给药。术语"非肠道"是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注等给药方式。用于非肠道注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌的水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于在使用之前重组成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧曱基纤维素及其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。合适的流动性可以通过例如使用包衣材料(如卯磷脂)，在分散体的情形保持所需的粒子大小，以及使用表面活性剂来保持。这些组合物还可以含有例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等辅剂。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。可能最好还包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过加入延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明月交，可以实现可注射药物形式的延长吸收。本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。正如本领域中已知的，脂质体一般由磷脂或其它脂质物质衍生形成。脂质体是由分散在水介质中的单层或多层水化液晶形成。任何无毒、生理上可接受并且能形成脂质体的可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合的，除了本发明化合物以外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。形成脂质体的方法是本领域已知的。例如参见，Prescott,Ed,MethodsinCellBiology,VolumeXIV,AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976),p.33及以后各页。要对人或其它哺乳动物宿主以单剂量或均分剂量施用的本发明组合物的总日剂量可以是例如每kg体重0.0001-300mg,更常见的是1-300mg。每kg0.0001-300mg的剂量可以每天给药2次。本发明化合物3姿照ACD/ChemSketch《反本5.06(由AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,Toronto,ON,Canada研制)命名,或看来与ACD命名法一致地》会出名称。生物活性的测定PARP的抑制烟酰胺[2，5，,8-3H]腺噤呤二核苷酸和链霉亲和素SPA珠购自AmershamBiosiences(UK)。重组人聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)由大肠杆菌和6-生物素-17-NAD+中纯化，购自Trevigen,Gaithersburg,MD。NAD+、组蛋白、氨基苯曱酰胺、3-氨基苯甲酰胺和小牛胸腺DNA(dcDNA)购自Sigma,St.Loms,MO。含MACT序列的茎环结构寡核苷酸自Qmgen得到。将其在含10mMTrisHC1pH7.5,1mMEDTA和50mMNaCl的退火緩冲液中溶解至1mM,在95。C温育5分钟，然后在45。C退火45分钟。组蛋白HI(95%电泳纯)购自Roche,Indianapolis,IN。生物素化的组蛋白HI通过用磺基-NHS-LC-生物素(PierceRockford,IL)处理该蛋白质来制备。该生物素化反应进^f亍如下向100iuM的组蛋白HI在磷酸盐緩冲液(pH7.5)中的溶液于4。C下緩慢和间歇地加入3当量的10mM磺基-NHS-LC-生物素，温和地旋动1分钟，随后在4°C温育1小时。链霉亲和素包覆的微板(FlashPlatePlus)购自PerkinElmer,Boston,MA。PARP1试-睑在含有50mMTrispH8.0、1mMDTT,4mMMgCl2的PARP试验緩冲液中进行。PARP反应液中包含1.5|iM[3H]-NAD+(1.6pCi/mmol),200nM生物素化组蛋白HI,200nMslDNA和1nMPARP酶。在白色96孔板内于lOOiul体积中进行自反应，利用基于SPA珠的检测。向2份含PARP和DNA的50|_d酶混合物中加入(2份)50pi的NAD+底物混合物以引发反应。通过加入150)ul的1.5mM苯甲酰胺(超过其IC5o约1000倍)终止这些反应。将170已停止反应的混合物转移到链霉亲合素FlashPlates上，温育1小时，利用T叩Count微板闪烁计数器计数。IQ数据由各个底物浓度下的抑制曲线确定，表l列出了本发明代表性化合物的数据。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>列出以下实施例以便对本发明的步骤和概念方面提供据信是最适用和容易理解的说明。体内试验此研究在腿部携带HCT-116肿瘤的棵鼠中进行。开始放疗的3天前，将小鼠腹膜内植入OMP(微型渗透泵)，它以0、6.25、12.5或25mg/kg/天释放A-620223共14天。从第0天开始，小鼠接受放射治疗(2Gy/天)共IO个剂量，单独放疗或联合施用3种不同剂量的2-(N-丙基哌。定_4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺。从列在表1的数据可以看出，化合物2-(N-丙基哌啶-4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺和放疗的联合，与只用力文疗或化合物的单一疗法相比，肺瘤大小的减小有显著的改进。体内试验此研究在带有B16F10鼠黑素瘤的小鼠中进行。将小鼠按每组8-10只分成6个治疗组。治疗组见图2。将B16F10细胞在第O天皮下注射到C57BL/6小鼠中。在第1天开始给药。从1-14天每日2次经口服用A-861695。在第3-7天每日口服替莫唑胺(TMZ)(对于同时接受TMZ和A-861695的组，TMZ在服用A-861695两小时后给药)。由图2的数据可见，口服A-861695以剂量依赖性方式显著增强了TMZ的效力。每日2次口月良25、12.5或3.1mg/kg/天的A-861695与62.5mg/kg/天的TMZ(口服，每日x5)联合，提供了比TMZ单药治疗更明显的效力。体内试验此研究用Fisher344大鼠进行。9L是可移植的大鼠胶质瘤细胞系，它在Fisher344大鼠中产生原位月交质肉瘤。因为9L是原位植入，所以此模型可用来确定化合物在药物必须穿过血-脑屏障的环境中实际可用的能力。诸如TMZ等穿过血脑屏障的试剂，在这一模型中比不能穿过的试剂更有效。将大鼠随机地分成载体治疗组(每组11-12只大鼠)、TMZ(17.5mg/kg/天，口服，每天)组和A-861695(5.18和50mg/kg/天，口服，每天2次)+TMZ(17.5mg/kg,口月良，每天)组。A-861695的治疗在肿瘤细胞接种后第3天开始，继续13天。TMZ是从第4至第8天给药。利用反差增强的磁共振成像法(MR1)纵向监测肺瘤的生长。幸存动物当与TMZ联合时，A-861695显著增强了其抗肿瘤活性。50mg/kg/天的A-861695与TMZ联合减小肺瘤体积(第14天)63%,这比只用TMZ要好44%(p<0.005)。18mg/kg/天或50mg/kg/天剂量的A-861695与TMZ联合，也显著延长的动物的存活(p<0.005,Log-rank检验)。A-861695在带肺瘤的大鼠中的药动力学型式利用在血浆中以及在脑和肿瘤组织中测得的药物浓度来评1介。在多次月l用的A-861695(50mg/kg/天)之后，用药2小时后血浆、脑和肺瘤组织内的化合物浓度(接近Cmax)分別是1.36±0.16jLig/mL,0.72±0.12|Lig/L和3.00±0.16|ug/g。与其它PARP抑制剂相比，A-861695显示出脑组织中的生物利用度改善。同时月艮用TMZ不改变A-861695的血浆PK型式。体内试验使用scid(重症联合免疫缺陷)小鼠内的MX-1乳腺癌异种移植冲莫型试验A-861695增强賴基试剂效力的能力。该细胞系衍生自患有4氐分化乳腺癌的29岁女性。MX-1对细胞毒性剂敏感。卡铂是一种第二代含铂抗癌药物，目前是用于治疗肺癌、卵巢癌和头颈癌的标准药物。MX-1肿瘤3于卡铂敏感。因此，卡铂以5、10和15mg/kg/天的较低剂量给药，以获得合适的能检验被PARP增强的实验窗口。将小鼠随机地分成每组8-10只的治疗组。肿瘤在第16天的大小约为200mm气从第17天开始，通过14天的微型渗透泵(OMP)以25mg/kg/天皮下施用A-861695。在第20、24和27天腹膜内施用卡铂。列在图4中的数据是每个试验组8-10只小鼠的平均值土平均标准误差。作为单一试剂，卡柏产生依赖于剂量的肺瘤抑制作用。经OMP以25mg/kg/天施用A-86169514天，由肿瘤体积可见，对10和15mg/kg/天的卡铂产生显著的增强作用。10mg/kg/天的卡铂/PARP联合，以第26天起减小肺瘤体积，而卡铂单药治疗只延緩肿瘤生长。体内试验此试验中对于棵鼠的MX-1乳腺癌异种移植才莫型评价了A-861695和顺柏联合的效力。肺瘤的大小在第16天大致为100mm3,同一天开始PARP抑制剂治疗(口月良，每天2次，x8)。第18天腹膜内施用6.0mg/kg/天的单一剂量顺铂。表5中示出的数据是每个治疗组9只小鼠的平均值土平均标准误差。A-861695产生显著的增强顺铂活性的作用。5、25和50mg/kg/天的A-861695与顺铂联合显示出治愈数据加(分别为8/9、8/9和6/9动物,治愈定义为在试验结束时测不到肿瘤)，而顺铂单药治疗的治愈率仅3/9。剂量-响应研究表明，在5mg/kg/天的A-861695时达到最大增强。申请人还发现HDAC抑制剂如丙戊酸可用来减小肿瘤尺寸。丙戊酸穿过血脑屏障已被充分研究，并能被儿童安全地耐受。丙戊酸作为单独的治疗药物已被用作成年和儿童肿瘤，包括成神经细胞瘤和胶质瘤的抗肿瘤药物。申请人发现，丙戊酸能提高放疗效果(见图6)。PARP抑制剂A-861695也穿过血脑屏障，并且可以与丙戊酸4艮好地联合起作用。用药申请人研究了式(I)化合物例如2-[(2尺)-2-甲基吡咯烷-2-基]-111-苯并咪唑-4-甲酰胺对人的用作。表2中所示的时刻表^皮申请人用于ABT-888和替莫唑胺的给药。此给药方案可以遵照执行直至12个周期。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>申请人采用表3中所示的以下剂量升级方案实施替莫唑胺给药。所有患者均由剂量水平/开始。白血病患者的剂量比对于实体/CNS肿瘤患者所研究的剂量低一个水平。表4表示对于实体/CNS肿瘤患者的替莫唑胺的剂量调节。表5表示对于白血病患者的替莫唑胺剂量调节。表3替莫唑胺剂量升级方案<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>附加的体内研究在脑内成髓细月包瘤异种移才直的小鼠经用TMZ和ABT-888治疗后的存活率百分数示于图7和8中。时间为天数。不同数量的TMZ和ABT-888耳关合给药和对HSBT-细胞ALL，JM1pre-BALL和P115原代AML细胞的体内活性增强的结果示于图9-11中。这些数据表明ABT-888增强了TMZ的毒性。权利要求1.式(I)的PARP抑制剂或其治疗上可接受的盐，其中R1、R2和R3独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷基，炔基，氰基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，硝基，NRARB和(NRARB)羰基；A是一个非芳族的4、5、6、7或8元环，其中含有1或2个氮原子，并任选地含有一个硫或氧原子，该非芳族环可任选地被选自以下基团的1、2或3个取代基取代烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧羰基烷基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，氰基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，杂环，杂环烷基，杂芳基，杂芳基烷基，羟基，羟烷基，硝基，NRCRD，(NRCRD)烷基，(NRCRD)羰基，(NRCRD)羰基烷基和(NRCRD)磺酰基；和RA、RB、RC和RD独立地选自氢、烷基和烷基羰基；该抑制剂与放射疗法或选自替莫唑胺、伊立替康、顺铂和卡铂的一种细胞毒性剂联合使用。2.权利要求1的联合，其中式(I)的PARP是2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺。3.权利要求l的联合，其中细胞毒性剂是替莫唑胺。4.一种治疗哺乳动物白血病的方法，包括向其施用式(I)的PARP抑制剂或其治疗上可接受的盐，及一种选自替莫唑胺(TMZ)、伊立替康、顺柏、卡铂和托泊替康的PARP抑制剂。5.权利要求4的方法，其中式(I)的PARP抑制剂是2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺。6.权利要求4的方法，其中式(I)的PARP抑制剂是2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-甲酰胺，细胞毒性剂是替莫唑胺。7.—种治疗哺乳动物中CNS肿瘤的方法，包括向其施用一种式(I)的PARP抑制剂，或其治疗上可接受的盐，以及选自替莫唑胺(TMZ)、伊立替康、顺铂、卡铂和托泊替康的一种细胞毒性剂。8.权利要求7的方法，其中式(I)的PARP抑制剂是2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-2-基]-lH-苯并咪唑-4-曱酰胺。9.权利要求7的方法，其中式(I)的PARP抑制剂是2-[(2R)-2-曱基吡咯烷-2-基]-111-苯并咪唑-4-甲酰胺，细胞毒性剂是替莫唑胺。10.权利要求7的方法，其中式(I)的？八1^抑制剂是2-(N-丙基哌咬_4-基)苯并咪唑-4-曱酰胺。全文摘要本发明描述了式(I)的苯并咪唑衍生物，它与放射疗法联合，或与其它化疗药物联合，构成有效的PARP抑制剂。文档编号A61K31/41GK101370497SQ200780002411公开日2009年2月18日申请日期2007年1月17日优先权日2006年1月17日发明者T·D·彭宁,V·L·吉兰达,W·维尔内特申请人:艾博特公司