专利名称：：Wnt5a用于抑制瘢痕形成的应用的制作方法WNT5A用于抑制瘢痕形成的应用本发明涉及用于防止、减小或抑制瘢痕形成的药物。本发明还涉及用于预防和/或治疗纤维变性病症的药物。此外，本发明提供用于防止、减小或抑制瘢痕形成的方法，以及预防和/或治疗纤维变性病症的方法。对创伤的反应通常遍及所有成年哺乳动物。这种反应保藏在大部分组织类型之间，并且在每种情形中导致相同的结果，即形成瘢痕。在愈合反应过程中有许多不同的作用在起作用，并且已经进行了许多研究，以发现是什么调控这些过程，并且它们彼此间怎样相互作用以产生最终的结果。愈合反应作为防止受伤的动物死亡的生物学需要的进化方案而出现。因此，为了克服由于感染或失血引起的死亡，机体快速反应，修复受伤害的区域，而不是试图再生所述受伤害的组织。瘢痕可以定义为作为修复反应的结果而产生的结构。由于受伤的组织不再生以获得在受伤之前存在的相同组织结构，所以瘢痕可以利用其与未受伤组织相比的异常形态而分辨出来。瘢痕由在愈合过程中沉积的结缔组织组成。瘢痕可以包括具有异常组织(如在皮肤瘢痕中观察到的)的结缔组织和/或以异常增加的量(如在中枢神经系统的瘢痕中观察到的)存在的结缔组织。大部分瘢痕由异常组织的和过量的结缔组织组成。瘢痕的异常结构可以参照它们的内部结构(其可以通过显微镜分析确定)和它们的外部表现(其可以目视评估)进行观察。细胞外基质OECM)分子包括未受伤的和形成瘢痕的皮肤的主要结构成分。在未受伤的皮肤中，这些分子形成具有通常称为"篮状编织"的特征性随机排列的纤维。通常，在未受伤的皮肤中观察到的纤维比在瘢痕中观察到的那些直径更大。当与未受伤的皮肤中的纤维的随机排列相比较时，在瘢痕中的纤维彼此间还表现出显著程度的比对。当与正常未受伤的皮肤比较时，ECM的尺寸和排列可能构成瘢痕的改变的机械特征，更显著地增加硬度。目视观察，瘢痕可能被压在周围组织的表面之下，或者高出未被损伤的皮肤的表面。瘢痕可能比未受伤的组织颜色上相对更暗(着色过度)，或者可能比它们周围具有更淡的颜色(色素减退)。着色过度的或色素减退的瘢痕构成明显的妆容缺陷。同等地，瘢痕可以比周围皮肤更红，使得它们成为显眼的和妆容上难以接受的。已经表明，瘢痕的妆容表现是构成创伤和瘢痕对受害者的精神影响的主要因素之一，并且这些影响在伤口本身已经愈合之后可能保持很久。瘢痕还可能对受害者具有有害的物理影响。这些影响典型地作为瘢痕和未受伤的皮肤之间的机械差异的结果而出现。瘢痕的异常结构和组成意味着它们典型地比正常皮肤更少柔韧性。结果，瘢痕可能负责正常功能的损害(诸如在瘢痕覆盖可以限制可能的运动范围的情形中)，并且如果从年幼时就存在的话，可能妨碍正常的生长。瘢痕形成还可能在许多其它身体部位发生，并且瘢痕形成在这些部位的影响还可能是对受害者有害的。例如，在眼睛里的瘢痕(作为事故损伤或手术干预的结果)可以减弱视力，并且导致失明。内部器官的瘢痕形成可能导致狭窄和粘连的形成，狭窄和粘连显著地或完全减弱处于损伤中的器官的功能。腱和韧带的瘢痕形成可能引起对这些器官的持久损伤，并且由此减少相关关节的运动性或功能。在损伤或手术后可能存在与血管相关的瘢痕形成，特别是与心阀相关的瘢痕形成。所述瘢痕形成可能导致再狭窄，其引起血管的变窄，并且由此减少通过瘢痕形成区域的血流。在中枢或外周神经系统中的瘢痕形成可能阻止沿着该神经的传导，并且可能阻止或减少被损伤的神经组织的重新连接。上文列出的影响可能都是由于创伤愈合反应的正常进展的结果。然而，存在许多方式，其中这种反应可能被异常改变；并且这些通常与甚至更有害的结果相关。可以改变愈合反应的一种方式是通过产生异常过量的瘢痕形成。肥大的瘢痕代表着瘢痕形成的严重形式，并且对受害者具有明显的副作用。肥大的瘢痕高出正常的皮肤表面，并且包含以异常方式排列的大量胶原蛋白。结果，这样的瘢痕通常与显著的正常机械功能的失去有关。这可能通过肥大的瘢痕在它们形成后经历收縮的趋势而加重，收縮是一种通常归因于它们的肌肉相关蛋白(特别是平滑肌肌动蛋白)的异常表达的活性。儿6童患有肥大瘢痕形成的增加的可能性，特别是因为烧伤创伤的结果。瘢痕疙瘩是另一种常见的病理瘢痕形成形式。瘢痕疙瘩的瘢痕不但高于皮肤表面，而且延伸超出最初损伤的界限。瘢痕疙瘩含有大量以异常方式排列的结缔组织，通常表现出胶原样组织的盘旋。瘢痕疙瘩形成的原因是推测性的，但是通常认为某些个体具有瘢痕疙瘩形成的遗传倾向。肥大的瘢痕和瘢痕疙瘩都是在加勒比黑人(Afro-Caribbean)和蒙古人种中特别常见的。另一种常见形式的病理性瘢痕形成是翼状胬肉，其中结膜下组织的楔形纤维变性生长可能生长至结膜的边界或者超出。翼状胬肉在经常暴露于强的阳光或充满灰尘条件下的那些人中更常见。尽管瘢痕形成可以被定义为保留在伤口愈合处的结构的产生，但是细胞外基质的相似干扰也与许多医学病症有关，叫作纤维变性病症。在这些病症中，大量的纤维变性导致组织的病理性紊乱和功能障碍。纤维变性病症特征在于在受损伤的组织中纤维性组织(主要是胶原，如在瘢痕中发现的)以异常方式累积。这样的纤维性组织的累积可能由多种疾病过程导致，所有的这些疾病过程导致相同的最终结果。纤维变性病症通常是慢性的。纤维变性病症的实例包括肝硬化、肝脏纤维变性、肾小球肾炎、肺部纤维变性、慢性阻塞性肺病、硬皮病、心肌纤维变性、在心肌梗死后的纤维变性、在中风后的中枢神经系统纤维变性、神经变性病症(例如，阿尔茨海默病、多发性硬化病)、增殖性玻璃体视网膜病(PVR)、关节炎、粘连如在消化道、腹部、骨盆、脊骨中的粘连。如果不进行治疗，则纤维变性病症的病理影响可能导致器官衰竭，并且最终导致死亡。技术人员应该理解，在纤维变性病症中观察到的在纤维变性反应中潜在的多种机制是导致瘢痕形成的伤口愈合反应所共有的。可以预测，可以用来防止或减少一种病症中的纤维变性的方法和药物也可以用于另一种病症。尽管本说明书的大部分主要集中在人类的伤口愈合或纤维变性病症的影响上，但是应该理解，伤口愈合和纤维变性反应的许多方面在大部分动物物种之间是保守的。因此，上文列出的问题也适用于非人动物，并且特别是兽医或家畜(例如，马、牛、狗、猫等)。例如，由腹部伤口的不恰当愈合导致的粘连构成马(特别是赛马)的兽医破坏的主要原因是公知的。类似地，家畜或兽医动物的腱和韧带也经常受伤，并且这些损伤的愈合也可能导致与增加的动物死亡率相关的瘢痕形成。尽管正常和异常伤口愈合的病理影响以及纤维变性病症的病理影响是公知的，但是存在能够减少这些影响的有效治疗的缺乏性。依据这种缺乏性，必须认识到对于提供能够防止、减小或抑制瘢痕形成，并且预防和/或治疗纤维变性病症的治疗和药物存在强烈感觉到的需求。WNT基因家族(无翅型MMTV整合位点家族)编码作用为多效细胞信号传导分子的多种蛋白质。这些被指定为WNT的蛋白质共有许多保守残基，其包括特征性的半胱氨酸模式。正是这些结构特征，而不是共有的功能，定义了WNT蛋白质，因为不同WNT家族成员的作用可以依赖于响应细胞而显著不同。通常相信Frizzled(Fz)分子组成WNT家族成员的主要受体组。Frizzled受体包括七元-跨度部分以及长的氨基末端区域，该氨基末端区域被指定为富含半胱氨酸的结构域(CRD)。CRD似乎组成Fz受体的WNT-结合部分。有效的WNT信号传导不但需要存在WNT和Fz受体，而且需要存在LRP(LDL受体相关的蛋白)种类的蛋白。WNT5A是WNT信号传导分子家族的一员。人的WNT5A是381个氨基酸的多肽，其序列在SEQIDNo.1中显示。人和鼠形式的WNT5A享有97%的氨基酸相同性。编码人WNT5A(也指定为WNT5A)的基因的序列在SEQIDNo.2中列出。本发明某些方面的一个目的是提供适合用于防止和/或减小和/或抑制瘢痕形成的药物。本发明的其它方面的目的是提供适合用于防止、和/或减小、和/或抑制瘢痕形成的治疗方法。本发明某些实施方案的目的是提供适合用于预防和/或治疗纤维变性病症的药物。本发明其它实施方案的目的是提供适合用于预防和/或治疗纤维变性病症的治疗方法。本发明的药物和/或方法可以组成现有技术提供的那些的备选方案，然而，优选地，本发明提供的药物和/或治疗方法可以组成与现有技术相比的改善。依据本发明的第一方面，提供了WNT5A、或其治疗有效片段或衍生8物在制备用于防止、减小或抑制瘢痕形成的药物中的应用。在本发明的第二方面中，提供了防止、减小或抑制瘢痕形成的方法，该方法包括将治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物施用给需要这样的防止、减小或抑制的患者。本发明是基于本发明人的新的而且出乎意料的发现，即，WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物可以用于防止、减小或抑制瘢痕形成。这种瘢痕形成的防止、减小或抑制可以在任何机体部位和在任何组织或器官中实行。根据现有技术报告，已经提示通过用遗传加工的反转录病毒感染而诱导WNT5A表达对瘢痕形成没有作用，原因在于它不影响在伤口愈合过程中沉积在真皮中的细胞外基质分子的数量或取向，所以本发明人的发现特别出乎意料。相反，先前的报告已经提示WNT5A表达仅影响表皮和表皮附加物。先前的研究己经表明表皮的结构不显著影响瘢痕的外观，如临床评估那样(Beausang等，1998)。WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物可以优选地施用到患者的伤口处，否则该伤口可能产生瘢痕。使用本发明的药物和方法可以实现的瘢痕形成的防止、减小或抑制是有益的具体情形的实例包括，但不限于，选自由下列各项组成的组的那些用于皮肤；用于眼睛(包括防止、减小或抑制由眼科手术如LASIK或PRK手术导致的瘢痕形成)；用于血管；用于外周或中枢神经系统(其中瘢痕形成的防止、减小或抑制可以提高神经元的重新连接)；用于腱、韧带或肌肉；用于口腔，包括嘴唇和腭(诸如在防止、减小或抑制由唇裂和腭裂治疗导致的瘢痕中)；用于内部器官，诸如肝、心、脑、消化组织和生殖组织；以及用于体腔，如腹腔、盆腔和胸腔(其中瘢痕形成的防止、减小或抑制可以减小粘连形成的发生的数量和/或所形成的粘连的尺寸)。本发明的药物和方法可以用于防止、减小或抑制粘连，诸如在腹部、骨盆或脊骨中发生的那些。特别优选地，本发明的药物和方法用于防止、减小或抑制皮肤瘢痕形成(真皮瘢痕形成)。WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物还可以用于预防和/或治疗纤维变性病症。因此，按照本发明的第三方面，提供了WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物在用于制备用于预防和/或治疗纤维变性病症的药物中的应用。在本发明的第四方面，提供了预防和/或治疗纤维变性病症的方法，该方法包括给需要这样的预防和/或治疗的患者施用治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。可以使用本发明的药物或方法预防和/或治疗的优选的纤维变性病症可以选自由下列各项组成的组皮肤纤维变性；硬皮病；进行性全身纤维变性；肺部纤维变性；肌肉纤维变性；肾纤维变性；肾小球硬化病；肾小球肾炎；子宫纤维变性；肾纤维变性；肝硬化，肝纤维变性；慢性阻塞性肺病；心肌梗死后的纤维变性；中枢神经系统纤维变性，诸如中风后的纤维变性；与神经变性病症如阿尔茨海默病或多发性硬化病有关的纤维变性；与增殖性玻璃体视网膜病(PVR)相关的纤维变性；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血病和放射纤维变性。除了上下文另外需要，对"本发明的药物"的引用应该被视为是指按照本发明的第一、第三、第五、第六和第七方面制备的药物。除WNT5A、片段或衍生物之外，本发明的药物还包括药用赋形剂、稀释剂或载体。本发明的药物可以优选地是包含WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的可注射溶液的形式。适用于局部注射(诸如皮内注射)的溶液组成本发明的药物的特别优选的形式。为了本发明的目的，认为WNT5A的"治疗有效片段或衍生物"是WNT5A的任何片段或衍生物，其能够i)防止、减小或抑制瘢痕形成；和/或ii)预防和/或治疗纤维变性病症。优选地，WNT5A的治疗有效的片段或衍生物可以是能够防止、减小或抑制在伤口处发生的瘢痕形成的片段或衍生物，在所述伤口处加入了所述的WNT5A的片段或衍生物；或者能够防止在添加了所述片段或衍生物的部位处的纤维变性病症的发展的片段或衍生物；或者能够治疗在添加了所述片段或衍生物的部位处的纤维变性病症的片段或衍生物。WNT蛋白通常在半胱氨酸残基处棕榈酰化。其中WNT的棕榈酰化被酰基蛋白硫酯酶破坏的研究表明，棕榈酸酯的存在对于WNT实施它们的10生物活性是必要的。本发明人相信WNT5A在位于SEQIDNo.1所示的氨基酸序列的位置105的半胱氨酸残基处被棕榈酰化。因此，技术人员应该理解，优选地，按照本发明使用的WNT5A片段应该是包含位于SEQIDNo.1的位置105的半胱氨酸残基的片段(技术人员应该容易地理解，取决于被讨论的片段的长度，该半胱氨酸残基在特定片段中的编号位置可以改变)。优选的WNT5A片段可以是棕榈酰化的片段，并且特别是在半胱氨酸105被棕榈酰化的那些。适合按照本发明使用的WNT5A的治疗有效的片段可以包含来自SEQIDNo.1的多达IO个连续氨基酸残基，优选地多达100个连续的氨基酸残基，更优选地多达200个连续的氨基酸残基，并且甚至更优选地多达300个连续的氨基酸残基。适合用于本发明的药物和方法中的片段包括包含多达380个SEQIDNo.1的氨基酸残基的那些。优选的片段应该包含来自SEQIDNo.1的至少IO个连续的氨基酸残基。优选的片段可以包含参与WNT5A与其细胞受体结合的氨基酸残基。先前的报告表明WNT5A能够通过许多受体或受体复合物进行信号传导。例如，己经提示，Fz5作用为WNT5A的受体，并且还提示WNT5A能够通过Fz4/LRP5复合物，或孤独酪氨酸激酶受体，Ror2诱导信号传导(He，等1997;以及Mikels和Nusse2006)。应该理解，在考虑受体结合时重要的是WNT5A的三维结构，并且因此可以基于它们呈现出受体结合所需的必不可少的三维构象的能力，而选择适合的片段。尽管包含全部或部分WNT5A(其由SEQIDNo.1定义)的肽代表按照本发明使用的优选试剂，但是应该认识到，存在肽对降解的灵敏性可能是不利的情形。存在许多已知的技术，通过这些技术可以产生肽的衍生物，其与它们所来源的初始肽相比对降解的抗性更大。可以预测拟肽衍生物具有比本发明的肽试剂对降解的抗性更大的抗性，同时保留抑制瘢痕形成和/或预防纤维变性病症的相同的能力。适当的拟肽衍生物可以容易地根据WNT5A的序列和结构进行设计。商购的软件可以用来依据很好确定的流程开发适当的拟肽衍生物。应该理解，拟肽与ii其它衍生物的治疗效用可以使用允许评估肽片段的治疗效用的相同技术进行研究。基于WNT5A或其治疗有效的片段的反拟肽(retropeptoid)(但是其中所有的氨基酸都以相反的顺序被拟肽残基替换)也能够抑制瘢痕形成和/或预防纤维变性病症。当与肽或含有一个拟肽残基的拟肽-肽杂合体比较时，可以预测反拟肽在配体-结合槽中以相反方向结合。结果，拟肽残基的侧链能够指向与在原始肽中的侧链相同的方向。WNT5A或其治疗有效的片段的D-氨基酸形式还赋予抑制瘢痕形成和/或预防纤维变性病症的必要能力。与在原始肽中的那些相比，在D-氨基酸形式的情形中，包含衍生物的氨基酸残基的顺序是相反的。使用D-氨基酸而不是L-氨基酸制备衍生物极大地减少了这样的试剂通过正常代谢过程的不需要的降解，减少了需要施用的试剂的量，以及其施用的频率。应该理解，适用于本发明的药物和方法中的衍生物清楚地包括衍生自全长WNT5A的那些和衍生自WNT5A的治疗有效的片段的那些。如上文提及，人WNT5A(如在SEQIDNo.1中所示)代表可以用于本发明的药物或方法中的优选的WNT5A。人WNT5A的治疗有效的片段或衍生物代表按照本发明使用的优选的片段或衍生物。用于本发明的药物或方法中的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物可以以熟练的技术人员已知的任何方法进行制备。特别地，可以优选地，重组WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物，诸如重组的人WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物，应该用在本发明的药物或方法中。重组的人蛋白可以有利地在原核宿主细胞中生产。这样的生产具有这样的优点，即，可以生产大量的所述蛋白，所述蛋白可以容易地进行纯化，并且所述蛋白可以在减少被潜在有害的试剂污染的危险的条件下进行生产，所述有害试剂可能妨碍所述蛋白的治疗应用(这样的污染是与从真核细胞或细胞培养物生产蛋白有关的显著问题)。对于本发明的目的，"治疗有效量的"WNT5A、或其片段或衍生物，被认为是能够引起下列各项所需要的WNT5A、或其片段或衍生物的量i)防止、减小或抑制瘢痕形成；或ii)预防和/或治疗纤维变性病症。治疗有效量的WNT5A(或其片段或衍生物)可以是与在相当的未治疗的伤口的愈合上产生的瘢痕相比使被治疗的伤口的瘢痕形成有效减小至少10%的量。优选地，与在未治疗的伤口的愈合上产生的瘢痕相比较，治疗有效量可以能够实现至少20%的瘢痕形成减小，更优选地至少50%，甚至更优选地至少75%，并且最优选地至少90%的瘢痕形成减小。治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物可以优选地是能够治疗性改变被治疗的瘢痕中的ECM成分(如胶原)的丰度的量和/或取向。本发明的药物应该提供治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。优选地，本发明的药物可以以剂型的形式提供，所述剂型包括治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。熟练的技术人员应该理解，如果以提供治疗有效量的数量进行施用，则几乎没有固有的治疗活性的WNT5A的片段或衍生物将是治疗有效的。本发明人已经出乎意料地发现，当以太多的量施用时，WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物作用加重瘢痕形成。应该理解，不改善瘢痕形成，或者作用为加重瘢痕形成的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的量不组成用于本发明目的的治疗有效量。通常，为了防止、减小或抑制瘢痕形成而施加在伤口、瘢痕或纤维变性病症部位上的治疗有效量的WNT5A(或其片段或衍生物)，可以由医师参考下列因素确定，所述因素包括伤口尺寸、纤维变性的量、以及有助于显著的或病理性瘢痕形成的因素的存在或不存在。在本说明书的其它地方更详细地考虑这样的因素。下述段落提供关于选择用在本发明的药物或方法中的WNT5A、或其片段或衍生物的适当的治疗有效量的进一步指导。通常，可以优选地，在防止、减小或抑制瘢痕形成的治疗"疗程"(包括利用本发明的药物或方法施用一次或多次WNT5A、或其片段或衍生物的治疗过程)中，每24小时，每厘米的伤口，或每cn^的伤口或纤维变性病症，将接受少于2000ng(或约44皮摩尔)的WNT5A(或其片段或衍生物)的量。在防止、减小或抑制瘢痕形成的治疗疗程中，WNT5A、或其片段或衍生物可以以每24小时一次或多次施用而提供。因此，在使用单次施用的情形中，每次施用要施用到每厘米的伤口(或每Cl^的伤口或纤维变性)上的WNT5A、或其片段或衍生物的治疗有效的量应该是少于2000ng(或约44皮摩尔)。在使用多次施用的情形中，在总共24小时的期间要施用到每厘米的伤口(或每ci^的伤口或纤维变性)上的WNT5A、或其片段或衍生物的总量应该是少于2000ng(或约44皮摩尔)。应该理解，在一些情形中，治疗疗程可以不持续超过24小时(例如，在患者出院或在24小时期间内的其它医务监督的情形中)，并且在这样的情形中，施用到每厘米的伤口、或每cn^的伤口或纤维变性上的WNT5A(或其片段或衍生物)的总的治疗量可以少于2000ng(或约44皮摩尔)。.在其它情形中，例如，在延长的创伤或瘢痕形成或表现出治疗耐受性的瘢痕形成或纤维变性病症的情形中，可以优选延长拖延的时间周期的治疗疗程，并且在治疗疗程中施用到给定的每厘米伤口(或每cr^的伤口或纤维变性)上的WNT5A、或其片段衍生物的总量可以极大地大于2000ng(实际上，施用的总量可能多出许多倍)。然而，为了获得有效的瘢痕形成预防、减小或抑制，可以优选地在这一拖延的治疗的每24小时，施用到每厘米伤口、或每cr^的伤口或纤维变性上的WNT5A、或其片段或衍生物的总量应该少于2000ng(或约44皮摩尔)。通过进一步举例的方式，本发明人已经确定，每线型cm(或cn^)的希望得到抑制瘢痕形成的伤口或每cm2的希望得到治疗的纤维变性病症的WNT5A、或其片段或衍生物的治疗有效量应该少于44皮摩尔(pmoles)(不管以单次事件施用，或在24小时的期间内以多次事件施用)。通过相反的方式，每线型cm(或cr^)伤口或纤维变性病症提供的达到约33pmoles的WNT5A的量将构成治疗有效的量。通过进一步举例说明的方式，在24小时的期间每线型cm伤口或cm2伤口或纤维变性病症提供的lng-1500ngWNT5A将组成优选的治疗有效量。这样的治疗有效量可以优选地通过在24小时期间内的两次或多次治疗事件提供。本发明人已经发现，在24小时的期间内，每线型cm伤口或cmM劳口或纤维变性病症的WNT5A的治疗有效量应该少于2000ng，并且可以优选地少于1600ng。14通常，在24小时的期间内，每线型cm伤口或cn^伤口或纤维变性病症施用的WNT5A的治疗量包括大于0.2ng。优选地，可以使用体外和体内模型研究WNT5A、其片段或衍生物的治疗有效量，并且参考测量瘢痕形成的多种参数进行适当的效用评估，如在本说明书其它地方所述。本发明提供WNT5A、或其片段或衍生物在制备用于防止、减小或抑制瘢痕形成的药物中的应用，所述药物以每cn^施用面积提供等价于由多达2000ngWNT5A提供的WNT5A活性水平的量施用。本发明还提供WNT5A、其治疗有效的片段或衍生物用于制备这样的药物的应用，所述药物以每线型cm或cmM劳口0.01-35皮摩尔的WNT5A、或其片段或衍生物进行施用。这样的药物可以防止、减小或抑制瘢痕形成。按照本发明该方面的药物可以优选地提供0.02皮摩尔-35皮摩尔，例如0.04皮摩尔，0.44皮摩尔，4.4皮摩尔，22皮摩尔，或33皮摩尔的WNT5A、片段或衍生物。在本发明的其它方面，提供WNT5A、其治疗有效的片段或衍生物在制备这样的药物中的应用，所述药物以每cr^与纤维变性病症相关的纤维变性0.01-35皮摩尔的WNT5A、或其片段或衍生物进行施用。这样的药物可以预防和/或治疗纤维变性病症。按照本发明该方面的药物可以优选地提供0.02皮摩尔-35皮摩尔，例如0.04皮摩尔，0.44皮摩尔，4.4皮摩尔，22皮摩尔，或33皮摩尔的WNT5A、片段或衍生物。在其它方面中，本发明提供WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物在制备防止、减小或抑制瘢痕形成的药物中的应用，其中关于施用所述药物的施用模式包括在形成伤口之前施用治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物，并且在伤口形成后施用另外的治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。另外的治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的施用可以优选地在伤口形成后约24小时发生。应该理解，术语"每24小时"或"在24小时的期间"，当用于本发明时，意欲提供关于在治疗期间可以施用到给定的部位同时仍然提供治疗作用的WNT5A、或其片段或衍生物的量的指导。本发明人相信，在这些15术语中指定的量通常可以在连续2天的治疗过程中提供，同时仍然提供治疗有效的量(尽管在可以稍微长于24小时的期间施用)。通常，本发明所述的应用可以进一步包括治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的重复施用，只要是实现防止、减小或抑制瘢痕形成所需要的。预测享有WNT5A的生物活性的大部分的WNT5A片段或衍生物也将表现出治疗活性，其将使得它们适合用在本发明的方法和药物中。在本发明的上下文中，"生物活性"可以在体外或体内进行评估，但是优选在体内评估。因此，应该认识到，对于按照本发明被认为是生物活性的WNT5A、或其片段或衍生物，对于所述WNT5A、其片段或衍生物，不必表现出可以通过体外和体内两种方式测量的生物活性，而是只要所述WNT5A、其片段或衍生物能够表现出可以在体外或体内测量的生物活性，并且优选地是可以在体内测量的活性。适当地，WNT5A、其片段或衍生物的生物活性可以参照WNT5A、或其片段或衍生物防止、减小或抑制瘢痕形成的能力进行测量。为了简短的目的，在本发明中对于瘢痕形成"抑制"的引用，除非在另外需要的情形中，应该视为也包括瘢痕形成的防止与减小。类似地，对一种或多种纤维变性病症的"治疗"的引用，除非在另外需要的情形中，应该被视为也包括纤维变性病症的预防。为了获得治疗作用可能需要的瘢痕形成抑制或纤维变性病症治疗的程度，对于负责照料患者的临床医生来说将是显而易见的，并且可以容易地由其来确定。临床医生可以确定使用WNT5A或其治疗有效的片段或衍生物获得的瘢痕形成抑制、或纤维变性病症的治疗的程度的适当评估。例如，这样的评估可以参照本发明所述的提议测量方法进行。获得瘢痕形成抑制或纤维变性病症的治疗的程度可以参照在用本发明的方法或药物治疗的人患者中产生的效果进行评估。备选地，瘢痕形成抑制或纤维变性病症的治疗可以参照使用适当的体外或体内模型的实验调查进行评估。为了研究瘢痕形成抑制或纤维变性病症的治疗使用实验模型在评估WNT5A的片段或衍生物的治疗效用中，或者在确定WNT5A、其片段或衍生物的治疗有效量中可以是特别优选的。瘢痕形成或纤维变性病症的动物模型代表用于体内评估可能获得的瘢痕抑制或纤维变性病症的治疗的程度的优选实验模型。适当的模型对于本领域的那些技术人员是已知的。为了举例说明的目的，在下文中描述这样的模型的实例。WNT5A的治疗有效的片段或衍生物，以及WNT5A、其片段或衍生物的治疗有效的量，可以参照本说明书中描述的任何或全部的考虑进行选择。用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物治疗伤口，可以导致对瘢痕形成的抑制，否则，在未治疗的伤口愈合上可能预测出现所述瘢痕形成。本发明人相信以这种方式进行治疗可以对从被治疗的伤口形成的瘢痕的目视和显微外观二者都产生影响；目视来看，所述瘢痕可以更不显眼，并且与周围的皮肤相混合，显微来看，所述瘢痕可以表现出与正常皮肤结构更相似的内部结构。特别地，显微来看，治疗的瘢痕可以表现出比在未治疗的瘢痕中看到的更加类似于在未受伤的皮肤中发现的ECM分子如胶原的丰度和取向。为了该目的，"未治疗的伤口"应该被视为是尚未暴露于治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的任何伤口。"对照-治疗的伤口"将是已经施用对照物质的未治疗的伤口。相反，"治疗的伤口"可以被视为暴露于治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的伤口。因此，治疗的伤口可以是已经提供了本发明的药物或者已经接受了按照本发明所述的方法进行的治疗的伤口。使用本发明的药物和方法抑制瘢痕形成，可以在目前所研究的任何机体部位并且在任何组织或器官中起作用。为了举例说明的目的，本发明的药物和方法的抗瘢痕形成活性将主要参考可以在皮肤(机体的最大器官)中引起的瘢痕形成抑制进行描述。然而，熟练的技术人员应该立即明白，当考虑抑制在皮肤中的瘢痕形成时可能是相关的许多因素也将与抑制其它器官或组织中的瘢痕形成相关。在皮肤中，治疗可以改善瘢痕的目视和显微外观；目视来看，所述瘢痕可以是较不明显的并且与周围的皮肤相混合，显微来看，在瘢痕内的胶原纤维具有与在周围皮肤中的那些更加相似的形态和排列。与在对照-治疗17的或未治疗的伤口(如上文定义)中发生的瘢痕形成水平相比，在本发明的情形中，对瘢痕形成的防止、减小或抑制应该理解成包括任何程度的对瘢痕的防止、减小或抑制。在整个说明书中，除了另外需要的情形之外，对"防止"、"减小"或"抑制"瘢痕形成的引用通常被视为在抗瘢痕活性中所有表现出来的等价机制。利用本发明的方法和药物实现的瘢痕形成抑制可以参照与未治疗的瘢痕的外观相比较的治疗的瘢痕的显微或目视外观进行评估和/或测量。瘢痕形成抑制还可以适合参照被治疗的瘢痕的目视和显微外观二者进行评估。通常可能优选参照瘢痕的显微结构评估瘢痕形成的抑制。对于该目的，"治疗的瘢痕"可以定义为在被治疗的伤口的愈合上形成的瘢痕，而"未治疗的瘢痕"可以定义为在未治疗的伤口愈合上或者用安慰剂或标准护理处理的伤口(对照-治疗的伤口的实例)的愈合上形成的瘢痕。适当的比较瘢痕可以优选地参照瘢痕年龄、部位、尺寸和患者与所述被治疗的瘢痕相配。在考虑由治疗的伤口导致的瘢痕的目视外观时，瘢痕形成程度，以及因此所获得的任何瘢痕形成抑制的大小可以参照多种参数的任何一种进行评估。用于目视评估瘢痕的适当的参数可以包括i)瘢痕颜色。相对于周围的皮肤，瘢痕可以典型地是色素减退的或着色过度的。当与未治疗的瘢痕的色素相比，被治疗的瘢痕的色素更紧密接近未形成瘢痕的皮肤的色素时，可以表现出瘢痕形成抑制。类似地，瘢痕可以比周围皮肤更红。在这种情形中，当与未治疗的瘢痕相比较，治疗的瘢痕的红色消褪得更早、或更完全、或更接近地相似于周围皮肤的外观时，可以表现出瘢痕形成抑制。ii)瘢痕高度。与周围皮肤相比，瘢痕可以典型地是凸起的或凹陷的。当与未治疗的瘢痕的高度相比，被治疗的瘢痕的高度更紧密接近于未形成瘢痕的皮肤的高度(即，既不隆肿也不凹陷)时，可以表现出瘢痕形成抑制。iii)瘢痕的表面质地。瘢痕可以具有比周围皮肤相对更光滑的表面(产生具有"光亮的"外观的瘢痕)，或者具有比周围皮肤更粗糙的表面。当与未治疗的瘢痕的表面质地相比，被治疗的瘢痕的表面质地更紧密接近于未形成瘢痕的皮肤的质地时，可以表现出瘢痕形成抑制。iv)瘢痕的硬度。瘢痕的异常组成和结构意指它们通常比瘢痕周围未受损伤的皮肤更硬。在这种情形中，当与未治疗的瘢痕的硬度相比，被治疗的瘢痕的硬度更紧密接近于未形成瘢痕的皮肤的硬度时，可以表现出瘢痕形成抑制。当参照上文列出的至少一种目视评估参数进行评估时，被治疗的瘢痕优选地表现出瘢痕形成抑制。更优选地，参照至少两种参数，甚至更优选地参照至少三种参数，并且最优选地参照所有四种这些参数评估时，被治疗的瘢痕可以表现出抑制的瘢痕形成。例如，可以使用视觉类似标准或数字评估标准进行瘢痕形成的综合评估。用于瘢痕显微评估的适当参数可以包括i)细胞外基质(ECM)纤维的厚度。瘢痕典型地包含比周围皮肤中看到的更薄的ECM纤维。在瘢痕疙瘩和肥大瘢痕的情形中，这种特征甚至更加明显。当与在未治疗的瘢痕中看到的纤维厚度相比，在被治疗的瘢痕中的ECM纤维的厚度更紧密接近于在未形成瘢痕的皮肤中看到的ECM纤维的厚度时，可以表现出瘢痕形成抑制。ii)ECM纤维的取向。在瘢痕中看到的ECM纤维倾向于表现出比在未形成瘢痕的皮肤中看到的那些(其具有通常称为"篮状编织"的随机取向)更好的彼此间排列程度。病理性瘢痕如瘢痕疙瘩和肥大瘢痕的ECM可以表现出甚至更不规则的取向，通常形成ECM分子大的"弯曲"或"囊"。因此，当与在未治疗的瘢痕中看到的所述纤维的取向相比，在被治疗的瘢痕中的ECM纤维的取向更紧密接近于在未形成瘢痕皮肤中看到的ECM纤维的取向时，可以表现出瘢痕形成抑制。iii)瘢痕的ECM组成。在瘢痕中存在的ECM分子的组成表现出与在正常皮肤中看到的那些的差异，在瘢痕的ECM中存在的弹性蛋白的量减少。因此，当与在未治疗的瘢痕中看到的组成相比，在被治疗的瘢痕的真皮中的ECM纤维的组成更紧密接近于在未形成瘢痕的皮肤中看到的这样的纤维的组成时，可以表现出瘢痕形成抑制。iv)瘢痕的细胞构成。瘢痕倾向于比未形成瘢痕的皮肤包含相对更少的细胞。因此，应该理解，当与未治疗的瘢痕的细胞构成相比，被治疗的瘢痕的细胞构成更紧密接近于未形成瘢痕的皮肤的细胞构成时，可以表现出瘢痕形成抑制。出乎意料地注意到，瘢痕的总体外观很少受覆盖该瘢痕的表皮影响，即使所述表皮是观察者所见到的瘢痕的一部分。相反，本发明人发现在伤口愈合反应的消退中产生的新生真皮的性质对瘢痕形成程度的理解，以及对瘢痕形成组织功能的理解具有更大的影响。因此，与真皮而不是表皮相关的评估标准证明是在确定瘢痕形成抑制中最有效的。ECM纤维的厚度和ECM纤维的取向可以是用于评估瘢痕形成抑制的有利参数。被治疗的瘢痕可以优选地具有改进的ECM取向(即，与在未治疗的瘢痕中的取向相比，与未受伤的皮肤更相似的取向)。当参照上文列出的至少一种显微评估参数进行评估时，被治疗的瘢痕优选地表现出瘢痕形成抑制。更优选地，参照至少两种参数，甚至更优选地参照至少三种参数，并且最优选地参照所有四种这些参数评估时，被治疗的瘢痕可以表现出瘢痕形成抑制。在被治疗的伤口处发生的瘢痕形成抑制可以进一步参照在下列各项中所用的适合的参数进行评估-i)瘢痕的目视临床评估，特别是对受试者的瘢痕评估；ii)瘢痕的照片评估；iii)由瘢痕的硅氧垸印模制成的硅氧烷印模或实际石膏浇铸物的评估；和iv)瘢痕的显微评估，例如通过瘢痕显微结构的组织学分析。应该理解，被治疗的伤口的瘢痕形成抑制可以由一种或多种所述适当的参数的提高而指示，并且在参照多种参数评估抑制的情形中，这些参数可以由不同的评估方案组合(例如，参照至少一种在目视评估中所用的参数和至少一种在显微评估中所用的参数评估抑制)。瘢痕形成的抑制可以通过一种或多种这样的参数的改善而证明，所述参数表明被治疗的瘢痕参照所选的参数比未治疗的或对照瘢痕更紧密接近于未形成瘢痕的皮肤。瘢痕的临床测量和评估的适当参数可以基于多种测量或评估进行选择，所述测量或评估包括Beausang等(1998)和vanZuijlen等(2002)所述的那些。典型地，适当的参数可以包括丄^^^^"J^^J^^^T)^"fl/fl"flfog"escfl/eXJ^"ii9r淳分遂疗伊仿瘢痕形成的防止、减小或抑制可以通过与对照瘢痕比较时在被治疗的瘢痕的VAS得分中的减少而证明。在瘢痕评估中所用的适当的VAS可以基于Beausang等(1998)所述的方法进行。2颜诚絲遂疗微可以通过将瘢痕分成不同的种类，例如几乎不明显的、与正常皮肤很好地混合的、与正常皮肤明显不同的等；或者通过比较治疗的或未治疗的瘢痕并且将它们之间的任何差异分成种类如轻度、中度、主要的等而确定瘢痕形成的防止、减小或抑制。这种评估可以由患者、研究者、独立的组关于患者或关于照片/印模而进行。J.麟縦、棘贵度、微微、麟舰或麟條瘢痕的高度和宽度可以直接在受试者上测量，例如利用手工测量装置如测径器进行测量。瘢痕宽度、周长和面积可以通过直接在受试者上测量，通过对瘢痕照片的图像分析，或者在瘢痕印模的石膏浇铸物上进行测量。熟练的技术人员还应该了解可以用来研究适当的参数的其它非侵入性方法和装置，其包括硅氧垸制模、超声、光学三维表面光度测定法(profilimetry)和高分辨率磁养振成像。瘢痕形成抑制可以通过与未治疗的瘢痕相比较治疗的瘢痕的高度、宽度、面积、周长或体积、或它们的任何组合的减小而证明。4与鄉絲成棘微微，麟辦應称或鹏治疗的瘢痕的外观或颜色可以与周围未形成瘢痕皮肤的外观或颜色进行比较，并且所述差异(如果有一些的话)与未治疗的瘢痕和未形成瘢痕皮肤的外观和颜色之间的差异比较。这样的比较可以基于单个瘢痕和未形成瘢痕皮肤的视觉评估而进行。瘢痕的外观可以与未形成瘢痕的皮肤关于所述瘢痕是否比所述未形成瘢痕的皮肤更浅或更深或更红而进行比较。瘢痕和皮肤各自的颜色可以彼此完全相配、稍微不谐和、明显不谐和或非常不谐和。备选地或除了视觉评估之外，存在许多非侵入性的比色装置，其能够提供关于瘢痕和未形成瘢痕皮肤的色素以及皮肤的红度(其可以是在瘢痕或皮肤中存在的血管分布程度的指示)的数据。这样的装置的实例包括X-riteSP-62分光光度计，Minolta记时计CR-200/300;Labscan600;Dr.LangeMicroColour;Derma分光计；激光-多普勒流量计；和分光光度皮内分析(SIA)显示器。瘢痕形成抑制可以通过在治疗的瘢痕和未形成瘢痕皮肤的外观或颜色之间的差异幅度比未治疗的瘢痕和未形成瘢痕皮肤之间的差异幅度更小而得到证明。5.棘鄉微微厲瘢痕变形可以通过瘢痕和未形成瘢痕皮肤的视觉比较进行评估。适当的比较可以将所选的瘢痕归类为没有引起变形、轻度变形、中度变形或严重变形。瘢痕的机械表现可以利用许多非侵入性方法和装置进行评估，所述方法和装置是基于吸力、压力、扭转、张力和声学的。能够用来评估瘢痕的机械表现的己知的装置的适当的实例包括压头硬度计，Cutometer,Reviscometer,黏弹性皮肤分析，Dermaflex,硬度计，皮肤扭矩计，弹性测定器。瘢痕形成抑制可以通过与由未治疗的瘢痕引起的变形相比较由治疗的瘢痕引起的变形的减少而得以证明。还应该理解，瘢痕形成抑制可以通过与未治疗的瘢痕相比，未形成瘢痕皮肤的机械表现更类似于治疗的瘢痕的机械表现而得到证明。6.麽虜密廪浙麽虜微瘢痕轮廓可以通过视觉评估的方式进行研究。在这样的评估中考虑的适当的参数包括瘢痕是与周围皮肤齐平，还是稍微大一些，稍微呈锯齿状，肥大的或是瘢痕疙瘩。瘢痕的质地可以参照瘢痕外观进行评估，并且这还可以通过关于与未形成瘢痕皮肤相比，所述瘢痕是，例如无光泽的还是有光泽的，或者具有表面粗糙的还是光滑的外观的视觉评估而进行。瘢痕质地另外可以参照瘢痕是否具有与未形成瘢痕皮肤(正常质地)相同的质地、与未形成瘢痕皮肤相比较只是可触知的、坚硬的或硬的而进行评估。瘢痕质地还可以参照汉密尔顿标准(在Crowe等，1998中所述)而进行评估。除了上文列出的技术，存在许多非侵入性的表面光度测定装置，其使用光学或机械方法来评估瘢痕轮廓和/或质地。这样的评估可以在受试者的身体上进行，或者，例如，在瘢痕的硅氧烷模塑印模上，或在由这样的印模制成的实际浇铸物上进行。瘢痕形成抑制可以在与未治疗的瘢痕相比，治疗的瘢痕具有与未形成瘢痕皮肤更相当的瘢痕轮廓和质地的情形中而得以证实。照相评估教立游#专_#资(7"鄉e"flfe",丄a^户證O治疗的和未治疗的瘢痕的照相评估可以通过独立的非专业评估者组使用标准化的和校准的瘢痕照片进行。瘢痕可以通过独立非专业组进行评估，以便基于Beausang等(1998)所述的方法使用直观模拟标度(VAS)提供分类等级数据(例如，当与未治疗的瘢痕相比时，给定的治疗的瘢痕是"更好"、"更坏"或"没有差别")和定量数据。这些数据的获取可以利用在本申请人同时待审的专利申请中描述的适当的软件和/或电子系统进行。专鄉治疗的和未治疗的瘢痕的照片评估可以备选地或另外地通过专家评估者组使用标准化的和校准的待评估瘢痕照片进行。专家组可以优选地由本领域中熟练的个体组成，其适当的实例包括整形外科医生和具有相关技术背景的科学家。这样的评估可以提供分类数据，如上文所述，或者提供关于所选择的治疗的和未治疗的瘢痕的时间过程图片的比较。可以用于评估瘢痕形成抑制的适当的评估包括在一系列瘢痕中鉴定最好的瘢痕。为了本发明的目的，最好的瘢痕可以认为是与周围皮肤最接近地相似的瘢痕。当已经鉴定了最好的瘢痕时，可以考虑瘢痕之间的差异幅度，例如，瘢痕之间的差异是轻微的还是明显的。可以考虑的其它参数包括在瘢痕形成后可以检测到瘢痕之间的差异的最早的时间，在瘢痕形成后瘢痕之间的差异最明显的(或备选地，在最后评估的时间点后差异持续的发现)时间，以及考虑更好的瘢痕是否继续保持得更好。考虑还可以涉及一个瘢痕是否继续比另一个瘢痕更红，并且该红度是否随着考虑的时间点而消褪(或在最后的时间点继续)，并且如果这样，在瘢痕形成后的什么时间。专家组还可以考虑在形成后红度任何差异变成可检测的时间，以及红度差异最明显的形成后时间。专家组还可以考虑治疗的或未治疗的瘢痕是否始终比另一种更苍白，或比未形成瘢痕的皮肤更苍白。在苍白度差异是可检测的情形中，考虑可以涉及瘢痕形成后可以检测到差异的时间，差异最明显的时间，和差异消失的时间。可以通过专家组评估的其它参数是治疗的和未治疗的瘢痕的质地。在比较治疗的和未治疗的瘢痕时，专家组可以考虑哪个瘢痕具有与未形成瘢痕皮肤的质地最相似的质地，瘢痕形成后可以检测到质地任何差异的最早时间，形成后任何差异是最明显的时间，和任何差异消失的时间。治疗的和未治疗的瘢痕的比较可以进一步评估哪个瘢痕是最窄的，并且哪个瘢痕是最短的。考虑还可以涉及瘢痕形状和可与周围皮肤区分的瘢痕边界的比例。当利用先前所述的视觉评估和颜色评估时，还可以考虑高色素沉积的存在、程度和位置。/嫁微临床医师研究者或非研究者，或者独立的临床医师组可以使用任何前述的参数如VAS、颜色、分类标准等评估患者上的瘢痕。凌孝伊仿患者可以评估他们自己的瘢痕和/或通过组织问巻的方式比较瘢痕。这种问巻可以测量他们对瘢痕的满意性，瘢痕与周围皮肤相混合的好不好，以及瘢痕对他们日常生活的影响，例如，他们是否用衣服隐藏瘢痕，避免暴露瘢痕；以及瘢痕症状，例如痒、痛、感觉异样。瘢痕形成抑制可以通过与未治疗的瘢痕相比，治疗的瘢痕分级更好，给患者带来更少的问题，带来更少的和更小的瘢痕症状，以及患者满意性增加而得到确定。目视分析如上文所示，可以比较治疗的和未治疗的瘢痕的质量的一种方式是通过显微评估。瘢痕质量的显微评估可以典型地使用瘢痕的组织切片进行。显微评估和测量瘢痕的方法可以考虑基于下述适当参数的分类数据1.胶原组织。在评估胶原组织时，参照可以是瘢痕中存在的胶原纤维的取向，这样的纤维的密度以及在乳突和网状真皮中的胶原纤维厚度。当与在未治疗的或对照治疗的瘢痕中的组织相比，治疗的瘢痕含有更紧密接近于在未受伤的皮肤中看到的胶原组织时，可以表明瘢痕形成抑制。2.ECM成分的丰度。当与未受伤的皮肤相比时，瘢痕典型地含有增加量的ECM成分，如胶原。当与未治疗的或对照治疗的瘢痕相比，治疗的瘢痕含有减少的ECM成分丰度时，可以表明瘢痕形成抑制。3.对乳头状真皮和网状真皮中的胶原组织和丰度的直观模拟标度(VAS)评估还可以提供有效的瘢痕质量指数。4.血管生成和炎症。考虑可以涉及存在的血管数量，存在的血管尺寸和炎症迹象，其包括评估存在的任何水平的炎症。当与在未治疗的或对照治疗的瘢痕中看到的那些相比，治疗的瘢痕含有处于更紧密地接近于在未受伤的皮肤中看到的那些的数量和排列的血管和炎性细胞时，可以表明瘢痕形成抑制。在评估瘢痕的显微质量时可以考虑的其它特征包括相对于周围未形成瘢痕皮肤的瘢痕的隆肿或凹陷，以及瘢痕在正常真皮界面的突起或明显度。应该看到，上述评估允许产生瘢痕分级数据，该数据能够提供关于与25对照、未治疗的或其它适当的比较瘢痕相比，被治疗的瘢痕是否更好、更坏或没有差别的指示。除了分类数据，可以使用与适当的显现技术组合的图像分析产生量化数据(优选地关于上述参数)。可以用来评估瘢痕质量的适当的显现技术的实例是特异性组织染色或免疫标记，其中可以通过图像分析定量确定存在的染色或标记的程度。定量数据可以是有效的，并且易于关于下述参数产生1.瘢痕宽度、高度、隆肿、体积和面积。2.血管数量、尺寸、面积(即，横截面)和位置。3.炎性程度、存在的炎性细胞的数量、位置和群体/类型。4.胶原组织、胶原纤维厚度、胶原纤维密度。5.成纤维细胞的数量和取向。6.其它ECM分子例如弹性蛋白、纤连蛋白的数量和取向。瘢痕形成的防止、减小或抑制可以通过在上述考虑的任何参数中的改变，以致与对照或未治疗的瘢痕(或其它适当的比较者)相比，治疗的瘢痕更接近地与未形成瘢痕的皮肤相似而得到证实。上述讨论的评估和参数适用于在动物或人中与对照、安慰剂或标准护理处理相比较时，评估WNT5A、其片段或衍生物的作用。适当的统计学检验可以用来分析从不同的治疗产生的数据组，以研究结果的显著性。优选地，瘢痕形成抑制可以参照多于一种参数进行证明。更优选地，瘢痕形成抑制可以参照临床(即，在受试者上观察到的)参数和照相参数二者得到证实。甚至更优选地，瘢痕形成抑制可以参照临床参数、照相参数以及显微评估参数(例如，组织学参数)得到证实。最优选地，瘢痕形成抑制可以参照网状真皮的临床VAS得分、客观的非专业组VAS得分和分级(来自照片图像)和显微VAS得分得到证实。在几乎所有的将另外发生不理想的瘢痕形成的情形中，使用治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物获得的瘢痕形成抑制可以是有益的。下面的段落不是以任何方式意欲限制本发明的方法和药物可以实施的应用，而是可以为可以希望利用治疗有效量的WNT5A或其治疗活性的片段或衍生物抑制瘢痕形成的情形提供有用的指导。本发明的方法和药物用于抑制瘢痕形成的应用可以导致在这样治疗的损伤区域的美容外观的显著改善。在许多临床情形中，特别是当在突出的身体部位如面部、颈部和手上形成伤口时，美容考虑是很重要的。因此，本发明的药物和方法用于抑制在需要改善所形成的瘢痕的美容外观的部位的瘢痕形成是另一个优选的实施方案。事实上，本发明的药物和方法用于抑制与整容外科手术相关的瘢痕形成是优选实施方案。由于极大部分的整容外科手术由选择的手术过程组成，所以在外科手术之前，和/或在伤口闭合如用线缝合后立即，可以容易地施用治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物，并且这种应用代表本发明的特别优选的实施方案。在选择的外科手术过程的情形中，可以施用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的优选途径是通过皮内注射。这样的注射可以形成凸起的水泡，其然后可以作为手术过程的部分被切割，或者备选地，所述水泡可以通过在伤口已经闭合例如用线缝合后注射伤口边界而凸起。手术过程的整容结果也是整形外科手术的重要考虑，并且本发明的方法或药物用于抑制与整形外科手术相关的瘢痕形成的应用构成本发明的另一个优选实施方案。除了它的美容影响外，皮肤瘢痕形成负责许多使患有这样的瘢痕形成的那些人痛苦的不利影响。例如，皮肤瘢痕形成可以与物理和机械功能的减少有关，特别是在收縮性瘢痕(诸如肥大瘢痕)的情形中和/或在穿过关节形成瘢痕的情形中。在这些情形中，'形成瘢痕皮肤的改变的机械特征，其与未形成瘢痕皮肤相反，以及瘢痕收縮的影响可能导致被这样影响的关节(关节连接)运动的显著限制。因此，本发明的适当的药物和方法用于抑制覆盖身体关节的伤口瘢痕形成是优选的实施方案。在另一个优选实施方案中，本发明的适当药物和方法可以用于抑制处于增加的形成收縮性瘢痕的危险中的伤口瘢痕形成。应该认识到，由烧伤损伤导致的伤口(为了本发明的目的，其可以视为包括烫伤，其包括热的液体或气体的烫伤)可以在被这样折磨的个体上延伸极大的面积。因此，烧伤可以产生覆盖患者身体的大部分的瘢痕形成。这种极大的覆盖程度增加了所形成的瘢痕将覆盖突出的美容重要面积(如面部、颈部、臂或手)或机械重要的面积(特别是覆盖或环绕关节的区域)的危险。由热的液体引起的烫伤通常由儿童患有(例如，作为打翻的平底锅、壶等的结果)，并且由于儿童的相对更小的身体尺寸，烧伤特别可能引起在大部分身体面积上的广泛的损伤。此外，烧伤，以及特别是儿童患有的那些，具有增加的产生下述类型的病理性肥大瘢痕的危险。烧伤后，这样的肥大瘢痕可以增加与瘢痕形成有关的美容和机械性不利影响二者。本发明的药物和方法用于抑制由烧伤导致的瘢痕形成是优选实施方瘢痕形成的程度，并且因此可能由该瘢痕引起的美容或其它损伤的程度，还可以受到诸如在形成伤口部位的张力的因素的影响。例如，已知在相对高的张力下的皮肤(诸如在胸部延伸或与张力线有关的那些)可能倾向于形成比其它身体部分更严重的瘢痕。因此，在优选实施方案中，本发明适当的药物和方法可以用于抑制位于高皮肤张力部位的伤口的瘢痕形成。存在许多外科手术方法，其可以用于瘢痕修复，以允许伤口和瘢痕的重新排列，以便它们经受减少的张力。这些中可能最充分已知的是"Z-整形(Z-plasty)",其中两个V形皮肤翼换位，以允许张力线的旋转。在更优选的实施方案中，在损伤外貌的瘢痕的手术修复过程中，本发明所述的药物和方法用于抑制伤口瘢痕形成。病理性瘢痕形成可以具有比甚至作为相对严重的正常瘢痕形成的结果引起的更明显不利的影响。病理性瘢痕的常见实例包括瘢痕疙瘩、肥大瘢痕和翼状胬肉。瘢痕疙瘩的瘢痕(或瘢痕疙瘩)组成病理性瘢痕形成的明显实例，并且是凸起的瘢痕，其延伸超出初始伤口的边界，并且侵入周围的正常皮肤。瘢痕疙瘩随时间继续生长，不能自发地复原，并且通常在手术切除后重发。瘢痕疙瘩的瘢痕在男性和女性中以相等的频率发生，主要在10-30岁，并且可以由穿刺、外科手术、接种、纹身、咬伤、钝性外伤和烧伤引起。许多研究已经表明，由于瘢痕疙瘩的瘢痕在暗色皮肤种族中更流行，所以存在对瘢痕疙瘩形成的潜在的遗传倾向。瘢痕疙瘩表现为隆肿的瘢痕，相对于周围组织，其可以典型地是着色过度的或色素减退的。瘢痕疙瘩可以基于它们超出伤口的初始边界生长的可以通过存在大的胶原螺环和损伤内部的主要的非细胞性质进行表征。肥大瘢痕是凸起的瘢痕，其可以具有与瘢痕疙瘩损伤非常相似的外观。与瘢痕疙瘩不同，肥大瘢痕不超出初始损伤的边界扩散，并且不倾向于在切除后复发。肥大瘢痕通常可以进行收縮，并且据信肥大瘢痕的收縮性质可能与增加的肌成纤维细胞的数目有关，这通常在这些类型的瘢痕内报道。肥大瘢痕通常可能作为烧伤或烫伤的结果发生，并且在儿童中特别常见。翼状胬肉是结膜下组织向结膜边界或超出边界的过度生长的向外生长物。该向外生长物典型地是三角形的，具有朝向瞳孔的顶点。翼状胬肉可以影响视觉，并且可能需要手术移除过度生长的组织。此外，该组织通常可以在切除后以与瘢痕疙瘩的瘢痕相同的方式重生，因此需要多轮外科手术。应该认识到，某些类型的伤口，或者某些个体可能倾向于形成病理性瘢痕。例如，可以认为加勒比黑人、日本或蒙古(Mongloid)血统的个体，或具有病理性瘢痕形成家族史的那些处于增加的形成肥大瘢痕或瘢痕疙瘩的危险。儿童伤口，并且特别是儿童的烧伤伤口，还与增加的肥大瘢痕形成有关。在眼睛经常暴露于强烈的阳光或灰尘的那些人中，翼状胬肉的发生率可能增加。因此，适合的药物和方法用于抑制存在增加的病理性瘢痕形成危险的伤口的瘢痕形成是本发明的优选实施方案。尽管已经经受病理性瘢痕的个体患有形成更多的瘢痕的倾向，但是临床上通常需要手术修整肥大瘢痕或瘢痕疙瘩，具有形成后续的病理性瘢痕的附加危险。因此，本发明所述的药物或方法用于抑制由手术修复病理性瘢痕产生的伤口瘢痕形成是本发明的另一个优选实施方案。WNT5A、及其治疗有效的片段和衍生物抑制瘢痕形成的能力在治疗与移植过程相关的伤口治疗中特别有用。利用本发明所述的方法和药物的治疗对移植物供体部位和移植物受体部位二者都有益。该治疗的抗瘢痕形成作用能够抑制瘢痕形成，否则所述瘢痕可能在移植组织被移除的部位存在，或者所述瘢痕可能与移植的组织的愈合和整合相关。本发明人相信，在利用皮肤、人造皮肤或皮肤替代物移植的情形中，本发明的方法和药物29赋予优点。上述考虑的大部分应用涉及防止由渗透性损伤导致的瘢痕形成。然而，损伤的纤维变性还可以在许多组织中由其它损伤导致。特别地，对在腱或韧带上造成的碾碎损伤的愈合反应可能产生与瘢痕形成相似的纤维变性，并且本发明将考虑包括利用本发明的方法或药物防止、减小或抑制这样的纤维变性。涉及腹膜的伤口愈合(内部器官、和/或体腔内部的上皮覆盖层)可以经常产生粘连。这样的粘连是涉及妇科或肠组织的外科手术的常见的结论，并且在经受感染(诸如细菌感染)或暴露于射线的伤口中，粘连形成的发生率可能增加。本发明人相信，本发明的方法和药物抑制与这样的伤口愈合相关的瘢痕形成的能力可以减少粘连的发生。因此，本发明的方法和药物用于防止肠或妇科粘连形成的应用代表了本发明的优选实施方案。本发明的方法和药物还可以用于抑制瘢痕形成，包括粘连的形成，其可能在被感染的伤口或暴露于射线的伤口的愈合上发生。事实上，熟练的技术人员应该理解，本发明的方法或药物在涉及腹膜的任何伤口的愈合中的应用是优选实施方案。用于该目的的药物可以通过灌洗施用，或者以肠胃外凝胶/输注或局部，例如从手术时插入的膜或载体施用。利用本发明的药物可以抑制眼睛中的瘢痕。在角膜瘢痕形成的情形中，例如，完全渗透性的损伤，LASIK或PRK，药物的施用可以是局部的，例如局部的眼滴剂、海绵等。瘢痕形成可以另外通过测量角膜的不透明性或传递/反射特征而进行评估，例如，利用体内共焦显微镜测量。在眼睛中更深的瘢痕形成，例如在视网膜的瘢痕形成(诸如在青光眼外科手术中形成的压力减少水泡的部位)还可以通过局部递送的或在装置中或通过注射递送的本发明的药物得到抑制。神经组织(外周或中枢)的瘢痕形成可以用本发明的药物抑制。这样的瘢痕形成可能由外科手术或外伤导致，并且可以另外通过将来的神经功能测定如感觉或运动检测进行评估。瘢痕形成抑制剂应该改善这样的将来的结果。在血管中的瘢痕形成，例如在吻合外科手术后的血管中的瘢痕形成，可以导致肌内膜增生和血管腔体积的减小。例如，这可以利用超声直接测30量，或利用血液流动间接测量。由本发明的药物引起的瘢痕形成抑制将导致血管腔变窄(再狭窄)的减少和更正常的血液流动。本发明的试剂可以通过在缝合之前直接注射到血管壁，通过将吻合位点浸在该试剂中，或通过局部装置如斯滕特印模(stents)而递送至血管。腱和韧带中的瘢痕形成，例如在外科手术或外伤后的腱和韧带中的瘢痕形成，可以用本发明的药物进行抑制。在这些情形中，瘢痕形成的抑制可以通过功能的恢复例如承重的能力、伸展、弹性等进行测量。施用治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的优选施用途径在本说明书的其它地方更充分地讨论，但是通常可能优选地，这些治疗分子通过局部施用到要得到抑制的伤口瘢痕形成处而提供。可以实现这样的局部施用的适当的方法将取决于要治疗的组织的性质。优选的施用途径可以包括局部注射(例如，在希望抑制皮肤瘢痕形成的情形中，皮内注射)。其它适合的施用方式包括使用局部药物，如喷雾剂；散剂；滴剂(例如，用于耳朵或眼睛)；膏剂或霜剂；或从局部装置如斯滕特印模、移植物、聚合物释放。用于预防和/或治疗纤维变性病症的本发明的药物可以以允许将该组合物施用给患者的任何形式配制和制备。纤维变性病症将通常发生在相对不可及的组织和器官中，并且可以优选地系统施用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。适当的施用途径包括，但不限于，口服、透皮、吸入、肠胃外、舌下、直肠、阴道和鼻内。例如，固体口服制剂(诸如片剂或胶囊)可以用于预防和/或治疗肾纤维变性或肝脏的硬化。用于吸入的气雾制剂可以优选用于预防和/或治疗慢性阻塞性肺病或肺部和呼吸道的其它纤维变性病症。应该理解，上述许多施用途径还可以适用于局部施用到组织，在所述组织中，希望预防和/或治疗纤维变性病症(例如，吸入或鼻内用于预防和/或治疗与呼吸系统相关的纤维变性)。将施用给患者的组合物可以优选地采用多种剂型之一的形式，所述剂型提供治疗有效的量或其己知的分数。制备这样的剂型的方法是熟练的技术人员公知的；例如，参见Remington药典(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，(1990)。适合用于本发明的方法或药物中来预防和/或治疗纤维变性病症的WNT5A、或其片段或其衍生物的治疗有效的量是能够减少与纤维变性病症相关的纤维变性(参照至少一种下述参数进行评估)的量。WNT5A(或其片段或衍生物)的治疗有效的量可以是与在未治疗的患有纤维变性病症的组织中发生的纤维变性水平相比，有效获得至少10%的减少的量。优选地，与未治疗的纤维变性组织相比，治疗有效的量可以能够获得至少20%的纤维变性减少，更优选地至少50%，甚至更优选地至少75%，并且最优选地至少90%的纤维变性减少。对于熟练的技术人员，可以在量化与纤维变性病症相关的纤维变性中评估的适当的参数是显而易见的。下述实例仅是通过举例说明的方式提供。与纤维变性病症相关的纤维变性可以经典地参照对取自患有纤维变性病症的组织的活组织检査样品进行三色染色(例如，Masson三色或Mallory三色)而评估。这些样品可以与非纤维变性的组织和代表在患有纤维变性的组织范围内染色的参照组织比较。三色染色的流程是技术人员公知的，并且可以用来实施三色染色的试剂盒是商购的。应该理解，在许多情形中，可以优选地避免侵入性的方法诸如活组织检查的收集。在认识到这一事实时，已经设计了许多非侵入性的方法，其允许不需要活组织检查样品而评估纤维变性。这样的方法的实例包括Fibrotest(FT)禾卩Actitest(AT)。这些商购的测定使用5或6种纤维变性的生化标记，在患有慢性丙型肝炎或乙型肝炎、酒精性肝病和代谢性脂肪变性(例如，超重、患有糖尿病或高血脂的患者)的患者中用作肝脏活组织检查的非侵入性备选方案。通过使用这样的生化标记，并且使用选择的算法进行分析，这些方法能够确定肝脏纤维变性的水平和坏死炎性(necroinflammatory)活性。这样的测定的使用作为活组织检查的备选方案在临床上具有提高的接受性，并且该检测可从供应商如BioPredictive处商购。本发明的方法或药物可以预防性应用，即，在另外将导致瘢痕形成的创伤之前，或者在纤维变性病症发作之前。在抑制瘢痕形成的情形中，这可以包括在目前没有伤口存在但是将形32成另外产生瘢痕的伤口的部位施用治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。例如，本发明所述的药物可以施用到经历由选择的过程(诸如手术)引起的创伤的部位，或据信处于增加的创伤危险的部位。可以优选地，本发明的药物在创伤时施用到部位，或者在形成伤口之前立即(例如，在创伤前多达6小时的时间内)施用到部位，或者所述药物可以在创伤前更早的时间(例如，在形成伤口前多达48小时)施用。熟练的技术人员应该理解，在伤口形成前最优选的施用时间应该参照多种因素确定，所述因素包括所选择的药物的配制和施用途径，要施用的药物的剂量，要形成的伤口的尺寸和性质，以及患者的生物学状态(其可以参照诸如患者的年龄、健康、和对愈合并发症或不利的瘢痕形成的倾向性的因素确定)。本发明所述方法和药物的预防性应用是本发明的优选实施方案，并且在手术伤口的情形中，是防止、减小或抑制瘢痕形成特别优选的。在治疗纤维变性病症的情形中，本发明的药物可以在形成所述病症之前施用到处于增加的发展纤维变性病症的危险中的部位。适当的部位可以是被认识到处于增加的发展纤维变性病症的危险中的那些。增加的发展纤维变性病症的危险可以由疾病引起，或者由环境因素(包括暴露于纤维变性剂)引起，或者由遗传倾向性引起。在如上述抑制瘢痕形成相同的方式，可以在纤维变性病症发作之前或者在更早的时间立即施用本发明的药物。使用标准的技术，以与抑制瘢痕形成相同的方式，熟练的技术人员能够确定施用本发明用于治疗纤维变性病症的药物的最佳时间。如果在已经形成伤口后施用，本发明的方法和药物也能够抑制瘢痕形成。优选地，这样的施用应该在伤口形成后尽可能早的进行，但是本发明的试剂能够在直到愈合过程已经完成的任何时间抑制瘢痕形成(g卩，甚至在伤口已经部分愈合的情形中，本发明的方法和药物可以用来抑制关于剩下的未愈合部分的瘢痕形成)。应该理解，本发明的方法和药物可以用于抑制瘢痕形成的"窗口(window)"取决于被治疗的伤口的性质(包括己经发生的损伤的程度，和损伤区域的尺寸)。因此，在大伤口的情形中，本发明的方法和药物可以在愈合反应相对较晚时使用，然而仍然能够抑制瘢痕形成，这是作为大的伤口需要愈合的相对延长的时间的结果。本发明的方法和药物可以，例如，优选地在伤口形成后的第一个24小时内施用，但是如果在受伤后多达10天或更多天施用仍然可以抑制瘢痕形成。类似地，本发明的方法和药物可以在已经发展了纤维变性病症的部位施用，以防止进一步的纤维变性发生。在施用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物之前已经发生的纤维变性的程度充分低，以致所述纤维变性组织仍能够起作用的情形中，这种应用将明显是有利的。本发明的药物可以优选地在纤维变性发作的24小时内施用，但是如果在纤维变性过程相当更晚时施用，仍然可以有效。例如，可以在纤维变性发作(或诊断纤维变性发作)的一个月内或6个月内，或甚至一年或多年内施用药物，这取决于已经发生的纤维变性的程度，由纤维变性病症影响的组织的比例，以及纤维变性病症发展的速率。本发明的方法和药物可以在一个或多个时机(当需要时)施用，以抑制瘢痕形成，和/或预防和/或治疗纤维变性病症。例如，在抑制瘢痕形成的情形中，可以如需要那样频繁的将治疗有效量的药物施用到伤口，直到愈合作用已经完成。例如，本发明的药物可以在伤口形成后的至少前3天每日一次或每日两次施用到伤口。本发明人己经发现，包括两次本发明的药物施用的方案，第一次在伤口形成之前，第二次在创伤后，在抑制瘢痕形成中特别有益。优选地，这样的方案可以包括在伤口形成之前的立即进行的第一次施用，和在创伤后24小时进行的第二次施用。最优选地，本发明的方法或药物可以在伤口形成之前和之后都进行施用。本发明人已经发现，在抑制瘢痕形成和/或治疗纤维变性病症中，在伤口形成之前立即进行施用本发明的药物，然后在创伤后的一或多天每天一次施用所述试剂，是特别有效的。在使用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物预防和/或治疗纤维变性病症的情形中，可以通过多种施用方式提供充分预防纤维变性病症的发作或发展的治疗有效量。适当的方案可以包括每月一次、每周一次、每日一次或每日两次的施用。本发明人相信，WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物还可以用于34减小存在的瘢痕。因此，本发明的方法和药物用于减小已存在的瘢痕的应用组成本发明所述的优选的应用。可以通过多种适当的施用方式提供治疗有效量的WNT5A、其片段或衍生物。关于这些施用的适当的方案可以由熟练的技术人员利用在制药工业中公知的和确立的技术(包括体外研究，动物和人类研究)容易地设计。WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物，还可以用于治疗已存在的纤维变性病症，以引起与该病症相关的纤维变性程度的减少。关于以这种方式使用的治疗有效量、和优选的施用方案可以按照在说明书其它地方所述确定。对于本说明书的目的，"试剂"或"本发明的试剂"意指WNT5A、或WNT5A的治疗有效的片段，或WNT5A的治疗有效的衍生物。应该理解，所有这样的试剂可以结合在本发明所述的药物中，并且所有可以用于本发明的方法或应用中。本发明的药物代表优选的组合物，通过该组合物，可以施用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物，以使本发明的方法付诸实施。应该理解，为了可以施用治疗有效量的WNT5A、其片段或衍生物，应该提供到伤口或纤维变性病症的本发明的药物的量取决于多种因素。这些包括在该药物中存在的试剂的生物活性和生物利用度，除了其它因素之外，其又取决于所述试剂的性质和施用该药物的方式。确定药物的适当的治疗量的其它因素可以包括A)所述试剂在被治疗的受试者中的半衰期。B)要治疗的具体病症(例如，急性创伤或慢性纤维变性病症)。C)受试者的年龄。D)要治疗的部位的尺寸。施用频率还将受到上述因素的影响，并且是所选择的试剂在被治疗的受试者内的半衰期的影响。通常，当本发明所述的药物用于治疗己存在的伤口或纤维变性病症时，所述药物应该在伤口发生或纤维变性病症开始时尽快施用。在不是立即明显的伤口或纤维变性病症的情形中，诸如在内部身体部位的那些，药物可以在伤口或病症被诊断出时尽快施用。用本发明所述的方法或药物治疗应该继续到瘢痕形成已经得到抑制，或纤维变性病症得到预防或治疗达到临床医师的满意度。施用的频率将取决于所用的试剂的生物半衰期。典型地，包含本发明的试剂的霜剂或膏剂应该被施用到靶点组织，以便在伤口或在纤维变性部位的试剂浓度保持在适于具有治疗作用的水平。这可以需要每日一次或甚至每天数次的施用。本发明人己经发现，在创伤之前立即施用本发明的试剂，在创伤后继续施用一天对于抑制瘢痕形成是特别有效的。本发明的药物可以通过能够获得理想的抑制瘢痕形成或治疗纤维变性效果的任何适当的途径施用，但是优选地，所述药物局部施用在伤口部位或纤维变性病症部位。本发明人已经发现，可以通过在伤口部位或纤维变性病症部位注射施用本发明的试剂，而实施瘢痕形成抑制。例如，在皮肤伤口或皮肤纤维变性的情形中，本发明的试剂可以通过皮内注射的方式施用。因此，本发明所述的优选药物包括本发明试剂的可注射溶液(例如，用于在伤口边界周围注射，或在可能受伤的部位注射)。下文中考虑用于本发明的这一实施方案的适当的制剂。备选地，或另外地，本发明的药物还可以以局部形式施用，以抑制瘢痕形成或治疗纤维变性疾病。在抑制瘢痕形成的情形中，这样的施用可以作为损伤区域的初始和/或随后护理的一部分实施。本发明人己经发现，瘢痕形成抑制或纤维变性治疗可以通过将本发明的试剂局部施用到伤口或纤维变性病症(或者，在预防应用的情形中，施用到将要发生伤口或纤维变性病症的组织或部位)非常有利地实施。含有本发明的试剂的组合物或药物可以采取多种不同的形式，这具体取决于它们要被使用的方式。因此，例如，它们可以采取液体、膏剂、霜剂、凝胶、水凝胶、散剂或气雾剂的形式。所有这样的组合物适用于局部施用到伤口或纤维变性病症，其是将本发明的试剂施用给需要治疗的受试者(人或动物)的优选方式。本发明的试剂可以在无菌敷料或贴片上提供，其可以用于覆盖要治疗的伤口或纤维变性部位。本发明的试剂可以从装置或植入物释放，或者可以用于涂覆这样的装36置，如斯滕特印模。应该理解，包括本发明的试剂的组合物的赋形剂应该是患者良好耐受并且允许将所述试剂释放到伤口或纤维变性部位的一种赋形剂。这样的赋形剂优选地是可生物降解的、生物溶解的、生物吸收的和/或无炎性的。包括本发明的试剂的药物和组合物可以以多种方式使用。因此，例如，为了抑制瘢痕形成或治疗纤维变性，组合物可以涂敷在伤口或纤维变性病症处和/或它们的周围。如果所述组合物要被涂敷在已存在的伤口或纤维变性部位，那么药用赋形剂应该是相对"温和的"赋形剂，即，其是生物相容的、可生物降解的、生物溶解的和无炎性的赋形剂。本发明的试剂，或编码所述试剂的核酸(其在下文进一步考虑)，可以结合在缓慢或延迟释放的装置中。这样的装置可以，例如，放置在或插入到皮肤下，并且所述试剂或核酸可以在数天、数周或甚至数月内释放。延迟的释放装置可以对患者，诸如患有广泛的或病理性瘢痕形成或持久的纤维变性病症的那些人特别有效，他们需要长期施用治疗有效量的WNT5A、其片段或衍生物。当用于施用另外通常需要频繁施用(例如，利用其它途径至少每天施用一次)的试剂或核酸时，这样的装置可以是特别有利的。本发明试剂的每日剂量可以作为单次施用提供(例如，局部制剂的每日施用或每日注射)。备选地，本发明的试剂可以需要在一天内施用两次或更多次。在其它备选方案中，缓慢释放装置可以用来向患者提供最佳剂量的本发明的试剂，而不需要施用重复的剂量。包括本发明的试剂的组合物的剂量可以优选地足以在单次施用中提供治疗有效量的WNT5A、其片段或衍生物。然而，应该理解，每一剂量本身不需要提供治疗有效量的本发明的试剂，但是相反，治疗有效量可以通过重复施用适当的剂量而建立。用于包括本发明的试剂的组合物的各种适当的形式是已知的。在一个实施方案中，用于施用本发明的试剂的药用赋形剂可以是液体，并且适当的药物组合物采取溶液的形式。在另一个实施方案中，药用赋形剂是固体，并且适当的组合物采取散剂或片剂形式。在其它实施方案中，本发明的试剂可以配制成药用透皮贴片的成分。固体赋形剂可以包括一种或多种物质，所述物质还可以作用为调味剂、润滑剂、增溶剂、混悬剂、填充剂、助流剂、压縮辅助剂、粘合剂或片剂-崩解剂；它还可以是包封物质。在散剂中，赋形剂是细分的固体，其与细分的本发明的试剂混合。在片剂中，本发明的试剂与具有需要的压縮性质的赋形剂以适当比例混合，并且压縮成需要的形状和尺寸。散剂和片剂优选地含有多达99%的本发明的试剂。适当的固体赋形剂包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚丙烯吡咯垸酮、低熔点蜡和离子交换树脂。液体赋形剂可以用于制备溶液、混悬液、乳液、糖桨、酏剂和压縮的组合物。本发明的试剂可以溶解或悬浮在药用液体赋形剂中，所述药用液体赋形剂诸如水、有机溶剂、二者的混合物或药用油或脂肪。液体赋形剂可以包含其它适当的药用添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体赋形剂的适当的实例包括水(特别包含上述添加剂，例如，纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇类(包括一元醇和多元醇，例如，乙二醇)以及它们的衍生物，和油(例如，分馏的椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，所述赋形剂还可以是油脂诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体赋形剂用于以肠胃外施用的无菌液体形式的组合物。用于压縮的组合物的液体赋形剂可以是卤化烃或其它药用推进剂。作为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过，例如，通过肌内、鞘内、硬膜外、腹膜内、皮内、基质内(角膜)、外膜内(血管)或皮下注射进行使用。无菌溶液还可以静脉内施用。本发明的试剂可以制备为无菌固体组合物，其可以在施用时用无菌水、盐水或其它适当无菌注射介质溶解或悬浮。赋形剂意欲包括需要的并且是惰性的粘合剂、混悬剂、润滑剂和防腐剂。在需要通过口服摄入的方式施用本发明的试剂的情形中，应该理解，所选择的试剂优选地是具有提高的抗降解程度的试剂。例如，本发明的试剂可以是被保护的(例如，使用上述技术)，以致它在消化道中的崩解速率减小。本发明试剂的组合物适合用于抑制瘢痕形成或治疗角膜中的纤维变性。角膜伤口可能由对眼睛的外伤引起，对眼睛的外伤是由意外损伤引起或由外科手术操作引起(例如，在角膜上的激光外科手术)。在将本发明的试剂施用到眼睛外表面如角膜的情形中，本发明的优选药物可以采取滴眼剂的形式。眼睛中的纤维变性可能与这样的病症诸如增殖性玻璃体视网膜病有关。在希望预防与玻璃体视网膜病如增生性玻璃体视网膜病相关的纤维变性的情形中，可以优选地通过玻璃体内注射或局部(例如，眼内)释放装置的方式施用WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。这样的注射可以优选地在手术或玻璃体内移植步骤之后进行。本发明的试剂可以用在"内部"伤口或纤维变性病症(即，在体内而不是在外部表面发生的伤口或纤维变性病症)的范围内。内部伤口的实例包括穿过皮肤进入下面的组织的穿透性伤口，和与在体内进行的手术方法相关的伤口。影响内部部位的纤维变性病症的范围是广泛的，并且包括肺纤维变性、肝脏纤维变性、肾脏纤维变性和肌肉纤维变性。在优选实施例中，本发明所述的药物可以配制成吸入性的，以用于治疗在肺部或其它呼吸组织中发生的伤口或纤维变性病症。在优选实施例中，本发明所述的药物可以配制成灌洗剂、凝胶或输注剂，以用于治疗在体腔例如腹部、骨盆中发生的伤口或纤维变性病症。已知的方法，诸如制药工业中常规使用的那些(例如，体内实验、临床试验等)，可以用来确定包括本发明试剂的组合物的具体制剂和施用这样的组合物的精确治疗方案(诸如活性试剂的每日剂量和施用的频率)。能够抑制瘢痕形成或治疗纤维变性病症的本发明所述的试剂的适当的剂量可以取决于一定范围的因素，包括(但不限于)要治疗的组织的性质，要治疗的伤口或纤维变性的面积和/或深度，伤口或纤维变性的严重性，以及倾向于形成病理性瘢痕的因素的存在或不存在。本发明人相信可以在单次治疗发生(例如，通过局部施用如皮内注射)中施用到伤口或纤维变性部位的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的量可以优选地高于约2fmoles/cm的伤口或cn^的纤维变性，并且低于约22pmoles/cm的伤口或cm2的纤维变性。通过进一步举例的方式，在约24小时的时间阶段施用到伤口或纤维变性部位(例如，通过局部施用如皮内注射)的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的优选量可以优选地高于约4fmoles/cm的伤口或cm2的纤维变性，并且低于约44pmoles/cm的伤口或ci^的纤维变性。熟练的技术人员应该明白，提供上述建议用于指导。特别地，应该理解，通过局部施用要施用的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的量可以改变，这取决于局部组合物施用到其中的组织或器官的渗透性。因此，在相对不能渗透的组织或器官的情形中，可以优选地增加施用的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的量。如果吸收到待治疗的组织或器官中的试剂的量是治疗有效的(即，如果治疗有效量渗透到待治疗的组织或器官中，而不管更多的、非治疗量的试剂可能保留在被治疗的组织或器官的表面上，并且不能渗透到其中)，则这样的增加的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的量仍然可以代表治疗有效的量。本发明人相信，在单次治疗发生中要施用到伤口或纤维变性部位的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的量优选地不超过21pmoles/cm的伤口，或cn^的纤维变性。更优选地，在单次治疗发生中施用的量小于21pmoles/cm的伤口，或cm2的纤维变性。优选地，在约24小时的时间期间要施用到伤口或纤维变性部位的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的量不超过44pmoles/cm的伤口,或cm2的纤维变性。更优选地，在约24小时的时间期间施用的量小于44pmoles/cm的伤口。优选地，施用到伤口或纤维变性部位的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的总量不超过44pmoles/cm的伤口，或cn^的纤维变性。可以通过局部注射施用到伤口或纤维变性部位的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的总量可以优选地在0.01-44pmoles/厘米伤口或cm2纤维变性的区域内。优选地，可以通过局部注射施用到伤口或纤维变性部位的WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物的总量可以优选地在0.022-0.44pmoles/厘米伤口或cm2纤维变性的区域内。在将WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物局部施用到伤口或纤维变性部位的情形中，要施用的适当的量可以在0.01-44pmoles/厘米伤口或cn^纤维变性的区域内。优选地，对于将WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物局部施用到伤口或纤维变性部位的情形中，要施用的适当的量可以在0.022-0.44pmoles/厘米伤口或cm2纤维变性的区域内。WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物可以优选地以处于0.22nM-50nM的浓度的可注射溶液的形式提供。优选地在24小时的时间期间施用约100这样的溶液/厘米伤口或cm2的纤维变性。WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物可以更优选地作为0.11nM-165nM溶液进行施用。在24小时的时间期间可以施用100这样的溶液/厘米伤口或cn^的纤维变性。最优选地，WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物可以以0.11nM;2.2nM;或165nM溶液施用，在24小时的时间期间施用100|iL这样的溶液/厘米伤口或cn^的纤维变性。熟练的技术人员应该理解，WNT5A、或其片段或衍生物的治疗有效的量可以参照在施用它们的器官或组织中获得的试剂浓度确定。关于本文列出的治疗有效的量的信息将提供充分的指导，以允许熟练的技术人员计算通过皮内注射产生的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的局部浓度，并且基于这些值，确定为了获得相等的局部浓度，可以通过其它途径施用的该试剂的适当的量。本发明人已经发现WNT5A可以通过注射溶液的方式施用，所述注射溶液包含0.5ng/100^iL-750ng/100pL的本发明的试剂，以在作为皮内注射施用，提供100^iL溶液/cm伤口边界或cn^的纤维变性时，抑制瘢痕形成或治疗纤维变性。应该理解，关于上文提供的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的剂量和量的指导，适用于本发明的药物，还适用于本发明的方法。在上述段落考虑每cm伤口施用特定量的药物的情形中，应该理解，这可以施用到要治疗的伤口的一个或两个边界处。熟练的技术人员应该认识到，前述段落中提供的关于可以施用到伤口或纤维变性病症部位的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的量或体积的信息，可以由熟练的实施者参照个体患者的具体的临床需求进行改变。例如，应该理解，在特别深或宽的伤口的情形中，上述指导方式提供的量可以上调，而仍然提供治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。基于上文提供的指导的适当的变化对于本领域的那些技术人员是显而易见的。本发明的试剂可以作为单一治疗(例如，通过仅利用本发明的药物)用于抑制瘢痕形成或治疗纤维变性。备选地，本发明的方法或药物可以与其它用于抑制瘢痕形成或治疗纤维变性的化合物或治疗组合使用。可以用作这样的组合治疗的部分的适当的化合物对于本领域的那些技术人员是公知的。熟练的技术人员应该理解，治疗有效量的试剂如WNT5A、或其片段或衍生物，可以施用在伤口或纤维变性病症部位，在此处希望利用细胞表达(通常叫作基因治疗)抑制瘢痕形成或治疗纤维变性。必须控制这样的细胞表达，以防止非治疗量的所述试剂的累积，或者甚至能够加重瘢痕形成或纤维变性的量的累积。因此，本发明提供抑制瘢痕形成的方法，所述方法包括在要被抑制的瘢痕形成的部位诱导治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的细胞表达。本发明还提供治疗纤维变性病症的方法，该方法包括诱导治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的细胞表达。在这两个方面中，主要的创造性概念存在于对细胞表达的控制上，以便获得治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。基于在本说明书中包含的教导，第一次描述重要的事实，即，只有特定量或浓度的WNT5A(或其片段或衍生物)是治疗有效的，其将是本领域熟练的技术人员设计可以诱导细胞表达治疗有效量的WNT5A(或其片段或衍生物)的方法的常规实验的主题。例如，熟练的技术人员应该理解，治疗有效量的WNT5A的这样的细胞表达可以通过操纵在伤口区域或待治疗的纤维变性部位的细胞对该分子的天然存在的表达而获得。备选地，并且优选地，在待治疗的伤口区域或纤维变性部位的细胞可以被诱导表达WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物，其通过引入编码这样的试剂的物质的形式进行。适当的物质可以典型地包括核酸如DNA或RNA，并且这些可以基于在SEQIDNos.1和2中列出的序列进行设计。用于本发明这一实施方案的核酸可以"自身"施用，例如通过弹道转染的方式，或者作为更大的构建体的部分施用，该构建体可以能够稳定地结合在被这样转染的细胞中。适当的构建体还可以包含调控元件，通过该调控元件可以实现治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物的表达。现在，本发明将通过参照下述实验流程和研究以及附上的序列信息部分和附图的举例方式进行进一步描述，其中序列信息部分显示人WNT5A的氨基酸序列(表示为SEQIDNO.1)，编码人WNT5A的cDNA序列(表示为SEQIDNO.2).图1比较治疗的瘢痕、未治疗的瘢痕和对照治疗的瘢痕的目视VAS得分。结果表示为柱状图的形式，其显示在损伤后70天形成的瘢痕的目视VAS得分。"**"表示^<0.01，相对于首次用于实验的和稀释剂的对照。"*"表示p<0.05，相对于首次用于实验的和稀释剂的对照。""表示p<0.05，仅相对于稀释剂的对照(无首次用于实验的对照)图2比较治疗的瘢痕、未治疗的瘢痕和对照治疗的瘢痕的显微VAS得分。结果表示为柱状图的形式，其显示在损伤后70天形成的瘢痕的显微VAS得分。"**"表示/7<0.01，相对于首次用于实验的和稀释剂的对照。""表示pO.Ol，仅相对于首次用于实验的对照(无稀释剂对照)。图3显示治疗的瘢痕(A图)；和未治疗的瘢痕(B图)的示例性目视图像。照片显示在切割后70天的瘢痕的目视外观。在A图中的瘢痕用处于10ng/100nl浓度的WNT5A治疗，而产生B图所示的瘢痕的伤口未进行治疗(首次用于实验的伤口)。图4显示治疗的瘢痕(A、B和C图)和对照治疗的瘢痕(D图)的示例性目视图像。照片显示在切割后70天的瘢痕的目视外观。伤口用lng/100plWNT5A,10ng/100ji1WNT5A或1000ng/100plWNT5A，或仅用稀释剂治疗，如在标题中所示。图5显示比较在对照治疗的伤口和用不同量的WNT5A(包括治疗有效的量和非治疗有效的量)治疗的伤口愈合处产生的瘢痕的示例性显微图像。图像从损伤后70天和治疗的大鼠皮肤瘢痕拍摄。图像以X5放大率从用Masson三色染色的瘢痕组织切片拍摄。箭头指示在完全厚度切割损伤和治疗后得到的瘢痕的边界。'S'表示瘢痕，'ND'表示正常的周围真皮。图6比较治疗的瘢痕和对照治疗的瘢痕的目视VAS得分。结果以柱状图形式显示，其表示在损伤后70天形成的瘢痕的目视VAS得分。表示pO.Ol，相对于稀释剂对照。"*"表示p0.05，相对于稀释剂对照。图7显示举例说明在对照治疗的伤口和用WNT5A治疗的伤口的愈合处产生的瘢痕(如在标题中所示)的代表性目视图像。瘢痕在己经形成试验性切口后70天拍摄。实验结果l本发明人使用瘢痕形成和愈合的体内模型研究了WNT5A对瘢痕形成的作用。U切割伤口愈合模型和用WNT5A治疗重组小鼠WNT5A(目录号弁645-WN/CF;LotMCR074091)购自R&D系统。WNT5A稀释在磷酸缓冲盐水(PBS)中，以产生具有下述浓度的3种溶液1.lng/100pl(0.22nM溶液)；2.10ng/100pl(2.2nM溶液)；禾口3.lOOOng/lOOpl(220nM溶液)。单独的PBS用作稀释剂对照。重225-250g的成年雄性SpragueDawley大鼠用氟垸、氧气和一氧化亚氮麻醉。在第0天，在背部皮肤上标记伤口部位，并且在损伤之前，在伤口部位皮内注射100pl的WNT5A或PBS溶液。皮内注射使得形成突起的水泡，然后切割其形成lcm长的实验伤口。首次用于实验的伤口(也是1cm长)没有接受任何治疗。在损伤后的第l天，通过在伤口的两个边界的任一边注射50^d，用适当的治疗重新治疗治疗的和对照治疗的伤口。因此，每次注射lng/100pl溶液提供0.022pmoles的WNT5A,每次注射10ng/100pl溶液提供0.22pmoles的WNT5A，并且每次注射lOOOng/lOO^l溶液提供22pmoles的WNT5A。稀释剂对照治疗的伤口仅接受PBS(以相同的体积和通过与WNT5A溶液相同的途径施用在治疗的伤口处)，并且首次用于实验的对照伤口没有接受任何治疗。1.2瘢痕形成评估损伤后70天，将实验大鼠处死，并且用目视和显微镜评估由治疗的伤口和对照伤口形成的瘢痕。拍照实验大鼠的瘢痕，并且用目视瘢痕评估表进行评估。瘢痕形成的目视评估使用直观模拟标度(VAS)进行，该标度由0-10cm表示刻度的线组成，从左到右，0(对应正常的皮肤)到10(严重瘢痕的指示)。基于考虑参数如瘢痕的高度、宽度、轮廓和颜色的瘢痕综合评估，由评估者在10cm线上做出标记。最好的瘢痕(典型地宽度小，具有与正常皮肤相似的颜色、高度和轮廓)打分靠近该刻度的正常皮肤一端(VAS线的左侧)，并且严重瘢痕(典型地宽度大，凸起的，具有不均匀的轮廓和更白的颜色)得分靠近该刻度的严重瘢痕一端(VAS线的右侧)。从左侧测量所述标记，以提供关于瘢痕评估的以厘米为单位的最终值(到十分之一的位置)。对于显微评估，将瘢痕切离实验大鼠(结合少量的周围正常组织)，并且将瘢痕固定在10。/。(v/v)缓冲的福尔马林(formal)盐水中。然后处理固定的组织用于蜡组织学分析。用Masson三色染色组织学载玻片，并且用显微直观模拟标度(VAS)评估瘢痕形成。这由0-10cm表示刻度的线组成，从左到右，0(对应正常的皮肤)到10(严重瘢痕的指示)。基于考虑参数如胶原纤维间隔、取向和厚度的瘢痕综合评估，在10cm线上做出标记。最好的瘢痕(典型地狭窄瘢痕，具有厚的和随机组织的胶原纤维，所述胶原纤维具有与周围的正常真皮相似的纤维间正常间隔)打分靠近该刻度的正常皮肤一端(VAS线的左侧)，并且严重瘢痕(典型地宽大的瘢痕，具有细浓密堆积的平行的胶原纤维)得分靠近该刻度的严重瘢痕一端(VAS线的右侧)。从左侧测量所述标记，以提供关于瘢痕评估的以厘米为单位的最终值(到十分之一的位置)。在WNT5A治疗的伤口和对照治疗的伤口的愈合处形成的瘢痕的目视VAS得分的比较显示在图2中。在WNT5A治疗的伤口和对照治疗的伤口的愈合处形成的瘢痕的显微VAS得分的比较显示在图3中。显示在WNT5A治疗的伤口和对照治疗的伤口的愈合处形成的瘢痕的目视外观的代表性图像显示在图4和5中。显示在WNT5A治疗的伤口和对照治疗的伤口的愈合处形成的瘢痕的目视外观的代表性图像显示在图6中。1.3结果由切割伤口形成的瘢痕的目视和显微分析(在损伤后70天评估)表明，向伤口加入WNT5A能够显著抑制瘢痕形成。出人意料地，该结果表明，当WNT5A以过量的量施用时，这样的施用的作用加重瘢痕形成，而不是抑制瘢痕形成。与对照相比(p0.05)，当使用目视或显微VAS评估时，以lng/100pl和10ng/100pl的浓度施用WNT5A显著地抑制瘢痕形成。显示在图2和3中的这些结果，是由在真皮中ECM成分的丰度和取向中导致的提高而引起的。这些显微提高显著地改善了形成的瘢痕的目视外观。瘢痕形成被这些浓度的WNT5A有效地抑制的事实清楚地显示在图4、5和6中。图4和5显示治疗的和对照治疗的瘢痕的代表性目视图像。与在未治疗的和对照治疗的伤口的愈合处产生的瘢痕相比，用治疗有效量的WNT5A治疗的伤口形成的瘢痕相当更难以被检测到。图6显示来自在WNT5A治疗的和未治疗的伤口的愈合处产生的瘢痕组织学载玻片的代表性显微图像。这些显示，与在未治疗的瘢痕中的细胞外基质相比，在WNT5A治疗的瘢痕中看到的细胞外基质分子如胶原的沉积更紧密接近于在未损伤的皮肤中的排列。关于存在的胶原的数量和所述胶原的取向二者，这种差异(即，这种增加的与未损伤的皮肤相似性)是明显的。相反，当与对照相比时(pO.Ol)，以1000ng/10(Hd施用WNT5A显著增加瘢痕形成。关于显微和目视评估二者，如在图2和3中所示，这种作用是明显的。这种在以lOOOng/lOOpl施用的WNT5A产生的增加的瘢痕形成可以在图5和图6中目视和显微看出。实验结果22.1靶分子和剂量详细资料重组小鼠WNT5A购自R&D系统(目录号粘45-WN/CF;批号:MCR136031)。分子量通过SDS-PAGE为45kDa(预测的MW为38kDa)<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>2.2实验结果WNT5A稀释在磷酸缓冲的盐水(PBS)中，以产生具有下述浓度的9种溶液1.0.01ng/100pl(2.2pM溶液)；2.0.1ng/100pl(22pM溶液)；3.0.5ng/100ji1(0.11nM溶液)；4.lng/100^d(0.22nM溶液)；5.10ng/100pl(2.2nM溶液)；6.100ng/100pl(22nM溶液)；7.500ng/100pl(110nM溶液)；8.750ng/100|al(165nM溶液)；和9.1000ng/100pl(222nM溶液)。单独的PBS用作稀释剂对照。在第0天，重225-250g的成年雄性SpragueDawley大鼠用氟烷、氧气和一氧化亚氮麻醉。皮下施用10pg/kg的丁丙诺啡来预防性止痛。切削大鼠的背部，并且按照Renovo大鼠切口损伤模板标记伤口部位(在每只大鼠中，自头骨基底5cm和自中线lcm处的2xlcm的伤口；伤口位置A和B)。在背部皮肤上标记伤口部位，并且在损伤之前，在伤口部位皮内注射100^1的WNT5A(活性)或PBS(稀释剂对照)溶液。皮内注射使得形成突起的水泡，然后切割其形成lcm长的实验伤口。在手术后第l天，用WNT5a或PBS(50(il治疗/伤口边界；总共100(!l/伤口部位)对两个伤口再次给药。外科手术后，动物单独笼养7天，此后成对笼养，并且随意给与食物和水，直到损伤后第70天收集。因此，每次注射0.01ng/100W溶液提供0.2fmoles的WNT5A;每次注射0.1ng/100pl溶液提供2fmoles的WNT5A;每次注射0.5ng/100jxl溶液提供O.Olpmoles的WNT5A;每次注射lng/lOOpl溶液提供0.02pmoles的WNT5A;每次注射10ng/100pl溶液提供0.22pmoles的WNT5A;每次注射100ng/100^il溶液提供2.2pmoles的WNT5A;每次注射500ng/100nl溶液提供llpmoles的WNT5A;每次注射750ng/100pl溶液提供16.5pmoles的WNT5A;并且每次注射1000ng/100pl溶液提供22pmoles的WNT5A。2.3瘢痕形成评估损伤后70天，将实验大鼠处死，并且用目视评估由治疗的伤口和对照伤口形成的瘢痕。拍照实验大鼠的瘢痕，并且用目视瘢痕评估表进行评估。瘢痕的目视评估使用直观模拟标度(VAS)进行，该标度由0-10cm表示刻度的线组成，从左到右，0(对应正常的皮肤)到10(严重瘢痕的指示)。基于考虑参数如瘢痕的高度、宽度、轮廓和颜色的瘢痕综合评估，由评估者在10cm线上做出标记。最好的瘢痕(典型地宽度小，具有与正常皮肤相似的颜色、高度和轮廓)打分靠近该刻度的正常皮肤一端(VAS线的左侧)，并且严重瘢痕(典型地宽度大，凸起的，具有不均匀的轮廓和更白的颜色)得分靠近该刻度的严重瘢痕一端(VAS线的右侧)。从左侧测量所述标记，以提供关于瘢痕评估的以厘米为单位的最终值(到十分之一的位置)。在WNT5A治疗的伤口和稀释剂对照治疗的伤口的愈合处形成的瘢痕的目视VAS得分的比较显示在图1中。显示在WNT5A治疗的伤口和稀释剂对照治疗的伤口的愈合处形成的瘢痕的目视外观的代表性图像显示在图2中。2.4结果由切割伤口形成的瘢痕的目视分析(在损伤后70天评估)表明，向伤口加入WNT5A能够显著抑制瘢痕形成。出人意料地，该结果表明，与稀释剂对照伤口的瘢痕相比，当WNT5A以过量的量施用时，这样的施用的作用加重瘢痕形成，而不是抑制瘢痕形成。在利用目视VAS评估时，当与稀释剂对照相比时(p0.05)，以0.5ng/100p1,lng/100)il,10ng/100)il，lOOng/lOOpl和750ng/100pl的浓度施用WNT5A显著抑制瘢痕形成。显示在图6中的这些结果由在真皮中ECM成分的丰度和/或取向中引起的提高而引起。这些显微提高显著地改善了形成的瘢痕的目视外观，以致治疗的伤口与周围未损伤的真皮相似。瘢痕形成被这些浓度的WNT5A有效地抑制的事实清楚地显示在图7中，图7显示治疗的和对照治疗的瘢痕的代表性目视图像。与在对照治疗的伤口的愈合处产生的瘢痕相比，用治疗有效量的WNT5A治疗的伤口形成的瘢痕相当更难以被检测到。相反，当与对照相比时(pO.Ol)，以lOOOng/lOOpl施用WNT5A显著增加瘢痕形成。如关于目视评估所示，这种瘢痕形成的抑制清楚地显示在图6和7中。这些附图代表性地显示关于治疗的和对照伤口上产生的瘢痕的目视VAS评估产生的得分，和举例说明治疗的瘢痕和对照瘢痕的代表性目视图像。结果表明，治疗有效量的WNT5A能够抑制瘢痕形成。这些结果还为可以怎样确定WNT5A的治疗有效的和非治疗有效的量提供指导。3.结果总结在上述标题1.3和2.4下报告的结果清楚地举例说明，治疗有效量的WNT5A能够抑制瘢痕形成。这些结果还为可以怎样确定WNT5A的治疗有效的和非治疗有效的量提供指导，并且还为如果提供到每厘米的伤口或瘢痕处可以组成能够抑制瘢痕形成的治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的量提供信息。考虑在参与瘢痕形成和纤维变性病症的生物学机制之间的相似性，上述报告的结果还清楚地表明，治疗有效量的WNT5A适用于预防和/或治疗纤维变性病症。序列信息人WNT5A的氨基酸序列(SEQIDNo.1)1plqksigilspgvalgmagsamsskfflvalaiffsfaqvvieanswwslgmimpvqmse61vyiigaqplcsqlaglsqgqkklchlygdhmqyigegaktgikecqyqfrhrrwncstvd121ntsvfgrvmgigsretaftysv-saagvvnamsracregalstcgcsraar*pkdlprdwlw181ggcgdnidygyrfakefvdarererihakgsyesarilinnlhnneagrrtvynladvack241chgvsgscsl3ctcwlqladfrkvgdalkekydsaaamrlnsrgklvqvnsrfnspttqdl301vyidpspdycvxnestgslgtqgxlcnk:tsegmdgcelmccgrgydqfktv-qterchckf361hwccyvkckJccteivdqfvck来源于人WNT5AmRNA序列的cDNA(SEQIDNo.2)61121181241301361421481541(5016617217S184190196110211081114112011261132113811441150115611S211681174118011861192119812041210121S12221228123412401agttgcctgccccttgctgcgccccssctccccgccggacacccggtcgccgccccctccgggstggctgtccttcgcccgttcagatgtctttctcaaggaaggcgcgatgcsgcactgacggccttcacgcgsgggcgcg^gactggcgagttcgtggcgcatcctcagatgtggcctcagctggcaggccatgcggcaccggctcgctgcgagctcatgccactgcagaccagtttgcttatttataccccaagaattattttgtgggaaatsacacstacsttttcgggtggtagsggtgcaagatcagggctgctatgtcatattttgcagacagsattaggattttggggsggtttagtaasttcaacaaggtagcgccctcgccggctcgcgcgggsgtccaggcgcgccggatccgctcggaccctcgcca±gssgtgcaataggttgtaatcagaagtatagacagaagaasgscaggcattggataacaccatacgcggtsgctgtccsctctggggcggacgcccgcgatg这acctgcagcaagtgcca3cttccgcs3tcsacsgccgacctggtctatgggcacgcatgtgctgcggsgttccactgtgtgc33gt3gaaagtacagtgcaaccggaaftataattaatctttgaaaataccctaactttttctcasaatctattcaagct￡gctttctcaaggaaaaccgtcatatccsgattgtstggcttgaacataatagtaaattgcgtgcccggsccggcggcgtccgcgcgcccgggcgcggactccgcattcctcggctgaagasgtccgtcttccaagtgaagccaattsttataggaactgtgccsccsaagsatgcctctgtttttgsgcgcagcactgcggctgcctgcggcgacgcgggagcgccaacaacgagtggggtgtccggtgggtgstgggcaagttgcatcgaccccgggccgcctgccgtggctacgtgctgctacgtgggtgccatgattctggtsccsttttttttatttggcsaggtaatacattagctgtgtstatgccatccaattcagctgggaaaacaactgcattttcaaaggtatattctaatagctasactcttat站aagatcccataaatgaaasaataatacaattcagcactgctccctagtcccctccattcagtgcc;cgcgccctgctccgcgctcgctcattggaatatttcttcctagtcttggtggtgcacagcctcttgtatcaggcagtateaatggcsgggtgaggggtggtgaagccgcgccgascstcgactatccacgccsgccggccgcaggctcstgtsgccctgsagggtacaggtcaagccctgacttgcaacaagagaccagttcagtcssgtgcacccagcsctcttttggttttttcctgttacataatgggggagacttctttggacatggtaatatgggatgtctatgsccacscatgtctccatga貼tttcsaatgsttcatatcctgtttgaatcccatgcsccsgsgctgcgccccgacctgggcgcattcagctccgtgaccgtcccgggtggcgsLC:taagcccaggtggctttggccgctaggtsttctgcagccaaccacatgcatccgacatcgtgcagataggacgccatgagcgcgccccssatggctaccgagggctcctsggacggtgtsagaagtacgaacagccgcttactgcgtgcgcgtcggagggagaccgtgcaagaagtgcacagccccgctctagaastattcatctaagaatgggasccaatgstagtstscacatccagaggtaggttccaaattgragttgtttacaatggattctcctcsgggcagcaggtgatttgaagtggacactagattttcttagtcacaggttcagacaacctaccaggccctgtcccsgctctgttcactgcgcccaggcttattcctccccgsgttgctttgcatatttttcgaataaccctgtacatcggaaaggtggaaccagccgcgagccgggcgtgcggacctgccgctttgccaagcgagagtgctcaacctggctstgctggctgcagcgcggcgcaactcgccccaatgagagccatggatggcgacggagcgcggagatcgtgjccaggacccgttttatttttctctgtggttgaaaaatattgaatgaagggaggtaaagaaagttgaaagatsssttctctccttccccagsatattccatgaggaaagtcctgttataagatttttttgtggatacttggtcagcccaag.tttgaggsaa24612521258126412701276128212881294130013061312131813241330133S13421348135413601366137213781384139013961402140814141420142614321438144414501456146214681474148014861492149815041510151615221528153415401552155815641570157615821gtgstgctggtggaattcactcstgcttctgttgcatttsgccagtgsttccttcactgctggccctgctagttctgsctccctttgtcttagacatggatagttcattcgtccctaagggacscctcttaaagtttggactcsgccasctgaattgtgatttggtttttcctttttagtassctstttsttattctgtaacttgtatatagaaaccatggggaattctcatggcttaaattgttttagatatccgtgacctattgcaccaaagcagtttaaaggttcatggaaatctggtaaccttgtaacagcsgsccggttctaggscgtattcaagaaaagagccataatccagttagtttt3gttttgtttttactsaatsctctagcatgtatttsagctatscgtggastggtttcaagaaacttgttsgct3astgtstcsggggctsgssaatcatttt3ttccsccttcctcttcscactccacgtttccsttsgg^gcttattttgaggagaggtgttgcctsttgtsctagatttac3agtccagttggtgatcstaccsctgaaatgCC33CCtCC3cgttsagagatgcagaatggaatattcagctccaaacagtaagatacacatgtggctcttgcaaaagatcgsctcatgttatgtaaaatacttttaatgtacstcgaaagtggtaagtggacggatagttccaagctsttttttCCtst3gctggttatagcgtgttgctcsgatttttatctctstttgtgtgtta^agtacagtgctgcscatattgaasacatatagactcscsLtctgC3tstscccgatcttcccaatgttc33S3ttstctgttgagcctaccctagaataagagacttsgtggcct33tgC3S3tsttcag站3ctttscsctttsctttasaaatttgascctaggaggaaaattgagataaaggaaatccaaasa3cggcagcctgcttggaasgcsgtsgttcsgcgtatcatgcaggtgtaastgtggttttacatatatsgtttactctgggattattcccttgagcacgcgtgttgggttttctgttcagccatcaaattctttcatacastttattgcttgaaagcasaaccatgaagtstgaagsgattctacstgt3cstatttctgcttatgccatttcwttgttaggatgacttggaagcttctstgttccttggsttgctcsgttgtaacatgtccaasaaasstttactgts貼gcccggggc33tts3taacsgattgatsccttttsaggtgtttaaaatttcagttttstttagcsgtsgtcattstggttctgtgaggctcttttcttcaagccactccggtactagcscaatstataggcacgaagtttstttttttgccgtgtttaatctgatgaatggatgtagg站tattgaatgcatcttagsttatttattgsgccctctctccactgggtsacagttcacttctstgtttctgttstgatccttasaactsst:ggtgcctgggttstttcacgasgcasctgaagststcctttgtggagtcagaagcatgatagcttttatgttcttstcccccttaggatastgatat3S5igCSCtS3tactttttttgttgagtttacattcagatagtcttgcgtgaatggssgstccttcsgstsacatgtcaaaaasaggtttccattctttt3cccsgsgssgatgtatttttggaccatgtgtctgcsgsgacaagttattgacattagccttagcstttcttcctcsLgttggtcsgcgtatggctcsastsctactgacctcgtscsatttagaattatcactsactccaaagagagataggcscsggtctttasagtatttgasagtaagaaacttagagttggatatttaatgattaaattaaaatgctsccstttttstttgttcatatgsttcctcccccctttggttacttagggataatgacsgacctgtgtttagttcccagtgtataaatatatctgtctagatgsgtcttgacttgtttctgttttttctttcsgcsatgtttgacsgtsctttttttttttctcagacttacaggttggcttcacatccccttagtttaaaatttgctaaaacsstcctsgttatgtatatatttgtatatagaatataaaattcatgtggtatatgtastgcattatgcaaatgsaasggttgtgtgttttggtgtctctatgaaaactgtgcttttcsattgctttttcatgcsttsttgggcaaattctatattgacctttttcttctatttstatstgaaagaagaccctgsgactgtgccaataccaatstgacgcgagatcgttaaaaaggtagtttctsgtcttatgatgaaataaatgatctatsttttagtgggttggtatggtctcsgtattatgcagtgttcttgtacttgtgttgtgsttgtaggacagtttttgtttcacttggctssgsttstccactacttgaacaagtcttttgttctcattgcagcattgttgtgcttgggctgaggsagcttgtctgcctcscttgttcgtta'tctcttttcttattaattgattttaatasgcgttgttttsttcatatcactcsgttgcsgstgtcacttttcsgattgttcttttssasgcttctsgcctttcactggttataaaacgttagatttttggagtggtgaataatca2tgcsgcacstgctttaccactgcaastgccctttggttggsssctaaatgtacactctttccggaaaactcttgtsgtgttctttcatcctggagaggcagcsgcttttaagtttgcactgtgtaaagtttcaattatagcagaggcsgc3tC3gattgtcsctgttctctctctgaatttttaastttccctgtatttttttttttCt3tt33权利要求1.WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物在制备用于防止、减小或抑制瘢痕形成的药物中的应用。2.权利要求l所述的应用，其中所述药物用于防止、减小或抑制在选自由下列各项组成的组的组织中的瘢痕形成皮肤；眼睛；血管；外周或中枢神经系统；腱、韧带或肌肉；口腔、唇和腭；肝；心脏；大脑；消化组织；生殖组织；腹腔；骨盆腔和胸腔。3.权利要求2所述的应用，其中所述药物用于防止、减小或抑制皮肤瘢痕形成。4.权利要求2所述的应用，其中所述药物用于防止、减小或抑制眼睛中的瘢痕形成。5.权利要求l所述的应用，所述应用用于防止、减小或抑制粘连，诸如在腹部、骨盆或脊骨；或腱中发生的那些。6.WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物用于制备用于预防和/或治疗纤维变性病症的药物的应用。7.权利要求6所述的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗选自由下列各项组成的组的纤维变性病症皮肤纤维变性；硬皮病；进行性全身纤维变性；肺部纤维变性；肌肉纤维变性；肾纤维变性；肾小球硬化病；肾小球肾炎；子宫纤维变性；肾纤维变性；肝硬化，肝纤维变性；粘连，诸如发生在腹部、骨盆或脊骨中的那些；慢性阻塞性肺病；心肌梗死后的纤维变性；中枢神经系统纤维变性，诸如中风后的纤维变性；与神经变性病症如阿尔茨海默病或多发性硬化病有关的纤维变性；与增殖性玻璃体视网膜病(PVR)相关的纤维变性；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血病和放射纤维变性。—8.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述药物是可注射溶液的形式，所述可注射溶液包括WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。9.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述药物是包括WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物的局部药物。10.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述药物包括SEQIDNo.1的WNT5A。11.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述药物包括重组額T5A。12.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述WNT5A的治疗活性片段包括WNT5A的棕榈酰化片段。13.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述WNT5A的治疗活性衍生物或其片段是拟肽衍生物。14.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述WNT5A、或其治疗活性的片段或衍生物以治疗有效的量提供。15.权利要求10所述的应用，其中所述药物在24小时的时间期间内提供少于2000ngWNT5A/线型cm的伤口，或cm2的伤口或纤维变性病症。16.权利要求10所述的应用，其中所述药物在24小时的时间期间内提供少于1600ngWNT5A/线型cm的伤口，或cm2的伤口或纤维变性病症。17.前述权利要求中任一项所述的应用，其中所述药物在24小时的时间期间内提供大于0.2ngWNT5A/线型cm的伤口，或cm2的伤口或纤维变性病症。18.WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物在制备药物中的应用，所述药物以每线型cm伤口0.01-33皮摩尔的WNT5A、或片段或衍生物进行施用。19.权利要求18所述的应用，其中所述药物以每线型cm伤口0.02-16.5皮摩尔的WNT5A、或片段或衍生物进行施用。20.权利要求18或权利要求19所述的应用，其中所述药物用于防止、减小或抑制瘢痕形成。21.WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物在制备药物中的应用，所述药物以每cm2与纤维变性病症相关的纤维变性0.01-33皮摩尔的WNT5A、或片段或衍生物进行施用。22.权利要求21所述的应用，其中所述药物用于以每线型cm伤0.02-16.5皮摩尔的WNT5A、或片段或衍生物进行施用。23.权利要求21或权利要求22所述的应用，其中所述药物用于预防和/或治疗纤维变性病症。24.WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物在制备用于防止、减小或抑制瘢痕形成的药物中的应用，其中关于所述药物的施用模式包括在形成伤口之前施用治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物，和在伤口形成之后施用另外的治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物。25.防止、减小或抑制瘢痕形成的方法，所述方法包括给需要所述防止、减小或抑制的患者施用治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。26.预防和/或治疗纤维变性病症的方法，所述方法包括向需要所述预防和/或治疗的患者施用治疗有效量的WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物。27.权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述WNT5A、或其治疗有效的片段或衍生物通过按照权利要求1-24中任一项制备的药物方式进行施用。全文摘要本发明提供WNT5A或其治疗有效的片段或衍生物在制备用于防止、减小或抑制瘢痕形成的药物的应用。本发明还提供WNT5A或其治疗有效的片段或衍生物在制备用于预防和/或治疗纤维变性病症的药物中的应用。其它方面涉及可以防止、减小或抑制瘢痕形成的方法和可以预防和/或治疗纤维变性病症的方法。本发明还提供了治疗有效量的WNT5A、或其片段或衍生物，其可以用于本发明的药物中或方法中。文档编号A61K38/17GK101511383SQ200780031849公开日2009年8月19日申请日期2007年6月29日优先权日2006年6月30日发明者修·杰勒德·莱弗蒂,凯丽·尼尔德,尼克·奥克莱斯顿,尼克·格德斯宾克,沙伦·奥凯恩,马克·威廉·詹姆斯·弗格森申请人:瑞诺弗有限责任公司