八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物和它们作为抗病毒药的用途的制作方法

专利名称：：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物和它们作为抗病毒药的用途的制作方法八氢吡咯并3，4-C吡p备肝生物和它们作为抗病毒药的用途本发明涉及可用于治疗多种障碍的八氩-吡咯并[3，4-c吡咯衍生物，所述障碍包括需要调节CCR5受体的那些。更具体而言，本发明涉及(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-[5-(3-苯基-丙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-甲酮化合物和在本文中更充分描迷的相关衍生物、包含它们的组合物、这类衍生物的用途和制备所述化合物的方法。可被本发明的4汙生物治疗或预防的障碍包括HIV和HIV-介导的逆转录病毒感染(和导致的获得性免疫缺陷综合症，AIDS)、免疫系统疾病和炎性疾病。A-M.Vandamme等人(AntiviralChemistry&Chemotherapy,19989:187-203)公开了目前在人中HIV-1感染的HAART临床治疗，包括三联药物组合。高活性的抗逆转录病毒治疗(HAART)传统上由使用核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI)的组合治疗组成。这些化合物抑制病毒复制所需要的生物化学过程。在顺从的首次使用药物的病人中，HAART在减少死亡率和从HIV-1到AIDS的进展方面是有效的。虽然HAART显著地改变HIV感染者的预后，目前的治疗仍有很多缺点，包括非常复杂的给药方案和可能非常严重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper,Lancet2000356(9239):1423-1430)。此外，这些多药物治疗无法消除HIV-1，长期治疗通常导致多药耐药性，从而限制了它们在长期治疗中的效用。仍然需要优先开发新的药物治疗以提供更好的HIV-1治疗。趋化因子(可溶性免疫调节剂的细胞因子族的子集)是一大家族促炎性肽，它们通过G-蛋白偶联受体发挥其药理作用。名称"趋化因子"是"趋化性细胞因子，，的缩写。趋化因子是白细胞趋化性蛋白，能将白细胞吸引到各种组织，这是对炎症和感染的重要反应。人趋化因子包括大约S0个在结构上同源的包含50-120个氨基酸的小蛋白质。(M.Baggiolini等人，及ev./附附wwo/.199715:675-705)CCR5受体是该家族的一个成员。趋化因子受体是七个跨膜受体，当与激动剂结合时，其通过异源三聚体的G蛋白进行信号发放。人CCR5由352个氨基酸构成，所述氨基酸具有包含用于G蛋白结合和配体依赖性信号发放的结构基序的细胞内C-末端(M.OppermannCellularSignaling200416:1201-1210)。细胞外N-末端结构域有助于高亲合性的趋化因子结合和与gpl20HIV蛋白的相互作用(T.DragicJ,Ge汰W/v/.200182:1807-1814;C.Blanpain等人/.祝MCAe附.1999274:34719-34727)。CCR5的天然配体是被称为MIP-la和MIP-lb的巨噬细胞炎性蛋白(MIP)和RANTES。已经表明RANTES(在活化后被调节并且被正常T-细胞表达和分泌)的结合部位位于N-末端结构域，已经表明HIVgpl20最初与N-末端结构域以及ECL2(细胞外的环2)相互作用。(B.Lee等人/祝o/.C7^挑.1999274:9617-26)CCR5受体调节剂可用于治疗多种炎性疾病与病症、治疗HIV-1和遗传相关性逆转录病毒的感染。作为白细胞趁化性因子，趋化因子在吸引白细胞至机体各组织中(对于炎症和机体对感染的反应而言很重要的一个过程)发挥不可缺少的作用。因为趋化因子和它们的受体是炎性、自身免疫性和感染性疾病的病理生理学的核心，在调节、优选拮抗趋化因子和它们的受体的活性中有活性的物质可用于这类疾病的治疗性处置。CCR5受体在治疗炎性和感染性疾病的情况中特别重要。利用病毒,皮膜糖蛋白(Env)与CD4抗原的高亲和性相互作用，HIV-1感染单核细胞-巨噬细胞谱系的细胞和辅助性T-细胞淋巴细胞。然而，CD4抗原似乎是细胞进入的必要但非充分条件，还需要至少一种其它表面蛋白来感染细胞(E.A.Berger等人，爿wfi.Tev./附附"wo/.199917:657-700)。随后发现两种趋化因子受体CCR5(M-营养型病毒林)或CXCR4(T-营养型病毒林)受体是共同受体，它们以及CD4是人免疫缺陷病毒(HIV)感染细胞所必需的。通过天然存在的无效等位基因CCR5A32的强大疾病调节效应的流行病学鉴别推断出了CCR5在HIV发病机理中的核心角色。A32突变在CCR5基因中产生32-碱基对缺失，导致截短的蛋白质，被称为A32。相对于一般人群，A:^/A32纯合子在已暴露/未感染的个体中非常普遍，提示了CCR5在HIV细胞进入中的作用(R.Liu等人，CW/199686(3):367-377;M.Samson等人,iVfl似re1996382(6593):722-725)。HIV-1包膜蛋白包含两个亚基表面亚基gpl20和跨膜亚基gp41。这两个亚基是非共价结合的，形成同源三聚体，所述同源三聚体构成HIV包膜。每个gp41亚基在C-末端上包含两个螺旋状的七肽重复区域(HR1和HR2)和一个疏水性融合区域。病毒融合和细胞进入是复杂的多步过程，每步都提供了治疗介入的可能。HIV的gpl20上的CD4结合部位似乎首先与细胞表面上的CD4分子相互作用，从而在gpl20中诱导构象变化，所述构象变化产生或暴露隐藏的CCR5(或CXCR4)结合部位，并进行允许gpl20结合到CCR5和/或CXCR4细胞表面受体的构象变化。二价相互作用使病毒膜紧密接近靶细胞膜，疏水性融合区域能插入靶细胞膜中。gp41中的构象变化造成靶细胞膜的外部小叶(outerleaflet)与病毒膜之间的接触，其产生融合孔，借此包含基因組RNA的病毒核心进入细胞质。由这些步骤诱导的构象变化暴露出另外的化学治疗介入的耙标。这些步骤的每个步骤都提供了用于预防或延緩HIV感染的治疗介入机会。已经公开了被设计用于阻止gpl20/CD4相互作用的小分子(Q.Guo等人/.Ww/.200377:10528-63)和抗体(D.R.Kuritzkes等人Om/er《wce<m及e^v/f"s^aw^Op/JoWww/st/c/"/e"/ofw,2003年2月10-14曰,Boston,MA.Abstract13;K.A,Nagashima等人//w/e".2001183:1121-25)。CCR5的小分子拮抗剂和抗体在下面讨论。已经研究了CXCR4的小分子量拮抗剂(J.Blanco等人Jw,/附/crM.jgewtoC7^附o^er.200046:1336-39)。恩夫韦地(enfuvirtide)(T20，ENF或FUZEON⑧)是36个氨基酸的肽，其对应于gp41的HR2结构域中的残基643-678。恩夫韦地通过HR1结构域与三聚巻曲螺旋结合，以显性负性方式发挥作用以阻断内源性六股螺旋束的形成，从而抑制病毒融合(J,M.Kilby等人，A^vEwg./.19984(11):1302-13(T7)。恩夫韦地已经被批准用于临床。对可能的CCR5拮抗剂已有综述。(A.Palani和J.R.Tagat，"小分子趋化因子共同受体CCR5拮抗剂的发现和开发(DiscoveryandDevelopmentofSmall-MoleculeChemokineCoreceptorCCR5Antagonists)"/200649(10):2851-2857;J.D.Reeves和A.J.Piefer，"抗病毒治疗的新药物耙标(EmergingDrugTargetsforAntiviralTherapy)"200565(13):1747-1766;M.Westby和E.vanderRyst，"CCR5拮抗剂用于治疗HIV感染的靶向于宿主的抗病毒药(CCR5antagonists:Host-targetedantiviralsforthetreatmentofHIVinfection)"爿wftviVYi/C7^附.0^附o幼e/:200516(6):339-354;B.Juelg和F,D.，"CCR5拮抗剂对抗HIV的新工具(CCR5antagonists:anewtoolinfightingHIV)"////F7teC匿"f7>e"A200510(4):68-71)。Takeda鉴定了作为潜在CCR5拮抗剂的TAK-779(M.Shiraishi等人，/C7^附.200043(10):2049-2063;M.Babba等人iVoc.199996:5698-5703)和TAK-220(C.Tremblay等人Jwft/mVroA.200549(8):3483-3485)。WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公开了为有效的和选择性的CCR5拮抗剂的杂环化合物。辉瑞公司(Pfizer)已经推动miraviroc(UK-427,857;MVC)通过了III期临床试验，显示其具有对抗HIV-1分离物和实验室病毒林的活性(P.Dorr等人，爿wri附,cw6.C/^附C/^/:200549(11):4721画4732;A.Wood和D,Armour,Merf.Oie附.200543:239-271;C.Watson等人，Afo/./%fl/7M.200567(4):1268-1282;M.J.Macartney等人，WrfJwtersd.Cow/4wft7w/cn>6.C7ieiMW/^r.2003年9月14-17日，AbstractH-875)。先灵公司(Schering)已经推动Sch-351125(SCH-C)进入I/II期临床研究，并且据报道还推动更有效的后续化合物Vicroviroc(Sch^n仍0，SCH-D)进入了I期研究(S.W.McCrombie等人，WO00066559;B.M.Baroudy等人WO00066558;A.Palani等人，丄C7^附.200144(21):3339國3342;J.R.Tagat等人，丄Merf.C7^附.200144(21):3343-3346;J.A.Est"Cw/:/"v^,.20023(3):379-383;J.M.Struzki等人iVoc.7V/L5W.fASJ200198:12718-12723)。默克公司(Merck)已经公开了具有良好CCR5受体亲合性和有效的HIV活性的(2S)-2-(3-氯苯基)-l-N-(甲基)-N-(苯磺酰基)氨基-4-[螺(2，3-二氢苯并噻吩-3，4，-哌啶-l，-基)丁烷S-氧化物和相关衍生物的制备。(P.E.Finke等人，i,W^.C&附.厶幼.，200111:265-270;P.E.Finke等人，5/卯rg.C脸附.JLe汰，200111:2469-2475;P.E.Finke等人，5,Vwfg.e汰，200111:2475-2479;J.J.Hale等人，5,》wg.AfM.C7^附.Ze汰，200111:2741-22745;D.Kim等人，必/卯^.C^e附，i^汰，200111:3099-3102)C.L,Lynch等人Org丄e汰20035:2473-2475;R.S.Veazey等人/E平M^f.2003198:1551-1562。在熊本大学(KumamotoUniversity)启动的一个程序中鉴定了GSK-873140(ONO-4128,E-913，AK-602)(K.Maeda等人/.C7^肌2001276:35194-35200;H.Nakata等人/2^579(4):2087画2096)，并且已经进行到了临床试验。在2004年7月1日公开的WO2004/054974中和在2004年7月1日公开的WO2004/055016中，W.M.Kazmierski等人公开了CCR5拮抗剂。在WO00/166525、WO00/187839、WO02/076948、WO02/076948、WO02/079156、WO2002070749、WO2003080574、WO2003042178、WO2004056773、WO2004018425和WO2006/001751中，AstraZeneca公开了为CCR5拮抗剂的4-氨基哌咬化合物。在2005年8月11日公开的公开号为20050176703的美国专利申请中，S.D.Gabriel和D.M.Rotstdn公开了能阻止HIV细胞进入的杂环CCR5拮抗剂。为CCR5受体拮抗剂的相关的八氢-吡咯并3，4-cI吡咯化合物已经被公开在下列文献中于2005年6月8日提交的受让人的共同未决非临时申请US20060014767(WO2005121145，2005年12月22日公开)，其名称为杀i^j^;^4化合^YH^erocyc/icJw,/v/m/G附/wmw^)，以E.K.Lee等人的名义提交，于2005年12月22日公开；序号为11/706,807的美国专利申请，其于2007年2月15日提交，名称为杂豕犮病毒^会參，以R.Lemoine等人的名义提交；和序号为11/706,728的美国专利申请，其于20(T7年2月15日提交，名称为杂i^拔病善必合參，以R.Lemoine等人的名义提交，将所有这些文献全文引入本文作为参考。除了CCR5调节剂在控制HIV感染方面的潜能以外，CCR5受体也是重要的免疫功能调控物，可以证明本发明的化合物在免疫系统障碍的治疗中有价值。通过对需要这类治疗的人施用有效量的本发明的CCR5拮抗剂化合物来治疗实体器官移植物排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮炎、银屑病、哞喘、变态反应或多发性硬化也是可能的。(M.A.Cascieri和M.S,Springer,C"ir.^piVi.C7ie肌肌".20004:420-427;A.Proudfoot等人，/柳麵朋/.及ev.2000177:246-256;P.Houshmand和A.Zlotnik，Op/rt.C7^附.5!'o/.20037:457-460)本发明涉及为CCR5受体拮抗体的式I的化合物、治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC或通过施用式I化合物^皮緩解的疾病的方法和用于治疗疾病的药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物以及至少一种载体、稀释剂或赋形剂，23R7R4R4g4RVRi/^\O、厂N、人(I)AlA2A3其中!^选自(a)苯基，(b)吡。定基，(c)嘧咬基，其各自任选被C"烷基、卤代烷基、C"烷氧基、羟基、氰基、NHS02d—6烷基、SO2NR9aR10a、-NR9bR10b和卤素取代，和(d)BlMe其中W是Cw环烷基、苯基或选自吡啶、嘧啶、吡嗪和钛溱的杂芳基，所述杂芳基或所述苯基任选被Cw烷基或d_3卣代烷基取代；议2和113中的一个是氢，并且R"和I^中的另一个是A1、A2或A3，或者R2和R3—起是(CH2)mNR4(CH2)n;R4是C"烷基、Cw卣代烷基、CH2C=N、-<:(=0)115或-8021^;RS是(a)C"烷基，(1))(:3.6环烷基，其任选被l或2个C,-6烷基、卣素、羟基、氰基、氧代或卣代烷基独立地取代，(C)Cw卣代烷基，(d)d.6羟基烷基，(e)d_3烷氧基-Cw烷基，(f)C^环烷基-Cw烷基，(g)d—6烷氧基，(h)氨基，(i)C,-6烷基氨基，(j)二-d-6烷基氨基，(k)C3-6环烷基氨基，(I)苯基-Cw烷基或(m)苯基，所述苯基任选被1至3个在每次出现时独立地选自Cw烷基、C^烷氧基、鹵素、-S02NR6aR6b和-NHS02d-6烷基的基团取代；(n)四氢吡喃基，(o)四氢呋喃基；(p)环烷氧基，其任选被1或2个卤素、羟基或氧代取代，(q)C4_6环烷基-氨基，(r)四氢吡喃基-甲基，(s)吡淀基或(t)氰基甲基；R"和R"独立地是氢、Cw烷基或C^6酰基；R"是氢或Cw烷基；R"和R池(i)独立地，R^和R1()a中的一个是氢或C^烷基，并且R9a和R1"中的另一个选自氢、C^烷基和-C(-0)R7;(ii)与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂萆环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂萆环任选被羟基、氨基、d-3烷基胺或Cw二烷基胺取代；或(iii)一起是(CH2)2-X-(CH2)2;R9b与R9a的定义相同，R10b与R幽的定义相同；R"是氢、C"烷基或CL6酰基；X是O、S(O)p或NR",其中p是0至2的整数；Ar是苯基，其任选被l至3个在每次出现时独立地选自卣素、C"烷基、Cw烷氧基、氰基和硝基的取代基取代；m和n独立地是1或2;或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其由共同施用式I化合物和一种或多种在治疗或预防HIV感染或阻止疾病*中有益的其它物质。本文所用的措辞"一个"或"一种"实体表示一个/种或多个/种该实体；例如，一种化合物表示一种或多种化合物或者至少一种化合物。因此，术语"一个"(或"一种")、"一种或多种/一个或多个"和"至少一种/至少一个，，在本文中可以互换使用。在本文中使用时，不管是在过渡语句中还是在权利要求的主体中，术语"包含"、"含有"和"包括"被解释为具有开放的含义。也就是说，该术语将被同义地解释为语句"至少具有"或"至少包括"。当在方法的情况中使用时，术语"包含"、"含有"和"包括"意指该方法至少包括所迷的步骤，但也可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的情况中使用时，术语"包含"、"含有，，和"包括"意指化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但也可以包括另外的特征或组分。除非另有具体说明，否则本文中所用的单词"或"、"或者，，具有"和/或"的"包括"意义，而不具有"任一/或"的"排他"意义。本文中所用的术语"独立地，，是指变量在任意一种情况下均适用，与相同化合物内的具有相同或不同定义的变量的存在与否无关。因此，在其中R"出现两次并且被定义为"独立地是碳或氮，，的化合物中，两个R"可以均是碳，两个R，，可以均是氮，或一个R"可以是碳且另一个是氮。在价键末端的符号"*，，或通过价键画出的"……"各自是指官能团或其它化学部分与其所构成的分子的其余部分的连接点。因此，例如MeC(-O)OR4,其中R4=*~<]或^[~<]->MeC(=0)0^<]被画入环系统的价键(与在明确顶点连接不同)表示该价键可连接在任意合适的环原子上。式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物能以两个或更多个可互变的种类存在。质子移变互变异构体是由在两个原子之间共价键合的氢迁移引起的。互变异构体一般以平衡状态存在，试图分离出单个互变异构体通常得到混合物，其化学及物理性质与化合物的混合物相一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮例如乙醛中，酮式占优势，而在酚中烯醇式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(=0)-CH---C(-OH)=CH-)、酰胺/亚胺酸(-C(-O)-NH-^(:(-011)=1^)和脒(-<:(=议)-]\11-S-C(-NHR)-N-)互变异构体。后两者在杂芳基和杂环基环中特別常见，本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。在本发明的一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R1，112，113，114，r5R6aR6bR7r8R9aR9bRl。aRl。br11"^，^r1Ar，x，Hl，n和P如上文所定义。短语"如上文所定义"是指发明概述中提供的各基团的最宽的定义。在下面提供的其它实施方案中，在各实施方案中存在的未明确定义的取代基保持在发明概述中所提供的最宽的定义。在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中Ar是任选被1至3个卣素取代基取代的苯基，并且R1，R2，R3，R4，R5，R6a，R6b，R7,R8,R9a，R9b，R1()a，R1()b，R11，Al，A2，A3,Bl，X，m，n和p如上文所定义。在本发明的第二个实施方案中，提供了式I化合物，其中R'选自苯基、吡咬基和嘧咬基，其任选被C^烷基、C"卤代烷基、Cw烷氧基、羟基、氰基和卣素取代；112和议3中的一个是氢，并且I^和RS中的另一个是A1、A2或A3,或者R2和R3—起是(CH2)JSR4(CH2、；R"是C^烷基、C"卣代烷基、CH2C三N、-<:(=0)115或-802115;R5是(a)C"烷基，(1))<:3-6环烷基，其任选被1或2个C"烷基、自素、羟基、氰基、氧代或Cw卣代烷基独立地取代，(c)d—6卣代烷基，(d)d-6羟基烷基，(e)Cw烷氧基-Cw烷基，(f)C^环烷基-CL6烷基，(g)d-6烷氧基，(h)氨基，(i)C"烷基氨基，(j)二-C^烷基氨基，(k)C3-6环烷基氨基，(l)苯基-Cw烷基或(m)苯基，所述苯基任选被l至3个在每次出现时独立地选自C"烷基、C"烷氧基、卤素、-S02NR6aR6b和-NHS02d-6烷基的基团取代；(n)四氢吡喃基，(o)四氢呋喃基；(p)环烷氧基，其任选被1或2个卤素、羟基或氧代独立地取代，(q)C"环烷基-氨基，(r)四氢吡喃基-甲基，(s)吡啶基或(t)氰基甲基；R"和R615独立地是氢、d，6烷基或CL6酰基；Ar是苯基，其任选被1至3个在每次出现时独立地选自卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基和硝基的取代基取代;m和n独立地是l或2;或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中R选自苯基、吡咬基和嘧絲，其任选被Cw烷基、d-6卣代烷基、C,-6烷氧基、羟基、氰基和囟素取代；R2和R3中的一个是氢，并且R2和R3中的另一个是Al、A2或A3,或者R2和R3—起是(CH2)JN[R4(CH2)n;议4是(^.6烷基、C"6卤代烷基、CH2C=N、-CeO)R5或-S02R5;R5是(a)C^烷基，(b)C^环烷基，其任选被l或2个d-6烷基、卤素、羟基、氰基、氧代或d—6卣代烷基独立地取代，(c)d-6卤代烷基，(d)d-6羟基烷基，(e)Cw烷氧基-Cw烷基，(f)C3-6环烷基-CL6烷基，(g)d-6烷氧基，(h)氨基，(i)d—6烷基氨基，(j)二-C"烷基氨基，(k)C3-6环烷基氨基，(l)苯基-Cw烷基或(m)苯基，所述苯基任选被l至3个在每次出现时独立地选自d—6烷基、Cw烷氧基、卣素、-S02NR6aR6b和-NHS02d—6烷基的基团取代；(n)四氢吡喃基，(o)四氢呋喃基；(p)环烷氧基，其任选被1或2个卣素、羟基或氧代独立地取代，(q)C4_6环烷基-氨基，(r)四氢吡喃基-曱基，(s)吡啶基或(t)氰基曱基；R"和R6b独立地是氬、CL6烷基或d—6酰基；Ar是任选被l至3个卣素取代基取代的苯基；m和n独立地是l或2;或其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施方案中，提供了式I化合物，其中W是2，4-二曱基-吡啶-3-基、2，4-二曱基-6-氰基-吡啶-3-基、4,6-二甲基-嘧啶-5-基、4,6-二甲基-2-三氟甲基-嗜啶-5-基；RZ和R"中的一个是氢，并且RS和RS中的另一个是Al、A2或A3,或者R2和R3—起是(CH2)mNR4(CH2V，114是d—6烷基、C"卤代烷基、CH2C=N、-C(-O)R5或-S02R5;RS是(a)C"烷基，(b)C3—6环烷基，其任选被l或2个Cw烷基、卤素、羟基、氡基、氧代或d—6卣代烷基独立地取代，(c)d-6卣代烷基，(d)C，-6羟基烷基，(e)Cw烷氧基-Cw烷基，(f)C3-6环烷基-C"烷基，(g)C"烷氧基，(h)氨基，(i)C"烷基氨基，(j)二-C"烷基氨基，(k)C3-6环烷基氨基，(l)苯基-C"烷基或(m)苯基，所述苯基任选被1至3个在每次出现时独立地选自C"烷基、d_6烷氧基、卤素、-80^1^1161)和-]\11802(:1-6烷基的基团取代；(n)四氢吡喃基，(o)四氢呋喃基；(p)环烷氧基，其任选被1或2个卤素、羟基或氧代独立地取代，(q)C4.6环烷基-氨基，(r)四氢吡喃基-曱基，(s)吡啶基或(t)氰基甲基；R"和R化独立地是氢、Cw烷基或d-6酰基；Ar是任选被1至3个卤素取代基取代的苯基；m和n独立地是l或2;或其药学上可接受的盐。在本发明的第三个实施方案中，提供了式I化合物，其中W是2,6-二甲基苯基、2,4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；W是A3;W是氢；R4是-C(-0)r5或-S02R5;Ar是任选被1至3个卣素取代的苯基;R5，R6a，R6b，A3，m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第四个实施方案中，提供了式I化合物其中RJ是2，4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡淀-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4,6-二甲基-2-三氟曱基-嘧啶-5-基；R2是A3;R3是氢；114是-802115;R5是(a)d-6烷基，(b)C3—6环烷基，其任选被1或2个在每次出现时独立地选自羟基、卣素、Cw烷基、卣代烷基和氧代的基团取代，(c)任选被取代的苯基或(d)任选被取代的苯基-C,.3烷基；Ar是任选被1至3个卤素取代的苯基；R6a，R6b，A3,m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第五个实施方案中，提供了式I化合物，其中R"是2,4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二曱基-嘧啶-5-基或4,6-二曱基-2-三氟甲基-嘧咬-5-基；R2是A3;R3是氢；R4;l_-C02R5;R5是(a)Cw烷基，(b)d—6烷氧基，(c)C"羟基烷基，(d)Q-6环烷基，其任选被1或2个在每次出现时独立地选自羟基、卤素、C"烷基、C"卤代烷基和氧代的基团取代，或(e)C"烷氧基-d-3烷基；Ar是任选被l至3个卤素取代的苯基；R"，R"，A3，m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第六个实施方案中，提供了式I化合物，其中F^是2，6-二曱苯基、2，4-二曱基-吡啶-3-基、2,4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧淀-5-基；R'是Al或A2;R"是氬；r4是-C(-0)r5或-S02R5;Ar是任选被1至3个卤素取代的苯基；r5，R",R"，Al，A2，m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第七个实施方案中，提供了式I化合物，其中W是2，6-二甲基苯基、2，4-二曱基-吡啶-3-基、2,4-二曱基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二曱基-2-三氟曱基-嘧啶-5-基；R2和R3—起是(CH2)mNR4(CH2)n;R4是-C(-O)R5或-802议5;Ar是任选被1至3个卣素取代的苯基；RS,R"，R"，m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物，其中W是2，4-二曱基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二曱基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；R2和R3—起是(CH2)mNR4(CH2V,R4是-C—0)R5或-S02R5;Ar是任选被1至3个囟素取代的苯基；R5，R6a，R6b，m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第八个实施方案中，提供了式I化合物，其中W是2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二曱基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；R2和R3—起是(ch2)mnr4(ch2)n;m和n是l;r4是-C(-0)r5或-S02R5;Ar是任选被l至3个卣素取代的苯基；R5是(a)d-6烷基，(b)d—6卤代烷基，(c)C3-6环烷基，其任选被l或2个d-6烷基、卣素、羟基、氰基、氧代或C"卣代烷基独立地取代，(d)四氩吡喃基，(c)四氢呋喃基，R6a，R^如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第九个实施方案中，提供了式I化合物，其中R"是2，6-二曱基苯基、2,4-二曱基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；R2和R3—起是(CH2)mNR4(CH2)n;R4是d.6烷基或d_6卤代烷基；Ar是任选被1至3个卤素取代的苯基；R5，R"，R"，m和n如上文所定义，或其药学上可接受的盐。在本发明的第十个实施方案中，提供了式I化合物，所述化合物是表I的化合物1-1至1-45、表II的化合物II-l至11-40、表III的化合物III-l至111-12、表IV的化合物IV-l至IV-20或表V的化合物V-1至V-31的游离碱或药学上可接受的盐形式。在本发明的第十一个实施方案中，提供了一种治疗HIV-l感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括给需要其的宿主施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、Al、A2、A3、Bl、Ar、X、m、n和p如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括给需要其的宿主施用治疗有效量的式I化合物，其中R'选自苯基、吡咬基和嘧啶基，其任选被Cw烷基、Q—6囟代烷基、Cw烷氧基、羟基、氰基和卤素取代；112和113中的一个是氢，并且RZ和R"中的另一个是A1、A2或A3，或者W和R3—起是(CH2)mNR4(CH2)n;R4是d—6烷基、d_6卣代烷基、CH2C^N、画C(-O)R5或-S02R5;R5是(a)d,6烷基，(1))<:3.6环烷基，其任选被1或2个(^_6烷基、卣素、羟基、氰基、氧代或d.6卤代烷基独立地取代，(C)d-6卤代烷基，(d)d-6羟基烷基，(e)d-3烷氧基-d.3烷基，(f)C3-6环烷基-C"烷基，(g)C"烷氧基，(h)氨基，(i)d—6烷基氨基，(j)二-C!-6烷基氨基，(k)Cw环烷基氨基，(l)苯基-Cw烷基或(m)苯基，所述苯基任选被1至3个在每次出现时独立地选自C，,6烷基、C，-6烷氧基、卤素、-8021^1161)和-]\11802(:1.6烷基的基团取代；(n)四氩吡喃基，(o)四氢呋喃基；(p)环烷氧基，其任选被1或2个卤素、羟基或氧代独立地取代，(q)C"环烷基-氨基，(r)四氢吡喃基-甲基，(s)吡咬基或(t)氰基曱基；R"和R"独立地是氢、Cw烷基或C"酰基；Ar是苯基，其任选被l至3个在每次出现时独立地选自鹵素、C"烷基、d—6烷氧基、氰基和硝基的取代基取代；m和n独立地是l或2;或其药学上可接受的盐。在本发明的第十二个实施方案中，提供了一种治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括给需要其的宿主共同施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、RioaRiobr"Al、A2、A3、Bl、Ar、X、m、n和p如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自HIV-1蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括给需要其的宿主共同施用治疗有效量的其中W选自任选被d-6烷基、d-6囟代烷基、d-6烷氧基、羟基、氰基和卣素取代的苯基、吡咬基和嘧^!t基的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自HIV-1蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、CCR5拮抗剂和病毒融合抑制剂的化合物。在本发明的第十三个实施方案中，提供了一种治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括给需要其的宿主共同施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、Rioa、Riob、R"、A1、A2、A3、Bl、Ar、X、m、n和p如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、曱磺酸地拉夫定(rescriptor)、sustiva和维乐命(viramune)、依法韦仑、奈韦拉平或地拉夫定、沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安泼那韦、洛匹那韦和恩夫韦地的化合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗HIV-1感染或预防HIV-1感染或治疗AIDS或ARC的方法，其包括给需要其的宿主共同施用治疗有效量的其中Ri选自任选被C"烷基、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、羟基、氰基和卣素取代的苯基、吡夂基和嘧夂基的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种选自齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、甲磺酸地拉夫定、sustiva和维乐命、依法韦仑、奈韦拉平或地拉夫定、沙套那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦、安泼那韦、洛匹那韦和恩夫韦地的化合物。在本发明的第十四个实施方案中，提供了一种治疗患有被CCR5受体拮抗剂所緩解的疾病状态的哺乳动物的方法，其中所述疾病是实体器官移植物排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R邓、R'ua、R腦、R"、Al、A2、A3、Bl、Ar、X、m、n和p如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗患有关节炎或类风湿性关节炎的哺乳动物的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、Al、A2、A3、Bl、Ar、X、m、n和p如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种治疗患有实体器官移植物排斥或移植物抗宿主病的哺乳动物的方法，其包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的其中R'选自任选被cl6烷基、d—6卣代烷基、C,-6烷氧基、羟基、氰基和卤素取代的苯基、吡咬基和嘧咬基的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的第十五个实施方案中，提供了一种药物組合物，其包含治疗有效量的其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9a、R9b、R10a、R10b、R11、Al、A2、A3、Bl、Ar、X、m、n和p如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物組合物，其包含治疗有效量的其中Ri选自任选被C，-6烷基、d-6卣代烷基、C"烷氧基、羟基、氰基和卣素取代的苯基、吡啶基和嘧咬基的式I化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文所用的术语"烷基，，表示包含1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃残基。术语"低级烷基，，表示包含1至6个碳原子的直链或支链的烃残基。本文所用的"d，烷基，，是指由1至10个碳組成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、,丙基、j2-丁基、岸-丁基、汆-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。除非另有说明，否则本文所用的术语"亚烷基"表示1至10个碳原子的二价饱和直链经基(例如，(CH2、)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-011\16-或-012<:11(/-10012-)。亚烷基的空闲(open)价键不连接在同一个原子上。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、l，l-二曱基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。本文所用的术语"环烷基"表示包含3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的"<:3.7环烷基"是指碳环由3至7个碳组成的环烷基。本文所用的术语"环烷基烷基"是指基团R'R"-，其中R'是本文所定义的环烷基，R"是本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，该环烷基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基。C3—7环烷基-Cw烷基是指基团R'R"，其中R'是C3.7环烷基，R"是本文所定义的Cw亚烷基。本文所用的术语"环烷氧基"是指-O-环烷基基团，其中环烷基如上文所定义，如环己氧基、环戊氧基、环丁氧基和环丙氧基。本文所用的"低级烷氧基，，表示具有前面所定义的"低级烷基"的烷氧基。本文所用的"Cw环烷氧基"是指-O-环烷基，其中所述环烷基是3至7-元环。本文所用的术语"卣代烷基"表示其中1、2、3或多个氢原子被卤素取代的上面所定义的直链或支链烷基。其实例为l-氟曱基、l-氯甲基、1-溴甲基、l-碘曱基、二氟曱基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、l-氟乙基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-硪乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。本文所用的术语"羟基烷基，，和"烷氧基烷基"表示其中位于不同碳原子上的1至3个氬原子分别被羟基或烷氧基代替的本文所定义的烷基。"羟基烷基，，包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、l-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)，3-羟基丙基等。C"烷氧基-Cw烷基是指其中d.3烷基被d-6烷氧基取代的取代基。本文所用的术语"氨基"、"烷基氨基"和"二烷基氨基"分别是指-NH2、-NHR和-NR2，R是上面所定义的烷基。在二烷基部分中与氮相连的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语"氨基烷基"、"烷基氨基烷基"和"二烷基氨基烷基，，分别是指NH2(CH2)n-、RHN(CH2)n-和R2N(CH2)n-，其中n是1至6，R是上面所定义的烷基。本文所用的"Cno烷基氨基"是指其中烷基是Cwo的-氨基烷基。本文所用的术语"苯基氨基，，是指其中Ph表示任选被取代的苯基的-NHPh。术语"C^环烷基氨基"是指其中R是本文所定义的环烷基的基团-NHR。因此，例如，"苯基烷基，，表示基团R'R"-,其中R'是苯基，R"是本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，该苯基烷基部分的连接点将位于亚烷基上。苯基烷基的实例包括但不限于卡基、苯基乙基和3-苯基丙基。术语"芳基烷基"或"芳烷基"被类似地解释，只是R'是本文所定义的芳基。术语"(杂)芳基烷基"或"(杂)芳烷基"被类似地解释，只是R，任选是本文所定义的芳基或杂芳基。术语"四氢呋喃，，和"四氢吡喃，，是指在环中包含一个氧原子的五-和六-元杂环，其中连接点可以位于该环的任何地方。本领域技术人员将意识到，式I化合物可以含有一个或多个手性中心，因此存在两种或两种以上立体异构形式。这些异构体的外消旋物、单个异构体和富集一种对映体的混合物以及当存在两个手性中心时的非对映体和部分富集特定非对映体的混合物都在本发明的范围内。本发明包括式I化合物的所有单个立体异构体(例如对映体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，适宜时，还包括其单个的互变异构形式。可以使用外消旋物本身，或者可以将外消旋物拆分为它们的单个异构体。通过拆分可提供立体化学纯的化合物或者富集一种或一种以上异构体的混合物。异构体的分离方法是众所周知的(参见AUingerN.L.和ElidE.L."TopicsinStereochemistry",第6巻，WileyInterscience，1971),包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。从手性前体可以制备手性形式的单个异构体。或者，可以通过以下方法从混合物中化学分离单个异构体与手性酸生成非对映体盐，所述的手性酸例如10-樟脑磺酸、樟脑酸、a-溴樟脑酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等的单个对映体，将这些盐分步结晶，然后游离出一种或两种拆分的碱，任选重复该过程，以便得到基本上不含另一种异构体的一种或两种异构体，即，光学纯度>95%的形式。或者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(助剂)上，生成非对映体，其可以借助色镨法或分步结晶被分离，然后化学除去手性助剂，得到纯的对映体。式I化合物包含至少一个碱性中心，由生成无毒性盐的酸生成适合的酸加成盐。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氬溴酸盐、氬碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括乙酸盐、富马酸盐、朴酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、曱基硫酸盐、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、曱苯磺酸盐、海苯酸盐、烟酸盐、羟乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯曱酸盐、乙磺酸盐和朴酸盐。关于适合的盐的综述，参见Berge等人，丄尸/i幽.5W.，66，1-19，1977。式I化合物表现出互变异构现象。互变异构化合物能以两个或更多个可互变的种类存在。质子移变互变异构体是由在两个原子之间共价键合的氢迁移引起的。互变异构体一般以平衡状态存在，试图分离出单个互变异构体通常得到混合物，其化学及物理性质与化合物的混合物相一致。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮例如乙醛中，酮式占优势，而在酚中烯醇式占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇(-C(-O)-CH-S-C(-OH)-CH-)、酰胺/亚胺酸(-C(-O)-NH-S-C(-OH)-N-)和脒(-C(-NR)-NH-S-C(-NHR)-N-)互变异构体。后两者在杂芳基和杂环基环中特别常见，本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。在本发明化合物的制备中使用保护基团，本文所用的术语"保护基团"是指一种(a)有效与分子中的反应性基团结合；(b)阻止反应性基团参与不希望的化学反应；和(c)在不再需要对该反应性基团进行保护时可以容易地被除去的化学基团。在合成中用保护基团来暂时性地掩盖干扰其它反应的官能团的化学特性。用于引入和除去保护基团的试剂和方案是众所周知的并且已经在许多教科书中进行了综述(例如，T.W.Greene和P.GM.Wuts，尸nte",VeGWw/w,"Organic5yw,/^/s，第3版，JohnWiley&Sons,纽约，1999,以及Harrison和Harrison等人，Cb附/^fiWw附5"戸幼"/cOg做/cAf"^A，第1-8巻，JohnWileyandSons,1971-1996)。化学领域的技术人员将意识到，对于特定分子而言有时必需对方案进行优化，用这些领域的技术人员的技能能很好地进行该类优化。在本文中广泛使用的氨基保护基团包括N-尿烷如N-节氧基羰基(cbz)或炎-丁氧基羰基(BOC)(其可以通过与二碳酸二(叔-丁基)酯反应来制得)和千基。节基可以方便地通过氢解被除去，BOC基团在酸性条件下不稳定。本文所用的术语"核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂"("NRTI")意指抑制HIV-1逆转录酶(一种催化病毒基因组HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA转化的酶)活性的核苷和核苷酸及其类似物。典型的适宜的NRTI包括齐多夫定(AZT;RETROVIR);地达诺新(ddl;VIDEX);扎西他滨(ddC;HIVID);司他夫定(d4T;ZERIT);拉米夫定(3TC;EPIVIR);阿巴卡韦(ZIAGEN⑧)；阿德福韦二匹伏酯双(POM)-PMEA;PREVON];洛布卡韦(BMS-180194)，一种在EP-0358154和EP-0736533中进行了公开的核苷酸逆转录酶抑制剂；BCH-10652,BiochemPharma正在研制的一种逆转录酶抑制剂(为BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物的形式)；TrianglePharmaceuticals研制的emitricitabine(-)誦FTC；4皮许可给VionPharmaceuticals的JJ-L-FD4(也被称为卩-L-D4C和卩丄-2，，3'-二脱氧-5-氟-腺苷)；DAPD，嘌呤核苷，(-)-P-D-2，6-二氨基-噪呤二氧戊环，其在EP-0656778中进行了公开并且被许可给TrianglePharmaceuticals;和洛德腺苷(FddA)，9-(2，3-二脱氧-2-氟-卩-D-苏型-呋喃戊糖基(pentofuranosyl))腺噤呤，U.S.BioscienceInc正在研制的一种酸稳定的以嘌呤为基础的逆转录酶抑制剂。本文所用的术语"非核苷逆转录酶抑制剂"("NNRTI")意指抑制HIV-1逆转录酶活性的非核苷类物质。典型的适宜的NNRTI包括奈韦拉平(BI画RG-587;VIRAMUNE);地拉夫定(BHAP，U-90152;RESCRIPTOR);依法韦仑(DMP-266;SUSTIVA);PNU-142721,Pfizer正在研制的一种呋喃并吡啶-硫代-嘧啶；AG-1549(从前的Shionogi#S-1153);在WO96/10019中公开的碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-异丙基-l-(4-吡啶基)曱基-lH-咪唑-2-基甲基酯；MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(l-曱基乙基)-6-(苯基曱基)-(2，4(lH，3H)-嘧淀二酮)；和(+)-calanolideA(NSC-675451)和B，在US专利5,489,697中公开的香豆素衍生物。TMC125(etravirine)和TMC278是目前由Tibotech研制的两种NNRTI。本文所用的术语"蛋白酶抑制剂"("PI")意指HIV-1蛋白酶的抑制剂，该酶是病毒多聚蛋白前体(例如病毒GAG和GAGPol多聚蛋白)裂解成见于感染性HIV-1中的单个功能性蛋白质所需要的。HIV蛋白酶抑制剂包括具有拟肽结构、高分子量(7600道尔顿)和基本肽特性的化合物。典型的适宜的PI包括沙奎那韦(Ro31-8959;INVIRASE;FORTOVASE);利托那韦(ABT-538;NORVIR);茚地那韦(MK隱639;CRIXIVAN);nelfnavir(AG-1343;VIRACEPT);安泼那韦(141W94;AGENERASE);拉西那韦(BMS-234475);DMP-450,TrianglePharmaceuticals正在研制的一种环状脲；BMS-2322623,Bristol-MyersSquibb正在研制的作为第二代HIV画lPI的一种azapeptide;Abbott正在研制的ABT-378;和AG-1549,AgouronPharmaceuticals,Inc正在研制的一种咪唑氨基曱酸酯。其它抗病毒药包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西。羟基脲(Droxia)，一种表明对地达诺新的活性具有协同作用并且已经与司他夫定一起进行了研究的三磷酸核糖核苷还原酶抑制剂。IL-2(阿地白介素；PROLEUKD^)在Ajinomoto的EP-0142268、Takeda的EP-0176299和Chiron的US专利RE33,653、4,530,787、4,569,790、4，604，377、4,748,234、4,752,585和4,949,314中进行了公开。喷他夫西(FUZEON⑧)是一种36个氨基酸的合成肽，其抑制HIV-1与目标膜的融合。喷他夫西(3-100mg/天)是以连续sc输注或注射形式与依法韦仑和2PI—起被给予用于三联组合治疗难以治疗的HIV-1阳性患者；优选每天使用100mg。利巴韦林(l-P-D-呋喃核糖基)-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺。本文所用的术语"病毒融合抑制剂，，是指抑制游离病毒颗粒的融合和将病毒RNA引入到宿主细胞中(与抑制剂结合的分子位点无关)的化合物。因此，病毒融合抑制剂包括但不限于T-20肽和可溶性蛋白受体、抗体、嵌合抗体、人化抗体。也可以将其它CD-4结合配体(包括BMS-378806、BMS-488043或CXCR4结合配体(包括KRH-1636))(K.Ichiyama等人尸rac.TV",jaw/,SdfASJ2003100(7):4185-41卯)与本发明共同施用。除在CCR5调节剂控制HIV感染的潜能外，CCR5受体也是一种重要的免疫功能调节剂，表明本发明的化合物在免疫系统障碍的治疗中有价值。还可以通过给需要该类治疗的人施用有效量的本发明的CCR5拮抗剂化合物来治疗实体器官移植物排斥、移植物抗宿主病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、特应性皮炎、银屑病、哮喘、变态反应或多发性硬化。治疗类风湿性关节炎的方法CCR5受体调节剂可用于治疗多种炎性病症。类风湿性关节炎的特征在于记忆T淋巴细胞和单核细胞浸润到发炎的关节中。作为白细胞趋化性因子，趋化因子在吸引巨噬细胞至机体各组织中(对于炎症和机体对感染的反应而言一个重要的过程)发挥不可缺少的作用。因为趋化因子及其受体调节白细胞(其促进炎性和感染性疾病的病理生理学)的运输和活化，因此调节CCR5活性、优选拮抗趋化因子和其受体的相互作用的物质可用于该类炎性疾病的治疗性处置。已经发现在患有类风湿性关节炎的患者的关节中CC趋化因子、尤其是CCL2、CCL3和CCL5的水平升高，并且已经表明其与单核细胞和T细胞向滑液组织中募集有关(I.F.Charo和R.M.Ransohoff,/2006354:610-621)。已经表明由类风湿性关节炎的滑膜液中回收的T-细胞表达CCR5和CXCR3。P.Gao等人，/.leMfcoo^5"/.200373:273-280)Met-RANTES是一种氨基-末端修饰的RANTES衍生物，其以毫微摩尔的效力阻断RANTES与CCR1和CCR5受体的结合。(A.E.Proudfoot等人，丄Oie附.1996271:2599-2603)。大鼠的佐剂诱导性关节炎的严重程度通过施用Met-RANTES被降低。此外，促炎细胞因子TNF-a和IL-1卩的水平。(S.Shahrara等人<SZAe"附.200552:1907-1919)。已经表明Met-RANTES在本领域公认的啮齿动物炎症模型一胶原诱导性关节炎中改善炎症的发生。(C.Plater-Zyberk等人/附柳"wo/.丄e汰199757:117-120)还表明TAK-779既降低胶原诱导性关节炎模型中关节炎的发病率，又降低其严重程度。该拮抗剂抑制炎症CCR5+T细胞向关节中的浸润。(Y,-F.Yang等人，Jwr.//附附tmo/.200232:2124-2132)。表明另一种CCR5拮抗剂SCH-X降低猕猴的胶原诱导性关节炎的发病率和严重程度。(M.P.M.Vierboom等人，A*&緣腿200552(20):627-636)。在一些抗炎情况中，可以将本发明的化合物与可能具有其它作用模式的其它抗炎药组合施用。可以与CCR5拮抗剂组合使用的化合物包括但不限于(a)脂氧化酶拮抗剂或生物合成抑制剂如5-脂氧化酶的抑制剂、白三烯拮抗剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106、203)、白三烯生物合成抑制剂(例如齐留通、BAY-1005);(b)非甾体抗炎药或环加氧酶(COXl和/或COX2)抑制剂如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯巧恶洛芬、布氯酸、卡布洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、赛洛芬酸和硫，噪洛芬)、乙酸衍生物(例如，吲咮美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯曱酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(oxicarns)(isoxicarn、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡咬)、吡唑酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟基保泰松、保泰松)和塞来考昔；(c)TNF抑制剂如英夫利昔单抗(1^11^3(^@)、依那西普(Enbref)或阿达木单抗(Humira⑧)；(d)抗炎甾族化合物如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(e)免疫调节剂如环孢菌素、来氟米特(入^￥3@)、硫唑噪呤(Azasai0、青霉胺和左旋咪唑；(f)叶酸类拮抗剂如甲氨蝶呤；(g)金化合物如金硫葡糖、硫代苹果酸金钠或金诺芬。治疗移植物排斥的方法实体器官移植后的排斥的特征也在于表达CCR5受体的T-细胞和巨噬细胞向间质区域的浸润。(J.Pattison等人，JL朋cW1994343:209-211)。CCR5A32缺失的纯合型肾移植患者的存活率显著高于CCR5A32缺失的杂合型患者或具有野生纯合型患者的存活率。(M.Fischerder等人，2001357:1758-1761)CCR5-〃剔除的小鼠在心脏和胰岛组织移植后表现出显著延长的移植物存活。(W.Gao等人，7>"///""似^"200172:1199-1205;R.Abdi等人，Z)/"6etoy200251:2489-2495。已经发现阻断CCR5受体活化显著延长心脏同种异体移植物的存活。(W.W.Hancock等人，C"rr./附附"wo/.200315:479-486)。在移^i物排斥或移植物抗宿主病的治疗中，可以将本发明的CCR5拮抗剂与其它免疫抑制剂组合施用，所述其它免疫抑制剂包括但不限于环孢菌素(Sandimmune⑧)、他克莫司(Prograf，FK-506)、西罗莫司(rapamime,雷帕霉素)、麦考酚酸莫酯(€"^口1@)、甲氨蝶呤、抗-IL-2受体(抗-CD25)抗体如达珠单抗(zenapax)或巴利昔单抗(simulect)、抗-CD3抗体visilizumab(nuvion⑧)或莫罗单抗(OKT3，orthoclone⑧)。治疗哮喘和COPD的方法已经表明拮抗CCR5受体是通过拮抗Thl活化来抑制哮喘和COPD进展的耙标B.Ma等人，J.Immunol.2006176(8):4968画4978,B.Ma等人,/.C7/"./"veW/g.2005115(12):3460画3472和J.K.L.Walker等人，A附./i^//r.CH/Afo.所o/.200634:711-718。常用的缩写包括乙酰基(Ac)，偶氮基-双-异丁腈(AIBN)，大气(Atm)，9-硼杂二环3丄lj壬烷(9-BBN或BBN)，炎-丁氧基羰基(Boc),焦碳酸二-论-丁基酯或boc酸酐(BOC20)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，节氧基羰基(CBZ或Z),羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂二环2J.2I辛烷(DABCO)，二乙氨基三氟化硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂二环[4.3.01壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂二环[5,4.0十一碳-7-烯(DBU)，N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯曱烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二曱酸二-异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H),二-异-丙基乙基胺(DIPEA)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA),4-N，N-二曱基氨基吡啶(DMAP),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1，1'-双<二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，l'-欢-〈二苯基膦基)二茂铁(dppf)，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc),乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2/T-会啉-l-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et20)，0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N，N，-四甲基脲萄t六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，l-N-羟基苯并三唑(HOBt),高压液相色谱(HPLC)，六曱基二硅胺锂(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeS(V(曱磺酰基或Ms)，甲基(Me),乙腈(MeCN)，河-氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔-丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(N-carboxyanhydride，NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS),N-甲基吗啉(NMM),N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡P定错(PCC)，重铬酸吡咬错(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，弄-丙基(,'-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr),室温(rt或RT),炎-丁基二甲基硅烷基或/-8111^6281(1801\18),三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四曱基哌啶l-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3S02-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1'-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O國苯并三唑-l-基-N，N，N，，N'-四甲基脲错四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谦(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)，^-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SOr或甲苯磺酰基(Ts)，N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，常规命名法(包括前缀JE(W)、仵Ts"-)、炎(炎-)和新具有其常头见含义。(j.Rjgaudy和D.P.Klesney，A^附ewc/a似fe0i"g"m'cC7ie附z"iy，IUPAC1979PergamonPress,Oxford),所描绘的多种方法加以制备。用于制备这些化合物的原料和试剂一般是可从供应商例如AldrichChemicalCo.处获得的，或者是按照参考文献中所述的操作借助本领域技术人员已知的方法制备的，所述参考文献例如F/eswF/eser，s及eagewte/orOga附'c5yw狄esZs;Wiley&Sons:纽约，第1-21巻；R.C.LaRock，G附/^/fe附/ve6^gwi/c7>"附/<缩《^5"，第2版，Wiley-VCH，纽约，1999;G附/reAmy/ve5y"幼e喊B.Trost和I.Fleming(编辑),第l國9巻，Pergamon，Oxford,1991;Cb附/7re/rmsive^^wyc/ZcC^e附is^v，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford1984,第1-9巻；Oiw/7/*e/rms/veJ^Wmc^c/icC^e附Zs《/jJJ，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon,Oxford1996，第1-11巻；Or^m/ci^i",Vms，Wiley&80118:纽约，1991，第1-40巻。下列合成反应流程仅仅是对一些能合成本发明的化合物的方法的举例说明，对这些合成反应流程可以进行各种改变，参照本申请所包含的公开内容本领域技术人员将得到这类改变的启示。如果需要，可以利用常规技术分离和纯化合成反应流程图中的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以利用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段表征这类物质。除非有相反的规定，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下进行，反应温度范围为约-78。C至约150。C,更优选约0°C至约125°C，最优选和适宜地在约室温(或环境温度)下，例如约20°C。下列流程图中的一些化合物被用概括的取代基进行描述；然而，本领域技术人员将立即领会到R基团的性质可以变化以得到本发明所涵盖的各种化合物。此外，反应条件是示范性的，作为替代选择的条件是众所周知的。下列实例中的反应顺序不用于限制权利要求书所阐明的发明范围。下表中提供了本发明所涵盖的并且属于本发明范围内的代表性化合物的实例。这些实例和后面的制备方法使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应4皮i人为限制本发明的范围，仅仅是对本发明的举例说明和本发明的代表。一般而言，本申请中所用的命名均基于AUTONOMTM4.0版，其是一种用于产生IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute计算机系统。如果在所描绘的结构与针对该结构给出的名称之间存在偏差，则以所描绘的结构为准。2-千基-八氢-吡咯并[3，4-cI吡咯(16a)是如之前所述的那样通过用N-千基马来酰亚胺将亚胺内錄盐[2，3卜偶极环加成制得的(R.Colon-Cruz等人WO02/070523和M.Bjiirsne等人WO02/060902)。如其中所述的那样进行酰亚胺的还原和选择性脱千基化。吡咯并[3，4-cl吡咯-2(lH)-甲酸六氢-,1，l-二曱基乙基酯(16b)是通过酰化和脱苄基化由16a制得的(R.Colon-Cruz等人WO02/070523，/^7J:)。本发明的化合物一2-[2-(4-苯基-哌啶-4-基)-乙基I-八氢-吡咯并3,4-c吡咯4汙生物(表I)通常是如流程图A的步骤5中所述的那样通过用醛例如14将16a或16b进行还原胺化以得到18a来制备的。流程图AOCAr且-MgCl(11)步骤AlR步骤a410;A7j-12a:R=C02Etl12b:R=CO，H步骤A3匚二12c:R=H—OC14步骤a5，16a:R=CH2Ph.16b:R=Boc16c:R=H一CO-Ar隱步骤A920a:R"=H步骤A7匚二18c;R'-COAr:任选被取代的苯基a^co-表I中所定义的A，B或CN-Boc-4-(2-氧代-乙基)-4-苯基-哌咬(14，Ar=<:6115)是通过以下方法制备的将芳基格氏试剂11共轭加成到N-Boc-4-(l-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-l-哌啶(CAS登记号193537-11-0)上，得到12a，将其皂化和脱羧，得到腈12c。酯的水解可以在酸或碱催化的条件下在含水盐中实现，得到相应的羧酸。通常用过量的适宜的碱(例如LiOH、NaOH或KOH)在含水有机溶剂(例如EtOH、MeOH、THF、二鳴烷、MeCN)中在RT下将酯处理至多18小时。可以通过在升高的温度(通常为回流温度)下进行反应来使该反应力口速。然后，将所得的腈还原成相应的醛14(B.Chaudar等人Syw仇O附附m".200636(3):279-284;W.Z.Kazmierski等人，于2004年7月1日公开的WO2004054974)。可以使用金属氬化物还原剂向腈上添加氩化物和原位水解所得的亚胺而将腈还原成醛。已经被使用的典型氢化物试剂包括LiAlH4、LiAlH(0+Bu)3、DIBAL和NaAlH4。(J.March,C7^/m/Wo7，JohnWileyandSons,NY,1992,第919-920页)。由被取代的格氏试剂类似地制备在芳基环上具有取代基的化合物。胺保护基团在本领域中是众所周知的并且已经在许多文献中对其进4亍了综述(例:i口，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，尸ratecftveG>o"/w/"Organic5yw狄es^，第3版，JohnWiley&Sons,纽约，1999，以及Harrison和Harrison等人,CV附/^wrf/m附5);w幼C/cOrgflw/cM"/r^fe，第1-8巻，JohnWileyandSons,1971-1996)。节基、曱氧基节基或千氧基羰基常被使用，并且例如被氬解裂解，例如在存在催化剂如把/炭的情况下在溶剂如任选添加了酸如HCl的MeOH、EtOH、EtOAc、DMF、DMF/丙酮或冰HOAc中在0至50°C的温度(优选环境温度)下、在1至7巴(优选3至5巴)的氢气压下用氢气进行氢解。或者，欢-丁基或炎-丁氧基羰基也是有效的胺保护基团，优选通过用酸如TFA或HCl进行处理来裂解，在处理时任选使用溶剂如DCM、二巧恶烷或Et20。我-丁基保护基团不通过氢化裂解。通过还原胺化来将携带醛的侧链引入到八氢-吡咯并3，4-cI吡咯骨架上。还原胺化优选通过在存在络合金属氢化物还原剂如NaBBU、LiBH4、NaB(CN)H3、Zn(BH4)2、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的情况下方便地在1-7的pH下或者在存在氢和氢化催化剂的情况下、例如在存在把/炭的情况下、在1至5巴的氢气压下、优选地在20°C至所用溶剂的沸腾温度下将胺与羰基化合物结合到一起来进行。任选地，在环境温度下加入脱水剂如分子筛或Ti(IV)(0-i-Pr)4来促进中间体胺的形成。还可能有利的是在反应期间用常规保护基团保护潜在的反应性基团，在反应后再用常规方法将其裂解。已经对还原胺化操作进行了综述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings，J^4威^參摔OiVCffiV〃(及eflf""/o"C=iVtoCfl7WAf"fl/外dr/to)，G附/^/^肌VeOrg朋/c5yw幼es11、，第8栏，I.Fleming(编辑)Pergamon，Oxford1991，第47-54页。在引入第一个氮取代基和对其进行修饰后，将八氢-吡咯并[3，4-c吡咯骨架剩余的氮去保护和酰化，得到18c。酰化可方便地用相应的酰卤或酸酐(其是由相应的羧酸制得的)在溶剂如DCM、CHC13、CC14、Et20、THF、二噁烷、苯、甲苯、MeCN、DMF、氢氧化钠水溶液或环丁砜中、任选在存在无机或有机碱的情况下、在-20至200°C的温度下(优选在-10至160°C的温度下)进行。典型的有机碱包括叔胺，包括但不限于TEA、吡啶。典型的无机碱包括但不限于K2C03、NazC03和NaHC03。磺酰化可类似地由适宜的烷基或芳基磺酰氯来进行。或者，可以通过使式16a、16b、18b、38、60b、68b或74b的胺化合物与羧酸在存在偶联试剂例如二酰亚胺(例如，EDCI、DCC)、EEDQ、苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)磷错六氟磷酸盐(BOP)、DEAD-Ph3P、氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二乙酯(diethylphosphorylazide)、2-氯-l-甲基碘化吡咬备t或氯甲酸乙酯的情况下、在惰性溶剂例如丙酮、DMF、MeCN;卣化烂如DCM、DCE、CHC13;和醚如THF和二悉烷中进行偶联反应来制备酰胺。如果需要的话，该反应可以在存在添加剂如HOBt或l-羟基氮杂苯并三唑的情况下或者在存在碱如吡啶、TEA、DIPEA或NMM的情况下进行。最后，对哌啶氮去保护，随后将其酰化、磺酰化或烷基化，得到所需的本发明的化合物。如之前所述的那样用羧酸、R"'C02H、酰氯、R"'COCl或羧酸酐(R"'CO)20进行酰化或者用磺酰氯、R'"S02C1进行磺酰化。可以用被离去基团取代的烷基、杂烷基或卣代烷基来对胺进行烷基化。可以使用的常规离去基团包括卣素，尤其是溴、碘或氯基团、烷基磺酸酯或卣代烷基磺酸酯。R"'可以是烷基、卣代烷基、杂烷基、任选被取代的环烷基、烷基环烷基、任选^皮取代的苯基、呋喃基或吡喃基。可以容易地被颠倒，从而使得可以首先在2-千基-八氢-吡咯并[3，4-cI吡咯上进行酰化，其后对第二个胺去保护和进行还原胺化。此外，还可以在还原胺化步骤之前或之后进行哌啶、吡咯烷基或氮杂环丁烷基的氮取代基的修饰。表I,<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>l.TFA盐为2-[2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基l-八氢-吡咯并P，泰c]吡咯衍生物的本发明的化合物(表II)通常是如流程图B中所述的那样通过用醛28(1对16a或16b进行还原胺化来制备的。或者，该还原胺化的胺组分可以是(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基)-甲酮(38，Ar2=4,6-二甲基-嘧p定-5-基)或表I1中描述的其它酰胺。流程图BCO，Et步骤:1iyX)2Et步骤fJl步骤，4,ArvOBnArv22步骤B2匚〗n:gj柳2啧骤85匚28"'=012081^''-》z24b.R—CH2NH2多寂86}=^2幼R'-CH2OBn,R"=Boc歩骤B7[B928c:R'=CHPHR"-Boc28d:R'=CHO,R"=Boc38v>-30a:r"boc少邻00vJ—一11-22:R"=SO,-c-C5H9A^任选被取代的苯基步骤B1Q-"00=表1+所定义的A，B或C所必需的(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙醛28d如流程图B中所述的那样来制备。用爷基2-溴乙基醚将苯基氰基乙酸乙酯(22)烷基化，得到24a。可以通过用强碱(例如LDA,(/-Pr)2NLi、N-环己基-N-7f-丙基氨基锂、f-BuOK、NaNH2、NaH和KH)将酯或酰胺去质子化来在a-位上将羧酸酯和腈烷基化。该反应通常在惰性非质子溶剂(例如THF、二噁烷、DME、DMF)中在-78至0°C的温度下进行。将腈还原，使p-内酰胺闭环，随后将内酰胺还原，得到氮杂环丁烷28a，将其转化成相应的N-Boc衍生物28b。将苄基保护基团裂解，将所得的醇氧化成醛，通过还原胺化和如之前所述的那样进一步对氮杂环丁烷进行修饰将醛引入到终产物中。可以在已知的氢化条件下在存在金属催化剂例如阮内镍催化剂、4巴催化剂或铂催化剂(优选阮内镍催化剂)的情况下在惰性溶剂例如HOAc、醇如MeOH、EtOH;EtOAc、THF和DMF中来完成腈24a的还原。如果需要的话，该反应可以在存在或不存在添加剂如NH4OH的情况下进行。腈类、酰胺类和硝基的还原也可方便地用NaBH4和CoCl2在羟基溶剂和非羟基溶剂中来进行(T.Satoh等人，7^m/^^wile汰19694588)。可以用适宜的还原剂例如LiAlH4、DIBAL-H或LiBH4在反应惰性溶剂例如脂族烃如己烷、庚烷和石油醚；芳族烃如苯、曱苯、邻-二氯苯和二甲苯；醚如Et20、二异丙基醚、THF、二甘醇二曱醚和二S悉烷中、优选地在醚中将内酰胺还原成相应的氮杂环丁烷。表II<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage52</image>N-Boc-3-(2-氧代-乙基)-3-苯基-吡咯烷的制备可以用与流程图B类似的反应序列来进行，只是将芳基乙腈用溴代乙酸乙酯二烷基化。用氩气和阮内镍将腈选择性还原成相应的胺，将新附加的乙酸酯基团之一环化成内酰胺，其后将该内酰胺和酯都还原。用Boc基团对胺进行保护，将醇再氧化成醛。表III<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>MeMe为2-(3-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-丙基)-八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物的本发明的化合物(表IV)通常是如流程图D所述的那样通过用由氧化46b获得的醛将16a、16b或38进行还原胺化来制备的。流程图DYRC02EtArDl42a:R=CN42b:R=COAr144步骤d4务骤d5N^J^N_CO-Ar2步骤D73846a:R'=CC^Et46b:R'=CH2OH46c:R'=Ch648a:R"=Boc48b-R"=H48c:R"=SO，MeAr1=任选被取代的苯基Ar2CO-表IV中所定义的A，B或C醇是通过将任选被取代的格氏试剂加成到腈上和对中间体亚胺进行水解以得到酮42b而由42a(CASRN36476_86-5)来获得的。格氏试剂的加成可以在包括醚和芳族烃在内的惰性溶剂中进行。用包含一当量醚溶剂的苯常常获得良好的结果。亚铜盐也可能是有益的(J.March,AdvancedOrganicChemistry,JohnWiley&Sons,NY，第4版，1992，第936页)。所必需的2-碳片段是通过与(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯的盐进行Wadsworth膦酸酯偶联(W.S.Wadsworth,Jr.C^g.197725:73-253)来被引入的，其得到44。使44与氢和氢化催化剂在存在(Boc)20的情况下接触，导致相伴发生烯烃的氢化、胺上二苯曱基取代基的氢解和所得仲胺的酰化。用DIBAL-H将所得的酯还原成醇46b。所必需的丙醛衍生物46c是通过用TEMPO对46b进行氧化而在原位制得的，将其在不进行色谱纯化的情况下用于还原胺化步骤中。将醇氧化成醛、酮和羧酸在有机合成中是十分常见的转化，可以获得相当多的供选择的操作、条件和试剂，其使得几乎可以氧化任何醇。常用的试剂有在酸性和碱性条件下在含水溶剂、有机溶剂或混合溶剂中使用的003或重铬酸吡咬错(琼斯(Jones)氧化(Cr03/丙酮)、柯林斯(Collins)试剂(Cr03/吡淀))。高锰酸钾、Mn02和Ce(IV)已经被广泛用于有机合成中。以DMSO为基础的氧化剂(包括在存在叔胺的情况下在有机溶剂中使用的DMSO/DCC(莫法特(Moffatt)氧化)、DMSO/Ac20、DMSO/S03DMSO/(COCl)2(斯文(Swern)氧化))常常能获得成功。氧化银或碳酸银/CELITE已经被成功应用。常常使用在有机溶剂中在中性或近中性条件下运行的戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)。2，2，6，6-四甲基哌啶l-氧基(TEMPO)和次氯酸钠已经被广泛适用于醇的氧化。表IV<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>为2-(3-苯基-3-哌啶-4-基-丙基)-八氢-吡咯并[3，4-c吡咯衍生物的本发明的化合物(表V)通常是通过用56b将16a、16b或38进行还原胺化来制备的。用于制备56b的起始材料是可商业获得的Boc保护的哌啶50a(CAS登记号91419-52-2)，将其去保护并转化成50b。如前面流程图D中所述的那样，将所得的腈转化成56b，随后引入到八氢-吡咯并[3，4-cI吡咯骨架中，制得58a。可以用常规操作除去Boc保护基团和进行酰化、磺酰化或烷基化。流程图E,N、CN步骤E2E4,N、。步骤E^-步骤E簡4广^O人Ar1^Nr1Eto2cR,步骤E1R=BocR-ch^h5238步骤E654岳遞E5「56a:R',2E1"=任选被取代的苯基a^co-表IV中所定义的A或B^X)^"步骤E7匚5』^.58a:R"=BocSO,Me表v平<N、<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>定适宜的孔径范围内。为了对迁移和迁移抑制进行评估，可以用标准技术(例如，显微镜检查法)测定向滤器的迁移距离、穿过滤器的仍然粘附在滤器的第二表面上的细胞数和/或在第二小室中积聚的细胞数。在一个实施方案中，用可探测的标记(例如，放射性同位素、荧光标记、抗原或抗原表位标记)对细胞进行标记，通过用适宜的方法测定(例如，通过探测放射性、荧光、免疫测定法来测定)存在的粘附到膜上和/或存在于第二小室中的标记来对存在和不存在抗体的情况下的迁移进行评估。在一种生理学更相关的趋化性测定法变型中，特别是对于T细胞、单核细胞或表达哺乳动物CCR5的细胞而言，监测跨内皮迁移。该类测定法模拟白细胞通过穿越内衬在血管壁中的内皮细胞层而由血管向存在于炎症部位组织中的化学吸引剂的迁移。可以对内皮细胞进行培养，使其在多微孔滤器或膜上形成汇合层，所述滤器或膜任选被诸如胶原、纤连蛋白或其它细胞外基质蛋白之类的物质涂覆，以促进内皮细胞粘附。可以获得许多哺乳动物内皮细胞来形成单层，包括例如静脉、动脉或微血管内皮。一般而言，该测定法是通过探测细胞向或通过膜或滤器的定向运动来进行的。可以将包含能迁移和表达哺乳动物CCR5受体的细胞的组合物放在第一小室中。将包含一种或多种能诱导第一小室中的细胞的趋化性的天然吸引剂配体的组合物放在第二小室中。优选地就在将所述细胞放到第一小室中之前短时间内或者与该细胞同时放置包含供试化合物的組合物，优选地放置在第一小室中。能结合受体和抑制天然吸引剂配体诱导表达哺乳动物CCR5的细胞的趋化性的化合物是受体功能的抑制剂。在存在抗体的情况下配体或启动子诱导的迁移程度的降低表示抑制活性。剂型和施用本发明的化合物可以和载体被配制成多种口服施用剂型。口服施用可以是片剂、包衣片、糖衣丸、硬与软明胶胶嚢剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。本发明的化合物在通过其它施用途径进行施用时也是有效的，所述的其它施用途径包括连续(静脉内滴注)局部肠胃外、肌内、静脉内和栓剂施用等施用途径。优选的施用方式一般是口服，采用适宜的日给药方案，所述给药方案可以根据病患的程度和患者对活性成分的响应来调节。本发明的化合物以及它们药学上可接受的盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单元剂型的形式。药物组合物和单元剂型可以包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单元剂型可以含有与欲采用的日剂量范围相称的任何适合的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体如片剂或填充胶嚢、半固体、粉末、緩释制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶嚢的形式用于口服使用；或者可以以栓剂形式用于直肠或阴道施用；或者可以以无菌注射溶液的形式用于胃肠外使用。典型的制剂将含有约5%至约95%的一种或多种活性化合物(w/w)。术语"制剂"或"剂型，，旨在包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员将领会到，活性成分可以存在于不同的制剂中，这取决于靶器官或组织，并取决于所需的剂量和药动学参数。本文所用的术语"赋形剂"表示这样的化合物，其可用于制备药物组合物，一般是安全的、无毒的、在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括在兽医用途以及人药用上可接受的赋形剂。本发明的化合物可以被单独施用，但是一般是与一种或多种适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体混合到一起来进行施用，适宜的药物赋形剂、稀释剂或载体是根据所需施用途径和标准药学实践来进行选择的。活性成分的"药学上可接受的盐"形式也可首先赋予活性成分可取的非盐形式不具有的药动学性质，并且甚至可在活性成分在体内的治疗活性方面对活性成分的药效学产生积极影响。措辞化合物的"药学上可接受的盐，，是指药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括(l)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟脑磺酸、4-曱基二环[2.2.2-辛-2-烯-l-曱酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或者(2)当在母体化合物中存在酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子代替时形成的盐；或者与有机胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位化合物。应当清楚的是，在涉及药学上可接受的盐时均包括同一酸加成盐的本文所定义的溶剂加合形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶嚢剂、扁嚢剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在散剂中，载体一般是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性組分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混合，并压制成所需的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖(sugar)、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。固体形式的制剂除了活性组分以外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、緩冲剂、人工与天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。液体制剂也适合用于口服施用，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂。它们包括旨在在使用前即刻转化为液体形式的制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液可以通过将活性组分溶于水并加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分分散在含有粘性材料的水中来制备，所述的粘性材料例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。本发明的化合物可以被制成供肠胃外施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体积输液的单元剂量形式或处于其中加入了防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取例如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂等形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，可以含有制剂物质，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末的形式，其通过将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冷冻干燥而得到，在使用前用适合的介质例如无菌无热原的水进行构建。本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将该熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。本发明的化合物可被配制用于阴道施用。阴道栓、卫生栓、乳骨剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除活性成分外还含有本领域中已知适宜的载体。需要时，制剂可以用适于緩释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须緩释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮萆酮(l-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将緩释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包嚢在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。适合的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂在E.W.Martin编辑的77^awcfiVacrice6>/i^ar卿cy1995,MackPublishingCompany,第19版,Easton，Pennsylvania中有描述。制剂领域的技术人员可以在说明书的教导范围内对制剂进行调整，以提供大量制剂用于特定的施用途径，而不使本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性。进行的修饰例如可以容易地通过微小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。为了在患者中达到最大有益效果而调整特定化合物的施用途径和剂量方案以控制本发明的化合物的药动学也完全在本领域的普通技能范围内。本文所用的术语"治疗有效量"意指减少个体疾病症状所需的量。剂量将在每一特定情况中根据个体需要加以调节。剂量可以在宽限度内变化，这取决于大量因素，例如所要治疗的疾病的严重性、患者的年龄和总体健康状况、所治疗的患者的其它用药、施用的途径和方式以及所涉及的医务人员的偏爱与经验。就口服施用而言，在单一药物疗法和/或组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重，更优选0.1至约100mg/kg体重，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因此，对70kg的人的施用而言，剂量范围将是约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单剂量或者以多个分剂量、通常每天1至5个剂量的形式进行施用。一般而言，治疗开始于低于化合物最佳剂量的更小剂量。其后，剂量以小的增幅逐渐增加，直至达到对单个患者的最佳效果。在治疗本文所述的疾病时，普通技术人员将无需过多实验并且依赖于个人的知识、经验和本申请的公开内容就能够确定本发明的化合物用于给定疾病和患者的治疗有效量。在本发明的实施方案中，活性化合物或盐可以与另一种抗病毒药例如核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂组合施用。当活性化合物或者其衍生物或盐与另一种抗病毒药组合施用时，与母体化合物相比，活性可增加。当治疗是组合疗法时，相对于核苷衍生物的施用而言这类施用可以是并行的或顺序的。本文所用的"并行施用"因而包括各药物在相同时间或在不同时间施用。两种或两种以上药物在同一时间的施用可以通过含有两种或两种以上活性成分的单一制剂或者通过基本上同时施用两种或两种以上含有单一活性剂的剂型来实现。应当理解的是，本文所提及的治疗扩展至现有病症的预防以及治疗，对动物的治疗包括对人类以及其它动物的治疗。此外，本文所用的"治疗HIV感染"也包括治疗或预防与HIV感染有关或由其介导的疾病或病症或者其临床症状。药物制剂优选是单元剂型。在这类剂型中，制剂被细分为含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，例如片剂、胶嚢剂和包装在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂型可以是胶嚢剂、片剂、扁嚢剂或锭剂本身，或者可以是在包装形式中的适宜数量的这些形式中的任何一种。下面的实施例说明了本发明范围内化合物的制备和生物学评估。提供下面这些实施例和制备方法是为了使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明的范围进行限制，其仅仅是本发明的举例说明和代表。实施例14-(2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基-乙基}_4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-曱酸叔丁酯(1-2)和(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基1-乙基}-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基)-甲酮(I-7)在流程图A描述的结构中，A—是3-氟-苯基，A—是4,6-二甲基-嘧啶-5-基。4-(氰基-乙氧基羰基-亚甲基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(10)是用W.M.Kazmierski等人在WO2004054974中所公开的操作制备的。步骤Al-将3-氟苯基溴化镁(100mL，0.1mol，1M的THF溶液)历经2小时滴加到Cul(2.5g，13.13mmol)、10(12.5g，42.47mmol)在THF(IOOmL)中的混合物中。将所得的混合物在0。C下搅拌1小时，然后用饱和NH4C1将其淬灭。将该双相混合物在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。将水层用EtOAc反萃取一次。将合并的萃取物千燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱(0至20%EtOAc)，得到12.5g(75%)12a。步骤A2-将NaOH(12.8g，0.32mol)在水(75mL)中的溶液加入到12a和EtOH的溶液(100mL)中。将所得的混合物在RT下搅拌15小时，然后将其用H2O(100mL)稀释，冷却至0。C，用浓HCl调至pH3。将该混合物用EtOAc萃取两次，同时将水层的pH维持在约3。将合并的萃取物千燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到11.5g(100%)12b。步骤A3—将碘化亚铜(1)(1.14g，7.967mmol)加入到12b(11.5g，31.73mmol)和MeCN(150mL)的溶液中。将所得的混悬液在回流下搅拌1小时，然后冷却至RT。在加热10-15分钟后，紫色混悬液变成深橙色。将冷却了的反应混合物用CELITE⑧过滤，将滤饼用MeOH进行清洗。蒸发滤液并将残余物用/-Pr20重结晶，得到6g(60%)12c。步骤A4—在-78。C下，将DIBAL画H(50mL，58mmol，1M的DCM溶液)历经2小时滴加到12c(6g，18.84mmol)在DCM(IOOmL)中的溶液中。当完全加入时，将反应混合物在-78至-60。C下搅拌2小时，然后在-60。C下通过滴加MeOH(3mL)将其淬灭。将反应混合物在DCM和饱和柠檬酸水溶液之间分配。将水层用DCM反萃取三次，将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到5.1g(85%)14。步骤A5-在RT下，将三乙酰氧基硼氢化钠(4g，18.87mmol)加入到14(5.1g，15.87mmol)和16a(3.5g，17.3mmol)在DCM(IOOmL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌2小时，然后将其在DCM和饱和NaHC03水溶液之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/11(100至50%DCM)梯度洗脱，得到2.35g(50%)18a。步骤A6-用氢气(latm，气嚢)向18a(2.35g，4.629mmol)和10%Pd/C(0.35g)在EtOH(lOOmL)中的混悬液中鼓泡。将反应混合物在RT下在氢气(latm)下剧烈搅拌16小时。然后，加入另外0.35g20。/。Pd(OH)2/C,将所得的混合物在RT下在H2(latm)下搅拌5小时，然后过滤。将滤饼用MeOH进行清洗，蒸发滤液，得到1.933g(100%)18b。步骤A7-向18b(1.933g，4.629mmol)、4，6-二曱基-嘧咬-5-曱酸(0.85g5.586mmol)、EDCI(1.07g，5.581mmol)和HOBt(0.85g，5.55mmol)在DCM(40mL)中的混合物中加入DIPEA(1.2ml,6.886mmol)。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取一次，将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/l(100至60%DCM)梯度洗脱，得到1.714g(67%)1-2。步骤A8-向1-2(1.67g，3.027mmol)、二噁烷(10mL)和MeOH(10mL)的溶液中加入HC1的醚溶液(20mL，1MHCI的Et20溶液)。将所得的混合物在RT下搅拌3小时，然后在40DC下搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT并蒸发，得到2.035g(100%)六盐酸盐形式的20a。步骤A9—向20a(0.075g，卯.82nmol)在DCM(0.5mL)和吡咬(0.25mL)中的溶液中加入3-氟苯磺酰氯(18nL，0.222mmol)。将所得的澄清溶液在RT下搅拌24小时，然后加入MeOH(lmL)。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/1(100至60%DCM)梯度洗脱，得到0.035g(65%)1-7。4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基卜乙基}-4-苯基-哌咬-1-曱酸叔丁酯(1-1)是与1-2类似地来制备的，只是在步骤1中用苯基溴化镁代替3-氟-苯基溴化镁。1-8是如步骤8和9中所迷的那样由I-1制得的。实施例2l-[4-(2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-乙基}_4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基1-2，2-二甲基-丙-1-酮(1-6)将新戊酰氯(27nL，0.222mmol)加入到20a(0.07Sg，相当于0.046g(校准质量)胺，90.82jimol)在DCM(lmL)和吡啶(0.25mL)中的溶液中。将所得的澄清溶液在RT下搅拌24小时，然后蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.02g(43%)I-6。由(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌咬-4-基卜乙基卜六氢画吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-甲酮用括号中的酰化剂代替新戊酰氯来类似地制备下面的化合物I-3(苯甲酰氯)、I-22(乙酸酐)、I-25(异丁酰氯)、I-34(环丙烷甲酰氯)、I-35(环丁烷曱酰氯)、I-36(环戊烷曱酰氯)、I-37(环己烷甲酰氯)、I-38(四氢吡喃-4-甲酰氯)、I-39(3，3-二曱基-丁酰氯)、I-40(环戊基画乙酰氯)、I-41(2，2，2-三氟丙酰氯)。由(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-2-(4-苯基-哌咬-4-基)-乙基-六氢-吡咯并13,4-cl吡咯-2-基)-甲酮用括号中的酰化剂代替新戊酰氯来类似地制备下面的化合物I-4(苯甲酰氯)、I-5(新戊酰氯)、I-23(乙酸酐)、I-24(异丁酰氯)、I-26(环丙烷甲酰氯)、I-27(环丁烷甲酰氯)、I-28(环戊烷甲酰氯)、I-29(环己烷甲酰氯)、I-30(四氢吡喃-4-甲酰氯)、I-31(3，3-二甲基-丁酰氯)、I-32(环戊基-乙酰氯)、I-33(2，2，2-三氟丙酰氯)。实施例3(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-(3-氟-苯基)-l-(l-三氟甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-甲酮(1-43)将DIPEA(70jil，0.381mmol)加入到20a(Ar1=3-F画Ph和Ar2=4，6画二甲基-嘧咬-5-基；0.075g，卯.82fimol)、l-三氟甲基环丙烷甲酸(0.029g，0.191mmol)、EDCI(0.027g，0.143mmol)、HOBt(0.022g，0.143mmol)和DCM(lmL)的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌72小时，然后将其在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次，将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用HPLC进行纯化(7-10SB-Phenyl柱，在5分钟内水/乙腈90/10至10/卯，lmL/min)，得到0,022g(41%)1-43。由(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-14-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基)-曱酮用括号中的羧酸代替1-三氟甲基环丙烷曱酸来类似地制备下面的化合物I-42(l-甲基-环丙烷甲酸)、1-15(4-甲基氨磺酰基-苯甲酸)、I-16(4-二曱基氨磺酰基-苯甲酸)、I-17(3-氨磺酰基-苯曱酸)、1-18(3-曱基氨磺酰基-苯甲酸)、I-19(3-二曱基氨磺酰基-苯曱酸)、I-21(4-甲磺酰基絲-苯曱酸)和I-44(2，2-二甲基-3-羟基-丙酸)。类似地，由20a(Ar1=C6HS，Ar2=4，6-二甲基-嗜咬-5-基)制备1-9(4-氨磺酰基-苯曱酸)、1-10(4-甲基氨磺酰基-苯甲酸)、I-ll(4-二曱基氨磺酰基-苯曱酸)、I-12(3-氨磺酰基-苯曱酸)、1-13(3-甲基氨磺酰基-苯曱酸)、1-14(3-二甲基氨磺酰基-苯甲酸)和1-20(4-甲磺酰基氨基-苯甲酸)。实施例45-(5-{2-[1-(2，2-二曱基-丙酰基)-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈(1-45)(流程图A,Ar^3-氟苯基，Ar2-6-氰基-2，4-二曱基-吡啶-3-基)步骤A7—将DIPEA(92fil，0.526mmol)加入到18b(0.146g，0.351mmol)、6-氰基-2，4-二曱基-烟酸(0.074g，0.421mmol)和TBTU(0.147g，0.456mmol)在DCM(5mL)和DMF(0.5mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色^普进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/l(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.045g(22%)18c(Ar2=6-氰基-2，4-二甲基-吡啶-3-基)。步骤A8-在RT下，向18c(0.045g，78.16nmol)和DCM(lmL)的溶液中加入4MHC1的二恶烷溶液(lmL)。将反应混合物在RT下搅拌3小时，然后蒸发。将残余物用Et20研磨两次。蒸发溶剂，得到0.0S1g(100%)20a(Ar2=6-氰基-2，4-二甲基-吡咬-3-基)。步骤A9-在RT下，向20a(理论上为78.16nmol)在DCM(0.5mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液中加入三甲基乙酰氯(48pL，0.391mmol)。将该混合物在RT下搅拌过夜，然后用MeOH淬灭。然后，将所得的溶液在RT下搅拌1小时，然后蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/l0/11(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.012g(28%)1-45。实施例5l-(3-(2-5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基卜乙基}-3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酮(III-3)流程图C(Ar^苯基，Ar2-4，6-二曱基-嘧咬-5-基)步骤Cl-将六甲基二硅氮烷锂(lithiumhexamethyldisilazane)(200mL，0.2mol，1M的THF溶液)滴加到被冷却至-78。C的苯乙腈(32a，11mL，94.79mmol，Ar1=Ph)在THF(100mL)中的溶液中。将所得的浆液在-78。C下搅拌1小时，然后在10°C下搅拌15分钟。将所得的澄清溶液冷却至-78。C并滴加溴乙酸乙酯(24ml，0.216mol)。将反应混合物在-78。C下搅拌，然后温热至RT并搅拌24小时。蒸发掉挥发性溶剂并将残余物在Et20和饱和NH4C1水溶液之间分配。将水层用Et20反萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgS04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谦进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(O至15%EtOAc)，得到19g(69%)32b。步骤C2-将32b(19g，65.67mmol)和Ra-Ni(20g浆液)的混合物在RT下在H2(50psi)下振摇48小时。将反应混合物过滤并将滤饼用EtOH冲洗。蒸发滤液，得到一种粘稠的淡黄色浆液，将其用Si02色谱进行纯化，用EtOAc洗脱，得到15g(92%)34。步骤C3-在RT下，将LiAlH4(170mL，0.17mol，1M的Et20溶液)滴加到34(14g，56.614mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将所得的混合物在70。C下搅拌过夜，然后冷却至0。C并用H20(1.25mL)、10%NaOH(1.25mL)和H20(3.7mL)淬灭。将所得的沉淀过滤，用EtOAc进行清洗，蒸发滤液，得到8.46g(78%)36a。步骤C4—将二碳酸二4又丁酯(19g，87.06mmol)在0。C下加入到36a(8.46g，44.23mmol)和NaHC03(3.7g，44.04mmol)在THF(150mL)和H2O(30mL)中的混合物中。将所得的混合物温热至RT并搅拌过夜。将所得的溶液过滤并将滤饼用THF进行清洗。蒸发滤液并将残余物用Si02色镨进行纯化，用EtOAc/己烷(l:l)洗脱，得到10.3g(80%)36b。步骤C5-将戴斯-马丁过碘烷(1.15g，2.711mmol)在DCM(15mL)和f-BuOH(0.25mL)中的溶液在RT下搅拌5分钟。加入36b(0.495g，1.699mmol)和DCM(5mL)的溶液并将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和1MLiOH之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04),过滤并蒸发，得到36c，将其不进行纯化地用于下一步。步骤C6-将三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g，2.029mmol)加入到36c(理论上为1.699mmol)和38(Ar2=4，6-二甲基-嘧啶-5-基、0.42g，1.705mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和饱和NaHC03水溶液之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH60/10/ll(100至5(T/oDCM)梯度洗脱，得到0.23g(两步的收率为26%)40a。步骤C7-将40a(0.23g，0.443mmol)、二噍烷(2mL)、MeOH(2mL)和4MHCl在二喁烷(2mL)中的溶液在40。C下搅拌4小时，然后蒸发，得到0.298g(100。/o)六盐酸盐形式的40b。步骤C8—将Ac20(25nl，0.265mmol)加入到40b(0.06g，88.92pmol)在DCM(0.4mL)和吡啶(0.4mL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌72小时，然后将其用MeOH淬灭(lmL)。将反应混合物在RT下搅拌，然后蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/11(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.028g(69%)111-3。在最后一步中用括号中的酰基氯代替乙酸酐类似地由(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-2-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基卜六氢-吡咯并3，4《吡咯-2-基}-甲酮制得下面的化合物III-l(环戊烷曱酰氯)、111-2(环戊基-乙酰氯)和111-4(新戊酰氯)。实施例65-(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基)-4，6-二曱基-他咬-2-曱腈(III-9)广，oc步骤6[a,62a:R'=H—一FHI-9:R'=CO-、z、步骤l-向36b(Ar1=Ph，0.5g，1.716mmol)、DCM(15mL)和H20(15mL)的溶液中加入NaHC03(0.058g，0.686mmol)和TEMPO(1.2mg，7.68HmoI)。将该混合物冷却至0°C。滴加NaOCl溶液(3mL，2.418mmol，6wt%)并将所得的混合物在0。C下剧烈搅拌，然后温热至RT并搅拌4小时。将有机层分离出来，将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到36c，将其不进行纯化地用于下一步。步骤2-将36c(理论值为1.716mmol)和16a(0.38g，1.878mmol)在DCM(10mL)中的混合物在0。C下搅拌30分钟，然后加入NaBH(OAc)3(0.44g，2.076mmol)。将所得的混合物在0。C下搅拌，然后温热至RT并搅拌过夜。将反应混合物在DCM和饱和NaHC03水溶液之间分配。将有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/11(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.476g(1&2步的收率为58%)60a。步骤3-用氢气(latm)向60a(0.476g，1.001mmol)和20%Pd(OH)2/C(0.3g)和EtOH(25mL)的混合物中鼓泡10分钟。将所得的混合物在RT下在H2(latm)下搅拌48小时，然后过滤。将滤饼用MeOH进行清洗并蒸发滤液。将残余物用Si02色傳进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/1)(100至0%DCM)梯度洗脱，得到0.24g(62%)60b。步骤4—将DIPEA(0.16mL，0.934mmol)加入到60b(0.24g，0.623mmol)、6-氰基-2，4-二甲基画烟酸(0.12g，0.611mmol)和TBTU(0.26g，0.805mmol)在DCM(5mL)和DMF(0.5mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色镨进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.157g(46%)60c。步骤5—在RT下5向60c(0.157g，(K289mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入4MHCl的二噁烷溶液(2mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发，得到0.19g(100o/())六盐酸盐形式的步骤6-将DIPEA(0.15mL，0.866mmol)加入到62a(0.064g，96.26fimol)、3，3-二氟环丁烷隱甲酸(0.020g，0.144mmol)、EDCI(0.022g，0.116mmol)和HOBt(0.018g,0.116mmol)和DCM(0.4mL)的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色i普进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)洗脱，得到0.02g(37%)111-9。用括号中的酰化剂代替实施例5步骤8的操作的最后一步中的3，3-二氟环丁烷-甲酸类似地由4，6-二甲基-5-{5-[2-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基卜六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-羰基)-吡啶-2-曱腈制得下面的化合物11I-5(环戊烷曱酰氯)，ni-6(环戊基-乙酰氯)，ni-7(乙酸酐)和ni-8(新戊酰氯)。实施例7(5-[2-(l-环戊烷羰基-3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基卜六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基H3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-lH-吡唑-4-基-甲酮(III-ll)广T"JBoc「罪'&6他R=H聚lM64:R=CO-Vn步骤义III-10:R'=CO"^2j《一乂「.66:R'=HMeOC'MeCF3步骤1-将DIPEA(0.170mL,0.973mmol)加入到60b(0.25g，0.648mmol)、3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-lH-吡唑-4-甲酸(68，0.2g，0.701mmol)、EDCI(0.15g，0.782mmol)、HOBt(0.120g，0.784mmol)和DCM(5mL)的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用Si02色语进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.285g(78%)64。步骤2—向64(0.285g,0.437mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入4MHC1的二^悉烷溶液(2mL)。将反应混合物在RT下搅拌3小时，然后蒸发。将残余物用Et20研磨两次，蒸发溶剂，得到0.288g(100V。)六盐酸盐形式的66。步骤3-将环戊基甲酰氯(41nl，0.340mmol)加入到66的三盐酸盐(0.075g，0.113mmol)在DCM(0.75mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后用MeOH(lmL)淬灭，蒸发。将残余物用Si02色镨进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到0.041g(55%)III-ll。在最后一步中用括号中的酰化剂代替环戊基甲酰氯类似地由3，5-二甲基-l-(5-三氟曱基-吡啶-2-基)-lH-吡唑-4-基H5-[2-(3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基I-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮制得下面的化合物III-IO(乙酸酐)和111-12(3，3-二氟环丁烷-甲酸，使用实施例6步骤6的EDCI偶联操作)。实施例8{5-12-(1-环泉烷磺酰基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮(11-22)流程图8(八11=苯基，Ar2-4，6-二甲基-嘧淀-5-基)",6-二甲基-嘧啶-5-基W六氢-吡咯并3,4-cl吡咯-2-基)-甲酮G8，Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基)的制备在RT下，向4，6-二曱基-嘧咬-5-甲酸(0.85g，5.58mmol,T.J.Kress等人，//"era^;cfes199438:1375)和16a(1.13g，5.58mmol，C，J.Ohnmacht等人/./^teTOc3;c/.C7^附，198320:321)在DCM(25mL)中的混合物中相继加入EDCI(1.43g，6.7m腦l)、HOBt(0.9g，6.7mmol)和DIPEA(3.9mL，22.34mmol)，将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用5%NaHCO;j溶液洗涤，干燥(MgS04)并真空浓缩。将粗产物用硅胶快速色镨进行纯化，用MeOH(包含10y。NH4OH)/DCM(0至4。/。)梯度洗脱，得到1.5g(5-千基-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮ms(ES+)m/z337(M+H)+。向得自前一步的酰胺(1.5g，4.45mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入曱酸铵(2.81g，44.58mmol)。緩慢加入预先用MeOH润湿的披钯炭，将混合物加热回流8小时。将催化剂滤出并蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，用MeOH(包含10%NH4OH)/DCM(0至4%)洗脱，得到0.941g38(Ar2=4，6-二甲基-嘧啶-5-基)ms(ES+)m/z247(M+H)。步骤Bl—将苯基氰基乙酸乙酯(22，18.3mL，0.1054mol，Ar1=Ph)滴加到被冷却至0。C的NaH(4.85g，0.1213mol，60%位于油中的分散体)在DMF(200mL)中的混悬液中。将所得的混合物在0。C下搅拌30分钟，然后加入千基2-溴乙基醚(20mL，0.1265mmol)。然后将反应混合物在60。C下搅拌过夜，冷却至RT，在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。将水层用EtOAc反萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色镨进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(5至95%EtOAc)，得到20g(60%)24a。步骤B2-向4皮冷却至0。C的24a(20g，61.84mmol)、CoCl2.6H20(16.2g，68.09mmol)和MeOH(150mL)的溶液中分批加入NaBH4(5.85g，0.1546mmol)。当停止产气时，加入另外的NaBEU。当加入结束时，将反应混合物温热至RT并搅拌16小时，然后用CELITE⑧过滤。将滤饼用MeOH进行清洗并蒸发滤液。将残余物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。通过用061"6@过滤来除去不溶性物质，将滤饼用H20和EtOAc进行清洗。将水层用1MHC1酸化至pH1。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用1M盐酸反萃取一次。用1MNaOH将合并的水层调至pH9，然后用EtOAc萃取三次。然后将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到8.1g(40%)24b，将其不进行纯化地用于下一步。步骤B3-向净皮冷却至0。C的24b(8.1g，24.74mmol)在Et2O(150mL)和THF(50mL)中的溶液中滴加MeMgI(33mL，99mmol，3M的Et20溶液)，形成一种淡灰色粉末。将反应混合物在RT下搅拌3小时，然后用NH4C1的饱和水溶液淬灭。将有机层分离出来，将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物吸收于EtOAc/己烷(l:l，50mL)中。将不溶性物质滤出并用EtOAc/己烷(l:l)进行清洗，得到2.8g(40%)26。步骤B4-向被冷却至0。C的26(3.1g，11.02mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加1MLiAlEU的乙醚溶液(17mL.17mmol)。将所得的混合物在60。C下搅拌6小时，然后冷却至0。C，用H2O(0.65mL)、然后用15%NaOH水溶液(0.65mL)、H20(3.25mL)淬灭。将混合物在0。C下搅拌30分钟，然后用CELITE⑧过滤。将滤饼用THF进行清洗并蒸发滤液，得到28a，将其不进行純化地用于下一步。步骤B5在0。C下，将二碳酸二-叔丁酯(4.81g，22.04mmol)加入到28a(理论值为11.02mmol)和NaHC03(1.9g，22.62mmol)在THF(100mL)和H20(15mL)中的混合物中。将所得的混合物在0。C下搅拌，然后温热至RT并搅拌72小时。将该溶液用€￡1^￡@过滤，将滤饼用THF进行清洗并蒸发滤液。将残余物用Si02色谱进行纯化，用己烷/EtOAc(9/l)洗脱，得到2g(两步的收率49%)28b。步骤B6—将28b(2g，5.442mmol)和20%Pd(OH)2/C(0.25g)在EtOH(50mL)中的混合物在RT下在H2(latm)下搅拌24小时。将反应过滤，将滤饼用EtOH清洗并蒸发滤液，得到1.5g(100%)Mc。步骤B7—向28c(1.5g，5.408mmol)和DCM(50mL)的溶液中加入H2O(20mL)、NaHCO3(0.23g，2.738mmol)和TEMPO(8.5mg，54.08jimol)。将该混合物冷却至0°C，滴加NaOC1(10.1mL，相当于0.604g，8.112mmol,6wt%)，将所得的混合物剧烈搅拌，使其历经4小时由0。C温热至RT。将有机层分离出来，将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到28d，将其不进行纯化地用于下一步。步骤B8-将三乙酰氧基硼氢化钠(1.47g，5.445mmol)加入到28d(1.25g，4.54mmol)、38(Ar2=4，6國二甲基-嘧啶-5-基、1.23g,4.994mmol)和HOAc(0.39ml，6.827mmol)在DCM(25mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌1小时，然后在DCM和NaHC03饱和水溶液之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色镨进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到l.78(两步的收率为65%)30a。步骤B9-在RT下，向30a(1.78g，3.52mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入4MHC1的二喷、烷溶液(25mL)。将反应混合物在RT下放置1小时，然后蒸发。将该白色的粉末状残余物真空干燥24小时，得到1.94g(100%)四盐酸盐形式的30b。步骤B10-向被冷却至0。C的30b的四盐酸盐(0.055g，0.1mmol)和TEA(83mL，0,6mmol)、THF(0.8mL)和DMF(0.2mL)的混合物中加入环戊烷磺酰氯(0.019g，0.11mmol)。将所得的混悬液在(TC下搅拌，然后使其历经1.5小时温热至RT，然后在RT下搅拌过夜。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/MeOH梯度洗脱(10/0.2至10/0.8)。将所回收的物质在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到0.024g(45%)11-22。在最后一步中用括号中的磺酰氯代替环戊烷磺酰氯类似地由(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基}-甲酮制备下面的化合物11-2(/《-氟-苯基磺酰氯)，11-19(并-丙基磺酰氯)和11-20(环丙基碌酰氯)。实施例91-(3-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基曙乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(11-7)向30b的四盐酸盐(0.055g，0.1mmol)、吡啶(81jiL，1mmol)、DCM(0.5mL)和DMF(0.2mL)的混合物中加入新戊酰氟(49jiL，0.4mmol)。然后将所得的混悬液在RT下与MeOH—起搅拌72小时。将该混合物在RT下搅拌l小时，然后蒸发。将残余物用HPLC进行纯化(7-10SB-Phenyl柱，在5分钟内1。/oTFA/乙腈90/10至10/90，lml/min),得到一种物质，将其吸收于DCM中，用0.1MNaOH水溶液(0.2mL)萃取。将该双相混合物用0.3mLVarianChemEhite筒(CE1000M)过滤。将该筒用DCM清洗三次。蒸发滤液，得到0.018g(37%)117。在最后一步中用括号中的酰化剂代替新戊酰氯类似地由(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-[2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基}-甲酮制备下面的化合物II-l(环戊烷曱酰氯)、11-3(河-氟-苯曱酰氯)、n-4(4-四氢吡喃基甲酰氯)、n-5(3-四氢呋喃基甲酰氯)、n-6(环戊基乙酰氯)和n-8(3，3，3-三氟丙酰氯)。11-37是类似地用[5-(3-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-丙基)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基H2，4-二甲基-他咬-3-基)-甲酮代替(4，6-二曱基-嘧啶-S-基H5-[2-(3-笨基-氫杂环丁烷-3-基)-乙基]-六氢-吡咯并[3,4-cl吡咯-2-基卜曱酮并在酰化步骤中使用3-四氢呋喃基甲酰氯来制备的。实施例10(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢陽吡咯并3，4-c吡咯-2-基)-(4,6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮(n-9)向30b的四盐酸盐(Ar1=Ph,Ar2=4,6-二甲基-嘧啶-5-基，0.055g，0.1mmol)、3，3國二氟-环丁烷-甲酸(0.027g，0.2mmol)、EDCI(0.029g，0.15mmol)和HOBt(0.02g,0.15mmol)在DCM(lmL)中的混合物中加入DIPEA(0.104mL，0.6mmol)。将所得的混合物在RT下搅拌72小时，然后在DCM和水之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用HPLC进行纯化(7-10SB-Phenyl柱，在5分钟内"/oTFA/乙腈90/10至10/90，lml/min),得到一种物质，将其溶解于DCM中，用0.1MNaOH(0.2mL)进行萃取。将该双相混合物用0.3mLVarianChemElute筒(CE1000M)过滤。将该筒用DCM清洗三次。蒸发滤液，得到0.024g(46%)11-9。用括号中的羧酸代替3,3-二氟-环丁烷-甲酸类似地由(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-[2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基}-曱酮制备下面的化合物11-10(4-羟基-环己烷甲酸)、1I-ll(4-四氩p比喃基-乙酸)、11-12(2-四氢呋喃基甲酸)、11-13(1-曱基-环丙烷基曱酸)、11-14(1-氰基-环丙烷基甲酸)、11-15(1-三氟甲基-环丙烷基甲酸)、11-16(2，2-二甲基-3-羟基-丙酸)、11-17(1-羟基-环丙烷基甲酸)、11-18(3-氧代-环戊烷甲酸)和11-39(4，4-二氟-环己烷甲酸)。11-30、11-38和11-40是用5-[5-(3誦氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-丙基)-六氩画吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基I-4，6-二甲基-吡啶-2-曱腈代替(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-[2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基卜六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基}-曱酮并且在偶联步骤中分别使用3，3-二氟-环丁烷-甲酸、四氢-呋喃-3-甲酸和4，4-二氟-环己烷-甲酸类似地制备的。(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-(5-{2-1-(3-羟基-环戊烷羰基)-3-笨基-氮杂环丁烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-(:1吡咯-2-基)-曱酮(II-21)是通过以下方法制备的小心地将NaBH4(0.01g，0.264mmol)加入到11-18(0.045g，87.27nM)在无水EtOH(lmL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌l小时，然后蒸发。将残余物在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次，将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用SK)2色谱进行纯化，用DCM/MeOH(9.5/0.5)洗脱，得到0.014g11-21。实施例115-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3,4-cl吡咯-2-基)-(4,6-二曱基-2-三氟甲基-嘧咬-5-基)-曱酮(II-27)4，6-二曱基-2-三氟甲基-嘧啶-5-曱酸的制备步骤A-将位于丙酮(16mL)中的2-乙酰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸曱酯(4g，23.23mmol)加入到被冷却至0。C的三氟乙脒(3.47g，30.97ramol)和MeOH(12mL)的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后蒸发至几乎干燥。将残余物在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(0至10%EtOAc)梯度洗脱，得到2.42g(44%)4，6-二甲基-2-三氟曱基-嘧啶-5-曱酸甲酯。步骤B—在RT下，将KOH(1.74g，31.01mmol)和7K(10mL)的溶液加入到4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-曱酸甲酯(2.42g，10.33mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中。将所得的混合物在40。C下搅拌过夜，然后冷却至RT并蒸发。将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层蒸发并将残余物吸收于H20(lmL)中。滴加浓HC1直至开始形成晶体。将混合物用H20(5mL)稀释并在冷藏器中储存过夜。将晶体滤出，用冰冷的水、然后用冰冷的Et20洗涤，干燥，得到1.5g(66%)4，6-二曱基-2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸。N-Boc-氮杂环丁烷68a是如实施例8步骤B8中所述的那样来制备的，只是用16a代替38。如实施例1步骤A6中所述的那样对苄基保护基团进行氢解。如实施例1步骤A7中所述的那样来形成酰胺68c，只是用3，5-二曱基-2-三氟甲基-嘧啶-5-曱酸代替3，5-二甲基-嘧啶-5-曱酸。如实施例8步骤B9中所述的那样来除去Boc保护基团。如实施例10所述的那样用3，3-二氟-环丁烷曱酸来形成11-27。类似地制备11-25和11-26,只是在最后一步中，分别用四氢呋喃-3-曱酸和4，4-二氟-环己烷曱酸代替3，3-二氟-环丁烷甲酸。类似地制备11-34和11-35,只是用2,4-二甲基-烟酸(CAS登记号871492-97-6)代替3，5-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸，得到3-{2-5-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2_基1-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-l-甲酸^k丁酯，将其去保护并进行酰化，在上述偶联步骤中分别使用4，4-二氟-环己烷-曱酸和3，3-二氟-环丁烷-曱酸。类似地制备n-"，只是用2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃-3-甲酸代替3,5-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-曱酸，得到3-口-[5-(2,4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-曱酸叔丁酯，将其去保护并酰化，在上述偶联步骤中使用4，4-二氟-环己烷-甲酸。实施例125-{2-[3-(3-氯-苯基)-1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-甲酮(11-29)步骤iC70a:R=H72L~*"70b:R=C。2Et步骤l-将溶解于碳酸二乙酯(80mL)中的3-氯节基氰化物(10g，66mmol)的溶液历经15分钟加入到蜂皮冷却至0°C的NaH(8.7g，0.218mol，60%位于油中的分散体)在THF(70mL)中的混悬液中。将所得的混合物在RT下搅拌12小时，在回流下加热14小时，然后冷却至RT并用H20淬灭。将反应混合物在Et20和H20之间分配并将水层用2MHC1水溶液调至pH3，用Et20反萃取三次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并蒸发，得到10.1g(收率为68%)(3-氯-苯基)-氰基-乙酸乙酯，将其不进行纯化地用于下一步。3-(3-氯-苯基)-3-(2-氧代-乙基)-氮杂环丁烷-l-甲酸叔丁酯(72)是按照与在实施例8步骤1-7中合成28所用的操作相同的操作由70b制得的。如步骤B8中所述的那样对72和38(Ar2=4，6-二曱基-嘧荧-5-基)进行还原胺化，然后如实施例8步骤B9中所述的那样除去Boc保护基团，得到所需的氮杂环丁烷，如实施例10中所述的那样用3，3-二氟-环丁烷曱酸将其转化成11-29。类似地制备11-28，只是在最后一步中，用4，4-二氟-环己烷甲酸代替3，3-二氟-环丁烷甲酸。实施例13(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-3-(3-氟-苯基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)丙基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2_基}-曱酮(V-26)流程图E(Ar1=3-氟-苯基，Ar2=4，6-二曱基-嗜咬-5-基)步骤E1-将HC1的二恶烷溶液(100mL，4.0M)和5t)a(7.7g，37mmol)在RT下搅拌90分钟。真空除去溶剂，得到50b[R=H，ms(LCMS)m/zlll(M+H-Boc)I，将其在高真空下干燥，不进行进一步纯化地用于接下来的反应中。将TEA(21mL，149mmol)和节基溴(5.4mL，45mmol)加入到被维持在0°C的该白色固体在MeCN(120mL)中的浆液中。将反应混合物搅拌12小时，使其温热至RT。通过在O'C下加入水将反应混合物淬灭，用EtOAc进行萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色谱进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)(在60分钟内98至85%DCM)梯度洗脱，得到5g(68%)50b:ms(LCMS)m/z201(M+H)。步骤E2—将50b(5g,25mmol)在THF(80mL)中的溶液滴加到被维持在0°C的3-氟-笨基溴化镁(34mL,1.0M，34mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌72小时，使其温热至RT。通过加入饱和NH4C1水溶液将反应淬灭，用EtOAc进行萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。加入EtOH(50mL)，用NaOH水溶液将pH调至pH11-14。将混合物加热至60。C达3小时，加入盐水,将混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色谱进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)(60分钟内95至85%DCM)梯度洗脱，得到4.4g(59%)52:ms(LCMS)m/z298(M+H)。步骤E3-将(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯(6.5mL,32mmol)滴加到被维持在0。C的NaH(1.24g，31mmol，60%位于矿物油中的分散体)在THF(10mL)中的浆液中。在完全加入后，除去冰浴，将溶液在RT下搅拌20分钟。向该溶液中加入位于THF(40mL)中的52(4.4g，15mmol)，将反应混合物在50-60。C下搅拌12小时。将反应混合物冷却至RT，加入NH4C1水溶液，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)并浓缩。将粗产物用Si02色傳进行纯化，用EtOAc/己烷(在60分钟内5%至15%EtOAc)梯度洗脱，得到4.9g(卯0/。)54的E/Z混合物m/z368(M+H)。步骤E4—向54(3,4.9g，13mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(lg，20wt%Pd/C，湿的)并将反应混合物在H2气氛下搅拌36小时，用€￡1^0^@过滤，浓缩，在高真空下干燥。向被维持在0。C下的上面的残余物在THF(80mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(20mL，2M，40mmol)和(BOC)20(4.5g，21mmol)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在0。C下搅拌12小时，然后温热至RT。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，浓缩，用Si02色语进行纯化，用EtOAc/己烷(历经50分钟5%至95%EtOAc)梯度洗脱，得到4.2g(85%)56a。步骤E5—将DIBAL-H(1.4mL，1.0M的DCM溶液，1.4mmol)滴加到被维持在-78。C下的56a(260mg，0.69mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后通过加入MeOH淬灭。通过加入INHC1将pH调至pH3。将混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物千燥(Na2S04),浓缩，得到56b,将其不进行进一步纯化地用于下一步。步骤E6-将NaHB(OAc)3(166mg，0.78mmol)加入到被维持在0°C的得自前一步的56b、38(Ar2二4，6-二甲基-嘧咬-5-基，205mg，0.83mmol)和HOAc(0.2mL，3.5mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌并温热至RT。在0。C下，通过加入NaOH(2N,直至pHll)将混合物淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)并浓缩。将粗产物用Si02柱色谱进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)(历经60分钟98至75%DCM)梯度洗脱，得到0.258g(67%)58a:ms(LCMS)m/z566(M+H)。步骤E7—将TFA(lmL)加入到58a(38mg，0.067mmol)中并将混合物在RT下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物在高真空下干燥。向被维持在0。C下的位于THF(1mL)中的得自TFA处理的残余物、Et3N(13jiL，0.092mmol)中加入甲磺酰氯(7fiL，0.090mmol)。将反应混合物搅拌，使其温热至RT。将粗产物用SK)2制备型TLC进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)(45o/oDCM)的混合物展开，得到0.016g(440/。)V-26。用括号中的磺酰氯类似地制备下面的化合物V-27(2-吡夂基磺酰氯)、V-28(N，N-二曱基氨基氨磺酰氯)以及V-29和V-30(甲磺酰氯，用手性HPLC柱对对映体进行分离)。用(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-[5-(3-苯基-3-哌啶-4-基-丙基)-六氢-吡咯并[3,4-c吡咯-2-基-甲酮代替(4,6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-3-(3-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-丙基]-六氢-吡咯并3，4-(:1吡咯-2-基}-甲酮并且使用括号中的磺酰氯代替甲磺酰氯来类似地制备下面的化合物V-8(苯基磺酰氯)、V-9(弄-丙基磺酰氯)、V-10(苯基甲磺酰氯)、V-ll(乙基磺酰氯)、V-12(甲磺酰氯)、V-18(环戊烷磺酰氯)、V-20(环丙烷磺酰氯)和V-23(3，3，3-三氟乙基磺酰氯)。实施例145-(5-3-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基]-六氢-吡咯并13，4-cI吡咯-2-羰基}-4，6-二曱基-吡啶-2-甲腈(V-24)56b步骤2步骤374a:R=CH!Ph74b:R=HMe.74c:R=CO~^^_CNMeI-76;R"=HV-24:R,'=S02Me化合物56b(Ar1=Ph)是通过与流程图E中概述的反应序列类似的反应序列由可商业获得的苯基-哌咬-4-基-甲酮(")的盐酸盐开始来获得的。用Boc基团对仲胺进行保护，用(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯对酮进行同系化(homologation),将烯烃还原，将酯还原成醛，得到56b步骤1—向被维持在0。C下的56b(Ar1=Ph，537mg，1.69mmol)、2-苄基-八氢-吡咯并[3，4-c吡咯(16a,380mg，1.88mmol)、HOAc(0.4mL，6.99mmol)和DCM(IOmL)的溶液中加入NaHB(OAc)3(380mg，1.79mmol)。将反应混合物搅拌，使其温热至RT。在0。C下通过加入NaOH(2N，直至pH为约ll)来将该混合物淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色傳进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)(历经50分钟95至70%DCM)梯度洗脱，得到0.400g(47%)74a:ms(LCMS)m/z504(M+H)。步骤2&3-将Pd(OH)2/C(100mg，20wt%Pd/C，湿的)加入到74a(230mg，0.46mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中。将反应混合物在H2气氛下搅拌24小时，用CELITE⑧过滤，浓缩并真空干燥。将粗产物[ms(LCMS)m/z414(M+H)不进行进一步纯化地用于接下来的反应。向被维持在0°C下的74b(85mg，0.21mmol)、6-氰基-2，4-二甲基-烟酸(37mg，0.21mmol)、HOBt(40mg，0.30mmol)和EDCI(47mg，0.25mmol)在CH2C12(1mL)中的溶液中加入TEA(0.06mL，0.43mmol)。将反应混合物搅拌36小时，温热至RT。通过加入饱和NaHC03水溶液将反应混合物淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色谱进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)(历经50分钟95至75%DCM)梯度洗脱，得到0.035g(30%)74c:ms(LCMS)m/z572(M+H)。步骤4&5—将TFA(lmL)加入到74c(30mg，0.053mmol)中。将该混合物在RT下搅拌1小时。除去溶剂并通过与甲苯一起共蒸发来除去残留的TFA。向4皮维持在0°C下的残余物和TEA(9nL，0.065mmol)在THF(lmL)中的溶液中加入甲磺酰氯(5fiL,0.064mmol)。将反应混合物搅拌并温热至RT。将粗产物用制备型TLC进行纯化，用45%DCM和55%DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)展开，得到0.019g(66%)V-24。实施例15(5-(3-[l-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-3-苯基-丙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮(V-l)84OMe4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基-l-苯基-丙基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯(78a)是由可通过商业途径获得的苯基-哌咬-4-基-曱酮的盐酸盐用实施例14所概述的反应序列来制备的，只是在还原胺化中用38(Ar2=4，6-二曱基-嘧啶-5-基)代替16a。步骤l&2-将TFA(lmL)加入到78a(40mg，0.073mmol)中并将混合物在RT下搅拌45分钟。除去溶剂并将残余物在高真空下干燥。将三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙基酯(23mg，0.11mmol)加入到被维持在0°C下的残余物、TEA(19nL，(U4mmol)和THF(lmL)的溶液中。将反应混合物搅拌并温热至RT。将粗产物用制备型TLC板进行纯化，用45%DCM和55%DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)的混合物进行展开，得到0.015g(40%)V-l。V-21和V-31是类似地在最后一步中分别使用三氟甲磺酸2，2-二氟國乙基酯和溴乙腈来制备的。V-25是类似地用(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-[3-(3-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-丙基1-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基}-曱酮代替(4，6-二甲基-嘧啶画5-基)-[5-(3-苯基-3-哌啶-4-基-丙基)-六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基卜甲酮来制备的。11-23和11-24是类似地分别用三氟-曱磺酸2，2,2-三氟-乙基酯和三氟曱磺酸2，2-二氟-乙基酯对30b(Ar1=Ph,Ar2=4，6-二甲基-嘧啶-5-基)进行烷基化来制备的。实施例164-(3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基卜l-苯基-丙基}-哌啶-1-甲酸3-羟基-环戊基酯(V-6)将HCl-二嗜、烷溶液(1mL，4.0M)和78a(35mg，0.064mmol)在RT下搅拌卯分钟。除去溶剂并将残余物真空干燥。将环戊烷-l，3-二醇(顺式/反式，9jiL，0.096mmol)加入到N，N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯(N，N'-disuccimidylcarbonate)(30mg，0.12mmol)和TEA(44jiL，0.32mmol)在MeCN(0.47mL)中的溶液中，将该溶液搅拌4小时。加入由Boc去保护获得的上面的残余物在MeCN中的溶液并将反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂并将粗产物用制备型TLC板进行純化，用45%DCM和55%DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)的混合物进行展开，得到0.011g(30%)V-6。实施例171-(4-{3-[5-(4，6~二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基1-1-苯基-丙基)-哌啶-l-基)-2-甲基-丙-l-酮(V-15)将HCl-二5悉烷溶液(1mL，4.0M)和78a(39mg，0.071mmol)混合并将该混合物在RT下搅拌1小时。除去溶剂并将残余物真空干燥。向被维持在0°C下的残余物和Et3N(15nL，0.11mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入新戊酰氯(13mg，0.11mmol)。将反应混合物搅拌36小时，然后温热至RT。通过加入饱和Na2C03水溶液来将混合物淬灭，过滤，用DCM萃取，将萃取物浓缩。将粗产物用HPLC进行纯化(7-10SB-Phenyl柱，在5分钟内水/乙腈90/10至騰0，lml/min)，得到V-15。用括号中的酰化剂代替新戊酰氯由(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-[5-(3-苯基-3-哌啶-4-基-丙基)-六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基卜甲酮来类似地制备下面的化合物V-13(丙酰氯)、V-14(3-甲基-丁酰氯)、V-19(异丁酰氯)、V-W(甲氧基乙酰氯)、V-17(环戊基乙酰氯)和VJ2(TFAA)。实施例18(4，6-二曱基-嘧淀-5-基)-{5-[3-(1-甲磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基卜六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基)-甲酮(IV-7)流程图D(Ar1=苯基，Ar2=4，6-二甲基-嘧啶-5-基)歩骤l-将腈42a(19g，77mmol)在PhH(300mL)中的溶液滴加到被维持在0°C下的苯基溴化镁(IOOmL，1.0MTHF溶液，100mmol)在PhH(100mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并温热至RT。通过在0°C86下加入饱和NH4C1水溶液来将反应淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)，浓缩。加入EtOH(400mL)并用NaOH水溶液将pH调至pH11-14。将该混合物加热至60。C达3小时，然后在RT下搅拌过夜。加入盐水并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，浓缩。将粗产物用Si02色i普进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(历经50分钟5至15%EtOAc),得到14.6g(58%)42b:ms(LCMS)m/z328(M+H)。步骤2-将(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯(19mL，95mmol)滴加到被保持在0°C下的NaH(3.29g，82mmol,60%位于矿物油中的分散体)在THF(70mL)中的溶液中。在完全加入后，除去水浴，将该溶液在RT下搅拌20分钟。加入42b(14.6g，45mmol)在THF(100mL)中的溶液并将反应混合物在50-60。C下搅拌72小时。将反应混合物冷却至RT，加入盐水并将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色谱进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(历经50分钟5至15%EtOAc)，得到17.4g(98%)E/Z混合物形式的44:ms(LCMS)m/z398(M+H)。步骤3—向44(17.4g，44mmol)在EtOH(400mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(2g，20wt%Pd/C，湿的)。将反应混合物在H2气氛下搅拌12小时，用CELITE⑧过滤，浓缩并真空干燥。向被保持在0°C下的得自氢化的上面的残余物和THF(300mL)的溶液中加入NaOH水溶液(70mL，2M，140mmol)和BOC20(18.4g，84mmol)在THF(100mL)中的溶液。将该混合物搅拌12小时并温热至RT。将该混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2S04),浓缩，用Si02色谱进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(历经50分钟5至15%EtOAc),得到6.9g(47%)46a。歩骤4—向被维持在-78。C下的46a(2.05g，6.2mmol)在DCM(60mL)中的溶液中滴加DIBAL-H溶液(29mL,1.0M的DCM溶液，29mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12小时。通过加入罗谢尔盐将反应混合物淬灭，用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，浓缩，用Si02色谱进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(历经40分钟1至5%EtOAc),得到(UOO87g(ll%)46b。步骤5&6-将商业漂白剂(1.2mL)加入到被保持在0°C下的剧烈进行着搅拌的46b(200mg，0.69mmol)、NaHCO3(30mg，0.36mmol)、TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基，6mg，0.04mmol)、DCM(4mL)和H20(4mL)的混合物中。将反应混合物搅拌4小时并使其温热至RT。加入盐水并将混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将醛46c在不进行进一步纯化的情况下进行应用。将NaHB(OAc)3(155mg，0.73mmol)加入到被保持在0。C下的46c、38(Ar2=4，6-二曱基-嘧啶-5-基，200mg，0.81mmol)和HOAc(0.2mL，3.5mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并温热至RT。在0。C下，通过加入NaOH(2N，直至pH13)来将混合物淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色镨进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)(历经50分钟95至70%DCM)梯度洗脱，得到0.260g(73%)48a(Ar1=Ph，Ar2=4，6-二甲基,密啶-5-基)ms(LCMS)m/z520(M+H)。步骤7&8-将TFA(lmL)加入到48a(30mg，0.058mmol)中，将该混合物在RT下搅拌30分钟。除去溶剂并将残余物真空干燥。将甲磺酰氯(0.01mL，0.13mmol)加入到裙床持在0°C下的得自去保护的残余物和Et3N(0.03mL，0.21mmol)在DCM(0.8mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并温热至RT。在0。C下，通过加入饱和NaHC03水溶液来将混合物淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用HPLC进行纯化(7-10SB-Phenyl柱，在5分钟内水/乙腈卯/10至10/卯，lml/min)，得到0.017g(60%)TFA盐形式的IV-7:ms(LCMS)m/z498(M+H)。用括号中的磺酰氯代替甲磺酰氯来类似地制备下面的化合物IV-6(弄-丙基磺酰氯)、IV-8(环戊烷磺酰氯)、IV-9(环丙烷磺酰氯)和IV-ll(2-曱基-丙烷-l-磺酰氯)。用(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[3-(3-氟-苯基)-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氩-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-甲酮代替(4,6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-[2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基}-甲酮和使用括号中的磺酰氯类似地制备下面的化合物IV-14(河-氟-苯磺酰氯)、iv-is(环戊烷磺酰氯)、iv-i"环丙烷磺酰氯)、iv-np-吡咬基磺酰氯)和IV-18(ClS(0)2NMe2).用4，6-二曱基-5-{5-2-(3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基1-六氢-吡咯并[3,4《吡咯-2-羰基}-吡啶-2-甲腈并且在最后一步中用括号中的磺酰氯代替甲磺酰氯来类似地制备下面的化合物IV-12(环丙烷磺酰氯)和IV-13(环戊烷磺酰氯)。实施例19(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{3-苯基-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基j-丙基}六氢-吡咯并[3，4_cl吡咯-2_基)-甲酮(IV-3)将TFA(lmL)加入到48a(30mg，0.058mmol，Ar1=Ph，Ar2=4，6-二甲基-嘧咬-5-基)中。将混合物在RT下搅拌30分钟。除去溶剂并将残余物真空干燥。将三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙基酯(0.02mL，0.14mmol)加入到被保持在0。C下的得自去保护的残余物、TEA(0.03mL，0.21mmol)和MeCN(0.8mL)的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并温热至RT。在0。C下，通过加入饱和NaHC03水溶液来将混合物淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色谱进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/1)(历经50分钟99至95%DCM)梯度洗脱，得到0.009g(30%)IV-3:ms(LCMS)m/z502(M+H)。类似地制备IV-20，但是用溴乙腈代替三氟甲磺酸2，2，2-三氟-乙基酯。实施例20{5-[3-(1-环戊烷羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮(IV-2)将TFA(lmL)加入到48a(30mg，0.058mmol)中。将混合物在RT下搅拌30分钟。除去溶剂并将残余物真空浓缩。将环戊烷甲酰氯(0.01mL，0.082mmol)加入到被保持在0°C下的得自去保护的残余物、TEA(0.03mL，(Ulmmol)和DCM(0,8mL)的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌12小时。在0。C下，通过加入饱和NaHC03水溶液来将反应淬灭，用DCM萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02色谱进行纯化，用DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)(历经50分钟99至95%DCM)梯度洗脱，得到0.022g(74%)IV-2:ms(LCMS)m/z516(M+H)。IV-4、IV-10和IV-19是类似地分别用3-甲基-丁酰氯、异丁酰氯和乙酸肝代替环戊烷曱酰氯来制备的。实施例21(5-{3-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-氮杂环丁烷-3-基1-3-苯基-丙基}-六氢腳吡咯并[3,4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮(IV-5)将TFA(lmL)加入到48a(30mg，0.058mmol)中并将所得的溶液在RT下搅拌30分钟。除去溶剂并将残余物真空干燥。将TEA(0.03mL，0.21mmol)加入到被保持在0°C下的残余物、3，3-二氟-环丁烷曱酸(14mg,0.10mmol)、HOBt(14mg，0.10mmo1)、EDCI(13mg，0.067mmol)和DCM(0，8mL)的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌12小时。在0。C下，通过加入饱和NaHC03水溶液来将反应淬灭，用DCM萃取，干燥(32804)和浓缩。将粗产物用制备型TLC板进行纯化，用1:1的DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)的混合物进行展开，得到0.018g(58%)IV-5:ms(LCMS)m/z538(M+H)。实施例224-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基I-l-苯基-丙基}-哌啶-1-甲酸甲酯(V-7)将HCl-二嗜、烷(1mL，4.0M)加入到78a(Ar=Ph，Ar2=4，6-二甲基画嘧咬-5-基，40mg，0.073mmol)中。将混合物在RT下搅拌卯分钟。除去溶剂，将残余物真空干燥。将氯曱酸甲酯(8fiL，0.10mmol)加入到被保持在0°C下的得自去保护的残余物、TEA(16nL，0.11mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌并温热至RT。将粗产物用制备型TLC板进行纯化，用45:55的DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)的混合物进行展开，得到0.004g(11%)V-7。实施例234-(3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基l-l-苯基-丙基p底啶-l-甲酸异丙基酰胺(V-3)将HCl-二嗜、烷(1mL)加入到78a(Ar1=Ph，Ar2=4，6-二甲基誦嘧咬腸5-基，40mg，0.073mmol)中。将混合物在RT下搅拌1小时。除去溶剂，将残余物真空干燥。将2-异氰酰基(isocyanato)-丙烷(34pL，0.35mmol)加入到被保持在0°C下的得自去保护的残余物、TEA(36nL，0.26mmol)和DCM(0.5mL)的溶液中。将反应混合物搅拌并温热至RT。通过加入水(lmL)来将混合物淬灭，过滤，用CH2Cl2进行洗涤，浓缩。将粗产物用制备型TLC板进行纯化，用45:55DCM和DCM/MeOH/NH4OH(60/10/l)的混合物进行展开，得到0.010g(26%)V-3。V-2、V4和V5是类似地分别用2-异氰酰基-2-甲基-丙烷、异氰酰基乙烷和异氰酰基环戊烷由(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-[5-(3-苯基-3-哌啶-4-基-丙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-曱酮来制备的。(5-{2-1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基)-(2，4-二甲基-6-三氟甲基-吡吱-3-基)-曱酮(IIJ1)步骤1-将80(5g，29.9mmol)在50mlPOCl3中的混悬液在80。C下搅拌过夜，冷却至RT并小心地蒸发。将残余物冷却至0。C并滴加EtOH(20mL)。将该混合物在RT下搅拌30分钟，然后在EtOAc和H20之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用EtOAc/己烷(0至10%EtOAc:梯度洗脱，得到82a。实施例24步骤2-将82a(lg，4.68mmol)、Nal(2力9，13,94mmol)、TMSC1(0.59ml，4.67mmol)在丙腈(10mL)中的混合物在60。C下搅拌1小时，然后在"。C下搅拌3.5小时，然后冷却至RT，在EtOAc和饱和NaHC03水溶液之间分配。将水层用EtOAc反萃取，将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色镨进行纯化，用EtOAc/己烷(0至5%EtOAc)梯度洗脱，得到1.26g6-碘-2，4-二甲基-烟酸乙酯(与约15。/。82a共洗脱)。步骤3-将Cu(I)I(0.774g，4.06mmol)和之前进行了干燥和研磨的KF(0.236g，4.06mmol)的混合物用加热枪在高真空下加热，直至其变成一种均匀的绿色粉末。将该粉末冷却至RT,然后加入位于NMP(10mL)和TMSCF3(0.61ml，4.12mmol)中的6-碘-2，4-二甲基-烟酸乙酯(1.26g，4.13mmol，未对杂质(参见上文)进行校准)。将所得的混合物在7(TC下搅拌过夜，冷却至RT并倾倒到12%的NH4OH水溶液上。将该溶液用Et20反萃取。将合并的有机层用12%的NH4OH水溶液和盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。在氢解(190mg10%Pd/C，HOAc(0.5mL),EtOH(10mL),40psiH2，48小时)后，可将产物与未反应的卤代吡咬分开。将混合物过滤，将滤饼用MeOH进行清洗并蒸发滤液。将残余物用Si02色谱进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(0至5%EtOAc)，得到0.405g(两步的收率为44%)82c。步骤4-将KOH(0，272g，4，85mmol)在H20(4mL)中的溶液在RT下加入到82c(0.4g，1.62mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中。将所得的混合物在40。C下搅拌24小时，冷却至RT并蒸发。将残余物在EtOAc和H20之间分配。通过加入浓HCl来将水层酸化至pH3，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，千燥(Na2SCM,过滤并蒸发，得到0.26g(73%)84。11-31和11-32是如实施例11所述的那样由68b和84来制备的，得到3-{2-[5-(2，4-二甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-<;吡咯-2-基-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，将其去保护和酰化，在上述偶联步骤中分别使用4，4-二氟-环己烷-甲酸和3，3-二氟-环丁烷-曱酸。实施例25(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基卜1-甲基-乙基}-六氢-吡咯并[3,4《吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-S-基)-甲酮(880<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>28c:R=CH2OHJfe"聰sl-88a:R'=Boc86a:R=C02H，琳5^=El88b:r'=h86b:R=CO華e)OMe歩骤6aJ步骤67i_88c:r'=CO-^^^86c:R=C(=0)MeyFAr2=4,6二甲基嘧夂-5-基步骤l-将醇28c(1.5g，5.408mmol，Ar1=Ph)溶解于DCM(50mL)中，加入H2O(20mL)，然后加入Na2CO3(0.23g，2.738mmol)和TEMPO(8.5mg,0.054mmol)。滴加次氯酸钠(10.1ml，6wt%，相当于0.604g，8.112mmol)并将所得的混合物在RT下剧烈搅拌过夜。将混合物在DCM和1MHCl之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发，得到86a,将其不进行纯化地用于下一步。步骤2-将N，0-二曱基羟胺盐酸盐(0.844g，8.65mmol)、HATU(3.29g，8.65mmol)和DIPEA(5mL，28.8mmol)加入到86a(理论值为5.408mmol)在DCM(80mL)中的溶液中。将该反应在RT下搅拌过夜，倾倒到1NNaOH溶液中并搅拌10分钟。将有机层用H20、2NHC1和盐水洗潦，干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用Si02柱色谱进行纯化，用己烷:EtOAc(l:2)洗脱，得到1.43(79%)86b。步骤3—将MeLi(0.07mL，1.6M的Et20溶液，0.11mmol)加入到被维持在-78。C下的86b(0.10mmol)在THF(lmL)中的溶液中。将反应混合物在-78。C下进行搅拌，直至所有起始材料都被消耗，然后通过加入NH4C1水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02柱色语进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到86c。步骤4将四异丙醇钬(2.5mL，8.44mmol)在RT下加入到38(Ar2=4，6-二甲基画嘧咬誦5-基)，1g,4.06mmol)和86c(l.lg，3.8mmol)在DCM(20mL)和THF(20mL)中的混合物中。在RT下搅拌10分钟后，加入NaBH(OAc)3(1.07g，5.05mmol)，将反应混合物在RT下搅拌4小时，然后在DCM和饱和NaHC03之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02柱色镨进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH60/10/l(100。/。至50%DCM)梯度洗脱，得到1.71(87%)88a。步骤5&6-在0。C下，向88a(31mg,0.06mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL)。将所得的混合物在RT下搅拌2小时，然后蒸发，与甲苯一起共蒸发，得到88b。将残余物吸收于DCM(lmL)中，加入3，3-二氟环丁烷甲酸(0.01g，0.073mmol)、EDCI(0.013g，0.07mmol)和HOBt(0.011g，0.07mmol)，然后加入DIPEA(0.017ml，0.1mmol)。将所得的混合物在RT下搅拌过周末，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用HPLC进行纯化(7-10SB-Phenyl柱，在5分钟内1。/oTFA/乙腈90/10至10/90，lmL/min)，得到17mg(53%)88c。类似地制备(5-{2-[1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基-1-甲基-乙基)-六氢-吡咯并l3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮(90a),只是在最后一步中用4，4-二氟-环己烷甲酸代替3，3-二氟-环丁烷甲酸。实施例264,6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-(3-氟-苯基)-l-甲磺酰基-哌啶-4-基H-甲基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-cj吡咯-2-基)-甲酮(92038Ar步骤l步骤2|务骤3'14a:R-CHO'90a:R=C02H'90b:R=Cok(Me)OMe90c:R=C(=O)MeI-92a:R'=Boc_92b:R'=H—92c:R'co<xF八^=4，6—二甲基嘧咬—5-基步骤l-将次氯酸钠(9.3mL6wt0/0，相当于0.556g，7.468mmol)滴加到举例搅拌着的14a(0.6g，1.867mmol)、Na2CO3(0.078g，0.933mmol)和TEMPO(2.9mg，0.018mmol)在DCM(25mL)和H2O(10mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下剧烈搅拌过夜。然后将混合物在DCM和IMHC1之间分配。将水层用DCM反萃取两次，将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物卯a不进行纯化地用于下一步。步骤2-将N，0-二曱基羟胺盐酸盐(0.219g，2.24mmol)、HATU(0.852g，2,24mmol)和DIPEA(1.3mL，7.468mmol)加入到卯a(理论值为1.867mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将反应在RT下搅拌过夜，倾倒到1NNaOH溶液中并搅拌10分钟。将有机层用H20、2NHC1和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用SK)2柱色谱进行纯化，用己烷:EtOAc洗脱，得到卯b。步骤3-将MeMgBr溶液(L3mL，3M的THF溶液)在-78。C下滴加到90b(0.5g,1.314mmol)在THF(10mL)中的溶液中。历经4小时将反应混合物温热至RT，在RT下再搅拌1小时，然后通过加入1MK2HP04淬灭，将所得的混合物用Et20萃取。将有机层用饱和NaHC03和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后蒸发。将残余物用Si02柱色谱进行纯化，用己烷:EtOAc洗脱，得到90c。步骤3-将MeLi(0.07mL，1.6M的Et20溶液，0.11mmol)加入到被维持在-78。C下的90b(0.1t)mmol)在THF(lmL)中的溶液中。将反应混合物在-78。C下进行搅拌，直至所有起始材料都被消耗，然后通过加入NH4C1水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02柱色镨进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到卯c。步骤4-将四异丙醇钛(0.763mL，2.578mmol)在RT下加入到38(Ar2=4，6-二甲基-嘧啶-5-基，0.305g，1.237mmol)和90c(0.36g,1.289mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。将混合物在RT下搅拌10分钟，加入NaBH(OAc)3(0.328g，1.547mmol),将反应混合物在RT下搅拌4小时，然后在DCM和饱和NaHC03之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用SK)2柱色语进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/l(100。/o至50%DCM)梯度洗脱，得到92a。步骤5&6-将TFA(0.5mL)在0。C下加入到92a(40mg，0.071mmol)在DCM(lmL)中的溶液中，将所得的混合物在RT下搅拌1小时，然后蒸发，与甲苯一起共蒸发，得到92b。将所得的胺92b溶解于DCM(0."mL)中，冷却至0。C，顺序加入TEA(20nL，0.142mmol)和甲磺酰氯(8nL，0.01mmol)。将反应混合物在0。C下搅拌1小时，然后在DCM和饱和NaHC03之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04),过滤并蒸发。将残余物用Si02柱色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH[60/10/l(100。/。至50%DCM)梯度洗脱，得到92c实施例274-[3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基-1-(3-氟-苯基)-丁基I-哌啶-l-甲酸叔丁酯(9&)38A""'^^"^^OOn"^0Ar,「56a:R'=CO,Et岳服5|~96a:R'=Boc*麥2^步骤6:96c:RW，e94c:R'=C(=Q)MeAr1=3-氟-苯基；Ar2=4，6-二甲J^-嗜咬-5-基步骤1—将NaOH(2mL，1N水溶液，2mmol)加入到56a(200mg，0.52mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。将所得的混合物在50。C下加热24小时。将反应混合物冷却至RT并用INHC1将pH调至2，然后，将该溶液用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩，得到94a。步骤2-将CDI(120mg，0.74mmol)加入到94a(180mg，0.51mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将该溶液在RT下搅拌1小时并加入N，O-二甲基羟胺HCl(74mg，0.76mmo1)。将反应混合物在RT下搅拌过周末，然后通过加入1120淬灭并将该混合物用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，浓缩，用Si02柱色语进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到94b。步骤3-将MeMgCl溶液(0.35mL，3M的THF溶液)滴加到被冷却至-78。C的94b(130mg，0.33mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将反应混合物历经5小时温热至RT,在RT下再搅拌1小时，然后通过加入1MK2HP04淬灭，用Et20萃取。将有机层用饱和NaHC03和盐水洗涤，干燥(Na;jS04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到94c。步骤3_将MeLi(0.07mL，1.6M的Et20溶液，0.11mmol)加入到被维持在-78。C下的86b(40mg,0.10mmol)在THF(lmL)中的溶液中。将反应混合物在-78。C下进行搅拌，直至所有起始材料都被消耗，然后通过加入NH4C1水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用Si02柱色谱进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到94c。步骤4—将四异丙醇钬(0.23mL，0.78mmol)在RT下加入到38(Ar2=4，6画二甲基-嘧啶-5-基，90mg，0.37mmol)和94c(U5mg，0.33mmol)在DCM(2mL)和THF(2mL)中的混合物中。在RT下搅拌10分钟后，加入NaBH(OAc)3(70mg,0.33mmol)，将反应混合物在RT下搅拌4小时，然后在DCM和饱和NaHC。3之间分配。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。用Si02柱色谱对残余物和非对映体进行分离，用DCM/DCM画MeOH隱NH4OH[60/10/l(100。/。至50%DCM)梯度洗脱，得到96a。步骤5&6-将TFA(0.5mL)在0。C下加入到96a(34mg,0.06mmol)在DCM(lmL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下搅拌2小时，然后蒸发，与曱苯一起共蒸发，得到96b。将包含96b的残余物溶解于DCM(lmL)中，冷却至0。C并顺序加入TEA(13fiL，0.093mmol)和甲磺酰氯(7jiL，0.09mmol)。将反应混合物在0。C下搅拌1小时，然后在DCM和饱和NaHC03之间分配。将水层用DCM反萃取。将合并的有机萃取物千燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02柱色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NEUOH[60/10/l](100。/。至50%DCM)洗脱，得到96c。实施例28(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基)-(3，5-二曱基-l-嘧咬-5-基-lH-吡唑-4-基)-曱酮(104b)We步骤lR02CMe_^I_100a:R=OEt98■■■'"V力步jN60b:r=h聚1Me亂'r=oc々;;步骤5厂1()4a:R'=HMe^CJ1"104b:r'。CO、Z步骤l一将N，N，-二甲基乙二胺(90fiL，0.832mmol)加入到3，5-二甲基-17-吡唑-4-甲酸乙酯(98，1.4g，8.324mmol)、5-溴嘧啶(1.32g，8.303mmol)、Cul(0.16g，0.84mmol)和K2C03(2.3g，16.64mmol)在1,4-二^悉烷(8mL)中的被维持在Ar气氛下的混合物中。将所得的混合物在110GC下在Ar下搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM(50mL)稀释，用CELITE⑧和Si02垫过滤。将滤饼用EtOAc清洗并将滤液真空蒸发。通过SK)2色谱对残余物进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到0.150g(7%)100a。步骤2-将KOH(77mg，1.38mmol)在7JC(0.5mL，加0.25mL用于进行清洗)中的溶液加入到100a(170mg，0.69mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中。将所得的混合物在4(^C下搅拌24小时，冷却至RT，进行真空蒸发。将残余物在EtOAc和水之间分配，对所得的水层进行分离，用EtOAc萃取。用3MHCl将水层酸化至pH4。将沉淀滤出，用水进行清洗，得到0.086g(57%)100b，将其不进行另外纯化地用于下一步。步骤3—将DIPEA(0.16mL，0.934mmol)加入到60b(0.24g，0.623mmol)、100b(0.6Ummol)和TBTU(0.26g，0.805mmol)在DCM(5mL)和DMF(0.5mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到亂步骤4-在RT下，向102(0.289mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入4MHCl的二恶烷溶液(2mL)。将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发，得到104a。步骤5—将DIPEA(0.15mL，0.866mmol)加入到104a(96.26nmol)、3，3画二氟环丁烷-曱酸(0.020g，0.144mmol)、EDCI(0.022g，0.116mmol)和HOBt(0.018g，0.116mmol)在DCM(0.4mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后在DCM和H20之间分配。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层千燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱，得到102b。实施例29(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基H3，5-二曱基-l-歧溱-:5-基-lH-吡唑^-基)-甲酮(110b)106a:Ra=Et,Rb=Cl106b:Ra=Et,Rb=H106c:Ra=Rb=H1-将二乙酰乙酸乙酯(2mL，12.8mmol)在RT下加入到3-氯-6-肼基喊漆(1.5g，10.4mmol)和HOAc(lmL)在MeOH(30mL)中的混合物中。将所得的混合物在RT下搅拌1小时。将所得的沉淀过滤，用EtOH进行清洗。将该过程重复两次，由滤液中又沉淀出一些产物。该合并的固体提供了1.75g(60%)106a。步骤2-将106a(1.75g，6.25mmol)和Pd/C(10%，250mg)在5:1MeOH/l,4-二嚙烷(120mL)中的混悬液在H2气氛下(嚢气压)在RT下搅拌72小时。将催化剂滤出并将滤饼用MeOH进行清洗。蒸发滤液并将残余物用Si02色谱进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到0.340g(22%)106b。步骤3-向106b(0.34g，1.38mmol)和4mLH20的溶液中加入KOH(0.155g，2.76mmol)和0.5mLH20的溶液。将该混合物在4(TC下搅拌24小时，然后蒸发。将残余物在水和EtOAc之间分配。将水层分离出来并用浓HCl调至pH2。将所得的沉淀用1120和丙酮洗涤并干燥，得到0.235g(78%)106c。如实施例28步骤3所述的那样用TBTU和DIPEA来进行106c和60b的缩合。如实施例28的步骤4和5所述的那样用HCl/二巧悉烷和EDCI/HOBt进行去保护和与3，3-二氟-环丁烷甲酸的缩合，得到110b。将该终产物用Si02色镨进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱。1实施例30(l-环己基-3，5-二甲基-lH-吡唑—4-基)-(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基]-乙基}-六氢-吡咯并[3，4^^^各-2-基)-曱酮(116b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>步骤l:歩骤2=1123:11,7，1a^"，tv.■112b:R"H步骤4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>116a:R'=HlI6b:R'=CO'歩骤l-将二乙酰乙酸乙酯(2.3mL,14.7mmol)在RT下加入到环己基肼盐酸盐(2.0g，13.3mmol)在8:5的MeOH/水混合物(65mL)中的溶液中。将所得的混合物在RT下剧烈搅拌18小时，然后蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化(己烷/EtOAc)，得到1.6g(48%)112a。步骤2—向112a(1.6g，6.391mmol)和EtOH(12mL)的溶液中加入KOH(1.076g,19.17mmol)和H20(3mL)的溶液。将所得的溶液在RT下搅拌72小时，然后在50。C下再加热24小时。将所得的溶液冷却至RT并蒸发。将残余物在H20和EtOAc之间分配。用浓HCl将水层调至pH2，将所得的沉淀滤出，用H20清洗并干燥，得到1.34g(94.3%)11之b。如实施例28步骤3中所述的那样用TBTU和DIPEA进行lUb和60b的缩合。如实施例28的步骤4和5所述的那样用HCl/二噁烷和EDCI/HOBt进行去保护和116a与3，3-二氟-环丁烷-甲酸的缩合，得到1161)。将终产物用Si02色谱进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱。实施例31(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并3，4《吡咯-2-基)-[3，5-二甲基小(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-m-吡唑-4-基.曱酮(122b)Me^^COjEtMeCOzRNMe步骤3匚CF3广W118a:R-Et118b:R=H60b:R-H120:R=OC'Me步骤5〔122a:R'=H122h:R'=CO'CF31-向被冷却至0flC的3，5-二甲基-1好-吡唑-4-甲酸乙酯(0.2g，1.19mmol)在DMF(IOmL)中的溶液中顺序加入NaH(60%，位于矿物油中，72mg，1.78mmol)和3-氯-6画三氟甲基國喊漆(0.22g，1.21mmol;r"r"/i^nm199955:15067-15070)。将所得的混合物在RT下搅拌3小时，然后在EtOAc和饱和NH4C1水溶液之间分配。分离各层，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到0.228g(62%)118a。步骤2-向118a和EtOH(12mL)的溶液中加入KOH(3当量)和1120(3mL)的溶液。将所得的溶液在RT下搅拌72小时，然后在50。C下再加热24小时。将所得的溶液冷却至RT并蒸发。将残余物在H20和EtOAc之间分配。用浓HCl将水层调至pH2，将所得沉淀滤出，用H20清洗并干燥，得到U8b。如实施例28步骤3所述的那样用TBTU和DIPEA进行118b和60b的缩合。如实施例28的步骤4和5所述的那样用HCI/二^i烷和EDCI/HOBt进行去保护和122a与3，3-二氟-环丁烷甲酸的缩合，得到122b。将终产物用Si02色^普进行纯化，用DCM/DCM-MeOHNH4OH(60/10/l)(100至50%DCM)梯度洗脱。1实施例32(5-{2-1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-笨基-吡咯烷-3-基-乙基}-六氬-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基)-(3，5-二曱基-l-吡嗪-2-基-lH-吡唑-4-基)-甲酮(128b)步骤l-向一皮冷却至0。C的3，5-二甲基-1好-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，5.95mmol)在DMF(20mL)中的溶液中分批加入NaH(60%，位于矿物油中，171mg，7.13mmol)。在停止产生氢气后，加入2-氯-吡嗪(0.64mL，7.13mmol)，将反应在50。C下搅拌24小时。将反应混合物冷却至RT,在EtOAc和饱和NH4C1之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2S04)，过滤并蒸发。将残余物用Si02色谱进行纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到0.64g(44%)3，5-二曱基-l-吡嗪-2-基-li7-吡唑-4-甲酸乙酯(124a)。如实施例31的步骤2所述的那样用KOH在EtOH中将该乙酯水解成相应的酸。124b和60b的缩合是如实施例28的步骤3所述的那样用TBTU和DIPEA来进行的。如实施例28的步骤4和5所述的那样用HO/二恶烷和EDCI/HOBt进行去保护和128a与3，3-二氟-环丁烷曱酸的缩合，得到128b。将终产物用Si02色傳进行纯化，用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(60/10/1)(100至50%DCM)梯度洗脱。实施例33AL(5-(5-[3-[l-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基卜3-(3，5-二氟-苯基)-丙基-六氢1-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基)-4，6-二曱基-吡啶-2-基)-曱磺酰胺(140c)步骤l-向130a(163mg，0.77mmol，CASRN54453-94-0)在二噁烷或DMF中的溶液中加入NaSMe(过量)，将反应混合物在50-70。C下进行搅拌，直至所有起始材料都被消耗。将反应混合物冷却至RT，然后加入NaHC03水溶液对其进行稀释，将所得的混合物用EtOAc萃取，干燥(Na2S04)和浓缩。将粗产物用ISCO进行纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱(历经60分钟5-15%EtOAc)。步骤2:将位于水(4mL)中的臭氧(680mg，1.1mmol)加入到被保持在0°C下的130b(113mg，0.5mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并温热至RT。加入水，将混合物用DCM萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)和浓缩。将所得的砜130c不进行进一步純化地用于下一步。步骤3-向甲磺酰胺(33mg，0.35mmol)在THF(lmL)和DMF(0.5mL)中的溶液中加入NaH(llmg，60。/。的分散体)。将混合物加热至80。C，加入130c(55mg，0.21mmol)和DMF(2mL)的溶液。将反应混合物在80。C下进行搅拌，直至所有起始材料都被消耗(如果需要的话，再加入一些NaH和甲磺酰胺)。将反应混合物冷却至0°C，加入水并将水层用EtOAc进行洗涤。用1NHCl将水层调至pH约1，用DCM萃取。将合并的萃取物干燥(Na2S04)，浓缩，用Si02色镨进行纯化。1步骤4-向130d(10mg，0.037mmol)和EtOH(lmL)的溶液中加入2MNaOH水溶液，将该溶液加热至50°C。在反应完全后，将混合物冷却至RT,用INHC1酸化至pH约为2并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，过滤，浓缩，得到9.1mg132。中间体140b是如实施例13的步骤E2-E7所述的那样由132b和16b制得的，只是在步骤2中，用3，5-二氟苯基溴化镁代替3-氟苯基溴化镁。如实施例5所述的那样将140b转化成标题化合物，只是用三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯代替三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯。实施例34人CCR5受体-配体结合(RANTES)测定法方案将人CCR5受体(GenebankID:29169292)克隆到哺乳动物表达载体pTarget(Promega)中。用Fugene试剂(Roche)将构建体转染到CHO-Gal6细胞中。在抗生素压力(G418和潮霉素)下选择克隆，用荧光活化细胞分选仪和对CCR5受体有特异性的单克隆抗体(BDBiosciencesPharmigen，Mab2D7，目录号555993)对克隆分选4次。选择具有最高表达(每个细胞100，000个副本)的克隆。用1mM位于不具有Ca"和Mg"的PBS(磷酸盐緩沖的盐水)中的EDTA来收获位于2250mL组织培养瓶中的粘附细胞(~90%的汇合率)。用不含Ca"和Mg"的PBS将细胞洗涤两次。然后将CHO-Gal6-hCCR5细胞重新混悬于(lxl06/ml)水冷的、补加了新制备的0.5%BSA和0.05。/。NaN3的结合緩冲液(50mMHEPES，1mMCaCl2，5mMMgCl2，0.5%BSA，0.05%NaN3，pH7.24)，pH7.4)中。将80nlCHO-Gttl6-hCCR5(lxlO6/加1)细胞加入到96孔板中。所有稀释物都是用结合緩沖液(50mMHEPES，1mMCaCl2，5mMMgCl2,0.5%BSA，0.05%NaN3，pH7.24)制得的。将板在细胞振荡器上在RT下用0.1nM1251RANTES或1251MIP-la或125IMIP-1P的终浓度孵育2小时。用PBS，1%BSA制备化合物稀释物。总反应体积为每孔100pl。向细胞中加入供试化合物，然后加入放射性配1体前。在孵育后，用Packard细胞收获器将细胞收获到GF/C滤板上。将滤器用0.3%PEI/0.2%BSA预处理30分钟。用pH被调至7.1的25mMHEPES、500mMNaCl、1mMCaCl2和5mMMgCl2迅速洗涤滤板5次。将板在烘箱(70°C)中干燥20分钟，加入40nl闪烁液并用PackardTopSeal-A密封。用PackardTopCount来测量每孔的放射性达1分钟。用加入了放射性同位素和緩冲液的对照孔测定总结合，用过冷的RANTES测定一些对照孔的非特异性结合。通过从总结合中减去非特异性结合来确定特异性结合。将结果表示为特异性125IRANTES结合的百分比。一式三份地用各种浓度的试验配体测定ICso值，用GraphPadPrism(GraphPad，SanDiego，CA)对数据进行分析。在下面的表VI中用表格形式给出了实例性结果。实施例35CCR5-介导的CCF测定法如之前所述的那样来进行CCF测定法(C.Ji，J.Zhang,N.Cammack和S.Sankuratri2006丄必/o柳o/:5"c"e"200611(6):652-663)。用Multimek(Beckman,Fullerton，CA)将Hela-R5细胞(表达来自R5-趋向性(tropic)病毒和HIV-1Tat的gpl60)以每孔7.5x103个细胞的密度涂到384孔白色培养板(BDBioscience,PaloAlto，CA)中不含酚红的补加了10%FBS、lxPen-Strep、300fig/mlG418、100ng/ml潮霉素和1pg/ml多西环素(Dox)(BDBioscience,PaloAIto，CA)的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中，在37。C下孵育过夜以诱导gpl60的表达。向细胞中加入10jil用包含5%DMSO的培养基稀释的化合物，然后加入表达CD4和CCR5和携带HIV-2长末端基因重复(LTR)-驱动的荧光素酶报告基因的CEM画NKr-CCR5画Luc(得自NIHAIDSResearch&ReferenceReagentsProgram)(1.5x104个细胞/15p!/孔)并孵育24小时。在共孵育结束时，向各孔中加入15jilSteady-Glo荧光素酶底物，将培养物密封并轻轻振摇45分钟。在进行10分钟暗适应的情况下，用16-道TopCountNXT1(PerkinElmer，Shelton，CT)以发光形式测量荧光素酶活性，每个孔测量10秒，读数是每秒的计数(CPS)。对于药物相互作用实验而言，将小分子化合物或抗体用无血清和无酚红的包含50/。二甲基亚砜(DMSO)(CalBiochem,LaJoMa，CA)和1xPen-Str印的RPMI进行系列稀释。在加入靼细胞前即刻，向Hela-R5细胞中加入各自为5jil的供试的两种稀释的化合物或mAb用于药物-药物相互作用。如图1A中所示的那样进行各种浓度的检查板药物组合。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>实施例36趋化性测定法将L1.2hCCR5细胞在包含10%胎牛血清、10fig/mL青霉素/链霉素、O.lmM谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、55jiM卩-疏基乙醇和250ng/mL遗传霉素(都得自Invitrogen)的RPMI1640中进行培养。在进行趋化性测定法前即刻，将细胞向下旋转，重新混悬于趋化性緩冲液(包含0.1。/。BSA和10mMHEPES的汉克平衡盐溶液Hank，sBalancedSaltSolutionHBSS(Invitrogen》中。将细胞以5xl06个细胞/mL的终浓度用于趋化性测定法中。将CCR5配体hMIPla、hMIPl卩或hRANTES(R&DSystems)用趋化性緩沖液稀释，以10nM的终浓度进行应用。用趋化性緩沖液对供试物质和适宜的介质对照进行稀释。趋化性测定法在0.5nm孔的96-孔ChemoTxR系统(Neuroprobe)中进行。将各供试物或对照物与CCR5配体之一混合，将30jiL该混合物放置在ChemoTxK系统的底部孔中。将滤网》文在该底部孔的顶端并形成顶部孑L。将各供试物或对照物与L1.2hCCR5细胞混合，将20jiL该混合物放在顶部孔中。然后将板放在潮湿的小室中，在37。C和5。/oC02下孵育3小时。在孵育期后，将细胞从滤器上刮下，将板在台式离心机中以2，000rpm旋转10分钟。然后将滤器取出，用CyQUANTR细胞增殖测定试剂盒(Invitrogen)和SpectraMAXGeminiXS读板仪(MolecularDevices)才艮据生产商的说明检测移行到底部孔的细胞密度。用荧光测量通过以下方程来测定迁移百分比迁移。/。-[l-(max-obs)/(max-min)Ix100。实测值(obs)是在试验孔中观察到的值。最大值(max)是配体+对照的均值，最小值(min)是非配体+对照的均值。ICso被定义为剂量响应曲线的最大值和最小值之间的中点。其是用ExcelFit计算的。_表VII_化合物编号趋化性抑制1__IC"nM)__V-12_0.765_1.对RANTES刺激的趋化性的抑制_实施例37如本实施例中所述的那样来制备用于通过多种途径施用的包含主题化合物的药物组合物。1用于口服施用的组合物fA)<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>将各成分混合和分配到胶嚢中，每枚胶嚢包含约100mg;约为一个总日剂量。用于口服施用的组合物(B)<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>将各成分合并，用溶剂如甲醇制粒。然后将配制物干燥，片机成型为片剂(包含约20mg活性化合物)。用于口服施用的组合物(C)成分%重量/重量活性化合物1.0g富马酸0.5g氯化钠10g对羟基苯甲酸曱酯0.15g对羟基苯甲酸丙酯0.05g砂糖".5g山梨醇(70%溶液)12,85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g矫味剂0.035ml着色剂0.5mg蒸馏水适量至100ml1将各成分混合，形成用于口服施用的混悬液。胃肠外制剂(D)成分%重量/重量活性成分0.25g氯化钠适量至等张注射用水至謂ml将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠以使溶液等张。用剩余的注射用水补足溶液重量，用0.2微米膜滤器过滤，在无菌条件下包装。栓剂(E)成分%重量/重量活性成分1.0%聚乙二醇100074.5%聚乙二醇400024.5%将各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，然后倾倒到含2.5g总重量的模具中。为了清楚和^更于理解，已经通过一些举例说明和实施例对上述本发明进行了一些详细描述。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求书的范围内对其进行一些变化和修改。因此，应当清楚的是，上述描述是为了进行举例说明而不是要进行限制。因此，本发明的范围不应参考上面的描述来确定，而是应当参考下面的权利要求书以及与该类权利要求书所赋予的范围等同的全部范围来确定。本申请中引用的所有专利、专利申请和公开物都在与各专利、专利申请或公开物被逐一给出的程度相同的程度上被全部引入本文作为参考用于所有目的。权利要求1.式I化合物其中R1选自(a)苯基，(b)吡啶基，(c)嘧啶基，其各自任选被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基、NHSO2C1-6烷基、SO2NR9aR10a、-NR9bR10b和卤素取代，和(d)B1其中R8是C3-7环烷基、苯基或选自吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪的杂芳基，所述杂芳基或所述苯基任选被C1-3烷基或C1-3卤代烷基取代；R2和R3中的一个是氢，并且R2和R3中的另一个是A1、A2或A3，或者R2和R3一起是(CH2)mNR4(CH2)n，其中m和n独立地是1或2；R4是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2C≡N、-C(＝O)R5或-SO2R5；R5是(a)C1-6烷基，(b)C3-6环烷基，其任选被1或2个C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、氧代或C1-6卤代烷基独立地取代，(c)C1-6卤代烷基，(d)C1-6羟基烷基，(e)C1-3烷氧基-C1-3烷基，(f)C3-6环烷基-C1-6烷基，(g)C1-6烷氧基，(h)氨基，(i)C1-6烷基氨基，(j)二-C1-6烷基氨基，(k)C3-6环烷基氨基，(l)苯基-C1-3烷基或(m)苯基，所述苯基任选被1至3个在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-SO2NR6aR6b和-NHSO2C1-6烷基的基团取代；(n)四氢吡喃基，(o)四氢呋喃基；(p)环烷氧基，其任选被1或2个卤素、羟基或氧代取代，(q)C4-6环烷基-氨基，(r)四氢吡喃基-甲基，(s)吡啶基或(t)氰基甲基；R6a和R6b独立地是氢、C1-6烷基或C1-6酰基；R7是氢或C1-3烷基；R9a和R10a(i)独立地，R9a和R10a中的一个是氢或C1-6烷基，并且R9a和R10a中的另一个选自氢、C1-6烷基和-C(＝O)R7；(ii)与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂id="icf0003"file="A2007800345660003C1.tif"wi="4"he="5"top="80"left="18"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>环，所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂id="icf0004"file="A2007800345660003C2.tif"wi="4"he="5"top="80"left="123"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>环任选被羟基、氨基、C1-3烷基胺或C1-3二烷基胺取代；或(iii)一起是(CH2)2-X-(CH2)2；R9b与R9a的定义相同，R10b与R10a的定义相同；R11是氢、C1-6烷基或C1-6酰基；X是O、S(O)p或NR11，其中p是0至2的整数；Ar是苯基，其任选被1至3个在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和硝基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ri选自任选被Ci6烷基、CL6囟代烷基、C"烷氧基、羟基、氰基和卣素取代的苯基、吡啶基和嘧p^;或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R，是2，6-二曱基苯基、2，4-二曱基-吡啶-3-基、2，4-二曱基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧咬-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-S-基；r2是A3;R3是氢；r4是-C—0)r5或-S02R5;和Ar是任选被1至3个囟素取代的苯基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R，是2，4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4,6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟曱基-嘧啶-5-基；r4是画S02R5;和RS是(a)d-6烷基，(b)C^6环烷基，其任选被l或2个在每次出现时独立地选自羟基、卣素、d，6烷基、d.6卣代烷基和氧代的基团取代，(c)任选被取代的苯基或(d)任选被取代的苯基-Cw烷基。5.根据权利要求3所述的化合物，其中W是2，4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二曱基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟曱基-嘧啶-5-基；r4是-C。2R5;和R5是(a)C^烷基，(b)d-6烷氧基，(C)d—6羟基烷基，(d)C3-6环烷基，其任选被1或2个在每次出现时独立地选自羟基、卤素、Cw烷基、C"闺代烷基和氧代的基团取代，或(e)Cw烷氧基-Cw烷基。6.根据权利要求2所述的化合物，其中Ri是2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧啶-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-S-基；r2是A1或A2;R3是氢；R4A-C(=0)R5isl-S02R5;和Ar是任选被1至3个卣素取代的苯基。7.根据权利要求2所述的化合物，其中W是2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基-吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二曱基-嘧咬-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶_5-基；R2和R3—起是(ch2)mNR4(ch2)n;m和n独立地是1或2;r4是-C(-0)r5或-S02R5;和Ar是任选被1至3个卣素取代的苯基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中m和ii是1，r4是-C(-0)r5或-S02R5;和R5是(a)d-6烷基，(b)d-6卤代烷基，(c)Q-6环烷基，其任选被1或2个C"烷基、卤素、羟基、氰基、氧代或Cw卤代烷基独立地取代，(d)四氢吡喃基，(e)四氢呋喃基。9.根据权利要求2所述的化合物，其中W是2，6-二甲基苯基、2，4-二曱基-吡咬-3-基、2，4-二甲基-6-氰基-吡啶-3-基、4，6-二甲基-嘧咬-5-基或4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基；R2和R3—起是(CH2)mNR4(CH丄；m和n独立地是1或2;W是Ci-6烷基或d.6囟代烷基；和Ar是任选被1至3个卣素取代的苯基。10.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是选自以下的化合物的游离碱或药学上可接受的酸加成盐4-(2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-乙基}-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4-(2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基卜乙基}_4-(3-氟-苯基)-哌啶-l-甲酸叔丁酯，(5-{2-[1-苯甲酰基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-(:吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嗜咬-5-基)-甲酮，{5-[2-(1-苯曱酰基-4-苯基-哌啶-4-基)-乙基-六氢-吡咯并[3,4-c吡咯-2-基}_(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-曱酮，l-(4-(2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基l-乙基}-4-苯基-哌咬-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，l-[4-口-5-(4,6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基l-乙基}_4-(3-氟-苯基)-哌啶-l-基-2，2-二曱基-丙-l-酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基)-曱酮，(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(3-氟-苯磺酰基)-4-苯基-哌啶-4-基-乙基}-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2-基)-甲酮，4-(4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-乙基}-4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯磺酰胺；TFA盐，4-(4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基I-乙基)-4-苯基-哌啶-l-羰基)-N-曱基-苯磺酰胺；TFA盐，4-(4-(2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基卜乙基卜4-苯基-哌啶-l-羰基)-N，N-二甲基-糾酰胺；TFA盐，3-(4-{2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基j-乙基}-4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯磺酰胺；TFA盐，3-(4-{2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基-乙基)-4-苯基-哌啶-l-羰基)-N-甲基-苯磺酰胺；TFA盐，3-(4-{2-5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基卜乙基H-苯基-哌啶-l-羰基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺；TFA盐，4-[4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4《1吡咯-2-基1-乙基〉-4-(3-氟-苯基)-哌啶-l-羰基-N-曱基-苯磺酰胺；TFA盐，4-[4-(2-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-乙基〉-4-(3-氟-苯基)-哌"定-l-羰基l-N，N-二甲基-苯磺酰胺；TFA盐，3-[4-(2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基卜乙基}_4_(3-氟-苯基)-哌啶-1-羰基1-苯磺酰胺；TFA盐，3-[4-{2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基卜乙基p4-(3-氟-苯基)-哌咬-l-羰基l-N-甲基-苯磺酰胺；TFA盐，3-[4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4《吡咯-2-基-乙基H-(3-氟-苯基)-哌啶-l-羰基l-N，N-二甲基-苯磺酰胺；TFA盐，]\-[4-(4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2-基-乙基}-4-苯基-哌啶-1-羰基)-苯基1-甲磺酰胺；TFA盐，N-(4-[4-口-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基-乙基}_4_(3-氟-苯基)-哌啶-1-羰基-苯基}-甲磺酰胺；TFA盐，1-[4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基1-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基-乙酮，l-(4-(2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-cj吡咯-2-基j-乙基}-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮，1_(4-{2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-1-基)-2-曱基-丙-l-酮，1一[4-{2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基I-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌咬-l-基-2-曱基-丙-1-酮，{5-2-(1-环丙烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基)-乙基1-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基}-(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-曱酮；TFA盐，(5-[2-(l-环丁烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮；TFA盐，{5-2-(1-环戊烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基)-乙基]-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮；TFA盐，{5-[2-(1-环己烷羰基-4-苯基-哌啶-4-基)-乙基1-六氢-吡咯并[3，4<吡咯一2-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮；TFA盐，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基]-乙基)-六氢-吡咯并3，4-cl吡咯-2-基)-甲酮；TFA盐，1-(4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2_基-乙基}-4-苯基-哌啶-1-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮；TFA盐，2-环戊基-l-(4-(2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并l3，4-c]吡咯-2-基1-乙基}-4-苯基-哌啶-1-基)-乙酮；TFA盐，1-(4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基卜乙基}-4-苯基-哌咬-1-基)-3，3，3-三氟-丙-1-酮；TAF盐，(5-{2-[1-环丙烷羰基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基)画(4，6-二甲基-嘧咬腳5-基)國甲酮；TFA盐，(5-{2-[1-环丁烷羰基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮；TFA盐，(5-{2-[1-环戊烷羰基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基)-(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-甲酮；TFA盐，(5-{2-[1-环己烷羰基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基)-(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-曱酮；TFA盐，(4,6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-(3-氟-苯基)-l-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基)-甲酮；TFA盐，1-[4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基I-乙基}_4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基1-3，3-二甲基-丁-1-酮；TFA盐，2-环戊基-1-[4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基1-乙酮；TFA盐，1-[4-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4《吡咯-2-基誦乙基}_4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基-3，3，3-三氟-丙-1-酮；TFA盐，(4,6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-(3-氟-苯基)-l-(l-甲基-环丙烷羰基)-哌咬-4-基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-曱酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[4-(3-氟-苯基)-l-(l-三氟甲基-环丙烷羰基)_哌啶_4-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基)-甲酮，1-[4-{2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌咬-1-基卜3-羟基-2，2-二甲基-丙-1-酮，{5-12-(1-环戊烷羰基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基H4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(5-2-(l-环戊烷羰基-3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基卜六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮，2-环戊基-l-(3-(2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基卜乙基}-3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酮，1-(3-{2-〖5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2_基-乙基}-3-苯基-吡咯烷-1-基)-乙酮，l-(3-(2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并P，4-cl吡咯-2-基-乙基}-3-苯基-吡咯烷-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，5-(5-2-(l-环戊烷羰基-3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基-六氢-pi咯并[3，4-c吡咯-2-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，5-(5-{2-[1-(2-环戊基-乙酰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，5-{5-[2-(1-乙酰基-3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，5-(5-{2-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基]-乙基}-六氩-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-4，6-二曱基-吡啶-2-曱腈，5-(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷-3-基1-乙基}-六氩-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，l-[3-(2-(5-[3，5-二曱基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-lH-吡唑-4-羰基-六氢-吡咯并[3,4-c吡咯-2-基卜乙基)-3-苯基-吡咯烷-1-基1-乙酮，(5-[2-(l-环戊烷羰基-3-苯基-吡咯烷-3-基)-乙基I-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基}-[3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-lH-吡唑—4-基-曱酮，(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-吡咯烷_3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基)-[3，5-二甲基-l-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-lH-吡唑—4-基-甲酮，5-(5-{2-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-羰基)-4，6-二曱基-吡啶-2-甲腈，3-p-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-l-苯基-丙基)-氮杂环丁烷-l-甲酸^k丁酯，{5-[3-(1-环戊烷羰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基I-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-S-基)-甲酮，(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-苯基-3-1-(2，2，2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-丙基卜六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮，1_(3-{3-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基-1-苯基-丙基}-氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-丁-1-酮，(5-{3-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-丙基}-六氢-吡咯并3,4-cl吡咯-2-基)-(4,6-二曱基-嘧咬-5-基)-曱酮(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-苯基-3-[1-(丙烷-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-丙基}-六氢-吡咯并[3，4-cj吡咯-2-基)-甲酮，(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{3-苯基-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基誦丙基}-六氢-吡咯并[3，4《]吡咯-2-基)-甲酮；TFA盐，4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基l-l-苯基-丙基}-哌啶-1-曱酸叔-丁基酰胺，4-(3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基l-l-苯基-丙基}-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺，4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基H-苯基-丙基}-哌啶-1-甲酸乙基酰胺，4-(3-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基I-l-苯基-丙基卜哌啶-l-甲酸环戊基酰胺，4-(3-5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基H-苯基-丙基}-哌啶-1-甲酸3-羟基-环戊基酯，4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基卜l-苯基-丙基}-哌咬-1-曱酸甲酯，(5-[3-(l誦苯磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基I誦六氢画吡咯并[3，4-cI吡咯-2画基}_(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-苯基-3-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基-丙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮，(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-[3-苯基-3-(1-苯基曱磺酰基-哌啶-4-基)-丙基-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基}-甲酮，(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-3-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基1-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-甲酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并[3,4-cl吡咯-2-基}-甲酮，l-(4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-l-苯基-丙基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮；TFA盐，l隱(4-(3-5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基國l画苯基-丙基}-哌啶-1-基)-3-曱基-丁-1-酮；TFA盐，1-(4-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基1-1-苯基-丙基}-哌啶-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；TFA盐，1-(4-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基-1-苯基-丙基}-哌啶-1-基)-2-曱氧基-乙酮；TFA盐，(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-[3-(1-曱磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并3,4-cl吡咯-2-基)-曱酮；TFA盐，{5-[3-(1-环戊烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基卜六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基H4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-甲酮，2-环戊基-l-(4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]-1-苯基-丙基}-哌啶-1-基)-乙酮，(5-[3-(l-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基}-(4，6-二曱基-嘧啶-S-基)-甲酮，1-(4-{3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基卜1曙苯基-丙基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮，{5-3-(1-环丙烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并3，4-c吡咯-2-基H4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-甲酮，{5-[3-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并[3，4<1吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧梵-5-基)-甲酮，(5-(3-[l-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基卜3-苯基-丙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮，(4，6-二曱基-嗜啶-5-基)-(5-{2-[1-(3-氟-苯磺酰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-<0吡咯-2-基)-甲酮，(4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-1-(3-氟-苯甲酰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基)-甲酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[3-苯基-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并3，4《]吡咯-2-基)-甲酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[3-苯基-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-(^吡咯-2-基)-曱酮，2-环戊基-l-(3-口-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基卜乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-乙酮，1_(3-{2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基I-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，1_(3-{2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4《吡咯-2-基-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-3,3，3-三氟-丙-1-酮，(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(4-羟基-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基)-曱酮，1-(3-{2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基卜乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酮，(4,6-二曱基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[3-苯基-1-(四氢-呋喃-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基)-甲酮，(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(1-曱基-环丙烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2-基)-甲酮，1-(3-{2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-:2-基I國乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环丙烷甲腈，(3-(2-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-(1-三氟甲基-环丙基)-甲酮，l-(3-(2-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基]-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-3-羟基-2,2-二甲基-丙-1-酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(1-羟基-环丙烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基)-甲酮，3-(3-{2-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-羰基)-环戊酮，12(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[3-苯基-1-(丙烷-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《吡咯-2-基)-曱酮；TFA盐，{5-2-(1-环丙烷磺酰基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基卜六氬-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基H4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[1-(3-羟基-环戊烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-甲酮，{5-[2-(1-环戊烷磺酰基-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基)-乙基-六氢-吡咯并3，4-cj吡咯-2-基H4，6-二甲基-嘧咬-5-基)-甲酮，(l一(3-p-[5-(4,6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-cI吡咯-2-基I-l隱苯基-丙基}-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-[1-(2-曱基-丙烷-l-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基1-3-苯基-丙基}-六氢-吡咯并[3,4《吡咯-2-基)-曱酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{2-[3-苯基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-甲酮，(5-{2-[1-(2，2-二氟-乙基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(5-{2-[1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(3-{2-[5-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基1-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-(四氢-呋喃-3-基)-甲酮，(5-{2-[1-(3，5-二氟-苯甲酰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-曱酮，(2，4-二甲基-吡啶-3-基)-(5-{2-3-苯基-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-氮杂环丁烷-3-基卜乙基卜六氢-吡咯并[3，4-cj吡咯-2-基)-甲酮，(1_(4-{3-[5-(4，6-二曱基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基]-1-苯基-丙基}-哌啶-1-基)-2，2，2-三氟-乙酮，(4，6-二曱基-5-(5-{2-[3-苯基-1-(四氢-呋喃-3-羰基)-氮杂环丁烷-3-基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基)-吡啶-2-曱腈，(5-{2-[1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-曱酮，(5-{2-[1-(3,3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基]-乙基}-六氢-吡咯并3，4-cI吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-S-基)-甲酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-苯基-3-[1-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-4-基卜丙基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基)-甲酮，5-(5-[3-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基)-3-苯基-丙基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，5-{5-[3-(1-环丙烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基-六氬-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-曱腈，5-{5-[3-(1-环戊烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基1-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，(4，4-二氟-环己基)-(3-{2-[5-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3，4《1吡咯-2-基]-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮，(3，3-二氟-环丁基)-(3-{2-5-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并3，4<]吡咯-2-基]-乙基}-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-曱酮，(5-{2-3-(3-氯-苯基)-1-(4,4-二氟-环己烷羰基)-氮杂环丁烷-3-基卜乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(5-{2-3-(3-氯-苯基)-1-(3,3-二氟-环丁烷羰基)-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，{5-3-[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基1-3-(3-氟-苯基)-丙基1-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基H4，6-二曱基-嘧咬-5-基)-甲酮，(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-[3-[1-(3-氟-苯磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-3-(3-氟-苯基)-丙基l-六氢-吡咯并[3，4-cl吡咯-2-基卜甲酮，{5-[3-(l-环戊烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-(3-氟-苯基)-丙基I-六氢-吡咯并[3,4-c〗吡咯-2-基}-(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-甲酮，(5_卩-(l-环丙烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-(3_氟-苯基)-丙基卜六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基H4，6-二曱基-嘧啶-5-基)-曱酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-3-(3-氟-苯基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-丙基1-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2-基}-甲酮，5-(5-{2-[1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4《吡口各-2-羰基)-4,6-二甲基-吡啶-2-曱腈，5-(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡p知2-羰基)-4，6-二甲基-吡啶-2-曱腈，(5-{2-[1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基)-(2，4-二甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-曱酮，(5-{2-[1-(3，3-二氟-环丁烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基1-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cj吡咯-2-基)-(2，4-二甲基-6-三氟甲基-他咬-3-基)-甲酮，5-(5-{2-[1-(4，4-二氟-环己烷羰基)-3-苯基-氮杂环丁烷-3-基-乙基}-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-羰基)-4，6-二甲基-吡喃-2-酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-(3-氟-苯基)-3-1-(吡啶-2-磺酰基)-哌啶-4-基-丙基}-六氢-吡咯并3，4-c]吡咯-2-基)-曱酮，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-(5-{3-(3-氟-苯基)-3-1-(吡啶-2-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基l-丙基}-六氢-吡咯并3，4-cl吡咯-2-基)-甲酮，3-[3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基-l-(3-氟-苯基)-丙基I-氮杂环丁烷-l-磺酸二曱基酰胺，4-[3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2-基1-1-(3-氟-苯基)-丙基-哌咬-l-磺酸二甲基酰胺，(4，6-二甲基-嘧啶-5-基)-{5-[(1^)-3-(3-氟-苯基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4画基)-丙基l-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-基}-曱酮，(4,6-二曱基-嘧啶-5-基)-{5-[(8)-3-(3-氟-苯基)-3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-丙基1-六氢-吡咯并3，4《1吡咯-2-基}-甲酮，{3-[3-5-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-六氢-吡咯并13，4《吡咯-2-基-1-(3-氟-苯基)-丙基1-氮杂环丁烷-1-基}-乙腈，5-(5-3-(l-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)-3-苯基-丙基l-六氢-吡咯并[3，4-c吡咯-2-羰基}-4，6-二甲基-吡啶-2-甲腈，和(4-(3-[5-(4，6-二甲基-嘧啶-S-羰基)-六氢-吡咯并[3，4-cI吡咯-2-基l-l-苯基-丙基卜哌啶-l-基)-乙腈。11.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其用作药物。12.权利要求1至10中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防HIV-1感染、AIDS或ARC。13.—种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或权利要求2所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。14.如本文前面所述的本发明。全文摘要趋化因子受体拮抗剂、特别是其中R¹-R³和Ar如本文所定义的式(I)的3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷化合物是趋化因子CCR5受体的拮抗剂，其可用于治疗或预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染或治疗AIDS或ARC。本发明进一步提供了治疗被CCR5拮抗剂缓解的疾病的方法。本发明包括药物组合物和用所述化合物来治疗这些疾病的方法。本发明进一步包括制备式(I)化合物的方法。文档编号A61P31/18GK101516884SQ200780034566公开日2009年8月26日申请日期2007年9月10日优先权日2006年9月18日发明者C·R·梅尔维尔,D·M·罗特施泰因,J·瓦内,R·勒莫伊纳申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司