专利名称：包含尼美舒利的新型低剂量药物组合物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含尼美舒利或其可药用盐、酯、前药、溶剂合物、 水合物或其衍生物以及一种或多种可药用赋形剂的新型的低剂量药物 剂型。本发明还提供了制备这种剂型的方法和使用这种剂型的治疗方
法。该低剂量组合物用来在治疗NSAID适应症中表现出有效性的生物 利用度，特别是在需要长期治疗方案如关节炎的治疗中。该组合物降 低了需要长期治疗的疾病的治疗成本，容易制造，还导致与尼美舒利 治疗相关的剂量相关性副作用的减少。
背景技术：
环加氧酶-l(COX-l)是通常存在于身体各区域(包括炎症和胃部 位)中的酶。胃的COX-l酶产生某些化学信使(被叫作前列腺素)，其 确保了对胃内部提供保护的天然的粘液粘膜。常用抗炎药如阿斯匹林 阻断COX-l酶以及另一种酶COX-2的功能。当COX-l酶被阻断时， 炎症减少，但是也减少了胃的保护性粘液粘膜，这导致胃不适、溃疡 和胃肠出血。
环加氧酶-2(COX-2)抑制剂是新近开发的抗炎药，其选择性抑制 COX-2酶。阻断该酶，可阻碍导致关节炎炎症的疼痛和肿胀的化学信 使(前列腺素)的生成。COX-2抑制剂是一类新的非甾体抗炎药(NSAID)。 因为它们选择性地阻断COX-2酶，而不影响COX-l酶，这些药物与常 规的NSAID相比是独特的。这种选择作用提供了降低炎症而不刺激胃 的益处。
这些药物与先前的抗炎药相比，其优点在于它们的作用机理不带 来胃溃疡和胃出血的危险。COX-2抑制剂包括塞来昔布，罗非昔布，依托昔布，伐地昔布，伊它昔布，德拉昔布等。
非甾体抗炎药(NSAID)通常是用于关节炎以及其它身体组织炎症 诸如腱炎和粘液囊炎的处方药。NSAID的例子包括阿斯匹林、吲哚美 辛、尼美舒利、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、萘 丁美酮等。尼美舒利是目前在治疗由类风湿性关节炎导致的疼痛性炎 性病况中使用的强力的NSAID，其还具有退热作用。与其它NSAID相 比，尼美舒利具有更高的治疗比，更低的胃毒性和普遍良好的耐受性。
尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基甲垸-磺酰苯胺)是弱酸性(pKa 6.5)的 NSAID，并且与其它NSAID不同的是其化学结构包含磺酰苯胺部分作 为酸性基团。其具有良好的抗炎、止痛和退热作用，被患者充分耐受。 其通常以1天2次的100毫克或者200毫克的片剂口服给药。尼美舒 利是第一个上市的通过环加氧酶-2(COX-2)来选择性抑制前列腺素合成 的药物，其导致对胃肠粘膜和肾的毒性降低。与胃和肾有关的安全方 面与其它NSAID相比特别重要。对健康志愿者口服给药的尼美舒利被 迅速地和广泛地吸收，无论是否存在食物。在口服50毫克的剂量后，
平均峰血浆浓度(C皿x)范围为1.98到2.30，达到Cmax的时间(T,)为2.51
到3.00小时。在对禁食的健康志愿者口服IOO毫克剂量之后，在给药 后1.22到2.75小时内发生2.86到6.50毫克/升的Cmax。在给药后第一 取样时间(30分钟)出现大约25到80%的C,的尼美舒利浓度。关于血 浆浓度-时间曲线(AUC)下面积，在禁食个体中口服单一剂量尼美舒利 100毫克后，AUC为14.65到54.09 mg.h/L。在给药100毫克后1-4小 时和给药200毫克后1-6小时达到峰浓度的时间(T皿J分别平均为2.50 和3.17小时。估计的平均最终消除半衰期(t^z)从约1.80到4.73小时不 等。尼美舒利主要通过代谢转化被消除，并且主要的代谢物是4'-羟基-尼美舒利。在单一剂量给药尼美舒利IOO毫克后，4-羟基衍生物的Cmax 为0.96到1.57毫克/升，并且在2.61到6.33小时((Tmax))内获得，艮P ， 比母体化合物的晚1到3小时。与其它的非甾体抗炎药相比，尼美舒 利具有有利的治疗指数，最小的急性胃肠毒性，并通常表现出良好的耐受性。
在市场上有多种制剂，包括50毫克的尼美舒利， 一天两次给药，
特别是作为儿科用剂量，主要是50mg/5ml悬浮剂形式，或50毫克幼 儿用片剂，诸如商标名称为Nimulid⑧的制剂。还可获得固定的剂量组 合，诸如50毫克的尼美舒利与125-500毫克的对乙酰氨基酚的组合制 剂。然而，还没有包含低剂量尼美舒利的优选用于成人的组合物，其 中尼美舒利的总日剂量低于尼美舒利的至少为约200毫克的常规给药 日剂量，并且可仍然有效治疗若干种由环加氧酶的酶抑制作用介导的 病症或NSAID适应症。
尼美舒利是疏水性极强的药物，并且事实上不溶于水。其在室温 下的水溶性为约O.Ol毫克/毫升。该药物的极差的水溶性和可湿性为制 备具有良好的释放和不可变的生物利用度的药物制剂带来问题。希望 克服与尼美舒利的差的水溶性和可湿性有关的缺点。 一个可能的方法 是降低尼美舒利的剂量，从而导致组合物中疏水性内含物的减少，这 是本发明的目的。
美国专利6,017,932描述了具有增加的治疗效力的药物组合物，其 包含至少一种选自尼美舒利、萘丁美酮、替泊沙林和氟舒胺作为活性 成分的NSAID和生物利用度增强剂例如胡椒碱。
然而，仍然需要开发包含低剂量的尼美舒利的药物组合物，其中 尼美舒利的总日剂量低于尼美舒利的至少约200毫克的常规给药日剂 量，不要求使用任何特定的生物增强剂，并且其仍可以所需方式和足 够缓解所需的病理学状况的量释放药物，且不引起剂量相关毒性或至 少使该剂量相关毒性最小化，并且可以容易的和成本有效的方式被制 备。
本发明人进行了深入的研究并进行了若干试验来解决先有技术中存在的缺陷以开发包含低剂量的尼美舒利的剂型组合物，其具有降低 的副作用并且容易通过使用不同的常规赋形剂被制备，从而相对于先 有技术具有重要的技术进步。
发明概述
本发明的目的是提供了包含尼美舒利或其可药用盐、酉旨、前药、 溶剂合物、水合物或其衍生物以及一种或多种可药用赋形剂的新型的 低剂量药物剂型。
本发明的目的还在于提供了包含尼美舒利的新型的低剂量药物剂
型，其中尼美舒利的总日剂量低于尼美舒利的至少约200毫克的常规 给药日剂量。
本发明的目的还在于提供了包含尼美舒利的新型的低剂量药物剂 型，其中对于计划用于一天一次给药的单次给药，尼美舒利的剂量低 于200毫克，并且其中尼美舒利的总日剂量低于尼美舒利的至少约200 毫克的常规给药日剂量。
本发明的目的还在于提供了包含尼美舒利的新型的低剂量药物剂 型，其中对于计划用于一天两次给药的单次给药，尼美舒利的分剂量 低于100毫克，并且其中尼美舒利的总日剂量低于尼美舒利的至少约 200毫克的常规给药日剂量。
本发明的目的还在于提供了包含尼美舒利以及一种或多种其它活 性剂的新型的低剂量药物剂型，所述其它活性剂的并行给药可用于治 疗一种或多种上述病理学状况。
本发明的又一个目的在于提供了制备这种包含低剂量的尼美舒利 或其可药用盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或其衍生物的剂型的方
法，包括用一种或多种可药用赋形剂处理尼美舒利，任选地添加一种或多种其它活性剂，并且配制成适当的剂型。
本发明的目的还在于提供了包含尼美舒利的低剂量药物剂型在应 对环加氧酶介导的病症和/或环加氧酶抑制剂适应症的药物中的应用， 包括对有需要的对象给药治疗有效量的该组合物。
本发明的目的还在于提供了包含尼美舒利的低剂量药物剂型在预 防、改善和/或治疗环加氧酶介导的病症和/或环加氧酶抑制剂适应症的 药物中的应用，包括对有需要的对象给药治疗有效量的该组合物。
该低剂量组合物用来在治疗NSAID适应症中表现有效性的生物 利用度，特别是在需要长期的治疗方案如关节炎的治疗中。该组合物 降低了需要长期治疗的疾病的治疗成本，容易制造，还导致与尼美舒 利治疗相关的剂量相关性副作用的减少。
因此，本发明的又一个目的在于提供了低剂量药物剂型，其中该 剂型在人类对象中剂量给药后能够提供尼美舒利的治疗有效的生物利 用度，具有减小的副作用。
发明详述
尼美舒利常规以100-200毫克的片剂或者胶囊1天2次给予，或 者以50毫克/毫升的悬浮剂给予，用于治疗炎性病症，疼痛，关节炎等。 尼美舒利的高剂量组合物与剂量相关副作用例如胃毒性或肝毒性，甚 至是一些心脏病或任何其它的由于环加氧酶的酶抑制作用引起的病症 有关。本发明人通过降低尼美舒利的常规给药剂量来试图减小或至少 减轻与尼美舒利有关的剂量相关副作用。另外，低剂量组合物具有改 善的溶解度，从而具有改善的生物利用度，并且容易配制。另外，该 新型的组合物要求更少量的赋形剂，因此与常规可获得的剂型相比， 其尺寸更小，这又带来更好的被患者的接受性。优选地，本发明的组 合物不要求使用任何特定的生物增强剂等。本文使用的术语"低剂量"是指尼美舒利的治疗有效剂量低于产 生治疗效果所需的常用或常规剂量。
本发明的目的是提供了包含尼美舒利或其可药用盐、酉旨、前药、 溶剂合物、水合物或其衍生物以及一种或多种可药用赋形剂的新型的 低剂量药物剂型组合物。优选地，该组合物包含尼美舒利，其用于一 天一次或一天两次给药，以低于成人用口服常规给药剂量的剂量给药， 该口服常规给药剂量为约100毫克尼美舒利的片剂形式， 一天两次给 药，或者以低于儿科用口服常规给药剂量的剂量给药，该口服常规给 药剂量为约50毫克的尼美舒利的片剂形式， 一天两次给药。
在本发明的实施方案中，尼美舒利的日剂量低于长期治疗NSAID 适应症所用的常规推荐剂量。在另一实施方案中，本发明提供了包含 尼美舒利的低剂量药物剂型，其中尼美舒利的总日剂量低于至少约200 毫克尼美舒利的常规给药日剂量。
本发明的另一实施方案还提供了包含尼美舒利的新型的低剂量药 物剂型，其中对于计划用于一天两次给药，尼美舒利单次给药的分剂 量低于100毫克，并且其中尼美舒利的总日剂量低于尼美舒利的至少 约200毫克的常规给药日剂量。对于计划用于一天两次给药，尼美舒 利单次给药的分剂量优选为约10到约95毫克，更优选尼美舒利的分 剂量为约25到约85毫克。
在本发明的实施方案中，对于计划用于一天一次给药，尼美舒利 的低剂量药物剂型包含低于200毫克剂量的尼美舒利，优选该剂量为 约125毫克到约180毫克。
在本发明的另一实施方案中，对于计划用于一天一次给药，尼美 舒利的低剂量药物剂型包含低于200毫克剂量的尼美舒利，其中计划用于一天一次给药的低剂量的尼美舒利在单一单位或多个单位中被给 药。特别地，计划用于一天一次给药的低剂量尼美舒利在单一单位中， 优选在片剂形式中被给药。
在一实施方案中，存在于本发明的新型组合物中的尼美舒利的生 物利用度以及由此获得的血浆浓度足够产生所需的药理学效果，诸如 止痛和/或抗炎和/或退热作用等。特别地，本发明的低剂量药物剂型在 对人类对象剂量给药后能够提供尼美舒利的治疗有效的生物利用度， 具有降低的副作用。
特别地，本发明的组合物在哺乳动物中非常有用，特别是在人中，
优选用于治疗NSAID适应症，诸如急性疼痛病况，如下背痛，清晨病 况，术后外伤，癌相关疼痛，术后疼痛，运动损伤，痛经，偏头痛， 神经性疼痛和与坐骨神经痛和脊椎炎有关的疼痛，关节炎，特发性疼 痛，肌筋膜疼痛，骨关节炎，神经性疼痛，纤维肌痛和炎性疼痛状况 诸如类风湿性关节炎和骨关节炎。神经性疼痛包括诸如神经损伤后的 继发性疼痛的疼痛，并包括带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变， 切断手术后的疼痛，单神经病和多神经病，神经根病，中枢性疼痛， 带状疱疹，三叉神经痛，颞下颌关节病；癌性疼痛；慢性疼痛；交感 神经介导的疼痛，雷诺氏病，CPS(慢性疼痛综合症)；紧张性头痛和偏 头痛，残端痛，结节性动脉周围炎，骨髓炎，牵涉神经损伤的烧伤， AIDS相关疼痛综合症，和结缔组织疾病，诸如系统性红斑狼疮，系统 性硬化，多肌炎和皮肤肌炎，其它退行性关节疾病，或任何其它的尤 其通过环加氧酶介导的病症等，或若干病症或任何其它相关病症的组 合。另外，包含尼美舒利的低剂量组合物可用作抗氧化剂或者血小板 聚集抑制剂或抗癌剂。
在一实施方案中，本发明的组合物包括降低剂量的尼美舒利，但 是仍然具有预防或治疗有效性，从而在诸如要求长期治疗的关节炎的
疾病治疗中降低了成本。尼美舒利的低剂量组合物还导致与NSAID治疗有关的剂量相关副作用减少。
在本发明的又一个实施方案中，低剂量的尼美舒利与至少一种另 外的选自以下的活性剂同时存在清热药例如对乙酰氨基酚，抗过敏 药诸如西替利嗪或氯雷他定或非索非那定，醛甾酮受体拮抗体，抗生 素，多种酶类，抗毒蕈碱药物，抗病毒剂，蛋白激酶抑制剂，oc2-肾上 腺素能激动剂，ACE抑制剂，阿片样物质镇痛药，甾族化合物，白细
胞三烯B4(LTB4)受体拮抗体，白细胞三烯A4(LTA4)水解酶抑制剂，5-HT 激动剂，HMGCoA抑制剂，H2拮抗剂，抗肿瘤剂，抗血小板剂，凝血 酶抑制剂，减充血剂，利尿剂，镇静性或非镇静性抗组胺药，诱导型 氧化氮合酶抑制剂，阿片样物质，镇痛药，幽门螺旋杆菌抑制剂，支 气管扩张药，解痉剂例如莨菪胺或胰高血糖素，肌肉松弛剂，质子泵 抑制剂，异前列素抑制剂，PDE4-抑制剂，其它NSAID，选择性或优 先的COX-2抑制剂，COX-l抑制剂，祛痰药例如溴己新和假麻黄碱， 镇痛药例如可待因和氯唑沙宗和甲芬那酸和反胺苯环醇，止吐药，尿 酸化剂诸如蛋胺酸(racemethionine)，软骨素，葡糖胺，甲基磺酰基甲烷 (MSM)，阿斯匹林，抗抑郁药，抗精神病药，抗偏头痛药等，或其混 合物。
本发明的新型的衍生物可容易地被配制成所需的药物组合物，其 可经口，非肠道，局部，透皮，直肠或任何其它给药途径给药。在另 外的实施方案中，本发明的组合物优选为诸如以下的口服剂型粉剂， 粒剂，片剂，胶囊，丸剂，悬浮剂，溶液剂，乳剂等，更优选诸如片 剂或者胶囊的固体口服剂型。片剂可通过湿法造粒，直接压片或干法 压片(聚结)制备。在本发明的优选方案中，口服用组合物通过湿法造粒 制备。造粒技术是含水或非水的。使用的非水溶剂选自丙酮，乙醇， 异丙醇或者二氯甲烷。在一实施方案中，本发明的组合物为压制片，
成型片，迷你片，胶囊，丸剂，粒剂和通过挤出或薄膜注塑技术等制 备的产品形式。片剂/迷你片可任选地具有非功能性包衣以形成非功能 性包衣层。片剂/迷你片可任选地被填充到胶囊中。在另一实施方案中，药物组合物可包含其它的在并行给药时可以发挥作用的药理学活性 剂。
在一实施方案中，本发明的可药用的赋形剂优选包含选自但不限 于以下的聚合物材料pH依赖性聚合物；非pH依赖性聚合物；可溶 胀性聚合物，不可溶胀性聚合物；亲水性聚合物；疏水性聚合物和/或 一种或多种其它疏水性材料；离子型聚合物诸如藻酸钠，卡波姆，羧 甲纤维素钙或羧甲基纤维素钠；非离子型聚合物诸如羟丙基甲基纤维 素；合成或天然多糖，选自烷基纤维素，羟烷基纤维素，纤维素醚， 纤维素酯，硝基纤维素，糊精，琼脂，角叉菜胶，果胶，富塞兰藻胶， 淀粉和淀粉衍生物，及其混合物。可用在本发明中的聚合物材料选自 但不限于纤维素聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，PVP，藻酸盐， PVP-PVA共聚物，乙基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素(低、中或高 分子量)，醋酸-丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酞纤维素，三乙酸纤 维素，聚甲基丙烯酸垸基酯，聚甲基丙烯酸异癸酯，聚甲基丙烯酸月 桂酯，聚甲基丙烯酸苯基酯，聚丙烯酸垸基酯，聚丙烯酸十八基酯， 聚乙烯，聚亚烷撑，聚氧化烯烃，聚对苯二甲酸亚烷基酯，聚乙烯基-异丁基醚，聚乙酸乙烯酯，聚氯乙烯和聚氨酯，或其混合物，它们单 独或组合使用。在一实施方案中，该组合物另外包含一种或多种选自 树胶、表面活性剂和复合剂的可药用赋形剂。
在另外的实施方案中，可用于本发明的树胶选自但不限于黄原 胶，瓜尔胶，阿拉伯树胶(gum arabic)，角叉菜胶，刺梧桐树胶，刺槐 豆胶，金合欢胶(acacia gum)，黄蓍胶，琼脂，等等或其混合物。在另 一实施方案中，可用于本发明的表面活性剂选自但不限于阴离子型 表面活性剂，阳离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，两性离子 型表面活性剂，或其混合物。在又一个实施方案中，可用于本发明的 复合剂是选自但不限于以下的环糊精a-环糊精，(3-环糊精，P-羟基-环糊精，Y-环糊精和羟丙基环糊精等，或者本领域公知的任何其它复合 剂。在另一实施方案中，提供了制备该尼美舒利的新型的低剂量组合 物的方法，包括以下步骤
i) 用一种或多种可药用赋形剂处理尼美舒利，
ii) 任选地添加一种或多种其它活性剂，和
m)配制成适当的剂型。
在本发明的另外的实施方案中，该药物组合物可以通过本领域技 术人员公知的方法制备，例如，将尼美舒利与一种或多种药物赋形剂 以及任选的其它活性剂混合。固体剂型可以通过已知方法例如直接压 縮、造粒、压实、挤出、成型等使用常规赋形剂制备。对于半固体或 液体制剂，除了固体赋形剂之外，使用本领域技术人员公知的液体和/ 或半固体赋形剂。对于可注射组合物诸如静脉内或肌内注射剂的制备， 新型的衍生物用诸如本领域技术人员公知的药物赋形剂如溶剂、缓冲 剂等处理。
可用于本发明组合物中的可药用的赋形剂选自但不限于本领域技 术人员公知的赋形剂诸如填充剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，润滑
剂，着色剂；稳定剂；防腐剂；螯合剂；媒介物；增量剂；稳定剂； 防腐剂；亲水性聚合物；溶解度增强剂如甘油，各种级别的聚环氧乙 垸，卡必醇和四氢呋喃聚乙二醇醚；张力调节剂；局麻剂；pH调节剂； 抗氧化剂；渗透剂；螯合剂；增粘剂；润湿剂；乳化剂；酸类；糖醇； 还原糖；非还原糖等，其单独或组合使用，例如稀释剂诸如乳糖，甘 露醇，山梨醇，淀粉，微晶纤维素，木糖醇，果糖，蔗糖，葡萄糖， 磷酸二钙，硫酸钙；增量剂和有机酸类。本发明中使用的崩解剂包括 但不限于淀粉或其衍生物，部分预胶化玉米淀粉(Starch 1500 )，羧甲 基纤维素钠，淀粉乙醇酸钠等，其单独或组合使用。本发明中使用的 润滑剂选自但不限于滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂 酸，氢化植物油等，它们单独或组合使用。适用于本发明的媒介物可 以选自但不限于二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，N-甲基吡咯垸酮，苯甲酸苄酯，苯甲醇，油酸乙酯，聚氧乙烯羟乙酸化蓖
麻油(Cremophor⑧EL)，分子量为200到6000的聚乙二醇，丙二醇，已 二醇，丁二醇，和二醇衍生物诸如聚乙二醇660羟基硬脂酸酯(市售的 Solutrol HS15)。在本发明的另一实施方案中，组合物可另外包括抗微 生物防腐剂如苯甲醇，优选其浓度是组合物的2.0%v/v。可理解，本发 明组合物中使用的一些赋形剂可用于超过一种目的。在本发明的一实 施方案中，组合物可另外包括通常已知的抗氧化剂如棕榈酸抗坏血酸 酯，丁基羟基苯甲醚，丁基羟基甲苯，没食子酸丙酯和ot-生育酚。
在另一实施方案中，本发明的组合物可被配制成选自以下的剂型 片剂，胶囊，液体分散剂，口服悬浮剂，凝胶剂，气雾剂，膏剂，霜 剂，速溶制剂，冻干制剂，可注射剂，控制释放制剂，延迟释放制剂， 延长释放制剂，脉冲释放制剂，和立即释放和控制释放的混合型制剂。 优选地，低剂量剂型被配制成片剂形式，其可具有一个或多个功能性 或非功能性包衣。
在本发明的另一实施方案中，提供了包含低剂量的尼美舒利的剂 型组合物用于治疗NSAID适应症的用途，包括对有需要的对象给药治 疗有效量的该组合物。在本发明的另外的实施方案中，提供了剂型用 于处置的用途，包括预防、改善和/或治疗尤其是与以下有关的相关的 疼痛和/或炎症骨关节炎，韧带疼痛，粘液囊炎，腱炎，下腰痛，术 后疼痛，拔牙或者手术；隐静脉切除术或腹股沟疝根治手术；痔疮切 除术；急性肌骨伤害；耳、鼻或喉疾病；妇科疾病；癌性疼痛；阿尔 茨海默氏病；血栓性静脉炎；泌尿生殖器疾病；粘液囊炎或者肌腱炎； 与类风湿性关节炎有关的晨僵，特发性疼痛，肌筋膜疼痛，骨关节炎， 神经性疼痛，纤维肌痛和炎性疼痛状态例如类风湿性关节炎和骨关节 炎。神经性疼痛包括诸如在神经损伤后的继发性疼痛的疼痛，并包括 带状疱疹后神经痛，糖尿病性神经病变，切断手术后的疼痛，单神经 病或多神经病，神经根病，中枢性疼痛，带状疱疹，三叉神经痛，颞 下颌关节病症；癌性疼痛；慢性疼痛；剧痛；突发性疼痛，交感神经介导的疼痛，雷诺氏病，CPS(慢性疼痛综合症)；紧张性头痛和偏头痛， 残端痛，结节性动脉周围炎，骨髓炎，牵涉神经损伤的烧伤，AIDS相 关疼痛综合症，和结缔组织疾病如系统性红斑狼疮，系统性硬化，多 肌炎和皮肤肌炎，其它退行性关节疾病等。
在一实施方案中，包含尼美舒利的低剂量组合物特别用于治疗实
质上尤其是慢性的并且要求长期但是程度轻微到中度的治疗的NSAID
适应症，或者特别用于治疗一些通过低剂量的尼美舒利可有利地应答 或被其缓解的剂型病况。低剂量组合物可根据分别要被预防或治疗的 病理学状况的不同而被预防性或治疗性地使用。
在另一实施方案中，本发明的低剂量组合物可用于应对炎症和疼 痛以及一种或多种其它的相关病症例如胃溃疡，间歇性或阵发性疼痛， 血管生成，病毒感染，心血管疾病，肿瘤形成，癌，尿失禁，细菌感 染，关节炎，偏头痛，哮喘等。
药理学研究
进行了药理学研究，目的是研究低剂量的尼美舒利在Wistar大鼠 中在角叉菜胶诱导的爪浮肿模型中的抗炎效果。选择雄性Wistar大鼠
(180-250克)用于研究，每组包含6只动物，研究的持续时间为l天。 使用的媒介物是(0.5。/。CMC，在0.1%的吐温@80中)，给药途径是口服
(p.o.)。过夜禁食的大鼠被口服给药各种剂量的尼美舒利以及5ml/kg 的生理盐水。l小时以后，对大鼠的右后爪s.c.给药O.l毫升的1%的角 叉菜胶。通过使用数字式鼠爪体积测定仪(Cat. No.7140， Ugo Basile， Italy)，在注射角叉菜胶后的O(最初)，0.5， 1， 2， 3和5小时测量炎症 程度，并记录数值，获得至少2-3个浸渍爪的数值并且用于后面取平均 值。还通过从第0小时获得的数值中减去在第n小时获得的数值计算 爪体积(毫升)的增加，计算了活性百分数。爪浮肿改变(ml)的数值用平 均值士S.E.M表示。治疗值与对照值进行比较，持续特定小时数，使用 单向方差分析，然后使用Dunnett，s多次对比检验。p<0.05的值被认为具有统计显著性。p.o.给药的1、 3和10毫克/kg的尼美舒利从2-5小时 显示爪体积的剂量依赖性减小(表-l和图-l)。然而，在30mg/kg观 察不到这一相关性，其中从2-5小时的抗炎活性水平为约30%(表-2和 图-2)。当与对照相比时，在3和10毫克/kg的尼美舒利在3小时，和 10 mg/kg尼美舒利在5小时显示统计显著性的爪体积的减少。得出结 论在10 mg/kg剂量下的尼美舒利在所有时间间隔都显示几乎一致的 抗炎活性。
表-l:尼美舒利在大鼠角叉菜胶爪浮肿模型中对爪浮肿改变方面 的效果。
治疗剂量给药 在小时(h)下的体积改变(ml) (n=6) (mg/kg; 0.5 h lh 2h 3h 5h
p.o.)
对照 尼美舒利
-0.176±0.0280.173±0.0160.292±0.0360.494±0.0550.635±0.047
10.148±0.0330.186±0.0420.312±0.0810.398±0.0920.549±0.114
0.137±0.0380.126±0.0280.196±0.0560.168±0.11*0.354±0.104*
100.118±0.0270.143±0.0160.110±0.0180.203±0.032*0.264±0.035**
300.126±0.0270.193±0.0240.214±0.0280.307±0.0200.443±0.035
各值是平均值士S.E.M.; 11=每组大鼠数；*p<0.05; **p<0.001,相对 于对照；单向方差分析，然后是Dimnett's多次对比检验。
表-2:尼美舒利在大鼠角叉菜胶爪浮肿模型中的抗炎活性的百分
数
治疗剂量给药在小时(h)下的抗炎活性百分数
(n=6)(mg/kg; p.o.)0.5 hlh2h3h5h
尼美舒利116-8-72014
0322273366*44
01033176259*58*:
03028-12273830
18仅供参考，p值来自表l中数据。*p<0.05; **p<0.001，相对于对 照；单向方差分析，然后是Dunnett，s多次对比检验。
进行了另一药理学研究，目的是研究尼美舒利对两种小鼠模型的 止痛活性。选择雄性Swiss小鼠(18-22克)用于研究，每组6只动物。 剂量体积是O.l毫升/10克小鼠体积重量，给药途径是口服(p.o.)。对于 该目的进行了两个试验。在乙酸诱导的扭体试验中，2小时禁食小鼠被 给用多种剂量的尼美舒利(0.03， 0.1， 0.3， lmg/kg)。 1小时后，使用 1%的乙酸溶液(IO ml/kg， i.p.)使得小鼠产生扭体。由乙酸导致的扭体次 数(腹部收縮，躯干转动(扭曲)，和后肢伸展)表示为疼痛应答。在乙 酸注射后3分钟开始，在20分钟时段内计算每只动物的扭体次数。在 第二个试验中，即，甩尾反应试验中，将小鼠尾巴置于通过甩尾仪器 产生的辐射热下，观察每只动物的甩尾应答(进行三次甩尾试验)。 具有从辐射热源到縮尾的等待时间(3-5秒)的动物被选择用于研究。被 选择的小鼠被分组，并且对2小时禁食动物给药尼美舒利(0.1， 0.3， 1， 3mg/kg)。 1、 2、 4、 5小时后，观察甩尾反应等待时间，并且计算在等 待时间和最大保护效应。/。(MPE。/。)方面的改变。使用10秒的截止时间来 防止对尾巴的任何伤害。在甩尾反应等待时间和扭体次数方面的改变 用平均值士S.E.M表示。治疗值与对照值进行比较，持续特定小时数， 使用单向方差分析，然后使用Dunnett，s或者Bonferroni，s多次对比检 验。p<0.05的值被认为是具有统计显著性。在0.03、 0.1、 0.3和1 ml/kg 剂量下的尼美舒利显示剂量依赖性的由乙酸在小鼠中诱导的扭体次数 的减少(表-3和图-3)。在O.l、 0.3和1 mg/kg下的剂量显示扭体次数 的统计显著性减少和保护作用％分别是39， 52和75。在甩尾试验中， 不同剂量(O.l， 0.3， 1和3 mg/kg)在所有被检测的时间间隔(1、 2、 3 和5小时)下表现处从辐射热的甩尾等待时间的非剂量依赖性减少(表 -4和图-4)。在所有时间间隔和所有剂量水平下的最大保护百分数也具 有统计显著性(表-5)。结果显示了尼美舒利即使在较低剂量下也具有 止痛活性(0.3毫克/千克剂量在乙酸扭体试验中显示约50%的保护)。 结果在乙酸扭体模型中比在甩尾试验中更一致，反应了周围止痛活性比通过中枢机制介导的止痛活性更占优势。
表-3:尼美舒利对1%乙酸诱导的扭体的效果
治疗
对照 尼美舒利
齐U量(mg/kg; p.o)
0,03 0.1 0.3 1.0
N
9 6 6 6 6
扭体次数
32.00±1.39 23.17±3,38 19.67士2.73" 15.50±1.88*** 8.0.0±1.15***
保护％
28 39 52 75
值是平均值土S. E. M; N二每组大鼠数；**p<0.01; ***p<0.001，相 对于对照单向方差分析，然后是Dunnett's次对比检验。
表-4:尼美舒利在甩尾试验中的效果
治疗 剂量 在小时(h)下的甩尾反应等待时间(秒)
(N=6)(mg/kg; p.o)lh2h3h5h
对照-0.00±0.18-0.08±0.240.25±0.21-0.33±0.11
尼美舒利0.13.00±0.58**5.50士0.185^6.17±0.33**1.42±0.35*
0.33.17±0.51**5.33±0.38**5.75±0.21 **3.08±0.27**
1.03.17士0.67**5.25±0.25**5.25士0.28"2.17土0.28"
3.05.17±0,73**6.33±0.33**6.25土0.2，5.33士0.85一
值是平均值iS.E.M;N二每组大鼠数；*p<0.05， **p<0.01，相对于对
照单向方差分析，然后是Dunnett's多次对比检验。
20表-5:尼美舒利在甩尾试验中的最大百分数效果(止痛)
治疗剂量在小时(h)下的MPE%
(N=6)(mg/kg;lh2h3h5h
p.o)
对照-1.0±6.4-3.0±8.28.0±7.5-11.0±3.6
尼美舒利0.1137.0±37.1 **251.0±59.9**279.0±49.4**28.0±6.1**
0.3114.0±16.8*93.0土9.5"209.0±4.3**54.0±6.6**
1.0112.0±22.5*187.0±11.9**187.0±12.0**38.0士6.1"
3.0205.0±32.9**250.0±21.9**248.0±20.4**0.0±9.5**
值是平均值士S.E.M; N二每组大鼠数；*p<0.05， **p<0.01，相对于对
照单向方差分析，然后是Dunnett's多次对比检验。
图1:所述图形表示尼美舒利在大鼠右后爪中对角叉菜胶诱导的 爪浮肿体积的作用。每个柱状图表示6只大鼠的平均值士S.E.MJpO.05; **p<0.001，相对于对照，单向方差分析，然后是Dunnett，s多次对比检验。
图2:所述附图表示尼美舒利在大鼠的角叉菜胶诱导的爪浮肿模 型中的抗炎活性百分数。
图3:尼美舒利在小鼠中对1 %乙酸诱导的扭体次数的作用。每个
柱体表示6只小鼠的平均值士S.E.M.。 **p<0.01; ***p<0.001，相对于对 照单向方差分析，然后是Dimnett's多次对比检验。
图4:所述图形表示尼美舒利对辐射热诱导的甩尾反应等待时间 的作用。每个柱体表示6只小鼠的平均值士S.E.M.。 *p<0.05; **p<0.01， 相对于对照单向方差分析，然后是Dunnett's多次对比检验。
以下实施例仅仅意在进一步说明本发明的不同的实施方案，因此 不被认为以任何方式限制本发明的范围。
实施例实施例-1:片剂
成分量/片(mg)
1，尼美舒利75.02.微晶纤维素285.03.乳糖跳04.交联羧甲基纤维素钠20.05.异丙醇适量(在加工过程中消失)6.氢化蓖麻油7.57.纯滑石7.58.胶态二氧化硅7.5
过程
i) 尼美舒利、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过#40筛并 混合在一起，
ii) 步骤(i)的惨混物使用异丙醇制粒，
iii) 步骤(ii)的湿物质过弁24筛，获得的粒子经过干燥，
iv) 氢化蓖麻油、纯滑石和胶态二氧化硅过#40筛，并混合在一起，
v) 步骤(iii)的粒子与步骤(iv)的混合物混合，
vi) 步骤(v)的材料通过压片机被压縮成片剂。
实施例-2:片剂
编号成分量/片(mg)
1，尼美舒利50.02.甘露糖醇80.0
3，淀粉乙醇酸钠5.04.胶态二氧化硅3.05.玉米淀粉10.06.聚乙烯基吡咯烷酮(K-30)3.07.十二烷硫酸钠1.08.9.10.
纯水 硬脂酸镁 交联羧甲基纤维素钠
(在加工过程中消失) 1.0 8.0
过禾
'王:
i) i)尼美舒利、甘露糖醇、淀粉乙醇酸钠微胶态二氧化硅和玉米淀
粉混合在一起并过#30筛，
ii) 聚乙烯基吡咯烷酮(K-30)和十二烷硫酸钠溶于纯水，获得均一溶
液，
iii) 步骤(i)的材料使用步骤(ii)的材料制粒，然后干燥，过#16筛，
iv) 硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠过弁40筛，
v) 步骤(iv)的材料与步骤(iii)的材料混合。
实施例-3:胶囊(硬明胶胶囊)
编号 1， 2.4.
成分 尼美舒利
磷酸二,丐 聚乙烯聚吡咯烷酮 硬脂酸镁
t/胶囊(mg) 25.0.0 150.00 131.25 30.00 10.00
过程 i)尼美舒利 #40筛并混合在
碳酸镁、磷酸二钙、聚乙烯聚吡咯烷酮和硬脂酸镁过 起，
ii)步骤(i)的掺混物被压实，将压实物过#30筛， Ui)步骤(ii)的粒子用过弁60筛的硬脂酸镁润滑， iv)步骤(iii)的材料被装入硬明胶胶囊。
实施例-4:调节释放片剂 编号 成分
量/片(mg)
231. 尼美舒利 75.0
2. 西替利嗪 2.0
3. 甘露糖醇 49.0
4. 交联羧甲基纤维素钠 10.0
5. 羟丙甲基纤维素 20.0
6. 异丙醇 适量(在加工过程中消失)
7. 胶态二氧化硅 2.0
8. 氢化植物油 2.0
过程
i) 尼美舒利、西替利嗪、甘露糖醇和交联羧甲基纤维素钠过#30筛 并混合在一起，
ii) 将羟丙甲基纤维素溶于异丙醇，获得均一分散液，
iii) 步骤(i)的掺混物用步骤(ii)的分散液制粒，
iv) 步骤(iii)的粒子干燥，过#24筛，
v) 胶态二氧化硅和氢化植物油过弁40筛，
vi) 步骤(v)的材料与步骤(iv)的材料混合，并压縮成片剂。
实施例-5:胶囊(硬明胶胶囊)
编号 成分 量/片(mg)
1. 尼美舒利 25.0
2. 丙二醇 108.0
3. PolyOxyl 40氢化蓖麻油(Cremophor 10.0
RH 40)
4. 丙二醇月桂酸酯 130.0
过程
i) 丙二醇与Cremophor RH 40混合，并加热到最高55-60°C ，将 尼美舒利溶于得到的混合物中，
ii) 然后将丙二醇月桂酸酯加入到步骤(i)的混合物中，并混合，得到的混合物然后进行过滤，
iii)将步骤(ii)的混合物填充到硬明胶胶囊中并密封。
实施例-6:胶囊(软明胶胶囊)
编号成分量/胶囊(m;
1，尼美舒利20.02.丙二醇85.03.Cremophor RH 405.04.丙二醇月桂酸酯107.05.丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯5.06.三醋精1.5
过程
i) 丙二醇与Cremophor RH 40混合，并加热到最高55-60。C，将尼 美舒利溶于得到的混合物中，
ii) 然后将丙二醇月桂酸酯加入到步骤(i)的混合物中，并混合，
iii) 将丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，然后是三醋精加入步骤(ii)的混
合物中，得到的混合物然后进行过滤，
iv) 将步骤(iii)的混合物填充到软明胶胶囊中。
实施例-7:注射剂
编号成分量/10.0ml1.聚乙二醇(PEG-40.0)30.0 ml2.丙二醇20.0 ml3.甘油缓冲液pH 11.335.0 ml4.尼美舒利1.0 g5.氢氧化钠(NaOH)溶液4.0% w/v10.0 ml
过程
i)将特定量(30.0毫升)的PEG-40.0加入到容器中，ii) 将丙二醇(20.0毫升)加入到步骤(i)中，并使用机械搅拌器连续搅
拌，
iii) 将约30.0毫升的甘油缓冲液pH11.3加入到步骤(ii)中，并连续 搅拌，形成均一混合物，
iv) 称重的尼美舒利(1.0克)过弁60筛，并加入到步骤(iii)中，并连续 搅拌，
v) 将指定量(10.0毫升)的氢氧化钠(NaOH)4.0"5/0 w/v溶液加入到步 骤(iv)中，并连续搅拌，形成均一溶液，
vi) 将步骤(v)的溶液通过连续搅拌混合30分钟，
vii) 将剩余量的甘油缓冲液pH11.3加入以补充体积到10.0毫升，
viii) 将步骤(vii)的溶液通过连续搅拌混合约10分钟，
ix) 通过加入氢氧化钠(NaOH)4.0。/。 w/v溶液调节最终的pH到10.0，
x) 将步骤(ix)的溶液通过连续搅拌混合约10分钟。
实施例-8:口服悬浮剂
编号成分量(mg/5ml)1.尼美舒利40.02.一水合柠檬酸1.53.羟乙基纤维素20.04.山梨醇溶液(70。/。w/v)50.05.糖精钠0.56.苯甲酸钠1.07.悬钩子调味剂适量8.纯水适量补充到5ml
过程
i) 尼美舒利和羟乙基纤维素过弁40筛并混合在一起，
ii) 一水合拧檬酸、糖精钠、苯甲酸钠、悬钩子调味剂和山梨糖醇 溶液一起分散在纯水中，
m)将步骤(i)的材料在连续搅拌下加入到步骤(ii)的材料中，获得均一悬浮剂。
实施例-9:添充在胶囊内的尼美舒利调节释放迷你片 A)立即释放级份
编号 成分 量(mg)
1. 尼美舒利 25.0
2. 甘露糖醇 10.0
3. 淀粉乙醇酸钠 8.0
4. 玉米淀粉 5.0
5. 吐温80 1.0
6. 硬脂酸镁 1.0
过程
i) 尼美舒利、甘露糖醇、淀粉乙醇酸钠、玉米淀粉和吐温85混合 在一起并过#30筛，
ii) 硬脂酸镁过弁40筛，
iii) 步骤(i)的材料与步骤(ii)的材料混合，并压縮成迷你片。 B)延迟释放级份
编号 成分 量(mg)
1. 尼美舒利 25.0
2.. —水合乳糖 6.5
3. 多库酯钠 2.0
4. 聚乙烯基吡咯垸酮(K-30) 3.0
5. 胶态二氧化硅 3.0
6. 硬脂酸镁 3.0
7. 甲基丙烯酸酯聚合物 5.5
8. 柠檬酸三乙酯 1.5
9. 异丙醇 适量(在加工过程中消失)
10. 二氯甲烷 适量(在加工过程中消失)过程
i) 尼美舒利、 一水合乳糖、多库酯钠、聚乙烯基吡咯烷酮(K-30)和 胶态二氧化硅混合在一起并过#30筛，
ii) 硬脂酸镁过g40筛，
iii) 步骤(i)的材料与步骤(ii)的材料混合，并压縮成迷你片，
iv) 将甲基丙烯酸酯聚合物与柠檬酸三乙酯分散在异丙醇和二氯甲 烷的混合物中并混合，
v) 将步骤(iii)的迷你片用步骤(iv)的材料包衣。
C)持续释放级份:
编号成分量(mg)1.尼美舒利50.02.一水合乳糖8.03.羧甲基纤维素钠6.04.多库酯钠2.05.聚乙烯基吡咯烷酮(K-30)2.06.纯水适量(在加工过程中消失)7.胶态二氧化硅3.08.硬脂酸镁3.0
过程
i) 尼美舒利、 一水合乳糖、羧甲基纤维素钠混合在一起并过#30筛，
ii) 多库酯钠和聚乙烯基吡咯垸酮(K-30)溶于水，形成均一分散液，
iii) 步骤(i)的材料用步骤(ii)的材料制粒，然后干燥，过#18筛，
iv) 胶态二氧化硅和硬脂酸镁过弁40筛，
v) 步骤(iii)的材料与步骤(iv)的材料混合并压縮成迷你片。 将(A)中的步骤(iii)获得的迷你片，(B)和(C)中的步骤(v)获得的迷
你片填充到硬明胶胶囊中。
实施例-10:尼美舒利凝胶剂
28编号成分量(g/10.0克)1.尼美舒利0.52.二甲基乙酰胺10.03.乙醇20.04.丙酮5.05.Cremophor RH401.06.丙二醇20.07.卡波普9341.28.纯水209.二乙胺0.6
过程
i) 二甲基乙酰胺与乙醇和丙酮在容器中在搅拌下混合，
ii) 向获得的混合物中加入尼美舒利并搅拌，直到完全溶解，
iii) 丙二醇和Crem叩hor⑧RH40加入到纯水中并在均质器中混合， 向得到的均一混合物中加入卡波普934并进一步均一化处理，
iv) 在搅拌下将步骤(ii)获得的混合物加入到步骤(iii)中获得的混合 物中，
v) 将获得的混合物通过在慢慢搅拌下缓慢加入二乙胺中和，得到 所需的凝胶剂。
实施例-ll:控制释放骨架片
编号 成分 量/片(mg)
1. 尼美舒利 180
2. 乳糖 80
3. 羟丙甲基纤维素 80
4. 硬脂酸镁 5
5. 纯滑石 5
过程:i) 尼美舒禾U、乳糖、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁和纯滑石过弁30(BSS)
筛，
ii) 步骤(i)的材料混合在一起，和
iii) 步骤(ii)获得的混合物被压縮成片剂。
实施例-12:延长释放膜扩散控制片剂
编号成分量/片(mg)1.尼美舒利1252.微晶纤维素803.乳糖804.玉米淀粉105.纯滑石3.56.乙基纤维素(作为含水分散体)107.聚乙二醇3.5
过程
i) 尼美舒利、微晶纤维素和乳糖用淀粉糊制粒，
ii) 步骤(i)的材料过弁22(BSS)筛，
iii) 过筛的粒子干燥，用纯滑石润滑，
iv) 将干燥的粒子压縮成片剂，
v) 制备了乙基纤维素和聚乙二醇分散液，并对步骤(iv)的片剂进行包衣。
30
权利要求
1. 新型的低剂量药物剂型，其包含尼美舒利或其可药用盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或其衍生物以及一种或多种可药用赋形剂。
2. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中尼美舒利的总日剂 量低于尼美舒利的至少约200毫克的常规给药日剂量。
3. 权利要求2的新型的低剂量药物剂型，其中对于计划用于一天 一次给药，尼美舒利的剂量低于200毫克。
4. 权利要求3的新型的低剂量药物剂型，其中对于计划用于一天 一次给药，尼美舒利的剂量为约125毫克到约180毫克。
5. 前述权利要求中任一项的新型的低剂量药物剂型，其中对于计 划用于一天一次给药的低剂量的尼美舒利在单一单位或在多个单位中 给药。
6. 前述权利要求中任一项的新型的低剂量药物剂型，其中对于计 划用于一天一次给药的低剂量的尼美舒利在单一单位中给药，优选在 片剂形式中给药。
7. 权利要求2的新型的低剂量药物剂型，其中对于计划用于一天 两次给药，尼美舒利的单次给药的分剂量低于100毫克。
8. 权利要求7的新型的低剂量药物剂型，其中对于计划用于一天 两次给药，尼美舒利的单次给药的分剂量为约25毫克到约85毫克。
9. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中可药用赋形剂选自 聚合物材料，树胶，表面活性剂，复合剂，稀释剂，崩解剂，粘合剂，粘膜粘附剂，填充剂，增量剂，抗粘剂，抗氧化剂，缓冲剂，着色剂， 调味剂，包衣剂，增塑剂，稳定剂，防腐剂，润滑剂，助流剂，螯合 剂，它们单独或组合使用。
10. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中剂型另外包含一 种或多种选自以下的其它活性剂清热药，抗过敏药，醛甾酮受体拮 抗体，抗生素，多种酶类，抗毒蕈碱药物，抗病毒剂，蛋白激酶抑制 剂，P2-肾上腺素能激动剂，ACE抑制剂，阿片样物质镇痛药，甾族化合物，白细胞三烯B4(LTB4)受体拮抗体，白细胞三烯A4(LTA4)水解 酶抑制剂，5-HT激动剂，HMGCoA抑制剂，H2拮抗剂，抗肿瘤剂， 抗血小板剂，凝血酶抑制剂，减充血剂，利尿剂，镇静性或非镇静性 抗组胺药，诱导型氧化氮合酶抑制剂，阿片样物质，镇痛药，幽门螺 旋杆菌抑制剂，支气管扩张药，解痉剂，肌肉松弛剂，质子泵抑制剂， 异前列素抑制剂，PDE4-抑制剂，其它NSAID,选择性的或优先的COX-2 抑制剂，COX-l抑制剂，祛痰药，镇痛药，止吐药，尿酸化剂，抗抑 郁药，抗精神病药，抗偏头痛药等，或其混合物。
11. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中剂型选自片剂， 胶囊，液体分散剂，口服悬浮剂，凝胶剂，气雾剂，膏剂，霜剂，速 溶制剂，冻干制剂，可注射剂，控制释放制剂，延迟释放制剂，延长 释放制剂，脉冲释放制剂，和立即释放和控制释放的混合型制剂。
12. 权利要求11的新型的低剂量药物剂型，其中剂型为片剂，该 片剂可具有一个或多个功能性或非功能性的包衣层。
13. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中剂型通过包括以 下步骤的方法制备i) 用一种或多种可药用赋形剂处理尼美舒利，ii) 任选地添加一种或多种其它活性剂，和iii) 配制成适当的剂型。
14. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中剂型在人类对象 中剂量给药后能够提供尼美舒利的治疗有效的生物利用度并具有降低 的副作用。
15. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型，其中剂型可用于应对 环加氧酶介导的病症和/或环加氧酶抑制剂适应症。
16. 使用权利要求1的新型的低剂量药物剂型治疗以下疾病的方 法NSAID适应症，清晨病况，术后外伤，癌相关疼痛，术后疼痛，运动损伤，痛经，偏头痛，神经性疼痛和与坐骨神经痛和脊椎炎有关 的疼痛，关节炎，特发性疼痛，肌筋膜疼痛，骨关节炎，神经性疼痛，纤维肌痛和炎性疼痛状况；癌性疼痛；慢性疼痛；交感神经介导的疼 痛，雷诺氏病，CPS(慢性疼痛综合症)；紧张性头痛和偏头痛，残端痛，结节性动脉周围炎，骨髓炎，牵涉神经损伤的烧伤，AIDS相关疼痛综合症，和结缔组织疾病，其它退行性关节疾病，或任何其它的尤其通过环加氧酶介导的病症，与以下有关的疼痛和/或炎症骨关节炎，韧 带疼痛，粘液囊炎，腱炎，下背痛，术后疼痛，拔牙或者手术；隐静 脉切除术或者腹股沟的疝根治手术；痔疮切除术；急性肌骨损伤；耳、 鼻或喉疾病；妇科疾病；癌性疼痛；阿尔茨海默氏病；血栓性静脉炎； 泌尿生殖器疾病；粘液囊炎或者肌腱炎；与类风湿性关节炎有关的晨 僵，带状疱疹，三叉神经痛，颞下颌关节疾病；癌性疼痛，或若干疾 病或任何其它相关疾病的组合。
17. 权利要求1的新型的低剂量药物剂型用于治疗以下疾病的用 途NSAID适应症，清晨病况，术后外伤，癌相关疼痛，术后疼痛，运动损伤，痛经，偏头痛，神经性疼痛和与坐骨神经痛和脊椎炎有关 的疼痛，关节炎，特发性疼痛，肌筋膜疼痛，骨关节炎，神经性疼痛，纤维肌痛和炎性疼痛状况；癌性疼痛；慢性疼痛；交感神经介导的疼 痛，雷诺氏病，CPS(慢性疼痛综合症)；紧张性头痛和偏头痛，残端痛，结节性动脉周围炎，骨髓炎，牵涉神经损伤的烧伤，AIDS相关疼痛综合症，和结缔组织疾病，其它退行性关节疾病，或任何其它的尤其通过环加氧酶介导的病症，与以下有关的疼痛和/或炎症骨关节炎，韧 带疼痛，粘液囊炎，腱炎，下背痛，术后疼痛，拔牙或者手术；隐静 脉切除术或者腹股沟的疝根治手术；痔疮切除术；急性肌骨损伤；耳、 鼻或喉疾病；妇科疾病；癌性疼痛；阿尔茨海默氏病；血栓性静脉炎； 泌尿生殖器疾病；粘液囊炎或者肌腱炎；与类风湿性关节炎有关的晨 僵，带状疱疹，三叉神经痛，颞下颌关节疾病；癌性疼痛，或若干疾 病或任何其它相关疾病的组合。
全文摘要
本发明提供了包含尼美舒利或其可药用盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或其衍生物以及一种或多种可药用赋形剂的新型的低剂量药物剂型。本发明还提供了制备这种剂型的方法和使用这种剂型的治疗方法。该低剂量组合物用来在治疗NSAID适应症中表现有效性的生物利用率，特别是在需要长期的治疗方案如关节炎的治疗中。该组合物降低了需要长期治疗的疾病的治疗成本，容易制造，还导致与治疗相关的剂量相关性副作用的减少。
文档编号A61K31/075GK101431992SQ200780014836
公开日2009年5月13日 申请日期2007年4月23日 优先权日2006年4月24日
发明者库尔·昌德·吉恩达尔, 拉杰什·贾殷 申请人:万能药生物有限公司