金属植入物的制作方法

专利名称：金属植入物的制作方法
金属植入物
本发明涉及用于手术过程的金属植入物，其中该植入物将与骨头 至少部分接触，特别涉及将杀生物材料引入该植入物中以抑制或控制 感染，以及这种植入物的制造方法。
各种手术过程需要使用植入物。例如在修复术中可以通过由金属 植入物代替去除的癌变骨头。这种植入物可以是例如钬合金的，其非
常坚硬且较轻。如果该植入物的 一部分将相对于相邻的身体部分可以
移动，那么已知在该部分上提供平坦和抛光的表面；在该植入物的部 分将嵌入骨头内的情况下，已知提供包含羟基磷灰石的热喷涂涂层(例 如US4746532 )以提高骨头到该植入物上的生长。
任何这种植入物的潜在问题是感染的风险。如WO 2005/087982中 所述，可以对钛金属植入物进行处理以形成与该金属基体形成整体的 且引入杀生物材料的表面层。该方法包括在磷酸中在高于50V的电压 下对该植入物阳极化至少30分钟的时间，以生成表面层，然后进行离 子交换以在该表面层中引入杀生物的金属离子。在阳极化处理之前优 选将该表面抛光。用特定电解质和特定电流密度的阳极化产生氧化钛 的硬表面涂层，其厚度通常约为0.14)im，但其中存在直径约为5|im且 深度约为0.4|im的坑，该坑中填充有作为水解产物的氧化钛(或磷酸 钛)。然后可以引入银离子，主要在这些坑中的材料中引入，以提供所 需的杀生物作用。然而，这种处理主要适用于包括钛的植入物。
依照本发明，提供了用于至少部分与骨头接触的植入物，该植入 物包括金属结构，其中该金属结构的至少部分表面具有包含羟基磷灰 石的陶资涂层，以及其中该陶瓷涂层包含在植入后可以逐渐浸出到体 液中的银离子。
羟基磷灰石涂层的使用被认为改进了骨头在该植入物上的生长。 银是杀生物材料。银在涂层中的存在显示抑制了胶原的长入，而不会 抑制骨头的长入。该待与骨头接触的植入物的部分优选具有粗糙的表 面，其也提高了与骨头的接合。
本发明还提供了用于至少部分与骨头接触的植入物的制造方法， 该植入物包括金属结构，该方法包括以下步骤通过使用等离子体喷涂系统的热喷涂将包含羟基磷灰石的陶瓷涂层沉积在该金属结构的至 少部分表面上，和将可以在植入后逐渐浸出到体液中的银离子引入到 该陶资涂层中。
银适用作该杀生物材料(biocidal material),因为由于氯离子的存 在以及氯化银的低溶解性导致其并不特别溶解于体液中。该陶瓷涂层 不引入其它元素(例如铜、锡、锑、铅、铋、锌或硅)的离子。通过 离子交换将银离子引入该涂层中，而且该涂层在之后不经烧制，因此 该银离子可以在植入后逐渐浸出到体液中。
优选该待与骨头接触的部分表面在涂覆该陶瓷涂层之前首先经过 粗糙化处理。
该陶瓷涂层通常是白色的。优选银离子以既不改变该陶瓷涂层的 颜色又在时间流逝或暴露于光的情况下不改变其颜色的形式存在。例 如，该鞋基磷灰石可以包含Ag2HP04,其是白色的。可以使用包含低 浓度(优选小于1.0mM,但优选不低于O.OlmM)的银离子的水溶液， 通过离子交换吸附该杀生物材料的离子。可替代地，原则上，可以在 其用于涂覆该植入物之前，在羟基磷灰石中引入银阳离子，例如通过 与可溶性银盐接触，或者通过以所需的掺杂水平进行共沉淀；然而， 等离子体喷涂步骤可以降低银能够从最终涂层中浸出的程度。
对于钛基合金的植入物，也可以通过将该植入物结构的基本全部 表面在例如磷酸中在高于50V的电压下在不高于20mA/cn^的电流下 阳极化至少30分钟，对该表面进行处理以吸收银离子，以产生其中存 在离子吸收性材料的小坑的表面氧化物层。然后可以主要在这些坑中 的材料中引入银离子，以提供杀生物作用。尽管这种阳极化步骤并不 是在羟基磷灰石的这种沉积之前处理表面的正常方法，但令人惊奇地 发现该羟基磷灰石与这种具有小坑的非常硬的氧化物表面粘合得非常 好。可能更令人惊奇的是，该羟基磷灰石涂层不会抑制银离子从该阳 极化表面的浸出，因此当该植入物在人体或动物体内时，提供杀生物 作用。
在高于50V的电压和具有电流限制的条件下进行阳极化具有两种 作用其产生了厚度主要由该电压确定的致密硬表面层，以及其随后 在该表面上产生了填充有有些较软且较多孔的材料的浅坑。使用该优 选的阳极化电压，磷酸的浓度优选至少为1M,更优选为2 3M。随后杀生物金属离子的吸附主要进入该浅坑内的材料中，使得可以通过控 制该阳极化电压的大小和其持续时间来控制杀生物材料的总量，以控 制该浅坑的数量和尺寸。
阳极化可以在高至500V 750V的电压下进行，但优选在50V~ 150V之间进行。持续时间可以长达24小时，但优选不超过12小时， 例如0.5小时、2小时或6小时。在该范围内的电压下进行阳极化的一 个优点是不会对该表面的光洁度产生不利影响；如果在阳极化之前对 部分表面进行抛光以使其有光泽，那么在高电压阳极化步骤之后其仍 保持有光泽。这与使该表面看上去为乳状或无光泽的低电压阳极化的 效果形成对比。
在本发明的可替代方面，提供了用于至少部分与骨头接触的植入 物，该植入物包括金属结构，其中该金属结构的基本整个表面都具有 阳极化的硬表面氧化物层，其中有离子吸收性材料的小坑，通过离子 交换将杀生物材料的离子引入所述小坑中，以及其中该金属结构的至 少部分该阳极化表面具有包含羟基磷灰石的陶瓷涂层。
修复用植入物的金属结构通常是不锈钢、钛合金或钴/铬合金的形 式。用于该目的的标准合金是具有6 %铝和4 %钒的钛90 % ( British标 准7252 ),或铬26.5 ~ 30% 、钼4.5 ~ 7%且剩余为钴(British标准7252 部分4),但本发明并不限定于这些实例。这种修复用植入物的金属结 构也可以是包括铌、钽和锆的金属及其合金。包含杀生物离子的羟基 磷灰石涂层的提供可应用于这种金属结构，无论其由何种材料制成。
现在参照附图仅以实例的方式对本发明进行进 一 步和更特别的描 述，其中


图1显示了用作近侧胫骨修复体(proximal tibia prosthesis)的植
入物的侧一见图。
用作近侧胫骨修复体的植入物包括由钛合金(Ti/Al/V)制成的结 构10。其由三部分构成用于代替胫骨的近端部分的上部分12,在其 上端13处加宽以形成膝关节的下部分；和直径较窄的下部分14,以位 于胫骨的剩余部分中的相应孔内。将认识到该植入物结构IO具有特别 适用于特定患者的尺寸。在植入时，该上部分13的下段15将与骨头 接触，因此合意的是骨头应当与该段15的表面相接合。
优选对该植入物结构10进行机械或通过使用电抛光技术抛光，以使所有表面光亮。该表面具有浅灰色。然后用氧化铝粉末对该下段15 的表面进行喷砂，使用标准喷砂掩才莫对剩余表面进行遮蔽以保护该高
度抛光的表面。喷砂达到约Rz = 4.2|iim的表面粗糙度。然后去除掩冲莫。 首先使用丙酮作为液体相，然后使用氢氧化钠的1M水溶液对该植入物 结构10进行超声清洗，然后在去离子水中漂洗。
然后将该经清洗的植入物结构IO浸渍在1M 5M(例如2.1M)的 搅拌的^l酸溶液中，在100V的最大电压和10mA/cm2的最大电流下阳 极化2小时，以形成氧化钛和磷酸盐的表面涂层。最初该电流将容易 比此显著更大，因此对电流进行限制；在几分钟之后随着在该表面上 形成致密的介电层，该电流降低到该限制之下，然后该在该阳极化过 程的剩余时间内电流采取稳定的低值。该表面形成硬表面氧化物层， 由于光学干涉效应，其可以具有不同颜色的外观；在阳极化的最初阶 段过程中，该表面颜色从紫色/蓝色、到蓝色、绿色、黄色、橙色，然 后最终变为红色。在100V的阳极化产生了约0.14)Lim ( 140nm)厚度的 膜。然后将该经阳极化的植入物结构IO再次在去离子水中漂洗。
然后将该植入物结构10浸渍在搅拌的硝酸银的0.1M水溶液中， 保持2小时。作为离子交换的结果， 一些银从而吸附在该表面涂层中。 在这种磷酸电解液中高电压和低电流阳极化的效果在于该表面形成了 通常厚度约为0.14pm的硬阳极化氧化物层，但作为局部钛溶解的水解 结果，其中存在通常直径约为5inm且深度约为0.4pm的填充有氧化钛 的坑。这种坑在平面内约为圆形，占据15~20%的表面积。表面分析 技术证实在离子交换处理之后，吸附的银与该表面处的氧化钛/磷酸盐 相有关。银小程度地吸附到该硬层的外表面上，而较大程度地吸附到 该坑中的较多孔材料内部。
因此在100V阳极化2小时的效果是产生其厚度取决于电压(其关 系为约1.4nm/伏特)的硬的紧凑的氧化物层，该膜具有由膜厚度确定 的彩色外观，且保持该表面的微结构(在一些部分中为抛光的光洁度， 在其余部分中为粗糙的光洁度)。该表面在显微尺度上是有凹坑的，这
并不影响外观。该阳极化表面可以负载有在0.1 20fxg/cm2范围内，通 常为约5 9吗/cm2的银。
然后在所有有光泽的表面上用织造的玻璃纤维耐热带遮蔽该植入 物结构10直至该有光泽部分的边缘约50mm，然后使用100mm宽的4艮箔条遮蔽到该有光泽部分的边缘上，该箔部分覆盖该玻璃纤维带。然 后用镍箔将其覆盖(用于降低在处理过程中的损害风险)。然后通过等
离子体喷涂用羟基磷灰石涂覆(该段15)的粗糙表面，涂覆到约80pm 的厚度。该箔确保羟基磷灰石不沉积到该有光泽表面上，而且确保等 离子体产生的紫外辐射不会辐照该有光泽表面，其可能降低离子到金 属的吸附；粗糙表面没有这样的问题，因为沉积的羟基磷灰石本身对 其进行了保护。
然后去除掩模，使用异丙醇作为溶剂对植入物进行最后的超声清 洁。然后准备用于患者中。令人惊奇地发现该羟基磷灰石与该硬氧化 物层粘着得很好；以及在该粗糙表面上的羟基磷灰石涂层不会阻止在 植入后银离子逐渐从该阳极化层浸出到周围的体液中，使得在植入物 紧邻处的任何细菌都纟皮杀死。因此抑制了该植入物产生的感染。而且 羟基磷灰石的涂层提高了骨头到该植入物上的生长。该羟基磷灰石是 白色涂层。
在沉积羟基磷灰石涂层之后，将该羟基磷灰石涂层浸渍到银盐的 稀溶液(例如硝酸银的0.33mM ( 0.00033M)水溶液)中。优选地，使 用去离子水制备该溶液。在如此低浓度的银离子下，与羟基磷灰石的 离子交换存在有限的程度，生成白色的Ag2HP04。例如，已经发现在 20。C浸渍2小时之后羟基磷灰石涂层中的银负载量为5.9pg/cm2。该银 负载量随着溶液中银浓度的升高而升高，例如用0.5mM硝酸银溶液， 在20。C浸渍2小时之后的银负载量为大约22.9|iig/cm2;而用l.OmM硝 酸银溶液，在相同的条件下银负载量为约48.4pg/cm2。如果所需的负载 量为5 ~ 10jLig/cm2,那么可以使用约0.3mM~0.4mM的溶液实现。通 过实验发现银负载量P (貼/cm2)与该溶液中的银浓度C (摩尔浓度) 由下述方程相关^::
log P = (1.334 x log Q + 5.5
其中的对数是以10为底的。
银的吸附量并不由温度显著影响(至少对于环境范围内的温度)， 也不由浸渍时间显著影响，至少对于至少0.5小时的浸渍而言。上述2 小时的浸渍已经发现导致对溶液中约5% ~ 15%的银离子的吸附。
如果硝酸银溶液的浓度高达lmM,那么白色羟基磷灰石表面存在 轻微变色。如果在相同条件下将该羟基磷灰石涂层浸渍在10mM硝酸
8银溶液中，由于生成了磷酸银，因此表面变为浅黄色；在这种情况下 发现银负载量为约555|tig/cm2。这种银负载量高于该植入物的令人满意 的杀生物性质的所需值；黄色的颜色也是没有吸引力的；而且存在如 果暴露于光该表面将变灰的风险(由于银离子光还原为银)。
将认识到无论该结构的金属可能是何种金属，都可以如上所述将 银离子引入到羟基磷灰石中。该羟基磷灰石可以涂覆到阳极化的钛(如 上所述)上，或者涂覆到非阳极化的钛、或钴铬合金或任何其它适合 的金属上。
在如上所述的整个过程的变体中，将钛金属植入物阳极化以提供 具有离子交换性质的表面；然后用羟基磷灰石涂覆该表面的粗糙化部 分；然后使用足以在该羟基磷灰石涂覆和未涂覆部分上都提供大于 2吗/cm2的负载量的银离子浓度，对该表面的羟基磷灰石涂覆的和未涂 覆的经处理部分进行离子交换。
在羟基磷灰石涂层中(优选负载量不超过30|iig/cm2)和在该金属 植入物的表面中提供银负载量增加了可用于在植入后浸出到体液中的 银，因此提高了该植入物的杀生物性质。
在植入到体内之后，银离子逐渐从该羟基磷灰石涂层中浸出到相 邻的体液中，因此确保了杀生物效果。已经发现浸出速率受到氯化银 的溶解度的控制。使用在钴铬合金结构上的负载银的羟基磷灰石涂层 进行了实验测试，将其浸渍在保持搅拌的500ml 0.9%NaCl水溶液中， 在35'C保持2周时间。
每天取出50ml样品进行分析，并用新鲜的NaCl溶液替换(例如 表示在关节周围滑膜流体(sinovial fluid )的逐渐替换)。在该实施例中， 最初银的量为约60|ig/cm2 (约为最大所需水平的两倍)。在实验的整个 过程中，测得的在该溶液中的银浓度保持约0.4~0.6ppm;这与基于氯 化银的溶解度的期望浓度(其会是0.48ppm (银))是一致的。因此在
的损Z速率以及最初银负载量所控制I其在上述实验中在两周在降低 约16% )。
权利要求
1. 用于至少部分与骨头接触的植入物，该植入物包括金属结构，其中该金属结构的至少部分表面具有包含羟基磷灰石的陶瓷涂层，以及其中该陶瓷涂层包含可以在植入后逐渐浸出到体液中的银离子。
2. 权利要求1的植入物，其中该金属结构的金属主要是钛，该金属结构的表面具有硬氧化物表面，其中有离子吸收性材料的小坑。
3. 权利要求1或2的植入物，其中该植入物待与骨头接触的部分具有与比金属结构粗糙的表面，该粗糙表面具有该陶瓷涂层。
4. 前述权利要求中任一项的植入物，其中银离子在该陶瓷涂层中的负载量为0.1 ~30pg/cm2。
5. 用于至少部分与骨头接触的植入物的制造方法，该植入物包括金属结构，该方法包括以下步骤通过使用等离子体喷涂系统的热喷涂将包含羟基磷灰石的陶瓷涂层沉积在该金属结构的至少部分表面上，和将可以在植入后逐渐浸出到体液中的银离子引入到该陶瓷涂层中。
6. 权利要求5的方法，其中该金属结构的金属主要是钛，在该陶瓷涂层沉积之前，通过阳极化处理该金属结构以产生硬氧化物表面，其中有离子吸收性材料的小坑。
7. 权利要求5或6的方法，还包括在该陶瓷涂层沉积之前，使该金属结构的至少部分表面经过粗糙化处理。
8. 权利要求5~7中任一项的方法，其中银离子在该陶瓷涂层中的负载量为0.1 ~30(ig/cm2。
9. 权利要求5~8中任一项的方法，其中通过将经涂覆的植入物浸渍到包含银离子的溶液中，通过离子交换将银离子引入到该沉积的陶瓷涂层中。
10. 权利要求9的方法，其中使用包含0.00001M-0.001M的银离子浓度的水溶液进行与该陶瓷涂层的离子交换。
11. 权利要求5 ~ 10中任一项的方法，其中在热喷涂过程中，首先用结合了金属箔片的掩模遮蔽该金属结构的将不具有该陶瓷涂层的部分表面。
12. 由权利要求5 11中任一项所述的方法制造的植入物。
13. 用于至少部分与骨头接触的植入物，该植入物包括金属结构，其中该金属结构的基本整个表面都具有阳极化的硬表面氧化物层，其 中有离子吸收性材料的小坑，通过离子交换将杀生物材料的离子引入 所述离子吸收性材料的小坑中，以及其中该金属结构的至少部分该阳 极化表面具有包含羟基磷灰石的陶瓷涂层。
全文摘要
用于手术过程的具有金属结构的植入物，其中在该植入物待与骨头接触的区域，该金属结构具有粗糙表面。然后通过热喷涂方法使该粗糙区域具有包含羟基磷灰石的陶瓷涂层。银的杀生物离子吸收在该陶瓷涂层中，并在植入后逐渐浸出到体液中。该羟基磷灰石提高了骨头重新长入到该植入物中，同时该银离子抑制了感染。
文档编号A61L27/06GK101466414SQ200780021898
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月11日 优先权日2006年6月12日
发明者A·D·特纳, D·R·路易斯, M·E·L·皮克福德, T·C·普伦蒂斯 申请人:阿山特斯有限公司