基于微片的药物制剂的制作方法

专利名称：基于微片的药物制剂的制作方法
基于微片的药物制剂
本发明涉及一种新型药物制剂，其含有具有不同组分的各种微片， 所述各微片具有相同的空间形状和相同的重量。
例如，从DE342 26 19A1中已知各种微片。该文献的说明书记载了 具有凸起的上侧和下侧的圆柱形主体，圆柱的直径和高度相互独立地为 1.0 2.5mm，并且相互之间的比例为l: 0.5 1.5。
已知的是以微片形式给予各种药物活性化合物，例如潘托拉唑(DE 696 261 16 T2)、止痛剂(DE 199 016 83 B4)、烷基富马酸氢盐(alkyl hydrogen fumarate)和奥美拉唑(DE 196 260 45 C2)。
给予药物活性化合物的问题记载在WO 00/67695中。根据该文献， 常规地以胶囊形式给予微片。其中对于患者的缺点在于困难和复杂的个 体剂量(WO 00/67695,第1页，第19~21行)。该文献还指出，使用硬胶 囊不能解决这种问题，因为这些胶囊不能被患者吞咽或者很难被患者吞 咽(W000/67695，第1页，第22 26行)。在实践中不能通过取出并分割 胶囊内容物来得到可靠的个体剂量，因为一个或多个胶囊的内容物必须 被分割成所需的量。然而，患者不能完成这一点，或者需在很大努力下 才能完成这一点(WO 00/67695，第1页，第33~37行)。
EP 1 185 253 Bl记载了含有活性化合物曲马多和双氯芬酸的口服单 元。这两种活性化合物均含在给予单元中，并且单独配制每个亚单元
。
EP 1 185 253 Bl中的亚单元是固体药物制剂，除了包括特定的活性 化合物和/或其特定的药物可接受的盐之外，还包括常规辅助添加剂
。
EP 1 185 253 Bl中的亚单元可以是多微粒形式，例如作为微片
。EPl 185 253 B1中记载的口服单元可以是小袋、胶囊或片剂的形式 [0023〗。
本发明的目的是一种新型的药物制剂，可以根据患者的要求调整其 中的微片，并可以容易地给予至患者。
已经发现基于微片的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有具 有不同组分的各种微片，所述各微片具有相同的空间形状和相同的重量。
根据本发明的药物制剂的所有微片具有相同的密度，因此，可以很 容易地定量和组合，从而得到各种制剂。
本发明的制剂优选是流动形式。由于各种微片具有相同的密度，因 而各种微片没有发生分离，使得它们能够以与液体相似的方式定量。
根据本发明的制剂可以容易地给予至患者。
在本发明的优选实施方案中，所述各微片以均匀混合物形式存在于 根据本发明的药物制剂中。
各组分主要是均匀分布在根据本发明的药物制剂中。由于各个微片 具有相同的密度，因此各组分的均匀分布保持不变；各微片在根据本发 明的制剂中没有由于不同的密度而发生分离。
微片的组分可以是活性化合物、其他辅助物质和填料。
在本发明中，不同的活性化合物或活性化合物组合分布在不同的微 片上。使用这种方法，可以很容易地改变在各种制剂中活性化合物的含 量，并使其适应于个体患者的各种要求。
按此方式，例如，根据医生的指示，根据本发明的制剂可以容易地 从各微片单独地构成为"单元"，并使其成为易于给予的形式。例如，在 药剂业也可以利用可用的常规手段构成制剂。
当然，在本发明中，也可以提供特定化的标准制剂。
通过称量制剂用的各种类型的微片可以最容易地提供根据本发明的 制剂。
根据本发明的药物制剂可以通过定量匙容易地给予，因为由于各微
片的均匀分布，因而各组分也均匀地分布。因此，不需要将各微片包装 进胶囊中。
原则上，各微片的可能的活性化合物均为可以被加工成微片的固体 活性化合物。
本发明中的活性化合物包括例如药物、顺势疗法作用物质、维生素、 矿物质、益生菌活性化合物、酶、食品补充剂和植物提取物，这些本身 是已知的。
举例来说，可以提到以下的活性化合物
维生素，例如，生物素、胆碱、钴胺素(B12)、叶酸、肌醇、烟酸(B3)、 PABA (对氨基苯甲酸)、泛酸(B5)、维生素B6 (B6)、核黄素(B2)、硫铵(B1)、 生育酚、生育三烯酚、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、天然 维生素E、合成维生素E和维生素K。维生素可以是合成或天然来源的， 也可以是封装状态的。
矿物质，例如，硼、钙、氯、铬、铜、锗、碘、铁、镁、锰、矿物(螯 合的)、矿物(胶体)、矿物(珊瑚)、矿物(微胶囊的)、矿物(酵母)、钼、磷、 钙、硒、硅、钠、钒、锌。
氨基酸，例如，L-丙氨酸、L-精氨酸、L-肉碱、L-肌肽、L-瓜氨酸、 L-胱氨酸、L-谷酰胺、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、 L-蛋氨酸、L-鸟氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-牛磺酸、 L-茶氨酸、L-酪氨酸、L-缬氨酸。
食品补充剂，例如，5-HTP、乙酰基-L-肉碱、a-硫辛酸、a-胡萝卜 素、花色素、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯糖基木聚糖、花生四烯酸、虾青 素、ATP (三磷酸腺苷)、蜂花粉、蜂胶、黄连素、(5-l,3-葡聚糖、卩-1，6-葡聚糖、P-胡萝卜素、菠萝蛋白酶、类胡萝卜素、角叉菜胶、软骨(牛)、 软骨(鲨鱼)、酪蛋白、儿茶素、纤维素、肉豆蔻酸十六烷基酯、壳聚糖、 叶绿素、硫酸软骨素、胞磷胆碱、柑桔类黄酮、CLA (共轭亚油酸)、胶 原蛋白(牛)、鸡胶原蛋白、鱼胶原蛋白、胶原蛋白(猪)、初乳、CoQ10(辅 酶QIO)、肌氨酸、姜黄素、D-甘露糖、DAG(二酰基甘油)油、大豆黄酮、 DHA (二十二碳六烯酸)、DHEA、 二吲哚基甲烷、EGCG (表没食子儿茶
素-3-没食子酸酯)、EPA(二十碳五烯酸)、必需的脂肪酸、纤维、鱼油、 类黄酮、FOS(低聚果糖)、染料木黄酮、GLA(Y-亚油酸)、葡甘露聚糖、 盐酸葡萄糖胺、硫酸葡萄糖胺、谷胱甘肽、GPC (甘油磷酸胆碱)、绿唇 贻贝、阿拉伯树胶、瓜尔胶、橘皮苷、石杉碱、透明质酸、免疫球蛋白、 吲哚-3-甲醇、肌醇、菊粉、IP-6 (肌醇六磷酸酯)、依普黄酮、异黄酮、 异麦芽酚、乳铁蛋白、乳糖、羊毛脂、卵磷脂、木脂素、叶黄素、叶黄 素酯、番茄红素、麦芽糖醇、褪黑激素、微晶羟基磷灰石、MSM (甲基 磺酰基甲烷)、N-乙酰基-半胱氨酸、N-乙酰基-葡萄糖胺、二十八垸醇、 章鱼胺、低聚原花青素(OPC)、 co-3脂肪酸、co-6 EFA、牡蛎壳、木瓜、 珍珠粉、果胶、胃蛋白酶、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂、植物固 醇/固醇酯、普利醇、多酚、鸡蛋蛋白、鱼蛋白、大米蛋白、丝蛋白、大 豆蛋白、乳清蛋白、丙酮酸酯、槲皮素、红曲米、白藜芦醇、核糖、蜂 王浆、芸香苷、唾液、SAM-e、海参、水飞蓟素、大豆蛋白分离物、角 鲨烯、超氧化物歧化酶、可可豆碱、鹿茸、长春蔓胺、长春西汀、乳清 蛋白分离物、黄原胶、木糖醇、玉米黄质、玉米醇溶蛋白。
植物提取物，例如，巴西莓(acai)、金虎尾、AFA(水华束丝藻)、姬 松茸、苜蓿、蓝绿藻、绿藻、泽泻、蒜素、卢荟、卢荟(角)、余甘子、穿 心莲、当归、八角、胭脂树红、苹果、阿江榄(arjuna)、山金车花、朝鲜 蓟、心叶牛青胆、芦笋、黄芪、白术、鳄梨油、虎耳草、大花紫薇叶、 伏牛花、大麦草、罗勒、印度草(Bellericmyrobalan)、浆果、越桔、苦瓜 (karela)、苦橙(酸橙)、总状升麻、黑加仑籽、黑胡椒、黑核桃、黑莓、 墨角藻、水飞蓟、加拿大血根、蓝升麻、蓝莓、贯叶泽兰、琉璃苣、乳 香木(boswdlia)、花椰菜、灌木、柴胡、巨牛蒡、假叶树、蜂斗菜、金盏 菊、加州罂粟、樟脑、卡姆果、油菜籽、菜籽油、辣椒素、小豆蔻、长 豆角树、鼠李皮、桂皮、蓖麻油、猫爪草、猫薄荷、卡图巴(catuaba)、牛 角椒、谷物草、甘菊、珠仔草、长绿阔叶灌、蔓荆子(牡荆)、蘩缕、菊苣、 小球藻、巧克力、肉桂、柑橘类植物、丁香、石松、蛇床子、可可豆、 党参、薏苡、毛喉鞘蕊花、款冬、雏菊、珊瑚、虫草、延胡索、痉挛树 皮、蔓越莓、蔓越莓籽提取物、蔓越莓籽油、旱伞草、达迷草、蒲公英、 南非钩麻、当归、掌状红皮藻、松果菊、接骨木果、土木香、五加参、 余甘子、麻黄、精华油、桉树、杜仲、月见草、伏辣子(吴茱萸)、小米草、
假独角兽、小茴香、胡芦巴、小白菊、亚麻籽、亚麻籽油、花粉、何首 乌、乳香、水果、灵芝、藤黄果、大蒜、龙胆、生姜、银杏、美洲人参、 东方人参、加拿大白毛茛、积雪草、谷物、葡萄籽提取物、葡萄皮中提
取物、葡萄柚籽提取物、葡萄、胡桃、绿色食品、guacatonga、瓜拉那、 guggul、匙羹藤、山楂、大麻、芙蓉、蜂蜜、蜜树茶、仙人掌、蛇麻草、 苦薄荷、角质山羊杂草(淫羊藿)、七叶树、问荆、牛膝草、印度荜茇、爱 尔兰苔、七叶胆、加州希蒙得木、醉椒、海带、可乐果、葛根、夏威夷 坚果、薰衣草、柠檬膏、柠檬草、甘草、半边莲、罗汉果、肉豆蔻皮、 木兰、灰树花、山竹果、麦卢卡树、药属葵、白花绣线菊、草木犀、水 飞蓟、益母草、藜豆、铁青树碱、毛蕊花、圆叶葡萄、治疗香菇、芥菜、 没药、纳豆激酶、楝树、荨麻、诺丽、仙人掌、紫菜、坚果、燕麦麸、 燕麦、燕麦草、橄榄、橄榄叶、橄榄油、牛至、奥勒岗葡萄、木瓜、香 菜、西番莲、保哥果、牡丹、薄荷、紫苏、紫苏油、长春花、松树皮提 取物、车前草、pleurisy、虎杖、石榴、茯苓、花椒、洋车前草、南瓜籽、
南瓜籽油、臀果木、树莓、树莓叶、红三叶草、红树莓籽油、地黄、灵 芝、红景天、大黄、米糠、博士茶、玫瑰果、迷迭香、红花、红花籽油、 鼠尾草、丹参根、檀香、sangredegrado、菝契、锯叶棕、五味子、沙棘、 海藻、种子、塞纳叶、芝麻油、芝麻、乳木果、荠菜、香燕、水飞蓟素、 黄芩、滑榆树、大豆、豆油、留兰香、螺旋藻、豆芽、孪果藤、圣约翰 草、甜菊、草莓、suma、向日葵油、葵花籽、琼崖海棠油、茶树、红茶、 绿茶、百里香、番茄纤维、东革阿里、蒺藜、triphala、 tulsi (圣罗勒)、 姜黄、熊果酸、缬草、香草、蔬菜、马鞭草、小蔓长春花、醋、山嵛菜、 小麦胚芽、小麦草、白芸豆、白柳树树皮、野樱桃、野生山药、巫婆榛、 西方雪果(枸杞)、艾草、雪莲果、西洋蓍草、酵母、羊蹄草、巴拉圭茶、 山达草、依兰、育亨宾、丝兰、酸枣。
本发明中的制剂的各微片均必须具有相同的重量和相同的空间形 态。通过改变填料，根据活性化合物的选择来调节重量。
在其他制剂的情况下，当然可以使用具有不同重量和其他空间形状 的微片。
各微片的重量取决于组成，并取决于适宜时的包衣。通过改变辅助
物质和填料的含量，可以获得具有不同的活性化合物和相同的重量的微 片。
微片的表面可以用本身已知的方式包衣。使用这种方法，例如，可 以加速给予，或者可以保护活性化合物(例如免于接触胃酸)。
微片的空间形状原则上可以根据需要选择。然而，空间形状应使得 在均质化过程中不会妨碍各微片。
本发明中的微片优选呈圆柱形、椭圆形或球形的空间形状。
在每种情况下，本发明中的圆柱形微片的大小通常其高度和直径可
以为约l~4mm，优选1 2.5mm。
例如，高度和直径约2mm的圆柱形微片的重量可以为6.5~8.5 mg。
在根据本发明制剂中的微片可以被非常准确地处理，并且在国际药 典中仅允许极轻微偏离。
根据本发明制剂中的微片的制备本身是已知的。
根据本发明制剂中的微片的均质化(即，均匀分布)可以通过本身已 知的方法进行。在此过程中微片未被破坏。
还发现了一种制备基于具有不同组分的微片的药物制剂的方法，其 特征在于，均匀混合具有相同空间形状和相同重量的各微片。
根据本发明制备的制剂可以稳定的方式长时间储存在瓶中，并且在 给予过程中，可以从瓶中填充到量器中。在这里，配方的组成和流动性 得到保持。
本发明还提供了本发明含有具有不同组分的各微片的制剂用于治疗 和预防疾病的用途，其中所述各微片具有相同的空间形状和相同的重量。
根据本发明的制剂可以有利的方式容易地制备，并且易于以特定的 形式给予。它们以新颖的方式扩展了用于治疗和预防疾病的药剂的给予 可能性。
实施例
准备用于治疗疾病症状的糖尿病用制剂。有以下四种类型
生物-水果绿色食品2,000 mg/每天x30天=60克-抗氧化剂
生物-Glucoban 350 mg/每天x3(^10.5克-四种提取物的组合(苦瓜、 大叶紫薇、积雪草和ot-硫辛酸)，作为植物胰岛素具有改善循环从而将葡 萄糖更好输送进细胞并降低耐胰岛素性的效果。
生物-眼睛保健25011^/每天><30=7.5克-类胡萝卜素、叶黄素、虾红 素的组合，如果视力己经受损。
生物-心脏保健500 mg/每天x3(^15克-天然生育三烯酚和生育酚 (全谱维生素E)、天然维生素C和辅酶Q10的组合。
各微片含有5 mg活性物质和含有重量7.5 mg的添加剂。
剂量取决于患者的体重和临床情况。
各微片是圆柱形的，高度为2mm,直径为2mm。
根据预定剂量，将四种不同类型的微片在摇动烧杯中均质化，并可 以用量器取出。制剂是易于流动的。
权利要求
1. 一种基于微片的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有具有不同组分的各种微片，所述各微片具有相同的空间形状和相同的重量。
2. 如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述微片以均匀 混合物的形式存在。
3. 如权利要求1或2之一所述的药物制剂，其特征在于，药物活 性化合物、辅助物质和填料用作所述微片的组分。
4. 如权利要求1 3之一所述的药物制剂，其特征在于，所述微片 呈圆柱形、椭圆形或球形的空间形状。
5. 如权利要求1 4之一所述的药物制剂，其特征在于，所述微片 呈高度为1~3 mm和直径为1~3 mm的圆柱形。
6. 如权利要求1~5之一所述的药物制剂，其特征在于，所述微片 的重量为4~8 mg。
7. —种制备基于具有不同组分的微片的药物制剂的方法，其特征 在于，均匀混合具有相同空间形状和相同重量的各微片。
8. 含有具有不同组分的各微片的制剂作为用于治疗和预防疾病的 组合物的用途，其中所述各微片具有相同的空间形状和相同的重量。
全文摘要
本发明涉及一种新型药物制剂，其含有具有不同组分的各种微片，所述各微片具有相同的形状和相同的重量。
文档编号A61K9/20GK101378734SQ200780004954
公开日2009年3月4日 申请日期2007年2月9日 优先权日2006年2月10日
发明者沃尔夫冈·罗尔 申请人:佰欧杰尼瑞克斯制药有限公司