用于治疗病毒感染的联合治疗的制作方法

专利名称：：用于治疗病毒感染的联合治疗的制作方法
技术领域：
：本发明总地涉及包括人在内的哺乳动物的病毒感染的治疗。更特别地，本发明可提供与用于治疗肝炎病毒感染的联合治疗有关的方法、试剂盒和组合物。
背景技术：
：丙型肝炎病毒(HCV)是属于黄病毒科的RNA病毒。个体分离物包含病毒基因组的密切相关的也是异源性的群体。这种遗传多样性使得病毒能够逃避宿主的免疫系统，导致高的慢性感染率。由黄病毒引起的人类疾病包括各种出血热、肝炎和脑炎。已知在人中引起这些疾病的病毒已经被鉴定并包括，例如，黄热病毒，登革热病毒1-4,日本脑炎病毒，墨莱溪谷脑炎病毒，罗西欧病毒，西尼罗河热病毒，圣路易斯脑炎病毒，蜱传播的脑炎病毒，跳跃病病毒，波瓦森病毒，鄂木斯克出血热病毒和贾萨努尔森林热病毒。可有效用于治疗HCV感染的治疗千涉手段在数目和有效性方面受限。HCV感染的标准治疗包括给药干扰素-a和/或利巴韦林。然而，干扰素-a和/或利巴韦林的并发症和限制性严重地限制了所迷治疗的适用性。乙型肝炎病毒，嗜肝DNA病毒，是包括肝纤维化、肝硬化、炎性肝病和肝癌在内的急性和慢性肝病的另一个致病因素。尽管可获得有效的疫苗，但是这种疫苗对于已感染有该病毒的宿主没有治疗价值。许多感染HCV的个体还感染有乙型肝炎病毒(HBV)。用于HBV/HCV13联合感染的治疗是特别具有挑战性的，因为HBV病毒和HCV病毒在治疗重要性方法方面彼此是不同的。HBV是包含DNA的病毒，其基因组在被感染细胞中使用依赖于DNA的RNA聚合酶和依赖于RNA的DNA聚合酶(即，逆转录酶)的组合进行复制。HCV是包含RNA的病毒，其基因组在被感染细胞的细胞质中使用一种或多种类型的依赖于RNA的RNA聚合酶进行复制。尽管频繁地同时发生HBV感染和HCV感染，但是许多已知有效地用于治疗HBV感染的化合物对HCV是无效的。例如，拉米夫定(核苦类似物3TC)可用于治疗HBV感染，但是不可用于治疗HCV感染。HBV和HCV对抗病毒剂的敏感性方面的差异可能涉及它们的基于遗传的复制差异。对人类疾病是重要物质的其它肝炎病毒包括甲型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、己型肝炎和庚形肝炎。另外，存在具有种特异性的动物肝炎病毒。这些包括例如感染鸭、旱獭和鼠的那些动物病毒。动物模型的可利用性允许对每类病毒进行抗病毒化合物的临床前试验。这些动物病毒包括嗜肝DNA病毒，痘病毒和黄病毒，诸如牛病毒性腹泻病毒(BVDV),猪痘病毒，边境病病毒和猪霍乱病毒。然而，对于HCV没有获得类似的强有力的动物模型。尽管研究达数年之久，但是仍然需要用于治疗肝炎病毒感染的改进治疗和/或对现有治疗的补充治疗。发明概述在一个方面，提供了一种方法，该方法包括使感染有病毒的哺乳动物细胞接触第一化合物以及选自第二化合物和第三化合物的至少一种化合物，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效量被接触以抑制病毒。在一些实施方案中，第一化合物是式I或式II的化合物或其可药用盐，或其任何两种或更多种的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的杂环基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基；并且其中Ri选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基，选自但不限于芳基烷基，环烷基烷基，支链或直链的烷基，和氧杂烷基；并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢，烷酰基，芳酰基，和卣代烷酰基。在一些这种实施方案中，第二化合物选自核苷酸类抗病毒化合物、核苷类抗病毒化合物或其任何两种或更多种的混合物，以及第三化合物选自免疫刺激化合物、免疫调节或其任何两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，当第一化合物是式I化合物时，被取代的或未被取代的烷基和/或被取代的或未被取代的氧杂烷基包含1到16个碳原子、4到12个碳原子、或8到1Q个碳原子。例如，R可选自但不限于—(CH2)6OCH3，-(CH2)6OCH2CH3，一(CH2)60(CH2)2CH3，一(CH2)60(CH2)3CH3，一(CH2)20(CH2)5CH3,-(CH2)20(CH2)6CH3,和-(CH2)20(CH2)7CH3。在一些实施方案中，第二化合物选自但不限于嘌呤核苷酸类抗病毒化合物，嗜啶核普酸类抗病毒化合物，噪呤核苷类抗病毒化合物，嘧啶核苷类抗病毒化合物，及其任何两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，第三化合物选自干扰素，聚乙二醇化干扰素，或其任何两种或更多种的混合物。在所提供方法的一些实施方案中，该方法的接触哺乳动物细胞的步骤包括给药第一化合物、第二化合物和第三化合物至哺乳动物。在其它实施方案，该方法提供了第一化合物、第二化合物和第三化合物-故分别地、顺序地或同时地给药至哺乳动物。在一些具体实施的方法中，病毒属于黄病毒科或肝病毒科家族。该病毒可选自但不限于肝炎病毒诸如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，或牛病毒性腹渴病毒。在这种实施方案中，有效抑制病毒的量是有效抑制肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或牛腹泻病毒的量。在另一个方面，提供了试剂盒，该试剂盒包括第一化合物和、选自如上所述的第二化合物和如上所述的第三化合物中的至少一种化合物，其中第一化合物是式I或式II的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物，其中试剂盒中第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效抑制感染哺乳动物的病毒的量存在。在一些这种实施方案中，试剂盒中的第一化合物、第二化合物和第三化合物形成用于同时给药至哺乳动物的药物组合物。在其它的这种实施方案中，试剂盒中的第一化合物、第二化合物和第三化合物用于分别地或顺序地给药至哺乳动物。在另外的其它实施方案中，试剂盒中的第二化合物和第三化合物构成单个组合物。在一些的这种其它实施方案中，试剂盒中的第一化合物和第二化合物构成单个组合物。在另一个方面，提供了组合物，该组合物包括第一化合物、如上所述的第二化合物和如上所述的第三化合物，其中第一化合物是式I或式II的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效抑制病毒的量存在。在一些实施方案中，该组合物进一步包含可药用的载体。在这种实施方案中，组合物以根据需要包含常规无毒的可药用的栽体、助剂和媒介物的剂量单位制剂形式经由以下途径被给药经口、非肠道、吸入喷雾、经直肠、皮内、经皮或局部。局部给药也可牵涉透皮给药诸如透皮贴剂或离子电渗器械的使用。本文使用的术语非肠道包括皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术。也提供了剂量和剂型。在又一个方面，提供了治疗或预防病毒感染的方法，包括给药一种组合至有需要的受试者，该组合包括a)免疫刺激剂或免疫调节剂和b)核苷酸类或核苷类抗病毒剂，条件是所述组合不抑制宿主酶或不抑制离子通道活性；然后在经过一段足以允许该组合增强第二给药步骤的活性的时间以后，给药该组合和作为宿主酶抑制剂或离子通道抑制剂中至少之一的化合物至受试者。在又一个方面，提供了治疗或预防病毒感染的方法，包括首先通过给药不抑制宿主酶或不抑制离子通道活性的药物组合物至受试者；然后给药该组合物和作为宿主酶抑制剂或离子通道抑制剂至少之一的化合物至受试者来降低有需要的受试者中的病毒感染的水平。在又一个方面，提供了治疗病毒感染的方法，包括(A)给药至少一种第一抗病毒剂至有需要的受试者达第一时间段，其中所述至少一种第一抗病毒剂不抑制宿主a-葡糖苷酶；和(B)在第一时间段后，顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂至受试者达第二时间段，其中至少一种第二抗病毒剂抑制宿主a-葡糖普酵o在又一个方面，提供了治疗病毒感染的方法，包括(A)给药至少一种第一抗病毒剂至有需要的受试者达第一时间段，其中所述至少第一抗病毒剂不包括亚氨基糖；和(B)在第一时间段后，顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂至受试者达第二时间段，其中至少一种第二抗病毒剂包括亚氨基糖。在又一个方面，提供了治疗病毒感染的方法，包括(A)给药至少一种第一抗病毒剂至有需要的受试者达第一时间段，其中所述至少第一抗病毒剂不抑制离子通道活性；和(B)在第一时间段后，顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂至受试者达第二时间段，其中第二抗病毒剂抑制离子通道活性。在又一个方面，提供了治疗病毒感染的方法，包括(A)给药至少一种第一抗病毒剂至有需要的受试者达第一时间段，其中所述至少第一抗病毒剂不包括式VIII的含氮化合物；和(B)在第一时间段后，顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂至受试者达第二时间段，其中至少一种第二抗病毒剂包括式nn的含氮化合物或其可药用盐(VIII)其中R"是烷基或其被氧杂取代的衍生物；R2是氢，f是羧基或C4烷氧基羰基，或者『和W—起是一(c、一或一(cxY)n—,其中n是3或4，每个X独立地是氢，羟基，氨基，羧基，c「c4烷基羧基，C「C4烷基，d-C4烷氧基，d-C4羟基烷基，d-C6酰基氧基，或芳酰基氧基，以及每个Y独立地是氢，幾基，氨基，羧基，d_C4烷基羧基，d-C4烷基，d-C4烷氧基，d-c4羟基烷基，d-C6酰基氧基，芳酰基氧基，或缺失；W是氢或缺失；和R5是氢，羟基，氨基，被取代的氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，羟基烷基，酰基氧基，或芳酰基氧基，或者W和R5—起形成苯基且R4缺失。图1代表通过IF检测在持续被感染的MDBK细胞中的ncpBVDV。在最后一次传代(P22)之后，通过免疫荧光探测了持续被感染的MDBK细胞的ncpBVDV的持续存在。显示的数据是关于在以下条件下处理进行3-12次传代的细胞不存在药物(无药物)，仅存在IFN/RBV(I/R)，或存在IFN/RBV/10fiMNB-DNJ(IONB)、IFN/RBV/10GfiM231B(100231B)、IFN/RBV/50jiMNN-DNJ(50NN)的三组分组合。在第2组(对于第12-22次传代，所有的药物被除去)和第3组(对于第12-22次传代，仅除去IFN/RBV)的细胞中，仅在未用药物处理(无药物)的细胞中和在用IFN/RBV处理直到第12次传代的细胞中检测到与BVDVNS2-3结合有关的FITC染色(绿色)。核用DAPI(蓝色)染色。图2代表在除去干扰素和利巴韦林并同时保持NB-DNJ处理后通过IF检测在5次传代的持续被感染MDBK细胞中ncpBVDV的结果。显示的数据是关于在以下条件下处理进行3-12次传代的细胞不存在药物(无药物)，仅存在IFN/RBV(I/R)，或存在IFN/RBV/0.1NB-DNJ、IFN/RBV/1nMNB-DNJ、IFN/RBV/10pMNB-DNJ的三组分组合。图3代表在仅除去干扰素和利巴韦林并同时保持NB-DNJ处理后通过IF在12次传代的持续被感染MDBK细胞中ncpBVDV的检测结果。数据表示在以下条件下经过处理进行3-12次传代的细胞不存在药物(无药物)，或存在IFN/RBV/0.1pMNB-DNJ、IFN/RBV/1jnMNB-,的三组分组合。图4(A)表示实施例3中使用的亚氨基糖衍生物的化学结构。Afi-DNJ=#-7"差應歲野^##;州-DNJ=舲壬差脱氧野尻霉素；W-DGJ==yV7-6-脱氧-曱基-半乳糖野尻霉素。图4(B)阐述了在实施例3中的研究的实验概述。在确立稳定的感染后，在IOOOIUIFN/l|aMRBV存在的条件下培养细胞进行三次传代(9天)。在第3次传代(P3)，在病毒RNA水平降低到低于检测极限之后，对培养基补充以亚氨基糖(IS)之一。在P8的终点，将样品分成三组第l组(黑条形图)，所有药物方案保持不变；第2组(交叉影条形图)，所有药物被除去；第3组(灰条形图)，仅保持IS。在P12之后，将得自第l组的样品分成第1、2a和3a样品，以上面描述的相同方式对其进行处理，其中第l组样品已经在IFN/RBV和IS存在的条件下培养进行9次传代。图5表示通过实时RT-PCR测量的在P9(左侧柱状图)和P10(右侧柱状图)从收获的上清液获得的病毒RM拷贝，用无药物处理的BVDV感染对照的百分数表示。对于第1组，所有的药物仍存在。对于第2组和第3组(E和F)，P9/P10表示在分别除去所有三种药物之后或仅除去IFN/RBV之后的1/2次传代。图6(A)-(C)表示在22次传代后从收获的上清液中获得的病毒RM拷贝，用无药物处理的BVDV感染对照的百分数表示。在用多种药物处理进行最初12次传代之后，所有药物被保留(图6A)或所有药物被除去(图6B)或仅存在IS(图6C)的条件下细胞继续培养进行另外10次传代(30天)。使用实时RT-PCR测量在P22的病毒RNA拷贝并且用无药物处理的BVDV感染对照的百分数表示。图7A-7D显示用来自在第IO代(PIO，图7A)和第22次传代(P22，图7B)经处理的被BVDV感染的细胞(第2组)的上清液培养的原初MDBK细胞和在第22次传代经长期处理的被BVDV感染的MDBK细胞(第2组，图7C)的免疫荧光分析。细胞被固定并使用抗BVDVNS2/3蛋白的单克隆抗体进行探测，然后与抗小鼠FITC-结合型二次抗体(绿色)培养。在图7D中，细胞核用DAPI(蓝色)染色。图8A-8B显示在第32次传代(P32)经处理的被BVDV感染的MDBK细胞的免疫荧光分析。在除去所有的药物(图8A)或除去IFN/RBV(仅保留亚氨基糖)(图8B)之后的20次传代(6Q天)，细胞被固定并使用抗BVDVNS2/3蛋白的单克隆抗体进行探测，然后与抗小鼠FITC结合型二次抗体(绿色)培养。细胞核用DAPI(蓝色)染色。详细说明除非另作说明，否则"一个"或"一种"表示一(个)种或多(个)种。通篇使用以下定义"231B"或"N7-DGJ"是指N-(7-氧杂-壬基)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-半乳糖醇，又称作1-(6-乙氧基-己基)-2-甲基-哌啶-3，4，5-三醇。"BVDV"是指牛病毒性腹泻病毒。"HBV"是指乙型肝炎病毒。"HCV"是指丙型肝炎病毒。"HPMPC"是指S-1-3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基胞嘧啶。"IFN"是指干扰素。"IF"是指免疫荧光。"IU"是指国际单位。"MDBK"是指Madine-Darby牛肾细胞。"M0I"是指感染复数。"Ncp"是指非致细胞病变型。"#B-DNJ，，是指#-7"差應真野^;##，又称作ZAVESCA⑧或美格鲁特。"^N-DNJ"是指N-壬差脱氧野尻霉素。"Pfu"是指斑块形成单位。"RBV"是指利巴韦林。"RT"是指逆转录。"Rt-PCR"是指逆转录聚合酶链反应。"DAPI"是指4"6，-二脒基-2-苯基吲哚。通常，"被取代的"是指如下定义的官能团，其中所包含的与氢原子连接的一个或多个键被与非氢或非碳原子连接的键置换。被取代的基团还包括其中与一个或多个碳或氢连接的一个或多个键被包括双键或三键在内的与杂原子连接的一个或多个键置换。在一些实施方案中，被取代的基团具有l、2、3、4、5或6个取代基。取代基的实例包括但不限于卣素(即，F、Cl、Br和I);羟基；烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳基氧基，芳烷基氧基，杂环基氧基，和杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧基；酯；醚；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；硫醇；烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂环基和杂环基烷基硫化物基；亚砜；砜；磺酰；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异石克氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亚胺；和腈。被取代的环基，诸如被取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，还包括其中与氢原子连接的键被与碳原子连接的键置换的环系统和稠环系统。因此，被取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也可被如下定义的烷基、烯基和炔基取代。烷基可包括直链和支链的烷基和环烷基。因此，在一些实施方案中，烷基可含1到约20个碳原子，在其它实施方案，烷基可含1到12个或1到8个碳原子，在另外的其它实施方案中，烷基可含4-10个碳原子。直链烷基的实例包括但不限于含1-8个碳原子的那些，诸如曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基，21异戊基和2,2-二曱基丙基。烷基可是被取代的或未被取代的。典型的被取代的烷基可被上面所列的任一基团例如氨基、氧代、羟基、氰基、羧基、硝基、疏代、烷氧基以及F、Cl、Br、I基团取代一次或多次。环烷基包括环状烷基，诸如但不限于、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚季和环辛基。在一些实施方案中，环烷基具有3-8个环成员，而在其它实施方案中，碳原子的数目为3到5、6或7。环烷基进一步包括单环、二环和多环系统，诸如例如下述的桥环烷基和诸如但不限于十氢萘基等的稠环。环烷基可是被取代的或未被取代的。被取代的环烷基可被如上定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，被取代的环烷基还包括被如上定义的直链或支链的烷基取代的环。典型的被取代的环烷基可被单取代或取代不止一次，诸如但不限于2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代的环己基，其可被上面所列的任何基团例如甲基，氨基，羟基，氰基，羧基，硝基，硫代，烷氧基，和F、Cl、Br、I基团取代。烯基可包括直链和支链的如上定义的烷基和环烷基，除了在两个碳原子之间存在至少一个双键之外。因此，烯基含2到约20个碳原子，并且通常含2到12个碳原子，或者在一些实施方案中，含2到10个碳原子。实例包括但不限于乙烯基，-CH=CH(CH3),-CH=C(CH3)2，-C(CH3)=CH2，-C(CH3)=CH(CH3)，-C(CH2CH3)=CH2，环己烯基，环庚烯基，环己二烯基，丁二烯基，戊二烯基和己二烯基等。烯基可是被取代的或未4皮取代的。炔基可包括直链和支链的炔基，除了在两个碳原子之间存在至少一个三键之外。因此，炔基含2到约20个碳原子，并且通常含2到12个碳原子，或者在一些实施方案中，含2到10个碳原子。实施例包括但不限于-feCH,-feC(CH3),-C=C(CH2CH3),-CH2feCH，-CH2C=C(CH3)，和-CH2CsC(CH2CH3)等。炔基可是被取代的或未被取代的。芳基是不包含杂原子的环状芳族烃。芳基可包括单环、二环和多环系统。在一些实施方案中，芳基包括但不限于，苯基，莫基，庚间三烯并庚间三烯，联苯撑，indacenyl，芴基，菲基，三苯撑，芘基，基，茚基，2，3-二氢化茚基，并环戊二烯基和萘基。在一些实施方案中，芳基在该基团的环部分含6-l4个碳，并且在其它实施方案中，芳基含6-12个乃至6-10个碳原子。尽管术语"芳基"包括包含稠环诸如稠合的芳族-脂肪族环状系统(例如2，3-二氢化茚基、四氢萘基等)的基团，但是其不包含带有与环成员之一键合的其它基团如烷基或卣代的芳基。而是，诸如甲苯基的基团被称作被取代的芳基。芳基可是被取代的或未被取代的。典型的被取代的芳基可被单取代或取代不止一次。例如，被取代的芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基，其可被诸如上面所列的基团取代。杂环基包括包含3个或更多个环成员的芳环化合物(也称为杂芳基)和非芳环化合物，环成员的一个或多个是杂原子，诸如但不限于N、0和S。在一些实施方案中，杂环基包含l、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中，杂环基包含3-20个环成员，而其它的这种基团含3到6、10、12或15个环成员。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环状系统，诸如例如咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。术语"杂环基"包括稠环物质，包括包含稠合的芳族基团和非芳族基团的那些，诸如，例如苯并三唑基，2，3-二氢苯并[1，4]-二氧杂芑基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。该术语还包括桥接的包含杂原子的多环系统诸如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。然而，该术语不包括带有与环成员之一键合的其它基团诸如烷基、氧代或卣代基团的杂环基。而是，这些基团被称为"被取代的杂环基"。杂环基可以是被取代的或未被取代的。杂环基包括但不限于，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌唤基，吗啉基，吡咯基，吡唑基，吡唑烷基，四氢吡喃基，石危代吗啉基，吡喃基，三唑基，四唑基，呋喃基，四氢呋喃基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，嗒嗪基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，吲哚基，二氢吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，氮杂苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噢唑基，苯并漆二唑基，。米唑并吡啶基，异喁唑并23吡啶基，硫茚基，嘌呤基，黄噤呤基，腺嘌呤基，guaninyl,会啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并三唑基，2，3-二氩苯并[1，4]二氧杂芑基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。典型的被取代的杂环基被单取代或取代不止一次，诸如但不限于，吡啶基或吗啉基，其被如上定义的包括但不限于烷基、氧代、羰基、氨基、烷氧基、氰基和/或卣代的各种基团2-、3-、4-、5-或6-取代，或二取代。其它术语是指被上述定义涵盖的具体基团。以下术语非限制性地可用于描述某些基团的组合。烷酰基是指直链或支链的烷基羰基。芳酰基是指芳基羰基。囟代烷基是指具有卣素取代基的烷基，其中卤素选自氟、氯、溴或捵。囟代烷酰基是指被一个或多个卣素取代的烷酰基。硫醇是指被氢取代的硫(-SH)。氨基是指带有两个氢原子的氮。被单取代的氨基是指具有一个氢原子和一个选自烷基、芳基或杂环基的氮。被二取代的氨基是指具有两个独立地选自烷基、芳基或杂环基的基团的氮。羟基烷基是指被一个或多个羟基(-OH)取代的烷基。羟基烯基是指被一个或多个羟基取代的烯基。疏烷基是指被一个或多个硫醇基取代的烷基。烷氧基烯基是指被一个或多个烷基醚基团取代的烯基。烷氧基烷基是指带有至少一个醚基的烷基。烷氧基烷氧基烷基是指被烷氧基取代的烷氧基烷基，并因此具有两个或更多个醚基，和氧杂烷基一般是指诸如烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基等的基团。羟基烷基烷氧基烷基是指被至少一个羟基烷基取代的烷氧基烷基。杂环基烷基是指其中一个或多个氢原子被被取代的或未^L取代的杂环基置换的烷基。环烷基烷基是指被环烷基基取代的烷基。个别基团的其它组合对本领域技术人员是显而易见的。还包括互变异构体。互变异构体的非限制性实例是酮/烯醇互变异构体，亚氨基/氨基互变异构体，N-取代的亚氨基/N-取代的氨基的互变异构体，硫醇/硫代羰基互变异构体，和环-链互变异构体例如5和6元的环氧、氮、硫、或还包含杂原子ct位取代基的含氧和含硫杂环。还特别地包括本文论述的化合物的对映体和非对映体，以及外消旋物和异构体混合物。在一个方面，提供了用于使感染有病毒的哺乳动物细胞(例如人细胞)接触第一化合物、第二化合物和第三化合物的方法，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效抑制病毒的量被接触。在一些实施方案中，第一化合物可为亚氨基糖，诸如式I或式II的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物HO厶,I,II,其中R选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的杂环基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基，并且其中Ri选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基，选自但不限于芳基烷基，环烷基烷基，支链或直链的烷基，和氧杂烷基；并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢，烷酰基，芳酰基，和卣代烷酰基。在一些这种实施方案中，第二化合物选自核苷酸类抗病毒化合物、核苷类抗病毒化合物或其任何两种或更多种的混合物。在其它的这种实施方案中，第三化合物选自免疫刺激化合物、免疫调节化合物或其任何两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，当第一化合物可为式I的化合物时，被取代1-16个碳原子、或4-12个碳原子或8-10个碳原子。在一些实施方案包括l-4个^原子，在其它实，施方i中包含l-^2个氧原子。在其它i施方案中，被取代的或未被取代的烷基和/或被取代的或未被取代的氧杂烷基包括1-16个碳原子，和l-4个氧原子。因此，在一些实施方案中，R选自但不限于-(CH2)60CH3，-(CH2)6OCH2CH3，一(CH2)60(CH2)2CH3，一(CH2)60(CH2)3CH3，一(CH2)20(CH2)5CH3，-(CH2)20(CH2)6(^3和一(CH2)20(CH2)7CH3。其它适当的亚氨基糖及其它适当的烷基和氧杂烷基包括在PCT申请公报WO01/10429中描述的那些。在一些实施方案中，第一化合物可为式II的N-取代的-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物，其中Rl选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基，选自但不限于芳基烷基，环烷基烷基，支链或直链的烷基，和氧杂烷基；并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢，烷酰基，芳酰基，和卣代烷酰基。在一些这种实施方案中，Rl选自乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，戊基，新戊基，异戊基，己基，-(CH2)20(CH2)5CH3，-(CH2)20(CH2)6CH3,一(CH2)6OCH2CH3，#-(CH2)2OCH2CH2CH3。在其它的这种实施方案中，R1为丁基且W、X、Y和Z全都为氢。在一些实施方案中，式II的化合物选自但不限于N-(正己基-)-l,5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正庚基-)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正辛基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正辛基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正壬基-)-1，5-二脱氧-l,5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正癸基-)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正十一烷基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正壬基-)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正癸基-)-1，5-二脱氧-l,5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正十一烷基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正十二烷基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(2-乙基己基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(4-乙基己基)-1，5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(5-甲基己基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(3-丙基己基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(l-戊基戊基己基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(1-丁基丁基)-1,5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(7-甲基辛基-)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇;N-(8-曱基壬基)-l,5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(9-甲基癸基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(10-甲基十一烷基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(6-环己基己基-)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(4-环己基丁基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(2-环己基乙基)-1，5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(l-环己基甲基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(l-苯基甲基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(3-苯基丙基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇;N-(3-(4-甲基)-苯基丙基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(6-苯基己基)-l，5-二脱氧-1,5-亚氨基-D-葡糖醇；N-(正壬基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正癸基-)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正十一烷基-)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(正十二烷基-)-l,5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(2-乙基己基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(4-乙基己基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(5-甲基己基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(3-丙基己基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(l-戊基戊基己基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(l-丁基丁基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(7-曱基辛基-)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(8-甲基壬基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(9-曱基癸基)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(10-甲基十一烷基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(6-环己基己基-)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(4-环己基丁基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(2-环己基乙基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(1-环己基甲基)-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(l-苯基曱基)-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(3-苯基丙基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸27酯；N-(3-(4-甲基)-苯基丙基)-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；N-(6-苯基己基)-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-葡糖醇，四丁酸酯；其可药用盐；及其任何两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，第二化合物可选自但不限于嘌呤核苷酸类抗病毒化合物、嗜啶核苷酸类抗病毒化合物及其任何两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，第二化合物选自但不限于嘌呤核苷类抗病毒化合物、嘧啶核苷类抗病毒化合物及其任何两种或更多种的混合物。或其类似物，诸如化合物V、VI或VII,位置标号如式III和IV所示,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在式in-vn中，R"可选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，或被取代的或未被取代的杂环基，包括但不限于羟基烷基，羟基烯基，羧基烷基，羧基烯基，硫醇烷基，烷基硫烷基，烷氧基烯基，杂环基，杂环基烷基，羟基烷氧基烷基，氧杂烷基和环烷基烷基。嘌呤化合物可进一步在嘌呤杂环的1、2、3、6、7或8位被取代，并且嘧啶化合物可进一步在嘧啶杂环的2、3、4、5或6位被取代。这种取代基可选自但不限于羟基、烷氧基、卣代、疏醇、氨基、羧基、单取代的氨基、二取代的氨基和烷基。核苷和核苷酸的制备的一般合成方法/>开在ActaBiochim.Pol.，43,25-36(1996);Swed;NucleosidesNucleotides15,361-378(1996);Synthesis12，1465-1479(1995);Carbohyd.Chem.27，242-276(1995);Chem.NucleosidesNucleotides3，421-535(1994);Ann.ReportsinMed.Chem.，AcademicPress;andExp.Opin.Invest.Drugs4，95-115(1995)。在这些参考文献中描述的化学反应一般地公开了所述反应在其用于制备化合物中的最宽泛的应用。偶而地，该反应如所述可能不适用于包含在本文的化合物的范围内的每种化合物。对于所述化合物所发生的化学反应是本领域技术人员容易理解的。在所有情况下，这些反应可通过本领域技术人员已知的常规修改而成功地进行，例如，通过适当保护干扰基团，通过转化为可替换的常规试剂，通过反应条件的常规改变等，或者本有的制备方法中，所有的起始材料是已知的或可从已知的起始材料制备。尽管按现状核苷类似物通常被用作抗病毒剂，但是核苷酸(磷酸核苷)可4皮转化为核苷，正如本领域所已知的，以帮助它们转运通过细胞膜。进行化学修饰能进入细胞的核苷酸类的实例是S-l-3-羟基-2-膦酰基曱氧基丙基胞嘧啶(HPMPC，GileadSciences)。核苷类和核苷酸类化合物是酸，因此它们可形成盐。实例包括与碱金属或碱土金属诸如钠、钾、钾或镁形成的盐，或与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。所有这些盐被涵盖在本发明的范围内。如此描述的核苦类和核苷酸类化合物，即，示例性的第二化合物包括但不限于(+)-顺式-5-氟-1-[2-(羟基-甲基)-[1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶；(-)-顺式-5-氟-1-[2-(羟基-甲基)-[1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶(FTC);(-)-2'-脱氧-3'-硫代胞苷-5'-三磷酸(3TCTM，拉米夫定)；(-)2',3'，二脱氧-3'-硫代胞苷[(-)-SddC];1-(2'-脱氧-2'-氟-P-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘代胞嘧啶(FIAC);P-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘代胞嘧啶三磷酸1-(2'-脱氧-2'-氟-P-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-曱基尿嘧啶(FIACTP);1-(2'-脱氧-2'-氟-(FMAU);1-e-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(利巴韦林)；3'-氟-5-甲基-脱氧胞苷(FddMeCyt);2、3'-二脱氧-3'-氨基-5-甲基-胞苷；2',3'-二脱氧-3'-氟胸苷P-L-5-硫代胞苷；P-L-5-氟胞苷(|3-L-FddC);2\-二脱氧-(FddThd);2'，3'-二脱氧-2'，-二脱氧-P-L-5-胞苷(P-L-ddC);9-(1，3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤；2'-脱氧-3'-硫杂-5-氟胞嘧啶；3'-氨基-5-甲基-脱氧胞苷(AddMeCyt);2-氨基-1，9-[(2-羟基甲基-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]-6H-嘌呤-6-酮(更昔洛韦)；2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-l，3-丙二醇二乙酸酯(泛昔洛韦)；2-氨基-l，9-二氢-9-[(2-羟基-乙氧基)曱基]-6H-嘌呤-6-酮(阿昔洛韦)；9-(4-羟基-3-羟基甲基-丁-l-基)鸟嘌呤(喷昔洛韦)；3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZTTM，齐多夫定)；3'-氯-5-甲基-脱氧胞苷(ClddMeCyt);9-(2-膦酰基-甲氧基乙基)-2'，-二氨基嘌呤-2、3'-二脱氧核糖戒；9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺噤呤(PMEA);阿昔洛韦三磚酸(ACVTP);D-碳环-2'-脱氧鸟苷(CdG);二脱氧-胞苷；二脱氧-胞嘧啶(ddC);二脱氧-鸟嘌呤(ddG);二脱氧-肌苷(ddl);E-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷三磷酸；氟-阿拉伯呋喃糖基-碘尿嘧啶；1-(2'-脱氧-2'-氟-l-0-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘-尿嘧啶(FIAU);司他夫定；9-p-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-嘌呤-6-胺一盐酸盐(Ara-A);9-P-D-阿拉伯呋喃糖基-9H-嘌呤-6-胺-5'-—磷酸一盐酸盐(Ara-AMP);2-脱氧-3'-疏杂-5-氟胞苷；2、3'-二脱氧-鸟嘌呤；2、3'-二脱氧-鸟苷；或其任何两种或更多种的混合物。优选的化合物可为1-P-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(利巴韦林)。在一些实施方案中，第三化合物可选自免疫刺激化合物、免疫调节化合物或其任何两种或更多种的混合物。在一些这种实施方案中，第三化合物为干扰素。适当的干扰素可选自a/P干扰素，聚乙二醇化干扰素诸如聚乙二醇化干扰素a-2b(Peg-Intron⑧)和聚乙二醇化干扰素a2a(Pegasys)，或任何两种或更多种干扰素的混合物。适合用作第三化合物的可选自但不限于AA-2G;金刚烷基酰胺(adamantylamide);二狀；腺普脱氛酵，Enzon;助剂，Alliance;助剂，Ribi;助剂，Vaxcel;Adjuvax;agelasphin—l1;AIDS治疗剂，Chiron;海藻葡聚糖，SRI;algammulin,Anutech;Anginlyc;抗细胞因子，Yeda;Anticort;胃泌素-17免疫原，Ap;抗原递送系统，Vac;抗原制剂，IDBC;抗GnRH免疫原，Aphton;Antiherpin;阿比朵尔；Aviron;azarole;Bay-q-8939;Bay卞1005;BCH-1393;0fectin;Biostim;BL-OOl;BL-009;Broncostat;Cantastim;CDRI-84-246;头孢地嚷;趋化因子抑制剂，ICOS;CMV肽，CityofHope;CN-5888;细胞因子释方文剂，St;DHEAS，Paradigm;DISCTA-KSV;J07B;I01A;I01Z;二硫卡钠;ECA-10-142;ELS-1;内毒素，Novartis;FCE-20696;FCE-2彻9;FCE-24578;FLT-3配体，Imm画x;FR-900483;FR-900494;FR-901235;FTS-Zn;G-蛋白，Cadus;gludapcin，磺乙谷酰胺；糖原砩酸肽；GM-2;GM-53;GMDP;生长因素疫苗，EntreM;H-BIG，NABI;H-CIG,NABI;HAB-439;幽门螺杆菌疫苗；疱渗特异性免疫因子；HIV治疗剂，UnitedBiomed;HyperGAM+CF;ImmuMax;Immun;BCG;免疫治疗剂，Connective;免疫调节剂，Evans;免疫调节剂，Novacell;imreg-l;imreg-2;Indomime;异丙肌普；干扰素a2，Dong-A;干扰素y，Genentech;干扰素a，Novartis;白细胞介素-12，Genetics;Ins;白细胞介素-15，Immunex;白细胞介素-16，ResearchCor;ISCAR-1;J005X;L-644257;1icomarasminicacid;LipoTher;LK-409;LK-410;LP-2307;LT(R1926);LW-50020;MAF，Shionogi;MDP衍生物，Merck;met-脑啡肽，TNI;甲基吹喃剂丁内酯；MIMP;米立司亭(mirimostim);混合型细菌疫苗，Tem;MM-l;moniliastat;MPLA，Ribi;MS-705;莫拉丁酯；莫拉丁酯，Vacsyn;胞壁酰二肽f汙生物；胞壁酰肽f汴生物；myelopid;N-563;NAC0S-6;NH-765;NISV，Proteus;NPT-16416;NT-002;PA-485;PEFA-814;肽，Scios;粘肽，Pliva;Perthon，AdvancedPlant;PGM衍生物，Pliva;PharmaprojectsNo.1099;PharmaprojectsNo.1426PharmaprojectsNo,1549PharmaprojectsNo.1585PharmaprojectsNo.1607PharmaprojectsNo,1710PharmaprojectsNo.1779PharmaprojectsNo.2002PharmaprojectsNo.2060'PharmaprojectsNo.2795PharmaprojectsNo.3088PharmaprojectsNo.3111PharmaprojectsNo.3345PharmaprojectsNo.3467PharmaprojectsNo.3668'PharmaprojectsNo，3998PharmaprojectsNo.3999PharmaprojectsNo.4089PharmaprojectsNo.4188，PharmaprojectsNo.4451PharmaprojectsNo.4500PharmaprojectsNo.4689PharmaprojectsNo.4833;PharmaprojectsNo.494;PharmaprojeNo.5217;PharmaprojectsNo，530;匹多莫德；匹美劳肽；吡萘非特；PMD-589;鬼臼霉素，Conpharm;POL-509;聚-ICLC;聚-ICLC，YamasaShoyu;PolyA-PolyU;多糖A;蛋白A，BerloxBioscience;PS34W0;假单胞菌MAbs,Teijin;Psomaglobin;PTL-78419;Pyrexol;pyriferone;Retrogen;Retropep;RG-003;Rhinostat;rifamaxil;RM-06;Rollin;罗莫肽；RU-40555;RU-41821;风瘆抗体，ResCo;S-27609;SB-73;SDZ-280-636;SDZ-MRL-953;SK&F-107647;SL04;SL05;SM-4333;Solutein;SRI-62-834;SRL-172;ST-570;ST-789;staphage溶解产物；刺激子(SUmulon);抑制子(suppressin);T-150R1;T-LCEF;他比劳肽；替莫肽；Theradigm-HBV;Theradigm-HPV;Theradigm-HSV;THF,Pharm;&;Upjohn;THF，Yeda;胸腺法新；胸腺激素级分；胸腺卡汀；thymolymphotropin;胸腺喷丁；胸腺喷丁类似物；胸腺喷丁，Peptech;胸腺素级分5，a;胸腺刺激素；胸腺曲南；TMD-232;TO-115;转移因子，Viragen;吞噬细胞增强激素，Selavo;乌苯美司；Ulsastat;ANGG-;CD-4+;Collag+;C0LSF+;C0M+;DA-A+;GAST-;GF-TH+;GP-120-；IF+;IF-A+;IF-A-2+;IF-B+;IF-G+;IF-G-1B+;JL-2+;IL-12+;IL-15+;IM+;LHRH-;LIPC0R+;-T+;0PI+;PEP+;PHG-MA+;RNA-SYN-;SY-CW-;TH-A-l+;TH-5+;TNF+;UN;或其任何两种或更多种的混合物。许多来源可以用来供给适当的第三化合物中的一种或多种。在所提供方法的一些实施方案中，该方法的接触哺乳动物细胞的步骤可包括给药第一化合物、第二化合物和第三化合物至哺乳动物。在其它实施方案中，该方法提供了第一化合物、第二化合物和第三化合物被分别地、顺序地或同时地给药至哺乳动物。在一些这种实施方案中，接触步骤包括给药第一化合物、第二化合物和第三化合物至人。除了作为人细胞的哺乳动物细胞之外，哺乳动物细胞可以是需要治疗病毒诸如黄病毒、嗜肝DNA病毒或瘟病毒的小鼠、大鼠、猫、狗、灵长类、旱獭、马、牛、羊、猪、骆驼科动物或其它哺乳动物的细胞。兽医应用被设计用于治疗动物中的这些病毒。在一些具体实施的方法中，病毒属于黄病毒科。病毒可选自但不限于肝炎病毒诸如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，或牛病毒性腹泻病毒。在这种实施方案中，有效抑制病毒的量是有效抑制肝炎病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，或牛病毒性腹泻病毒的量。在另一个方面，提供了用于使哺乳动物细胞接触第一化合物和第二化合物的方法，其中第一化合物和第二化合物以有效抑制病毒的量被接触，并且在这种实施方案中，第二化合物是如上所述的那些。在其它实施方案中，该方法可进一步包括使哺乳动物细胞接触第三化合物，其中第三化合物是如上所述的那些。在其它实施方案中，哺乳动物细胞是人细胞。在另外的其它实施方案中，病毒可为肝炎病毒，其包括但不限于乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒。在治疗病毒感染时，可采用病毒组合或为来自无机酸或有机酸的盐的形式的本文公开的单个化合物。这些盐包括但不限于以下乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸，苯曱酸盐，苯磺酸盐，硫酸氬盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，环戊垸丙酸盐，十二烷基疏酸盐，乙磺酸盐，葡糖庚酸盐，甘油磷酸盐，苯硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，332-羟基-乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸酯，酒石酸盐，硫氰酸盐，曱苯磺酸盐，甲磺酸盐，十一烷酸盐，及其任何两种或更多种的混合物。另一个方面，提供了试剂盒，其包括第一化合物、如上所述的第二化合物和如上所述的第三化合物，其中第一化合物是式i、式n的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物，其中试剂盒中的第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效抑制感染哺乳动物的病毒的量存在。在一些这种实施方案中，试剂盒中的第一化合物、第二化合物和第三化合物形成用于同时给药至哺乳动物的药物组合物。在一些这种实施方案中，试剂盒中的第一化合物、第二化合物和第三化合物用于分别地或顺序地给药至哺乳动物。在另外的其它实施方案中，试剂盒中的第二化合物和第三化合物构成单个组合物。在一些这种其它实施方案中，试剂盒中的第一化合物和第二化合物构成单个組合物。在另一个方面，提供了一种组合物，其包括第一化合物、如上所述的第二化合物和如上所述的第三化合物，其中第一化合物是式i、式ii的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效抑制病毒的量存在。在一些实施方案中，该组合物进一步包括可药用的载体。在这种实施方案中，组合物以根据需要包含常规无毒的可药用的载体、助剂和媒介物的剂量单位制剂形式经由以下途径被给药经口、非肠道、吸入喷雾、经直肠、皮内、经皮或局部。局部给药也可牵涉透皮给药诸如透皮贴剂或离子电渗器械的使用。本文使用的术语非肠道包括皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注4支术。在一些实施方案中，提供了组合物的可注射制剂。例如，可根据本领域已知的使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂制备可注射的水性或油性的悬浮剂。在一些这种实施方案中，可注射制剂是在可药用的稀释剂、溶剂、媒介物或介质中的无菌的可注射溶液或悬浮剂，所述稀释剂、溶剂、媒介物或介质包括但不限于醇诸如1，3-丁二醇，水，林格氏液，等渗氯化钠溶液，固定油类诸如甘油一酯或甘油二酯，脂肪酸诸如油酸，二曱基乙酰胺，包括离子型和非离子型洗涤剂在内的表面活性剂，和聚乙二醇，或其任何两种或更多种的混合物。用于本文论述的化合物的直肠给药的栓剂可通过将一种或多种活性剂与适当的赋形剂诸如可可脂、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸或聚乙二醇混合制备，所述赋形剂在正常温度下是固体但是在直肠温度下是液体，并且它们因此在直肠内熔融并释放药物。在一些实施方案中，用于口服给药的剂型可包括胶嚢、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这种剂型中，化合物可与适合所指出的给药途径的一种或多种助剂组合。在一些这种实施方案中，一种或多种化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇，或其任何两种或更多种的混合物混合。在一些实施方案中，剂型可包括受控释放制剂，其可例如提供活性化合物在羟基丙基曱基纤维素中的分散体。在胶囊、片剂和烷基的情况下，剂型还可包括緩沖剂诸如枸橼酸钠或碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或碳酸氢钙。片剂和丸剂可另外被制备有肠溶衣。在其它实施方案中，用于非肠道给药的制剂可以是水性或非水性的等渗无菌注射液或注射悬浮液的形式。在这种实施方案中，溶液和悬浮液可从具有上述用于口服给药的制剂中使用的载体或稀释剂中的一种或多种的无菌粉末或颗粒制备。化合物可溶解在水、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、各种緩沖剂或其任何两种或更多种的混合物中。其它的助剂和给药方式是药物领域内被充分和广泛/〉知的。在其它实施方案中，提供了用于口服给药的液体剂型。这种液体剂型可包括但不限于可药用的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆和酏剂，其包含本领域常用的惰性稀释剂诸如水。这种组合物还可包括助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂，以及甜味剂、调味品和芳香剂。式I的第一化合物或其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物的可给药量为约0，01毫克/千克/天到约1000毫克/千克/天，或0.1到约100毫克/千克/天，或约1毫克/千克/天到约75毫克/千克/天，或约5毫克/千克/天到约50毫克/千克/天。式II的第一化合物或其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物的可给药量为约0.01毫克/千克/天到约2500毫克/千克/天，或0.1到约500毫克/千克/天，或约1毫克/千克/天到约100毫克/千克/天，或约5亳克/千克/天到约50毫克/千克/天。第二化合物对人的可给药量为约0.01毫克/千克/天到约1000毫克/千克/天，或约0.1毫克/千克/天到约200毫克/千克/天，或约1亳克/千克/天到约100毫克/千克/天，或约2毫克/千克/天到约50毫克/千克/天，或约5毫克/千克/天到约25毫克/千克/天。一种或多种免疫调节剂可以低于本领域中的常规剂量的量给药。例如，胸腺素al和胸腺素级分5通常以约900pg/i^的量被给药用于治疗乙型肝炎感染，一周两次(Hepatology(1988)8:1270;Hepatology(1989)10:575;Hepatology(1991)14:409;Gastroenterology(1995)108:A1127)。在一些实施方案中，在其它实施方案中，胸腺素ocl和胸腺素级分5的剂量，一周两次，为约10Hg/m2到约750ng/m2，或在另外的其它实施方案中，为约100pg/m2到约600jag/m2，为约200j^g/m'到约400|ug/m2。干扰素a通常以约lxl(T单位/人到约10xl(^单位/人的量被给药用于治疗丙型肝炎感染，一周三次(Simon等人，(1997)Hepatology25:445-448)。因此，在一些实施方案中，干扰素a的剂量，一周三次给药，为约O.lxl()6单位/人到约7.5xl(T单位/人，或在其它实施方案中，为约O.5xl(^单位/人到约5xl(^单位/人，或在另外的其它实施方案中，为约lxl(T单位/人到约3xl(T单位/人。由于在式I、式II的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物存在的条件下免疫调节剂和免疫刺激剂的肝炎病毒抗病毒有效性增强，因此减量的其它的免疫调节剂/免疫刺激剂可用于本文公傳的或更有效的抗病毒效果。这种减量可通过常规性监测在经历治疗的被感染患者中的肝炎病毒进行确定，这可例如通过狭缝-斑点/斑点-斑点/或PCR技术监控患者血清内的肝炎病毒DNA或RNA进行，或者通过测量血清内的肝炎表面抗原或其它抗原例如e抗原进行。因此，所述方法由Hoofnagle等人，(1997)NewEngl.Jour.Med.336(5):347-356,和F.B.HollingerinFieldsVirology,ThirdEd.，Vol.2(1996)，BernardN.Fields等人，Eds.，Chapter86，"HepatitisBVirus,"pp.2738-2807，Lippincott-Raven，Philadelphia,Pa.中，以及其中所引述的文献所讨论。患者在釆用式I或式II的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物以及核苷类和/或核苷酸类抗病毒剂进行联合治疗期间可同样地被监控以确定每种的最低有效剂量。如上所述的剂量可以单个剂量或以适当的多个亚剂量被给药至患者。在后一种情况下，剂量单位组合物可包含其亚剂量的那些量以构成日剂量。每天多剂量给药还可增加总的日剂量，这将是开出处方的人员所希望的。本领域技术人员可容易地意识到论述的所有范围可以描述并且确实也必要地描述了用于所有目的的在该范围内的所有的子范围，并且所有这些子范围也构成本发明的主要部分。任何所列举的范围可被容易地认为已经充分地描述和能够使得该范围被细分成至少相等的二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性实例，本文论述的各个范围可容易地被细分成更低的下三分之一、中间三分之一和上三之一等。本发明还提供了治疗和/或预防病毒感染的方法，其包括两个连续的给药步骤。第一步骤包括给予受试者不抑制宿主酶或离子通道活性的药物组合或组合物诸如哺乳动物并优选人。第二步骤包括给予受试者该组合物或组合以及作为宿主酶抑制剂或离子通道活性抑制剂中至少之一的化合物。第一给药步骤进行足以增强第二给药步骤的活性37的时间段。例如，第一给药步骤可用于显著地降低病毒感染的水平优选到不可检测的水平。感染的水平可通过采集受试者的体液诸如血清的样品并使用例如RT-PCR或蛋白质印迹测量样品中的病毒滴度进行确定。第一步骤可包括给药核苷酸类或核苷类抗病毒剂和免疫刺激剂或免疫调节剂中至少之一。在第一步骤中被给药的具体化合物可根据被治疗的感染的不同而异。例如，对于丙型肝炎感染，第一步骤可包括给药干扰素和/或利巴韦林，而对于乙型肝炎病毒或HIV,第一步骤可包括给药3TC。可使用该方法用于预防病毒感染的反弹。例如，在进行第二给药步骤达足以治疗病毒感染的时间段之后，可撤消给药在第一给药步骤中使用的组合或组合物。在撤消之后，在受试者内病毒感染不发生反弹达至少3天或达至少10天或达至少30天。在一些实施方案中，撤消给药在第一给药步骤中使用的组合或组合物可伴随有除撤消该组合和组合物之外还撤消给药在第二给药步骤中使用的化合物。另外在一些实施方案中，在第二给药步骤中使用的化合物，即，作为宿主酶抑制剂或离子通道抑制剂中至少之一的化合物，可在撤消给药在第一给药步骤中使用的组合或组合物之后继续给药至受试者。在此情况下，该化合物可以更低剂量给药，该更低剂量是与在无第一和第二给药步骤时化合物自身治疗病毒感染的有效剂量相比的。在一些实施方案中，作为离子通道活性的抑制剂或宿主酶抑制剂中至少之一的化合物可以是亚氨基糖，诸如上述讨论到的式I或式II的化合物。该化合物也可是栗精胺或栗精胺衍生物，诸如celgosivir，又名[lS-(la，6p，7a，8卩，8aa)]-/\氬-1，6，7，8-吲味-izinetetro16-丁酸酯。栗精胺及其衍生物公开在美国专利和专利公报4，970，317;5,017,563;5,959,111;2006/0194835和PCT/>才艮W00154692中。宿主酶抑制剂可阻断在寄生有引发病毒感染的病毒的细胞中的一种或多种酶的生物合成途径。宿主酶抑制剂可为a-葡糖苷酶抑制剂或a-甘露糖苷酶抑制剂。宿主酶抑制剂可通过干扰病毒被膜糖蛋白的折叠发挥作用。葡糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于N-取代的脱氧野尻霉素，诸如N-丁基脱氧野尻霉素和N-壬基-脱氧野尻霉素，和栗精胺及其衍生物，诸如celgosivir。甘露糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于1，4-二脱氧-1，4-亚氨基-D-甘露醇，脱氧ma画jirimycin，kifunensine，mannostatinA和苦马豆素(swainsonine)。离子通道活性抑制剂是本领域技术人员已知的。对于瘟病毒诸如BVDV和肝病毒诸如HCV，离子通道活性抑制剂可以是抑制p7蛋白或等同的小的跨膜蛋白的活性的化合物。抑制离子通道活性的化合物以及鉴定这种化合物的方法公开在于2004年6月10日公开的ZUzmann和Dwek的美国专利公报2004/0110795中，其全文并入本文作为参考。附加公开本发明还提供了治疗病毒感染的方法，其包括在时间上不重叠的至少两个给药步骤/过程。在第一过程期间，至少一种第一抗病毒剂被给药至受试者达第一时间段，并且在第二过程期间，至少一种第一抗病毒剂以及至少一种第二抗病毒剂被给药至受试者达第二时间段。第一时间段先于第二时间段。第一时间段和第二时间段不重叠，即，第二给药过程尾随第一时间段的结尾。至少一种第二抗病毒化合物可顺序地或同时地与至少一种第一抗病毒剂在第二时间段期间被给药。在一些实施方案中，至少一种第二抗病毒剂和至少一种第一抗病毒剂通过不同的机制作用于引发病毒感染的病毒或与病毒感染有关的病毒，例如，在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂不抑制引发病毒感染的病毒或与病毒感染有关的病毒的宿主酶，而至少一种第二抗病毒剂抑制病毒的宿主酶。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂不抑制引发病毒感染的病毒或与病毒感染有关的病毒的宿主a-葡糖苷酶，而至少一种第二抗病毒剂抑制病毒的宿主a-葡糖苷酶。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂不抑制引发病毒感染39的病毒或与病毒感染有关的病毒的离子通道活性，而至少一种第二抗病毒剂抑制病毒的离子通道活性。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂不包括属于化合物某些亚类中的任何化合物，而至少一种第二抗病毒剂包括属于这一亚类中的化合物。例如，在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂不包括亚氨基糖，而至少一种第二抗病毒剂包括亚氨基糖。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂不包括式VIII的含氮化合物，而至少一种第二抗病毒剂包括式VIII的含氮化合物或其可药用盐其中R"是烷基诸如d-C自或d-Ce或C7-Cu或C8-C16并且还可包含1到5个氧或1到3个氧或1到2个氧。R"可为被氧杂取代的烷基衍生物。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括选自以下的一种或多种化合物免疫刺激剂和免疫调节剂，诸如上述讨论到；选自核苷酸类或核苷类抗病毒剂，诸如上述讨论到的；抗纤维化药物，诸如反义寡核苷酸ISIS-14803,抗肿瘤坏死因子aEnbrel,口服磷脂抗纤维化IP-501;胱冬肽酶抑制剂，诸如ID-6556(3-{2-[(2-^-丁基-苯基氨基草酰基)-氨基]_丙酰基氨基}-4-氧代-5-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-戊酸)以及在美国专利号6，004，933、6，"2，962、6，689，784、6，800，619和7，053，057中公开的化合物;肌苷5，-单磷酸脱氢酶(IMPDH)诸如merifflepodib(VX-497);病毒酶的抑制剂，诸如病毒蛋白酶抑制剂和病毒聚合酶抑制剂；核糖酶和反义抗病毒剂；副作用处置剂；和抗炎药。在一些实施方案中，至少第一抗病毒剂可包括至少一种免疫调节(VIII)第一抗病毒化合物剂可包括一种或多种干扰素受体激动剂，诸如I型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。本文使用的术语"I型干扰素受体激动剂"是指任何的天然存在或非天然存在的人I型干扰素受体的配体，其与受体结合并经由受体引发信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然存在的干扰素，修饰千扰素，合成干扰素，聚乙二醇化干扰素，包括干扰素和异源蛋白质的融合蛋白，改組干扰素；千扰素受体特异性抗体；非肽化学激动剂；等等。本文使用的术语"II型干扰素受体激动剂"是指任何的天然存在或非天然存在的人II型干扰素受体的配体，其与受体结合并经由受体引发信号转导。n型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然存在的千扰素，修饰千扰素，合成干扰素，聚乙二醇化干扰素，包括干扰素和异源蛋白质的融合蛋白，改组干扰素；干扰素受体特异性抗体；非肽化学激动剂；等等。本文使用的术语"III型干扰素受体激动剂"是指任何的天然存在或非天然存在的人III型干扰素受体的配体，其与受体结合并经由受体引发信号转导。III型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然存在的千扰素，修饰干扰素，合成干扰素，聚乙二醇化千扰素，包括干扰素和异源蛋白质的融合蛋白，改组干扰素；干扰素受体特异性抗体；非肽化学激动剂；等等。I型干扰素受体激动剂可包括IFN-a;IFN-p;IFN-t;IFN-cd;I型干扰素受体特异性的抗体激动剂；和I型干扰素受体的任何其它的激动剂，包括非多肽激动剂。可使用任何已知的IFN-a。本文使用的术语"干扰素-a"是指抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的相关多肽家族。术语"IFN-a，，包括天然存在的IFN-a;合成的IFN-a;衍生化IFN-a(例如，聚乙二醇化IFN-a;糖基化IFN-a等)；和天然存在的或合成的IFN-a的类似物；大体上的任何具有抗病毒性质的IFN-a，如对天然存在的IFN-a所述的那样。适当的a千扰素包括但不限于，天然存在的IFN-a(包括但不限于天然存在的IFN-a2a;IFN-a2b);重组干扰素a-2b,诸如Intron-A干扰素,得自ScheringCorporation,Kenilworth，N.J.;重组干扰素a-2a，诸如Roferon干扰素，得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，N.J.;重组干扰素a-2C，诸如Berofora2干扰素，得自BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield，Conn.;干扰素a-nl,天然的a干扰素的纯掺混物，诸如Sumiferon，得自Sumitomo,Japan或作为Wellferon千扰素a-nl(INS)，得自theGlaxo-WellcomeLtd.,London,GreatBritain;以及干扰素ot-n3，一种天然的oc干扰素的混合物，由InterderonSciences制造并得自thePurdueFrederickCo.,Norwalk,Corm.,商品名为Alferon。术语"IFN-a"还包括共有序列IFN-a。共有序列IFN-a(还被称作"CIFN"和"IFN-con"和"共有序列干扰素")包括被称作IFN-con、IFN-con2和IFN-con3的氨基酸序列，其在美国专利4，695，623和4，897，471中公开；和通过确定天然存在的干扰素a的共有序列进行定义的共有序列干扰素(例如，Infergen,InterMune，Inc.，Brisbane,Calif.)。IFN-coru是共有序列干扰素试剂，其处在Infergenalfacon-1产品中。Infergen共有序列干扰素产品在本文中以其商品名(Infergen)或其通用名(干扰素alfacon-1)进行称呼。编码IFN-con的DNA序列可如上述的专利或其它标准方法所述来合成。还适当的可为包括IFN-a和异源多肽的融合多肽。适当的IFN-a融合多肽包括但不限于，Albuferon-aTM(人白蛋白和IFN-a的融合产物;HumanGenomeSciences;例如，参见0sborn等人，(2002)J.Pharmacol.Exp.Therap.303:540-548)。在本发明中还可适当地使用基因改组形式的IFN-a例如，参见Masci等人，(2003)Curr.Oncol.Rep.5:108-113。术语"IFN-a"还包括被衍生化(例如，进行化学修饰)以改变某些性质诸如血清半衰期的IFN-a的衍生物。因而，术语"IFN-a"包括糖基化IFN-a;用聚乙二醇衍生化的IFN-a("聚乙二醇化IFN-a");等。聚乙二醇化IFN-a及其制备方法在例如美国专利5,382,657;5，981，709;和5，951，974中讨论。聚乙二醇化IFN-a包括PEG和任何以上所述的IFN-a分子的结合物，包括但不限于与PEG结合的干扰素a-2a(Roferon，HoffmanLa-Roche，Nutley，N.J.),干扰素a2b(Intron，Schering-Plough，Madison,N.J.)，干扰素oc-2c(Berofora，BoehringerIngelheim，Ingelheim，Germany);和通过测定天然存在的干扰素a的共有序列进行定义的共有序列干扰素(Infergen⑧，InterMune，Inc.,Brisbane,Calif.)。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒化合物可包括亲代蛋白治疗剂的已知的高糖基化多肽变体。在一些实施方案中，亲代蛋白治疗剂是干扰素，并且已知的高糖基化多肽变体包括(l)与亲代干扰素内未发现的至少一种非天然糖基化位点共价连接的碳水化物部分，和/或(2)与在亲代干扰素中被发现但是未被糖基化的至少一种天然糖基化位点共价连接的碳水化物部分。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括IFN-|3。术语干扰素-P("IFN-p")包括天然存在的IFN-J3多肽；非天然存在的IFN-卩多肽；和天然存在的或非天然存在的IFN-(3的类似物和变体，其保持亲代天然存在的或非天然存在的IFN-p的抗病毒活性。可使用许多P干扰素中的任一种。适当的P干扰素包括但不限于，天然存在的IFN-卩；IFN-pia，例如，Avonex(Biogen，Inc.),和Rebif(Serono，SA);IFN-pib(Betaseron;Berlex)等。可理解的是IFN-p可包括一种或多种修饰的氨基酸残基，诸如糖基化、化学修饰等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括IFN-t。术语"干扰素-t"(IFNi)包括天然存在的IFN-t多肽，非天然存在的IFN-t多肽；和天然存在的或非天然存在的IFN-T的类似物和变体，其保持亲代天然存在的或非天然存在的IFN-t的抗病毒活性。适当的t干扰素包括但不限于，天然存在的IFN-t;Tauferon⑧(PepgenCorp.);等。可理解的是IFN-t可包括一种或多种修饰的氨基酸残基，诸如糖基化、化学修饰等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括IFN-ro。术语千扰素-co("IFN-①)包括天然存在的IFN-a多肽；非天然存在的IFN-①多肽；和天然存在的或非天然存在的IFN-co的类似物和变体，其保持亲代天然存在的或非天然存在的IFN-①的抗病毒活性。可使用任何已知的(o干扰素。适当的IFN-co包括但不限于，天然存在的IFN-①；重组IFN-co，例如，Biomed510(BioMedicines);等。可理解的是IFN-o)可包括一种或多种修饰的氨基酸残基，诸如糖基化、化学修饰等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括III型干扰素受体激动剂。III型干扰素激动剂包括IL-28b多肽；和IL-28a多肽；和IL-29多肽；III型干扰素受体特异性抗体；和任何其它的III型干扰素受体的激动剂，包括非多肽激动剂IL-28A、IL-28B和IL-29(本文中一起称作"III型干扰素"或"III型IFNs")，在Sheppard等人，(2003)Nature4:63-68中描述。每个多肽可与由IL-10受体p链和IL-28受体a组成的杂二聚体受体结合。Sheppard等人，(2003)，同上。IL-28A、IL-28B和IL-29的氨基酸序列可分别参见GenBank登录号NP-742150、NP-742151和NP-742152。可理解的是III型干扰素受体激动剂可包括一种或多种修饰的氨基酸残基，诸如糖基化、化学修饰等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒化合物可包括II型干扰素受体激动剂。本文使用的术语"n型干扰素受体激动剂"包括人II型干扰素受体的任何天然存在的或非天然存在的配体，其与受体结合并通过受体引发信号转导。n型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然存在的干扰素，修饰干扰素，合成干扰素，聚乙二醇化干扰素，包括干扰素和异源蛋白质的融合蛋白，改组干扰素；干扰素受体特异性抗体；非肽化学激动剂；等等。II型干扰素受体激动剂的具体实例是IFN，及其变体。尽管本发明举例说明了IFN-y多肽的使用，但是可容易理解的是任何II型干扰素受体激动剂可用在主题方法中。编码IFN-y多肽的核酸序列可得自公共数据库，例如Genbank,journalpublications等。尽管对各种哺乳动物ifn-y多肽是感兴趣的，但是对于人类的治疗，通常使用人蛋白。人IFN-y编码序列可参见Genbank登录号X13274;V00543;和NM-000619。相应的基因组序列可参见Genbank登录号J00219;M37265;和V00536。例如，参见Gray等人，(1982)Nature295:501(GenbankX13274);和Rinderknecht等人，(1984)J.B.C.259:6790。在一些实施方案中，IFN，可是糖基化的。IFN-y可为天然IFN-y、重组IFN-y及其衍生物中的任一种，使得它们具有ifn，活性，特别是具有人ifn-y活性。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括核苷酸类或核苷类抗病毒剂，诸如利巴韦林或其衍生物。利巴韦林，l-(3-D-呋喃核糖基-lH-l，2，4-三唑-3-甲酰胺，得自ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa，Calif.，描述于theMerckIndex,4匕合物No.8199，十一版中。利巴韦林的制备和制剂描述于美国专利4,211,771中。利巴韦林的衍生物包括但不限于描述于美国专利6,277,830中的那些。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒化合物可包括左旋利巴韦林(levovirin)，即，利巴韦林的L-对映体。左旋利巴韦林由ICNPharmaceuticals制造。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒化合物可包括韦拉米丁(viramidine)，即，利巴韦林的3-甲酰胺衍生物。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括核苷类或核苷酸类抗病毒化合物。术语"核苦类化合物"是指包括附着于杂环的特定位置或附着于嘌呤的天然位置(9-位)或嘧啶的天然位置(l-位)或附着于类似物中的相同位置上的任何戊糖或修饰戊糖部分的化合物。术语"核苷酸类化合物"是指在核苷类的5'-位上被磷酸酯取代的化合物。术语"杂环"是指在环内具有至少一个杂原子诸如N、0、S、Se或P的单价的饱和或不饱和的碳环基团，环的每个可用位置可任选地独立地被例如羟基、氧代、氨基、亚氨基、低级烷基、溴、氯和/或氰基取代。在该术语"杂环，，内包括噤呤和嘧啶。术语"嘌呤"是指含氮的二环杂环。术语"嘧啶"是指含氮的单环杂环。术语"L-核苷类，，是指具有L-核糖的糖部分的核苷类化合物。在一些实施方案中，核苷类或核苷酸类抗病毒化合物可为例如上面所述的式in-vn的核苷类或核苷酸类化合物。在一些实施方案中，适当的核苷类化合物包括但不限于利巴韦林，左旋利巴韦林，韦拉米丁，艾沙托立宾(isatoribine),在美国专利5，559，101中公开并用美国专利5，559，101中的式I表示的L-呋喃核糖基核苷类化合物(例如，l-p-L-呋喃核糖基尿嘧啶，L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶，l-p-L-呋喃核糖基胞嘧咬，9-(3-L-呋喃核糖基腺嘌呤，9-p-L-呋喃核糖基次黄嘌呤，9-p-L-呋喃核糖基鸟嘌呤，9-p-L-呋喃核糖基-6-巯基鸟嘌呤，2-氨基-a-L-呋喃核糖[l'，2':4，5]喷、唑啉，02，02-脱氩-1-a-L-呋喃核糖基尿嘧啶，l-a-L-呋喃核糖基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-0-苯甲酰基-a-呋喃核糖基)-4-硫尿嘧啶，1-a-L-呋喃核糖基胞嘧啶，l-a-L-呋喃核糖基-4-硫尿嘧啶，l-a-L-呋喃核糖基-5-氟尿嘧啶，2-氨基-p-L-阿拉伯呋喃糖[l'，2':4，5]喁唑啉，02，02-脱氢-p-L-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶，2'-脱氧-p-L-尿苷，3'5'-二-0-苯甲酰基-2'脱氧-4-巯基|3-L-尿苷，2'-脱氧-|3-L-胞苷，2'-脱氧-p-L-4-硫尿苷，2'-脱氧-{3-L-胸苷，2'-脱氧-p-L-5-氟尿苷，2'，3'-二脱氧-|3-L-尿苷，2'-脱氧-J3-L-5-氟尿苷和2'-脱氧-f3-L-肌苷)；在美国专利6，423,695中^^开的并由专利6,423,695中的式I表示的化合物；在美国专利公报2002/0058635中公开的并由美国专利公报2002/0058635中的式1所包括的化合物；在WO01/90121A2(Idenix)中公开的核苷类似物；在WO02/069903A2(BiocrystPharmaceuticalsInc.)中公开的核苷类似物；在WO02/057287A2或WO02/057425A2(bothMerck/Isis)中公开的核普类似物；等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括病毒酶抑制剂。病毒酶抑制剂可为抑制由病毒编码的酶的酶活性的试剂。病毒酶抑制剂可为丙型肝炎病毒(HCV)酶抑制剂。术语"HCV酶抑制剂"是指抑制由HCV编码的酶的酶活性的试剂。术语"HCV酶抑制剂"包括但不限于HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。术语"HCV酶抑制剂"包括但不限于抑制HCVNS3/4A蛋白酶活性的试剂；抑制HCVNS3解旋酶活性的试剂；和抑制HCVNS5B依赖于RNA的RNA聚合酶活性的试剂。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂。本文使用的术语"HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂"、"HCVNS3蛋白酶抑制剂"和"NS3蛋白酶抑制剂"是指任何抑制HCVNS3/NS4A复合物的蛋白酶活性的试剂。除非另外明确地指出，否则术语"NS3抑制剂"与术语"HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，，、"HCVNS3蛋白酶抑制剂"以及"NS3蛋白酶抑制剂"可互换使用。适当的HCV非结构蛋白-3(NS3)抑制剂包括但不限于，在美国专利6,642,204、6,534,523、6，420,380、6,410,531、6，329，417、6，329，379和6，323，180(Boehringer-Ingelheim)中公开的三肽;在美国专利6，143，715(Boehringer-Ingelheim)中乂^开的化合物；在美国专利6，608，027(Boehringer-Ingelheim)中公开的大环化合物;在美国专利6,617,309、6,608,067和6,265，380(VertexPharmaceuticals)中公开的NS3抑制剂；在美国专利6，624，290(Schering)中公开的氮杂肽化合物；在美国专利5，990，276(Schering)中公开的化合物；在Pause等人，(2003)J.Biol.Chem.278:20374-20380中公开的化合物；NS3抑制剂BILN2061(Boehringer-Ingelheim;Lamarre等人，(2002)Hepatology36:301A;和Lamarre等人，(Oct.26，2003)Nature/nature02099);NS3抑制剂VX-950(VertexPharmaceuticals;Kwong等人，(Oct.24-28，2003)54thAnn.MeetingAASLD);NS3抑制剂SCH6(Abib等人，(Oct.24-28，2003)Abstract137.ProgramandAbstractsofthe54thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases(AASLD).Oct.24-28，2003.Boston,Mass.);在W099/07733、W099/07734、W000/09558、W000/09543、WO00/59929或WO02/060926中公开的任何NS3蛋白酶抑制剂(例如，化合物2，3，5，6，8，10，11，18，19，29,30，31，32,33，37，38，55，59，71，91，103，l(M，105，112，113，114，115，116，120，122，123，124，125，126和127，公开于WO02/060926第224-226页的表格中)；在美国专利6，732，401、6，642，204和7，091，184任一篇中/>开的NS3蛋白酶抑制剂；等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括HCVNS5B抑制剂。本文使用的术语"HCVNS5B抑制剂"、"NS5B抑制剂"、"HCVNS5B依赖于RNA的RNA聚合酶抑制剂"、"HCVRDRP抑制剂"和"RDRP抑制剂"是指任何抑制HCVNS5B依赖于RNA的RNA聚合酶活性的试剂。适当的HCV非结构蛋白-5(NS5;依赖于RNA的RNA聚合酶)抑制剂包括但不限于，在美国专利6，479,508(Boehringer-Ingelheim)中公开的化合物；在任何国际专利公报PCT/CA02/01127、PCT/CA02/01128和PCT/CA02/01129中中公开的化合物，所迷申请由BoehringerIngelheim于2002年7月18日提交；在美国专利6，440，985(ViroPharma)中公开的化合物；在WO01/47883中公开的化合物，例如JTK-003(JapanTobacco);在Zhong等人，(2003)Antimicrob.AgentsChemother.47:2674-2681中公开的二核苷酸类似物；在Dhanak等人，(2002)J.BiolChem.277(41):38322-7中公开的苯并噢二嘹化合物；在WO02/100846Al或W002/100851A2(都是Shire的)中公开的NS5B抑制剂；在W001/85172Al或WO02/098424Al(都是GlaxoSmithKline的)中公开的NS5B抑制剂;在W000/0652948或WO02/06246Al(都是Merck的)中公开的NS5B抑制剂；在WO03/000254(JapanTobacco)中公开的NS5B抑制剂;在EP1256,628A2(Agouron)中公开的NS5B抑制剂；JTK-002(JapanTobacco);JTK-109(JapanTobacco);等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括肌苷5，-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。适当的IMPDH抑制剂包括但不限于，VX-497((S)-N-3-[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-脲基]-千基-氨基甲酸四氬咬喃-3-基-酯)；VertexPharmaceuticals;例如，参见Markland等人，(2000)Antimicrob.AgentsChemother.44:859-866);利巴韦林；左旋利巴韦林(Ribapharm;例如，参见Watson(2002)CurrOpinInvestigDrugs3(5):680-3);韦拉米丁(Ribapharm);等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒化合物可包括与病毒核苷酸序列互补的核糖酶和/或反义病毒RNA抑制剂。适当的核糖酶和反义抗病毒剂包括但不限于，ISIS14803(ISISPharmaceuticals/ElanCorporation;例如,参见Witherel1(2001)CurrOpinInvestigDrugs.2(11):1523-9);Heptazyme;等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂和/或至少一种第二抗病毒剂可包括緩和剂(例如，减少由治疗剂所引起的患者的不适的试剂)，或其它用于避免、处理或减少治疗剂的副作用的试剂。这种试剂还被称作"副作用处置剂"。适当的副作用处置剂包括用于避免、处理或减少抑制膜结合型ct-葡糖苷酶的酶活性的试剂的副作用的试剂；用于避免、处理或减少I型干扰素受体激动剂的副作用的试剂；用于避免、处理或减少II型干扰素受体激动剂的副作用的试剂；等。适当的副作用处置剂可包括在疼痛处置中是有效的试剂；改善胃肠不适的试剂；镇痛药，抗炎药，抗精神病药，抗神经病药，抗焦虑药和造血药。另外，可考虑使用任何用于对在用主题治疗进行治疗期间遭受的疼痛或任何其它副作用进行緩和护理的化合物。示例性的緩和剂包括对乙酰氨基酚、布洛芬和其它的非齒体抗炎药(NSAID)、H2阻断剂和抗酸药。可用于减轻疼痛的镇痛药可包括非麻醉镇痛药，诸如NSAID对乙酰氨基酚，水杨酸盐，乙酰水杨酸(阿司匹林，二氟尼柳)，布洛芬，美林，萘普生，苯氧苯丙酸钙，和三柳胆镁，吲哚美辛，葡美辛，阿西美辛，舒林酸，萘普生，吡罗昔康，双氯芬酸，苯噁洛芬，酮洛芬，奥沙普秦，依托度酸，酮咯酸，氨丁三醇，酮咯酸，萘丁美酮等，以及上述两种或更多种的混合物。其它适当的镇痛药可包括芬太尼，丁丙诺啡，硫酸可待因，盐酸吗啡，可待因，氢吗啡酮(盐酸二氢吗啡酮(Dilaudid))，左啡诺(左吗喃(Levo-Dromoran))，美沙酮(多罗芬(Dolophine))，吗啡，羟考酮(在Percodan中)，和羟吗啡酮(盐酸幾氢吗啡酮(Numorphan))。可适用的有苯二氮卓类，包括但不限于氟西泮(Da1mane)，地西泮(安定(Va1ium))和咪达哇仑(Versed)，等。适当的抗炎药包括但不限于，甾体抗炎药和非甾体抗炎药。适当的甾体抗炎药包括但不限于，氢化可的松，羟基曲安西龙，a-甲基地塞米松，磷酸地塞米松，二丙酸氯地米松，氯倍他索戊酸酯，地索奈德，脱氧米松，醋酸去氧皮质酮，地塞米松，二氯松，二醋酸双氟拉松，二氟可龙戊酸酯，氟肾上腺酮(fluadrenolone)，氟氯奈德，氟氢可的松，二氟美松新戊酸酯，fluosinolone丙酮化合物，醋酸氟轻松，flucortine丁基酯，氟可龙，氟泼尼定(fluprednylidene)乙酸盐，氟氢缩松，哈西奈德，醋酸氢化可的松，氢化可的松丁酸盐，甲基脱氩皮质甾醇，曲安奈德，可的松，可托多松，flucetonide,氟氢可的松，双氟拉松双醋酸盐，氟肾上腺酮丙酮化合物，甲羟松，amcinafel,安西非特，倍他米松及其酯，氯泼尼松，氯烯雌醚乙酸盐，氯可龙，clescinolone,二氯松，二氟泼尼酯，氟氯奈德，氟尼缩松，氟米龙，氟培龙，氟泼尼龙，氢化可的松戊酸盐，氢化可的松环戊丙酸，氢可他酯，甲泼尼松，帕拉米松，氢化泼尼松，泼尼松，二丙酸氯地米松，曲安西龙，及其上述的两种或更多种的混合物。适当的非甾体抗炎药包括但不限于，l)昔康类(oxicams)，诸如吡罗昔康，伊索昔康，替诺昔康和舒多昔康；2)水杨酸类，诸如阿司匹林，双水杨酸，贝诺酯，三柳胆镁，痛热宁，solprin,二氟尼柳，和芬度柳；3)醋酸衍生物，诸如双氯芬酸，芬氯酸，吲味美辛，舒林酸，托美丁，伊索克酸，呋罗芬酸，硫平酸，齐多美辛，阿西美辛，芬替酸，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，环氯茚酸，奥昔平酸，和联苯乙酸；4)芬那酸类，诸如甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸和托芬那酸；5)丙酸衍生物，诸如布洛芬，萘普生，苯噍洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，非诺洛芬，芬布芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，奥沙普秦,普拉洛芬，咪洛芬，硫嗜洛芬，舒洛芬，阿明洛芬和苯噻丙酸；和6)吡唑类，诸如保泰松，轻布宗，非普拉宗，阿扎丙宗和三甲保泰松，也可使用这些非齒体抗炎药的混合物，以及这些药物的可药用的盐和酯。适当的抗炎药包括但不限于，阿氯芬酸；阿氯米松二丙酸酯；阿孕奈德；a淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；千达酸；苯喁洛芬；盐酸炎痛静；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；乙酸可米松；可托多松；地夫可特；地索奈德；去羟米;^;二丙酸地塞米;N^;双氯芬酸钟；双氯芬酸钠；双醋酸二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松；恩莫单抗依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；Fe叩ipalone;芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑(Flumizole);醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡曱胺；氟考丁酯；醋酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卣贝他索；醋酸卣泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康;酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；氯替泼诺；甲氯芬那酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；马沙拉嗪；美西拉宗；磺庚曱基脱氢皮质甾醇；吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普秦；羟布宗；盐酸瑞尼托林；木聚硫钠；布他酮甘油酸钠；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；环匹罗司胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；柠檬酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；Tesimide;Tetrydamine;硫平酸；新戊酸替可的松；托美丁；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；佐美酸钠。可用于緩解给药至少一种第一抗病毒剂和/或至少一种第二抗病毒剂的精神病学副作用的抗精神病药和抗神经病药可包括任何的和所有的选择性血清素受体抑制剂(SSRIs)和其它的抗抑郁药、抗焦虑药(例如阿普唑仑)等。抗抑郁药包括但不限于，5-幾色胺再摄取抑制剂，诸如Celexa,Desyrel,Effexor,Luvox,Paxil,Prozac,Zoloft,andSerzone;三环类，诸如Adapin,Anafrinil,Elavil,Janimmine,Ludiomil,Pamelor,Tofranil,Vivactil,Sinequan⑧和Surmontil;单胺氧4匕酵才中制剂，i者3口Eldepryl,Marplan,Nardi1⑧和Parnate⑧。抗焦虑药包括但不卩艮于，丁if、环酉同，i者:ft口BuSpar;笨二氣卓类，{者^口Ativan.，Librium,Tranxene,Centrax,Klonopin,Paxipam,Serax,Valium和Xanax⑧以及p-阻断剂，诸如Inderal⑧和Te謹min⑧。减少胃肠不适诸如恶心、腹泻、胃肠绞痛等的试剂是用于主题联合治疗中的适当的緩和剂。适当的緩和剂包括但不限于止吐药、抗腹泻药、H2阻断剂、抗酸药等。还适合在主题治疗中用作緩和剂的适当的H2阻断剂(组胺2型受体拮抗剂)包括但不限于西咪替丁(例如，Tagamet，Peptol，Nu-cimet，apo-cimetidine，non-cimetidine);雷尼替丁(例如，Zantac,52Nu-ranit，Novo-randine和apo-raniUdine);和法莫替丁(Pepcid,Apo-Famotidine和Novo-Famotidine)。适当的抗酸药包括但不限于，氬氧化铝和氬氧化镁(Maalox,Mylanta);安妥明铝凝胶(Basajel);氬氧化铝(Amphojel，AlternaGEL);碳酸钾(Turns,TUralac);氢氧化镁；和碳酸氢钠。止吐药包括但不限于，5-羟基色氨酸-3(5HT3)抑制剂；皮质类固醇诸如地塞米松和甲基氩化泼尼松；Marinol⑧(屈大麻酚)；丙氯拉溱；苯二氮卓；异丙嗪；和甲氧氯普胺西沙必利；盐酸阿洛司琼；盐酸巴他必利；贝美司琼；苯喹胺；氯丙*;盐酸氯丙嗪；氯波必利；盐酸赛克力嗪；茶苯海明；地芬尼多；盐酸地芬尼多；双羟萘酸地芬尼多；甲磺酸多拉司琼；多潘立酮；屈大麻酚；氟多雷司；氟美立酮；盐酸加丹司琼；格拉司琼；盐酸格拉司琼；甲磺酸卢罗司琼；盐酸敏克静；盐酸甲氧氯普胺；美托哌丙唤；盐酸昂丹司琼；泮考必利；丙氯拉溱；乙烷二磺酸丙氯拉溱；马来酸甲哌氯丙溱；盐酸异丙溱；硫乙拉溱；苹果酸硫乙拉溱；马来酸硫乙拉溱；盐酸曲美节胺；盐酸扎考必利。抗腹泻剂包括但不限于，罗加米定，盐酸地芬诺酯(止泻宁(Lomotil)),甲硝唑(灭滴灵(Flagyl)),甲基氢化泼尼松(甲基强的松龙(Medrol))，柳氮磺吡啶(水杨酰偶氮磺胺吡啶(Azulfidine))，等。在本发明的方法中可用于预防或修复降低的血细胞群的适当的造血剂包括红细胞生成素，诸如EP0GENTM，epoetin-a，粒细胞集落刺激因子(G-CSFs)，诸如NEUPOGEN,非格司亭，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSFs)，促血小板生成素等。在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括多于一种第一抗病毒剂。例如，在一些实施方案中，至少一种第一抗病毒剂可包括干扰素受体激动剂诸如I型千扰素受体激动剂，和核苷类或核苷酸类抗病毒剂诸如利巴韦林。当至少一种第一抗病毒剂包括多于一种第一抗病毒剂时，这些抗病毒剂可在第一时间段期间和第二时间段期间被同时地或顺序地给药。第二抗病毒剂在一些实施方案中，至少一种第二抗病毒剂可包括a-葡糖苷酶抑制剂。与在葡糖苷酶抑制剂不存在时a-葡糖苷酶的酶活性相比，葡糖苷酶抑制剂可以是抑制宿主a-葡糖苷酶酶活性至少约10%，至少约15°/。，至少约20%，至少约25%,至少约30%,至少约35%,至少约40°/。，至少约50%,至少约60°/。，至少约70%，至少约80%,或至少约90%,或者更高的a-葡糖苷酶抑制剂。术语"a-葡糖苷酶抑制剂"包括天然存在的和合成的抑制宿主a-葡糖苷酶活性的a-葡糖苷酶抑制剂。适当的a-葡糖苷酶抑制剂包括但不限于，脱氧野尻霉素和N-取代的脱氧野尻霉素，诸如式II的化合物及其可药用盐。在一些实施方案中，N-烷基化脱氧野尻霉素诸如N-丁基脱氧野尻霉素和N-壬基脱氧野尻霉素可以优选的。适当的a-葡糖苷酶抑制剂还包括N-氧杂烷基化脱氧野尻霉素，诸如N-羟基乙基DNJ(米格列醇或Glyset)，描述于美国专利4，639,436中。适当的a-葡糖苷酶抑制剂还包括栗精胺和栗精胺衍生物，诸如公开于美国专利申请2006/0194835中的式(I)的化合物及其可药用盐，包括6-0-丁酰基栗精胺(celgosivir)，公开于PCT公报W001054692中的式II的化合物及其可药用盐。在一些实施方案中，a葡糖苷酶抑制剂可为阿卡波糖(0-4，6-二脱氧-4-[[(1S，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-l-基]氨基]-a-D-吡喃葡萄糖基-(1—4)-0-—-D-吡喃葡萄糖基-(1—4)-D-葡萄糖)，或Precose⑧。阿卡波糖公开于美国专利4，904，769中。在一些实施方案中，a葡糖苷酶抑制剂可为高纯度形式的阿卡波糖(例如，参见美国专利4,904,769)。在一些实施方案中，至少一种第二抗病毒剂可包括至少一种离子通道抑制剂。在一些实施方案中，离子通道抑制剂可为抑制HCVp7蛋白的活性的试剂。离子通道抑制剂及其鉴定方法在美国专利7,256,005中详细描述。例如，离子通道抑制剂可为美国专利7，256，005中的式I或式II的化合物。在一些实施方案中，离子通道抑制剂可为式IX或X的化合物或其可药用盐其中每个X和每个Y独立地选自一H;—0H;—F;—Cl;--Br;—I;--NH2;烷基氨基和二烷基氨基；直链或支链的Ch烷基，C2—6烯基和炔基；芳烷基；直链或支链的d-6烷氧基；芳基氧基；芳烷氧基；-(亚烷基)氧基(烷基)；—CN;—N02;—C00H;—COO(烷基)；—COO(芳基)；—C(O)NH(C卜6烷基)；一C(0)NH(芳基)；磺酰基；(d—6烷基)磺酰基；芳基磺酰基；氨基磺酰基，(CH烷基)氨基磺酰基；(d-6烷基)硫基；(Ch烷基)磺酰胺；芳基磺酰胺；一NHNH2;—NH0H;芳基；和杂芳基,其中每个取代基可为相同的或不同的，其中R4是氢或缺失(即，不存在)；f是氢，羟基，氨基，被取代的氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基，芳基，芳烷基，羟基烷基，酰基氧基或芳酰基氧基和其中R"是烷基诸如C5—18烷基，或C7-12烷基，或C8-16烷基或氧杂-烷基化烷基衍生物，即，含1-5个或1-3个或1-2个氧原子的烷基。在一些实施方案中，离子通道抑制剂可为N-烷基-l，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-烷基-DGJ)或N-氧杂-烷基-1，5-二脱氧-l，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-氧杂-烷基-DGJ),其具有下式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中1112是烷基诸如CW8烷基或C7—12烷基或(V16烷基或氧杂-烷基化烷基衍生物，即，含1-5个或1-3个或1-2个氧原子的烷基。在一些实施方案中，离子通道抑制剂可为N-烷基-l，5，6-三脱氧-l，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-烷基-MeDGJ)或具有(N-氧杂-烷基-MeDGJ)的N-氧杂-烷基-l，5，6-三脱氧-l，5-亚氨基-D-半乳糖醇，其具有下式或C8—16烷基或氧杂-烷基化烷基衍生物，即，含1-5个或1-3个或1-2个氧原子的烷基。在一些实施方案中，离子通道抑制剂可为N-烷基或N-氧杂-烷基取代的脱氧野尻霉素，其具有下式结构C8—16烷基或氧杂-烷基化烷基衍生物，即，舍1-5个或1-3个或1-2个氧原子的烷基。适当的离子通道抑制剂包括但不限于，N-(7-氧杂-壬基)-1，5，6-三脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-7-氧杂-壬基6-MeDGJ或UT231B)，N-10-氧杂十一烷基-6-MeDGJ，N-壬基脱氧野尻霉素，N-壬基半乳糖脱氧野足霉素(deoxynogalactonojirimycin)和N-氧杂壬基半乳糖脱氧野屍霉素(deoxynogalactonojirimycin)。在一些实施方案中，至少一种第二抗病毒剂可包括亚氨基糖。适当的亚氨基糖包括天然存在的亚氨基糖和合成的亚氨基糖。在一些实施方案中，亚氨基糖可为脱氧野尻霉素或N-取代的脱氧结构:，其中R"是烷基诸如C5-18烷基或Cw2烷基，其中R"是烷基诸如C5-18烷基或C7-12烷基或野尻霉素衍生物。适当的N-取代的脱氧野尻霉素衍生物的实例包括但不限于，本申请的式n的化合物，美国专利6，545，021的式I的化合物和N-氧杂烷基化脱氧野尻霉素，诸如描述于美国专利4，639，436的N-羟基乙基DNJ(米格列醇或Glyset)。在一些实施方案中，亚氨基糖可为栗精胺或栗精胺衍生物。适当的栗精胺衍生物包括但不限于，公开于美国专利申请2006/0194835中的式(I)的化合物及其可药用盐和公开于PCT公报W001054692中的式II的化合物及其可药用盐。在一些实施方案中，亚氨基糖可为半乳糖脱氧野尻霉素(deoxynogalactojirimycin)或其N-取代的衍生物，诸如公开于PCT公报W099/24401和WO01/10429中的那些。适当的N-取代的半乳糖脱氧野屍霉素(deoxynogalactojirimycin)衍生物的实例包括但不限于，N-烷基化半乳糖脱氧野屍霉素(deoxynogalactojirimycin)(N-烷基-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇)诸如N-壬基半乳糖脱氧野尻霉素(deoxynogalactojirimycin),和N-氧杂-烷基化半乳糖脱氧野尻霉素(deoxynogalactojirimycin)(N-氧杂-烷基-l，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇)诸如N-7-氧杂壬基半乳糖脱氧野尻霉素(deoxynogalactojirimycin)。在一些实施方案中，亚氨基糖可为N-取代的1，5，6-三脱氧-1,5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-取代的MeDGJ)包括但不限于式1的化合物。N-取代的MeDGJs公开在例如PCT公才艮W001/10429中。在一些实施方案中，至少一种第二抗病毒剂可包括式VIII的含氮化合物或其可药用盐r12(VI11)，其中R"是烷基诸如d-C2。或C《或C广Cu或Cs-de并且还可包含1到5个氧或1到3个氧或1到2个氧。IT可为被氧杂取代的烷基衍生物。被氧杂取代的烷基衍生物的实例包括3-氧杂壬基，3-氧杂癸基，7-氧杂壬基和7-氧杂癸基。R2是氢，f是羧基，或d-C4烷氧基羰基，或者W和W—起是x.y—(c)n—或-(cx化一，其中n是3或4，每个X独立地是氢，羟基，氨基，羧基，C广C4烷基羧基，C「C,烷基，d-C4烷氧基，C「C4羟基烷基，d-C6酰基氧基，或芳酰基氧基，以及每个Y独立地是氢，羟基，氨基，羧基，C4烷基羧基，C「C4烷基，d-C4烷氧基，C「C4羟基烷基，d-C6酰基氧基，芳酰基氧基，或缺失(即，不存在)；R4是氢或缺失(即，不存在)；和R5是氢，羟基，氨基，被取代的氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，羟基烷基，酰基氧基，或芳酰基氧基，或者R3和R5—起形成苯基以及R4缺失(即，不存在)。在一些实施方案中，含氮化合物具有下式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中RMT各自独立地选自氬，幾基，氨基，羧基，d-C4烷基羧基，C「C4烷基，d-C4烷氧基，d-C4羟基烷基，d-C4酰基氧基和芳酰基氧基；和R"是氢或CrC6烷基。含氮化合物可为N-烷基化哌啶，N-氧杂-烷基化哌啶，N-烷基化吡咯烷，N-氧杂-烷基化吡咯烷，N-烷基化苯基胺，N-氧杂-烷基化苯基胺，N-烷基化吡啶，N-氧杂-烷基化吡啶，N-烷基化吡咯，N-氧杂-烷基化吡咯，N-烷基化氨基酸或N-氧杂-烷基化氨基酸。在某些实施方案中，N-烷基化p底梵，N-氧杂-烷基化哌啶，N-烷基化吡咯烷或N-氧杂-烷基化吡咯烷化合物可为亚氨基糖。例如，在一些实施方案中，含氮化合物可为N-烷基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-烷基-DGJ)或N-氧杂-烷基-1，5-二脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-氧杂-烷基-DGJ)，其具有下式结构或N-烷基-l，5，6-三脱氧-l，5-亚氨基-D-半乳糖醇(N-烷基'-MeDGJ)或具有(N-氧杂-烷基-MeDGJ)的N-氧杂-烷基-1，5，6-三脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇，其具有下式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>本文使用的基团具有以下特征，除非另外指定碳原子数。烷基可含l-20个碳原子并且可为直链或支链的、被取代的或未被取代的。烷氧基可含1-16个碳原子并且可为直链或支链的、被取代的或未被取代的。烷氧基羰基可为含2-16个碳原子的酯基。烯基氧基可含2-16个碳原子、1-6个双键并且可为直链或直链的、被取代的或未被取代的。炔基氧基可含2-16个碳原子、l-3个三键并且可为直链或支链的、被取代的或未被取代的。芳基可含6-14个碳原子(例如苯基)并且可为被取代的或未被取代的。芳烷基氧基(例如，节基氧基)和芳酰基氧基(例如，苯曱酰基氧基)可含7-15个碳原子并且是被取代的或未被取代的。氨基可为伯、仲、叔、季氨基(即，被取代的氨基)。氨基羰基可为含1-32个碳原子的酰胺基(例如，被取代的酰胺基)。被取代的基团可包括选自以下的取代基卣素，羟基，Ch。烷基，Ch。烯基，Ch。酰基或d,烷氧基。N-烷基化氨基酸可以为N-烷基化的天然存在的氨基酸，诸如N-烷基化的氨基酸。天然存在的氨基酸是20个常见a-氨基酸(Gly，Ala，Val，Leu,Ile，Ser，Thr，Asp，Asn，Lys，Glu，Gln，Arg，His,Phe，Cys，Trp，Tyr，Met和Pro)和作为天然产物的其它氨基酸如正亮氨酸，乙基甘氨酸，乌氨酸，甲基丁烯基-甲基苏氨酸和苯基甘氨酸之一。氨基酸侧链(如IO的实例包括H(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，-CH2C(0)NH2(天门冬酰胺)，-CH2-SH(半胱氨酸)和-CH(OH)CH3(苏氨N-烷基化化合物可以通过氨基(或亚氨基)化合物的还原烷基化制备。例如，氨基或亚氨基化合物可以与还原剂(如氰基硼氩化钠)一起暴露于醛下以将胺进行N-烷基化。类似地，N-氧杂-烷基化化合物可以通过氨基(或亚氨基)化合物的还原烷基化制备。例如，氨基或亚氨基化合物可以与还原剂(如氰基硼氢化钠)一起暴露于氧杂-醛下以将胺进行N-氧杂-烷基化。含氮化合物可包括一个或多个保护基。各种保护基是公知的。通常，保护基的种类不是决定性的，条件是该保护基在化合物其它位置上随后进行的一个或多个反应的条件下是稳定的并且在适当时间点被除去而不会不利地影响分子的其余部分。另外，保护基可在完成大体的合成转化之后被另外的保护基替代。很显然，当化合物与本文公开的化合物的唯一区别仅在于该公开的化合物的一个或多个保护基已被不同的保护基替代时，则该化合物处在本发明的范围内。另外的实例和条件参见Greene,■Profect/pe"roiz/s(9rga/2/cr/e/z7/sfr/,(IstEd.，1981，Greene&Wuts，2ndEd.，1991)。含氮化合物可以通过结晶法或色谱法进行纯化。化合物可釆用立体特异性的氨基或亚氨基化合物作为原料被立体特异性合成。在制备长链N-烷基化化合物中用作原料的氨基和亚氨基化合物是市售的(Sigma,St.Louis,MO;CambridgeResearchBiochemicalsNorwich,Cheshire,UnitedKingdom;TorontoResearchChemicals,Ontario,Canada),或者可通过已知的合成方法制备。例如，化合物可以是N-烷基化的亚氨基糖化合物或其被氧杂取代的衍生物。亚氨基糖可以为例如脱氧半乳糖野屍霉素(deoxygalactonojirmycin，DGJ)，l-甲基-脱氧半乳糖野尻霉素(MeDGJ)，脱氧野尻霉素(DNJ)，altrostatin，2&5i-二羟基甲基-3i，4W-二鞋基吡咯烷(DMDP)，或其衍生物、对映体或立体异构体。许多亚氨基糖化合物的合成已被描述。例如，合成DNJ衍生物的方法是已知的并且例如描述在以下文献中美国专利5，622，972，5,401,645，5,200,523，5，043，273,4,994,572,4,246,345，4,266,025，4，405，714和4,806，650。合成其它亚氨基糖衍生物的方法是已知的并且例如描述在以下文献中美国专利4，861，892，4,894,388，4,910,310，4，996，329，5,011,929，5,013,842，5,017,704，5，580，884,5,286,877,和5，100，797以及PCT公才艮WO01/10429。5A-二羟基曱基-3i，4i-二羟基吡咯烷(DMDP)的立体特异性合成由Fleet&Smith(7e"a力^/ro/Ze〃.26:1469-1472，1985)描述。病毒感染本发明的方法可用于治疗许多病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染可为由a病毒引起的或与a病毒有关的病毒感染。即，属于a病毒科家族的病毒包括流感病毒，副流感病毒，细小核糖核酸病毒，脊髓灰质炎病毒，黄病毒i者如黄热病毒，登革热病毒的四种血清型，西尼罗病毒肝炎病毒，和许多引起其它疾病的病毒。本文使用的术语"a病毒"及其语法的变体是指具有以下特征的一组病毒(a)RNA基因组，(ii)在寄主细胞的细胞质中进行病毒复制和(iii)在病毒复制周期内不发生DNA阶段。在一些实施方案中，病毒可为肝炎病毒，诸如甲型肝炎病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，丁型肝炎病毒，戊型肝炎病毒，庚型肝炎病毒或牛腹泻性病毒。本发明可特别地适用于治疗丙型肝炎病毒感染。第一时间段第一时间段的持续时间可根据许多参数的不同而改变，所述参数包括给药至受试者的特定的至少一种第一抗病毒剂和受试者的病毒感染的参数诸如病毒感染类型、引起病毒感染或与病毒感染有关的病毒的基因型和亚基因型，以及在受试者中的初始的治疗前的病毒负栽。在一些实施方案中，第一时间段的持续时间可为约1到约60周，或约2到约60周，或约4到约60周，或约8到约6Q周，或约12到约60周，或约18到约60周，或约24到约60周，或约24到约48周。在一些实施方案中，第一时间段可为约24到约48周。在一些实施方案中，第一时间段的持续时间可通过测量受试者中的病毒对给药至少一种第一抗病毒剂的应答进行测定。第一时间段的终点可通过受试者内病毒的应答达到某种预定水平的时间来触发。病毒应答的评价可通过例如测量受试者中感染的病毒负荷或通过测量与病毒感染有关的参数进行。例如，对于HCV感染，这些参数可包括以下的一种或多种参数肝纤维化，血清转氨酶水平升高和肝中坏死性炎症活性升高。在一些实施方案中，触发第一时间段的终点的病毒负荷水平可为不可检测的病毒负荷水平。在一些实施方案中，第一时间段可终止并且第二时间段可例如就在第二天病毒负荷的某些预定水平在受试者体内被达到后开始。还在一些实施方案中，第一时间段可终止并且第二时间段可在病毒负荷的某些预定水平保持在受试者体内达某些预定时间段后开始。这种某些预定时间段可为约1周到约24周，或约2周到约12周。在一些实施方案中，第一时间段可被预先设定或确定，基于被给药至受试者的特定的至少一种第一病毒药剂和/或受试者中的病毒感染的参数进行。例如，在一些实施方案中，当至少一种第一抗病毒剂包括聚乙二醇化干扰素和利巴韦林时，对于HCV的II或III基因型第一时间段可设定为约24周，对于HCV的I基因型第一时间段可设定为约48周。病毒应答评价在一些实施方案中，本发明的方法可包括评价在受试者中病毒对治疗的应答。存在许多技术用于评价病毒应答。特定技术可根据被治疗的特定病毒感染的不同而异。病毒应答的评价可在任何时间进行。在一些实施方案中，在第一时间段的终点评价病毒应答是优选的。在一些实施方案中，评价可在第一时间段期间的多个时间进行。在一些实施方案中，评价可在第一时间段终点之前的某个时间开始。例如，在某些实施方案中，当第一时间段持续约48周时，评价可在第36周或第40周开始并以每一周或每两周为基础周期性地进行。在一些实施方案中，病毒应答可通过测量病毒负载即病毒在受试者的血清或其它体液或体组织内的滴度或水平进行评价。测量病毒在血清或其它体液或体组织内的滴度或水平的方法包括但不限于定量聚合酶链式反应(PCR)和分支DNA(bDNA)试验。为了评价在丙型肝炎感染的治疗中的病毒应答，可采用用于测量HCVRNA的病毒负载(滴度)的定量分析。许多诸如是市售的，包括定量逆转录PCR(RT-PCR)(AmplicorHCVMonitor,RocheMolecularSystems,NewJersey);和分支DNA(脱氧核糖核酸)信号放大试验(QuantiplexHCVRNAAssay(画A)，ChironCorp.,Emeryville,Calif.)。例如，参见Gretch等人，(1995)Ann.Intern.Med.123:321-329。所感兴趣的还有核酸试验(NAT)，由Gen-ProbeInc.(SanDiego)和ChironCorporation开发，并且由ChironCorporation以商品名Procleix⑧售卖，该NAT同时对HIVHIV-1和HCV的存在进行试验。例如，参见Vargo等人，(2002)Transfusion42:876-885。在一些实施方案中，对于丙型肝炎病毒感染，病毒应答可通过测量与HCV感染有关的参数诸如肝纤维化进行测定。肝纤维化可采用非侵入性试验测量诸如与肝有关的化学、血小板计数、凝血酶原时间和纤维化的特异性血清标记物的参数进行评价。讨论了测定肝纤维化程度的方法，例如参见美国专利公报2006/0269517的第0091-0110段。在一些实施方案中，对于丙型肝炎病毒感染，病毒应答可通过采用例如标准试验测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平进行测定。通常，每毫升ALT水平低于约45个国际单位(IU)被认为是正常的。复发的预防在一些实施方案中，第二给药，即，给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂，可仅对那些在第一时间段后表现出有利的病毒应答的受试者进行。在一些实施方案中，有利的病毒应答是指受试者中病毒感染的水平或滴度变成阴性，换句话说，受试者中病毒感染的水平或滴度在受试者的血清或其它体液中降低到不可检测的水平。对于丙型肝炎病毒感染，病毒负栽的不可检测的水平可为HCVRNA病毒负载低于约5000,低于约1000，低于约500，低于约200或优选低于约100个基因组拷贝/毫升血清或其它体液。在一些实施方案中，64有利的病毒应答是指与病毒感染有关的参数在治疗后达到正常水平。例如，对于丙型肝炎病毒感染，有利的病毒应答可以是指受试者中的ALT水平降低到低于约45IU/tnl。在实施方案中，当第二给药可仅对那些在第一时间段后表现出阴性病毒滴度或负栽的受试者进行时，本发明的方法可用于预防病毒感染在该受试者中的复发，即，用于预防病毒感染在受试者中再出现。本文使用的术语"复发率"是指在治疗终点具有阴性病毒负载但是在某一时间段后没有维持阴性病毒负栽的受试者数与在治疗终点具有阴性病毒负载的受试者的总数的比。复发的预防对于丙型肝炎感染治疗具有特别的重要性。例如，对于长期感染有基因型1HCV的受试者，其接受peginterferon-a2a(180jLig/周)和利巴韦林(1000或1200mg/d)治疗达48周，在治疗终点后24周的复发率为约25%。对于长期感染有基因型1HCV的受试者，其接受peginterferon-a2a(180网/周)和利巴韦林(1000或1200nig/d)治疗达48周并且最初具有高的HCV病毒负栽(>2><106拷贝/毫升)，在治疗终点后24周复发率为约28%。对于长期感染有基因型1HCV受试者，其接受peginterferon-a2a(180jig/周)和更低剂量的利巴韦林(800mg/d)治疗达48周，在治疗终点后24周的复发率为约32%，参见HadziyannisS.J.，SetteH.，MorganT.R.,等人,Peginterferon-a2aandRibavirinCombinationTherapyinChronicHepatitisC.AnnInternMed.2004;140:346-355。在第一给药之后的第二给药即给药至少一种第一抗病毒化合物和至少一种第二抗病毒化合物，与仅包括第一给药并且在相同时间段期间不包括第二给药即不包括给药至少一种第二抗病毒剂和至少一种第一抗病毒剂的治疗相比，可降低复发率。第二时间段第二时间段的持续时间可根据因素的不同而异，所述因素包括受试者中病毒感染的参数和被给药至受试者的特定的至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二病毒药剂。在一些实施方案中，第二时间段的持续时间可为约l周到约60周，或约2周到约48周，或约2周到约24周，或约4到约12周。第三时间段在一些实施方案中，在第二时间段的终点之后，可撤消给药至少一种第一抗病毒剂。在一些实施方案中，给药至少一种第一抗病毒剂的撤消可伴随有同时撤消给药至少一种第二抗病毒剂。然而在一些实施方案中，给药至少一种第二抗病毒剂可在撤消给药至少一种第一抗病毒剂之后持续第三时间段。第三时间段和第二时间段不重叠，即，给药至少一种第二抗病毒剂而不同时地或顺序地给药至少一种第一抗病毒剂在第二时间段的终点之后开始。在一些实施方案中，在第三时间段期间被给药的至少一种第二抗病毒剂可与在第二时间段期间被给药的至少一种第二抗病毒剂相同。第三时间段的持续时间可以改变。在一些实施方案中，第三时间段的持续时间可为至少约1周或至少约2或至少约4周或至少约12周或至少约18周或至少约24周或至少约30周或至少约36周或至少约40周或至少约48周或至少约60周。在一些实施方案中，第三时间段可持续超过60周。制剂和给药途径活性刑(例如被涵盖在至少一种第一抗病毒剂或至少一种第二抗病毒剂内的抗病毒剂)以含可药用赋形剂的制剂的形式被给药至个体。术语"活性剂"和"治疗剂"在本文中可互换使用。多种可药用赋形剂是本领域已知的并且没必要在本文中进行详细讨论。可药用赋形剂已经在许多出版物中被详细地描述，所述出版物包括，例如，A.Gennaro(2000)"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,"20.sup.thedition，Lippincott，Williams,&Wilkins;PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(1999)H.C.Ansel等人，eds.，7.sup.thed.，Lippincott,Williams,&Wilkins;和HandbookofPharmaceuticalExcipients(2000)A.H.Kibbe等人,eds.，3rded.可药用赋形剂，诸如媒介物，助剂，载体或稀释剂可被公众容易地获得。另外，可药用的辅助物质，诸如，pH调节剂和緩冲剂，张力调节剂，稳定剂，润湿剂等可由公众容易地获得。活性剂可采用任何能够引起所需治疗效果的方便的手段被给药至宿主。因此，可将活性剂并入许多制剂中用于治疗性给药。更特别地，活性剂通过与适当的可药用的载体或稀释剂组合可被配制成药物组合物，并且可被配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂，胶嚢，粉剂，粒剂，骨剂，溶液剂，栓剂，注射剂，吸入剂和气雾剂。因而，活性剂的给药可通过多种方式实现，所述方式包括经口，经颊，直肠，非肠道，腹膜内，皮内，皮下，肌肉内，透皮，气管内等给药。在一些实施方案中，采用两种或更多种不同的给药途径。例如，在一些实施方案中，a-葡糖苷酶抑制剂可口服给药，而IFN，或IFN-a可皮下给药。活性剂的皮下给药可采用标准方法和设备例如针和注射器、皮下注射口递送系统等实现。例如，参见美国专利3,547,119;4,755,173;4，531，937;4，311，137;和6,017,328。皮下注射口和用于通过该口将治疗剂给药至患者的装置的组合在本文中被称作"皮下注射口输送系统"。在一些实施方案中，皮下给药通过例如采用针和注射器进行浓集递送的装置和之后通过采用连续递送系统的递送的组合来完成。在一些实施方案中，活性剂可通过连续递送系统被递送。术语"连续递送系统"、"受控递送系统"和"受控药物递送装置"可互换地被用来指受控的药物递送装置，并且包括泵结合导管、注射装置等，它们中的多种是本领域已知的。机械输注泵或电机输注泵也适用于本发明中。这种装置的实例包括那些例如在美国专利4,692,147;4,360,019;4,487,603;4,360,019;4,725,852;5,820,589;5，643，207;6,198,966;等中描述的装置。通常，本发明的药物递送方法可釆用多种可再装的泵系统中的任一种来完成。泵随着时间的消释提供始终如一的受控释放。通常，活性剂位于处在药物不可渗透的储存器中的液体制剂中，并且以连续的方式被递送至个体。在一个实施方案中，药物递送系统可为至少部分可植入的装置。可植入装置可采用本领域公知的方法和设备被植入在任何适当的植入位置处。植入位置是在受试者体内的位置，在该位置药物递送装置被引入和被布置。植入位置包括但不限于真皮下(subdermal)、皮下(subcutaneous)、肌肉内或受试者体内的其它适当的位置。皮下植入位置通常被使用，因为方便药物递送装置的植入和除去。适用于本发明的药物释放装置可基于许多操作方式中的任一种。例如，药物释放装置可基于扩散系统，对流系统，或基于可蚀刻系统(例如，蚀刻基系统)。例如，药物释放装置可为电化学泵，渗透泵，电渗泵，蒸气压泵，或渗透突释基质，例如，其中药物被并入到聚合物中并且聚合物提供了药物制剂的释放并伴随发生浸渍有药物的聚合物材料(例如，可生物降解型的浸渍有药物的聚合物材料)的降解。在其它实施方案中，药物释放装置可基于电扩散系统，电解泵，泡腾泵，压电泵，水解系统等。基于机械或电机输注泵的药物释放装置也是适当的。这种装置的实例包括那些例如在美国专利4，692，147;4,360,019;4,487,603;4,360,019;4，725，852等中描述的装置。通常，受试者的治疗方法可采用许多可再装的不可互换的泵系统中的任一种进行。泵和其它对流系统由于它们通常具有随着时间的消释更加始终如一的受控释放而通常被优选。渗透泵在一些实施方案中被使用，由于它们具有更加始终如一的受控释放和相对小的尺寸的组合优点所导致(例如，参见PCT公开公报W097/27840以及美国专利5,985,305和5，728，396))。适用于受试者治疗方法中的示例性的渗透驱动装置包括但不限于在美国专利3,760,984;3,845,770;3,916,899;3，923，426;3,987,790;3,995,631;3,916,899;4,016,880;4,036,228;4,111,202;4,111,203;4，203，440;4，203，442;4,210,139;4，327，725;4,627,850;4，865，845;5,057,318;5,059,423;5,112,614;685，137，727;5,234,692;5,234,693;5,728,396;等中描述的那些。在一些实施方案中，药物递送装置是可植入的装置。药物递送装置可采用本领域公知的方法和设备被植入在任何适当的植入位置。正如上所述的，植入位置是在受试者体内的位置，在该位置药物递送装置被引入和被布置。植入位置包括但不限于真皮下、皮下、肌肉内或受试者体内的其它适当的位置。在一些实施方案中，活性剂采用可植入的药物递送系统被递送，例如可被编排用于提供治疗剂的给药的系统。示例性的可被编排的可植入系统包括可植入输注泵。示例性的可植入输注泵或可用于与这种泵结合使用的装置描述于例如，美国专利4,350,155;5,443,450;5,814,019;5，976，109;6,017,328;6,171,276;6,241,704;6，464，687;6，475，180;和6,512,954。可适合于本发明的另外的示例性的装置是Synchromed输注泵(Medtronic)。在药物剂型中，活性剂可以其可药用盐的形式被给药，或者它们也可单独使用或以与其它可药用活性化合物适当结合以及组合的方式被使用。以下方法和赋形剂仅仅是示例性并且决不构成限制。活性剂可通过将其溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中被配制成注射用制剂，所述溶剂为诸如植物油或其它类似油，合成的脂族酸甘油酯，高级脂肪酸的酯或丙二醇；并且，如果需要，含有常规的添加剂，诸如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。对于口服制剂，活性剂可单独地或与适当的添加剂組合被配制成片剂、粉剂、粒剂或胶嚢，例如与常规的添加剂，诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；与粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧基甲基纤维素钠；以润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁组合；并且如果需要，与稀释剂、緩沖剂、润湿剂、防腐剂和调味剂組合。另外，活性剂可通过与许多碱诸如乳化碱或水溶性碱混合被配制成栓剂。活性剂可经由松剂进行直肠给药。栓剂可包括媒介物诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇，其在体温下熔融但是在室温下固化。可提供用于经口或直肠给药的单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和悬浮剂，其中每个剂量单位，例如一茶匙、一汤匙、一片或一个栓剂，包含预定量的含一种或多种活性剂的组合物。类似地，用于注射给药或静脉内给药的单位剂型可包括作为在无菌水、生理盐水或另外的可药用载体中的溶液形式的组合物形式的活性剂。剂量在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药I型干扰素受体激动剂。在第一时间段期间被给药的I型干扰素受体激动剂的剂量可与在第二时间段期间被给药的I型干扰素受体激动剂的剂量相同或不同。在许多实施方案中，I型干扰素受体激动剂可为IFN-a。适用于本文的I型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-a(IFN-a)。在某些实施方案中，干扰素-a是聚乙二醇化干扰素-a。在某些其它的实施方案中，干扰素-a是共有序列干扰素，诸如INFERGEN干扰素alfacon-l。在另外其它的实施方案中，干扰素-a是单PEG(30kD，线性)-化共有序列干扰素。IFN-a的有效剂量可为约1pg到约3^g，约3pg到约27pg，约3MU到约10MU,约90pg到约180pg，或约18pg到约90pg。Infergen共有序列IFN-a的有效剂量包括每剂量约3pg、约6|ug、约9)Lig、约12pg、约15ng、约18jag、约21pg、约24^g、约27jag、或约30jag的药物。IFN-a2a和IFNa2b的有效剂量为每剂量3百万单位(MU)到10MU。PEGASYS⑧聚乙二醇化IFN-a2a的有效剂量包含每剂量约90pg到270jng，或约180pg的药物。PEG-INTR0N聚乙二醇化IFN-2b的有效剂量包含每剂量约0.5pg到3.0(_ig的药物/每千克体重。聚乙二醇化共有序列干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量可包含每剂量的PEG-CIFN含有18到约90pg、或约27jig到约60pg、或约45fig的CIFN氨基酸重量。单PEG(30kD，线性)-化CIFN单PEG可包含每剂量约45ng到约270|ig、或约60到约180pg、或约90pg到约120的药物。IFN-a的给药可每天、每隔一天、一周一次、一周三次、每隔一周、每月三次、每月一次，大体上连续地或连续地进行。用于I型千扰素受体激动剂给药的给药方案可包括每天三次，每天两次，每天一次，每隔一天一次，每周两次，每周三次，每周一次，每隔一周一次，每月三次，或每月一次给药。在一些实施方案中，可提供其中所需剂量的IFN-a通过浓集递送以每天一次、每隔一天、每周三次、每周两次、每周一次、每隔一周一次、每月三次或每月一次被皮下给药至患者，或者通过大体上连续的或连续的递送每天被皮下给药至患者用于所需的治疗持续时间的任何上述的方法。在其它实施方案中，可提供其中所需剂量的聚乙二醇化IFN-ot(PEG-IFN-a)通过浓集递送以每周一次、每隔一周一次、每月三次或每月一次被皮下给药至患者用于所需治疗持续时间的任何上述的方法。在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药II型干扰素受体激动剂。在第一时间段期间被给药的II型干扰素受体激动剂的剂量可与在第二时间段期间被给药的II型干扰素受体激动剂的剂量相同或不同。在许多实施方案中II型干扰素激动剂可为IFN-y。IFN"7的有效剂量可为约0.5pg/m2到约500ng/m2，通常为约1.5jag/m2到200|ag/m2，根据患者大小的不同而异。这一活性基于106个国际单位(U)/50ng/ii^蛋白质。IFN，可以每天、每隔一天、一周三次(tiw)、或大体上连续地或连续地被给药。在具体实施方案中，IFN-Y可以约25jig到约500^g、约50jig到约400|ig、或约100pg到约300pg的单位剂型被给药至个体。在感兴趣的特别的实施方案中，该剂量为约200pgIFN，。在许多实施方案中，IFN-ylb可被给药。在一些实施方案中，IFN-y可为Actimm画⑧人IFN，lb。当剂量为每剂量200|igIFN，时，IFN-y/kg体重(假定体重范围为约45千克到约135千克)的量可为约4.4pgIFN-y/kg体重到约1.48pgIFN-y/kg体重。待治疗个体的体表面积通常可为约1.33012到约2.50m2。因此，在许多实施方案中，IFN-y剂量可为约150pg/m2到约20pg/m2。例如，71IFN-Y剂量可为约20ng/m2到约30jag/m2，从约30^ig/m2到约40|ag/m2，从约40网/012到约50ng/m2，从约50|^/012到约60^/012，从约60|ag/m2到约70jng/m2,从约70pg/m2到约80pg/m2，从约80|^/1112到约90jag/m2,从约90pg/m2到约100|ag/m2,从约100^/瓜2到约110jag/m2，从约110ng/V到约120pg/m2，从约120pg/m2到约130jng/m2,从约130(ig/m2到约140pg/m2,或从约140^/012到约150|ag/m2。在一些实施方案中，剂量可为约25pg/m2到约100pg/m2。在其它实施方案中，剂量可为约25)ig/m2到约50pg/m2。在许多实施方案中，可给药多剂量的IFN-y。例如，IFN，可以每月一次、每月两次、每月三次、每隔一周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、每隔一天一次(qod)、每天一次(qd)、大体上连续地、或连续地被给药。在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药利巴韦林。在第一时间段期间被给药的利巴韦林的剂量可与在第二时间段期间被给药的利巴韦林的剂量相同或不同。利巴韦林可以约20mg/天到约1500mg/天，诸如约200mg/天，约400mg/天，约800mg/天，约1000mg/天或约1200mg/天的剂量给药。在一些实施方案中，利巴韦林可以约800mg/天到约1200mg/天的剂量口服给药。在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药左旋利巴韦林。在第一时间段期间被给药的左旋利巴韦林的剂量可与在第二时间段期间被给药的左旋利巴韦林的剂量相同或不同。左旋利巴韦林可以每天约30mg到约60mg，约60mg到约125mg，约125mg，j纟々200mg,纟々200mg至ij纟々300mg，纟々300mg至寸纟々400mg,纟々400mg到约1200mg,约600mg到约1000mg，或约700到约900mg，或每天约10mg/kg体重的剂量被给药。在一些实施方案中，左旋利巴韦林可以每天约400mg、约800mg、约1000mg、或约1200mg的剂量口服给药。在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药韦拉米丁。在第一时间段期间被给药的韦拉米丁的剂量可与在第二时间2段期间被给药的韦拉米丁的剂量相同或不同。韦拉米丁可以每天约30mg到约60mg，约60mg到约125mg，约125mg到约200mg，约200mg到约300gm，约300mg到约400mg，约400mg到约1200mg,约600mg到约1000mg，或约700到约900mg，或每天约10mg/kg体重的剂量被给药。在一些实施方案中，韦拉米丁可以每天约800mg、或约1600mg的剂量口服给药。在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药胸腺素-a。在第一时间段期间被给药的胸腺素-a的剂量可与在第二时间段期间被给药的胸腺素-a的剂量相同或不同。胸腺素-a(Zadaxin)可通过皮下注射被给药。胸腺素-a可以每天三次，每天两次，每天一次，每隔一天一次，每周两次，每周三次，每周一次，每隔一周一次，每月三次，每月一次，大体上连续地，或连续地被给药。在许多实施方案中，胸腺素-a可以每周两次被给药。胸腺素-a的有效剂量可为约0.5mg到约5mg,例如，约0.5mg到约l.0mg，约1.0mg到约1.5mg,约1.5mg到约2.0mg，约2.0mg至ij纟々2.5mg，纟々2.5mg至ij纟々3.0mg，纟々3.0mg至ij纟勺3.5mg，纟々3.5mg至ij^/4.0mg，纟々4.0mg至,j纟勺4.5mg，或约4.5mg至'纟々5.0mg。在一些实施方案中，胸腺素-a可以包含1.0mg或1.6mg的量的剂量被给药。在一些实施方案中，第一给药过程和第二给药过程可包括给药HCV酶抑制剂。在第一时间段期间被给药的HCV酶抑制剂的剂量可与在第二时间段期间被给药的HCV酶抑制剂的剂量相同或不同。在一些实施方案中，HCV酶抑制剂可为NS3抑制剂，而在一些实施方案中，HCV酶抑制剂可为NS5抑制剂。HCV酶抑制剂的有效剂量可为每剂量约10mg到约200mg，例如，每剂量约10mg到约15mg,每剂量约15mg到约20mg，每剂量约20mg到约25mg，每剂量约25mg到约30mg，每剂量约30mg到约35mg，每剂量约35nig到约40flig，每剂量约40mg到每剂量约45mg，每剂量约45mg到每剂量约50mg，每剂量约50mg到每剂量约60mg，每剂量约60mg到每剂量约70rag，每剂量约70mg到每剂量约80mg，每剂量约80mg到每剂量约90mg，每剂量约90mg到每剂量约100mg，每剂量约100mg到每剂量约125mg,每剂量约125mg到每剂量约150mg，每剂量约150mg到每剂量约175rag，或每剂量约175mg到每剂量约200mg，在一些实施方案中，HCV酶抑制剂的有效剂量可用fflg/kg体重表示。在这些实施方案中，HCV酶抑制剂的有效剂量可为约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重，约0.1fflg/kg体重到约50mg/kg体重，约0.1mg/kg体重到约1mg/kg体重，约1mg/kg体重到约10mg/kg体重，约10mg/kg体重到约100mg/kg体重，约5mg/kg体重到约400mg/kg体重，约5mg/kg体重到约50mg/kg体重，约50mg/kg体重到约100mg/kg体重，约100mg/kg体重到约200mg/kg体重，约200mg/kg体重到约300nig/kg体重，或约300mg/kg体重到约400mg/kg体重。HCV酶抑制剂可以每天三次，每天两次，每天一次，每隔一天一次，每周两次，每周三次，每周一次，每隔一周一次，每月三次，每月一次，大体上连续地，或连续地被给药。在一些实施方案中，为了治疗HCV病毒感染，第一给药过程和第二给药过程可包括给药HCVNS3蛋白酶抑制剂，其包含0.01mg到100mg的药物/kg体重，每天一次经口给药，任选地每天分成两个或更多个分剂量。在一些实施方案中，为了治疗HCV病毒感染，第一给药过程和第二给药过程可包括给药HCVNS5B依赖于RNA的RNA聚合酶抑制剂，其包含O.Olmg到100mg的药物/kg体重，每天一次经口给药，任选地每天分成两个或更多个分剂量。在一些实施方案中，第二给药过程和任选的第三给药过程即在第二时间段期间终点后的第三时间段期间进行的给药过程可包括给药a-葡糖苷酶抑制剂。在第二时间段期间被给药的a-葡糖苷酶抑制剂的剂量可与任选地在第三时间段期间被给药的a-葡糖苷酶抑制剂的剂量相同或不同。在一些实施方案中，a-葡糖苷酶抑制剂可以每天约1mg到每天与600mg的剂量以分剂量被给药至患者，例如，每天约30mg到每天约60mg，每天约60mg到每天约75mg，每天约75mg到每天约90mg,每天约90mg到每天约120mg，每天约120mg到每天约150mg，每天约150mg到每天约180mg，每天约180mg到每天约210mg，每天约210mg到每天约240mg，每天约240mg到每天约270mg，每天约270mg到每天约300mg，每天约300mg到每天约360mg，每天约360mg到每天约420mg，每天约420mg到每天约480mg，或每天约480mg到每天约600mg。在一些实施方案中，a-葡糖苷酶抑制剂的剂量可用mg/kg体重表示。因此a-葡糖苷酶抑制剂的剂量可为约0.01mg/kg/天到约2500mg/kg/天，或约0.1mg/kg/天到约200mg/kg/天，或约1mg/kg/天到约100mg/kg/天，或约lmg/kg/天到约5mg/kg/天，或约5mg/kg/天到约20mg/kg/天。在一些实施方案中，第二给药过程和任选的第三给药过程即在第二时间段期间终点后的第三时间段期间进行的给药过程可包括给药N-丁基脱氧野尻霉素。在第二时间段期间被给药a-葡糖苷酶抑制剂的剂量可与任选地在第三时间段期间被给药的N-丁基脱氧野尻霉素的剂量相同或不同。在一些实施方案中，N-丁基脱氧野尻霉素可以每天约lmg到每天约600mg的剂量以分剂量被给药至患者，例如，每天约30mg到每天约60mg,每天约60mg到每天约75mg，每天约75mg到每天约90mg，每天约90mg到每天约120mg，每天约120mg到每天约150mg，每天约150mg到每天约180mg，每天约180mg到每天约210mg，每天约210mg到每天约240mg，每天约240mg到每天约270mg，每天约270mg到每天约300mg，每天约300mg到每天约360mg，每天约360mg到每天约420mg,每天约420mg到每天约480mg，或每天约480mg到每天约600mg。在一些实施方案中，N-丁基脱氧野尻霉素的剂量可用mg/kg体重表示。因此，N-丁基脱氧野尻霉素的剂量可为约0.01mg/kg/天到约2500mg/kg/天，或约0.1mg/kg/天到约200mg/kg/天，或约1mg/kg/天到约100mg/kg/天,或约lmg/kg/天到约5mg/kg/天,或约5mg/kg/天到约20mg/kg/天。在一些实施方案中，第二给药过程和任选的第三给药过程即在第二时间段期间终点后的第三时间段期间进行的给药过程可包括给药离子通道活性抑制剂。在第二时间段期间被给药的离子通道活性抑制剂的剂量可与任选地在第三时间段期间被给药的离子通道活性抑制剂的剂量相同或不同。在一些实施方案中，离子通道活性抑制剂的剂量可为约0.01mg/kg/天到约1000mg/kg/天，或约G.1mg/kg/天到约100mg/kg/天，或约1mg/kg/天到约1mg/kg/天到10mg/kg/天，或约5mg/kg/天到约50mg/kg/天。在一些实施方案中，第二给药过程和任选的第三给药过程即在第二时间段期间终点后的第三时间段期间进行的给药过程可包括给药式VIII的化合物。在第二时间段期间被给药的式VIII化合物的剂量可与在第三时间段期间被给药的式VII化合物的剂量相同或不同。在一些实施方案中，式VIII化合物的剂量可为约0.01mg/kg/天到约1000mg/kg/天，或约0.1mg/kg/天到约100mg/kg/天，或约1mg/kg/天到约1mg/kg/天到10mg/kg/天，或约5mg/kg/天到约50mg/kg/天。患者的选择在某些实施方案中，被给药至受试者的特定的至少一种第一抗病毒剂和第一时间段的持续时间可根据在受试者中表现出的病毒感染的参数的不同而异。例如，对于HCV病毒感染，这种参数可包括受试者中的最初病毒负载，受试者中HCV感染的基因型，受试者中的肝组织学和/或肝纤维化阶段。在一些实施方案中，对于感染有HCV基因型I病毒且HCV病毒负时间段可为约48周。主题方法适用于具有或容易具有a病毒感染例如黄病毒感染(例如，HCV感染等)的个体。在许多实施方案中，个体是人。已经在临床上被诊断为感染有a病毒的个体适用于该治疗方法。在特别感兴趣的在一些实施方案中，是已经在临床上被诊断为感染有肝炎病毒(例如，HAV、HBV、HCV、丁型肝炎等)的个体。将根据本发明方法进行治疗的个体可包括已经在临床上被诊断为感染有HCV的个体。感染有HCV的个体可确定为在其血液中具有可检测水平的HCVRNA、和/或在其血清中具有抗HCV抗体。在临床上被诊断为感染有HCV的个体可包括原初个体(例如，先前未进行HCV治疗的个体，特别是那些先前未接受IFN-a-基治疗和/或利巴韦林基治疗的那些)和先前的HCV治疗失败的个体("治疗失败，，患者)。治疗失败患者可包括无应答者(即，其中HCV滴度没有被先前的HCV治疗诸如先前的IFN-a单一治疗、先前的IFN-a和利巴韦林的联合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-a和利巴韦林的联合治疗显著地或充分地降低的个体)；和复发者(即，先前经过HCV治疗，例如，接受了先前的IFN-a单一治疗、先前的IFN-a和利巴韦林的联合治疗、或先前的聚乙二醇化IFN-a和利巴韦林的联合治疗，其HCV滴度降低并且随后增加的个体)。在一些实施方案中，被治疗个体可具有的HCV滴度为每毫升血清至少约105，至少约5xl05，或至少约106，或至少约2xl06HCV的基因组拷贝。患者可感染有任何HCV基因型(包括la和lb在内的基因型1，2，3，4，6等，和亚型例如，2a，2b，3a等)，特别是难以治疗的基因型，诸如HCV基因型1和特别是HCV亚型和准种。在一些实施方案中，适用于治疗的HCV阳性个体可表现出严重的纤维化或早期硬化(非失代偿性，Child-Pugh分级的A级或更低级)，和更晚期的硬化(失代偿性，Child-Pugh分级的B级或C级)，由于慢77性HCV感染所致。在具体实施方案中，根据METAVIR计分系统具有3期或4期肝纤维化的HCV阳性个体适合使用本文所公开的方法进行治疗。在其它实施方案中，适合用本文所公开的方法治疗的个体是具有临床表现的失代偿硬化患者，包括具有严重晚期肝硬化的患者，包括等待肝移植的患者。还在其它的实施方案中，适合用本文所公开的方法治疗的个体包括具有更轻程度的纤维化的患者，包括具有早期纤维化的患者(根据METAVIR、Ludwig和Scheuer计分系统中的1期和2期；或根据Ishak计分系统中的1期、2期或3期)。各种纤维化计分系统是本领域技术人员已知的并且例如在美国专利公报2006/0269517第0092-0097段中详细描述。在本说明书中被提及的所有的公开、专利申请、授权专利和其它文献作为参考被并入本文，好象各自的公开、专利申请、授权专利或其它文献被具体地和单独地被指出作为参考被全文并入本文一样。在定义的程度上被排除。由此进行一般描述的本发明将可参考以下实施例更容易地被理解，所述实施例通过举例进行说明并且不意在限制本发明。实施例1MDBK细胞用MOI为0.1的非致细胞病变型(ncp)BVDV株Pe515感染并用新鲜的培养基每三天进行传代一次。在6次传代后获得稳定的感染。然后将IFN(1000U)和RBV(2|30加入到细胞中；这一次传代用第1次传代(Pl)表示。另外，在存在或不存在IFN(1000U)或RBV(2HM)下的条件下建立用模拟物感染的阴性对照。细胞每3天以1:8稀释进入包含药物的新鲜的培养基中进行传代。在传代3(P3)，对培养基补充亚氨基糖并使细胞在存在或不存在不同浓度的NB-DNJ(IO、50和100juM)、100fiM231B和50pMNN-DNJ的条件下进行培养。细胞用包舍药物的新鲜的培养基每三天进行传代一次。在另外9次传代(即，在第12次传代)之后，将每个样品分成以下三組第l组，其中所有的药物组合仍保持相同并且细胞在所述浓度的IFN/RBV和亚氨基糖存在的条件下培养；第2组，其中所有的药物被除去；和第3組，其中仅IFN/RBV被除去，即，细胞在亚氨基糖存在的条件下培养。细胞如前所述每三天传代一次达另外十次传代(即，P12-22)。在每一次传代中收获培养细胞的上清液并分析RNA拷贝(通过实时RT-PCR进行)和感染原初MDBK细胞的能力(通过免疫荧光，IF进行)。在最后一次传代(P22)后的三天，通过IF探测细胞内BVDV的存在。使用免疫荧光分析的感染性试验使用免疫荧光显微术测定使用或未使用多种药物组合处理的培养细胞感染原初MDBK细胞的能力。原初MDBK细胞在六孔板内生长至70%汇合，除去上清液并弃去。细胞用从被;漠拟物感染的细胞和从被BVDV感染的细胞中收获的500nl的上清液在37X:下感染1小时。取出接种物，细胞用磷酸盐緩冲盐水(PBS)洗涤两次并在包含10%(v/v)FCS的RPMI1640培养基中培养过夜。除去上清液并使用2%的多聚甲醛固定细胞30分钟。细胞用PBS洗涤，在5。/。(w/v)乳/PBS溶液中阻断30分钟，然后^f吏用1%TritonX-100渗透20分钟。细胞用l%(v/v)Tween/PBS洗涤并与抗BVDVNS2/NS3蛋白的单克隆抗体培养1小时。使用与抗小鼠异硫氰酸焚光素(FITC)结合的二次抗体检测被BVDV感染的细胞。病毒RNA纯化和实时RT-PCR分析使用或未使用多种药物组合处理的细胞中病毒RNA拷贝数通过实时RT-PCR测定。将从被模拟物感染的细胞和被BVDV感染的细胞中收获的上清液中的RNA被浓缩，纯化并用脱氧核糖核酸酶处理。然后进行实时RT-PCR以确定从培养细胞的上清液中存在的BVDV病毒RNA拷贝数。结果建立持续地感染有ncpBVDV的MDBK细胞系为了研究抗病毒化合物的混合物消除BVDV感染的能力，建立了持续地感染有ncpBVDV的MDBK细胞系。通过免疫荧光显微术分析表明90%的细胞感染有BVDV。79IFN和RBV结合亚氨基糖对MDBK细胞中的持续的BVDV感染的抗病毒效果已经实现稳定的感染后，将IFN(IOOOU)和RBV(2pM)加入到细胞(本文称作第l次传代；Pl)中。细胞被保持在有或者没有药物的不含FCS的含10%BVDV的培养基中并每3天以l:8稀释进行传代。在连续的传代期间上清液中存在的病毒RNA的水平通过实时RT-PCR和IF监控。IFN/RBV处理引起在3次传代后病毒RNA和BVDV感染性降低到不可检测的水平，证实了組合的IFN/RBV的抗病毒性质。得自无药物处理的对照样品的上清液每毫升培养基包含27000RNA拷贝并且分别通过RT-PCR和IF测量引起13%的感染水平。从第3次传代开始，被感染的MDBK细胞系在补充有不同的浓度的亚氨基糖的IFN/RBV，10、50和100pM的NB-DNJ;100pM的231B;和50pM的NN-DNJ存在的条件下进行培养。在该药物压力下，在另外9次传代(即，在第12次传代)之后，将每个样品分成以下三组第1组，其中所有的药物组合仍保持相同并且细胞在IFN/RBV/亚氨基糖三组分混合物存在的条件下培养；第2组，其中所有的药物被除去；和第3组，其中除去IFN/RBV，即，细胞在仅有亚氨基糖存在的条件下培养。病毒RM水平通过实时RT-PCR监控并且在每次传代中进行感染性试验以监控不同的药物组合的效果。在除去(或不除去)药物之后进一步监控细胞的另外IO次传代(第12-22次传代；30天)。在第1组中，其中所有的药物被保留，仅在未被药物处理的样品中检测到病毒RNA(表1)。通过实验的结论，细胞已经用IFN/RBV处理传代22次并且未发生病毒信号突发，表明不存在抗药性病毒。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>表1代表对于第1组样品在从持续地感染有BVDV的MDBK细胞收获的上清液中通过实时RT-PCR在第22次传代检测的病毒RNA拷贝。细胞在以下条件下经过处理传代3-22次不存在药物(无药物)，仅存在IFN/RBV(I/R)，或存在IFN/RBV/10|aMNB-DNJ(IONB)、IFN/RBV/50—NB-而(50NB)、IFN/RBV/100jiMNB-DNJ(IOONB)、IFN/RBV/50NN-DNJ(50NN)或IFN/RBV/100231B(100231B)的三組分的组合。还分析了被模拟物感染的细胞(模拟物)。除了在无药物下处理的细胞之外，未检测到病毒RNA。第2组中的样品是在存在多种IFN/RBV/亚氨基糖三组分混合物组合条件下进行9次传代(P3-12)后在不存在所有药物的条件下培养达P12-22。在P12-22期间在任何这些样品中未检测到病毒(根据实时RT-PCR测量，表2)。然而，对于那些已经用IFN/RBV(对于P3-12只有二组分混合物，即，不含亚氨基糖)处理的样品，观察到病毒反弹。通过IF分析被分泌病毒的感染性(表4)。支持这些数据的是，在那些已经用多种IFN/RBV/亚氨基糖三组分混合物组合处理的样品中未检测到感染性病毒；然而，在那些仅用IFN/RBV处理的样品中检测到BVDV感染。这些结果表明IFN/RBV/亚氨基糖组合成功地从持续被感染细胞系中消除了病毒。<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表3代表对于第3组样品在从持续地感染有BVDV的MDBK细胞收获的上清液中通过实时RT-PCR在第22次传代检测的病毒RNA拷贝。细胞在以下条件下经过处理传代3-12次不存在药物(无药物)，仅存在IFN/RBV(I/R)，或存在IFN/RBV/10jiMNB-隨(IONB)、IFN/RBV/50NB-DNJ(50NB)、IFN/RBV/100|aMNB-DNJ(IOONB)、IFN/RBV/50NN-DNJ(50NN)、或IFN/RBV/100231B(100231B)的三组分组合。还分析了用模拟物感染的细胞(Mock)。在第12次传代，除去IFN/RBV药物压力并在所述浓度的亚氨基糖存在的条件下将细胞培养达进行另外的10次传代(P12-22)。在除去IFN/RBV药物压力后，在已经用IFN/RBV/亚氨基糖的三组分组合处理的样品中未检测到病毒RNA。总之，这些数据表明用IFN/RBV/NB-DNJ、或IFN/RBV/NN-DNJ、或IFN/RBV/231B的三组分混合物组合9次传代处理能够从持续被感染的MDBK细胞系中清除BVDV感染，甚至在除去所有药物压力之后也是如此。在所有那些已经用IFN/RBV/亚氨基糖三组分混合物处理的第3-12次传代的样品中，甚至在除去所有药物(第2组)之后或仅除去IFN/RBV(第3组)药物压力，通过实时RT-PCR在第22次传代未检测到病毒RNA(表l-3)，通过IF也未检测到任何被感染细胞(表4)。表4代表通过与从持续地感染有BVDV的MDBK细胞收获的上清液培养1小时进行感染的原初细胞的百分率，通过IF检测。显示的对于第1组(S1)、第2组(S2)和第3组(S3)的样品的数据，仅用于第22次传代(P22)。细胞在以下条件下经过处理进行3-12次传代不存在药物(无药物)，仅存在IFN/RBV(I/R)，或存在IFN/RBV/100pM231B(100231B)、IFN/RBV/10pMNB-DNJ(IONB)、IFN/RBV/50NB-DNJ(50NB)、IFN/RBV/100NB-DNJ(IOONB)的三组分组合。还分析了模拟物感染的细胞和用IFN/RBV处理的模拟物感染的细胞。在第12次传代，样品被分成三组Sl，其中所有药物仍保留，S2,其中所有药物被除去，和S3，其中除去IFN/RBV药物压力且细胞在所述浓度的亚氨基糖存在的条件下培养达进行另外IO次传代。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>为了证实病毒的清除率，在最后一次传代(P22)后的三天通过IF探测细胞内BVDV的存在(图1)。在所有样品组中，在无药物处理的细胞中检测到BVDV。另外，在第2组和第3组中，在仅用IFN/RBV处理的样品中检测到BVDV。在第2组和第3组的已经用IFN/RBV/NB-DNJ、IFN/RBV/NN-DNJf或IFN/RBV/IOO^M231b三组分混合物处理的细胞中所用的试验条件下三组分混合物能从持续被感染的MDBK细胞系中清除BVDV感染。另外，在"次传代的任一次传代期间，在IFN/RBV压力下未观察到病毒的反弹，表明在这一实验的时段内任何潜在的抗药性病毒被制止。结论通过在三组分药物混合物存在的条件下培养被感染细胞达9次传代(P3-12)，甚至在除去药物之后也未能检测到BVDV病毒RNA。因此，IFN/RBV亚氨基糖的组合成功地从持续被感染细胞系中根除了病毒；这得到了感染性试验的结果的支持和证实。实施例2如实施例1所述，MDBK细胞用MOI为0.1的非致细胞病变型(ncp)BVDV林Pe515感染并用新鲜的培养基每三天传代一次。在6次传代后获得稳定的感染。然后将IFN(IOOOU)和RBV(2pM)加入到细胞中；这一代被称作第1次传代(P1)。另外，在存在和不存在IFN(IOOOU)和RBV(2iaM)的条件下建立用模拟物感染的阴性对照。细胞每3天以l:8稀释进入包含药物的新鲜的培养基中进行传代。在第3次传代(P3)对培养基补充以NB-DNJ并且在存在或不存在不同浓度的NB-DNJ(0.1、I和IOpM)条件下对细胞进行培养。细胞用包含药物的新鲜的培养基每三天传代一次。在另外9次传代(即，在第l2次传代)之后，将每个样品分成以下三组第1组，其中所有的药物组合仍保持相同并且细胞在所述浓度的IFN/RBV和NB-DNJ存在的条件下培养；第2组，其中IFN/RBV和NB-DNJ都被除去；和第3组，其中仅有IFN/RBV被除去，即，细胞在仅有NB-DNJ存在的条件下培养。细胞如前所述每三天传代一次进行另外的十次传代(即，P12-22)。在每一次传代中收获培养细胞的上清液并分析RNA拷贝(通过实时RT-PCR进行)和感染原初MDBK细胞的能力(通过免疫荧光，IF进行)。在最后一次传代(P22)后三天，通过IF探测细胞内BVDV的存在。图2代表在仅除去千扰素和利巴韦林并同时保持NB-DNJ处理后通过IF在5次传代的持续被感染MDBK细胞中的ncpBVDV的检测结果。85-12次传代的细胞不存在药物(无药物)，仅存在IFN/RBV(I/R)，或存在IFN/RBV/0.1iaMNB-DNJ、IFN/RBV/1jiMNB-DNJ、IFN/RBV/10jiMNB-DNJ的三组分组合。图2中的数据表明在除去干扰素和利巴韦林之后保持在1nMNB-DNJ或10HMNB-DNJ下进行五次传代的细胞中未检测到感染的复发。图3代表在仅除去干扰素和利巴韦林并同时保持NB-DNJ处理后通过IF在12次传代的持续被感染MDBK细胞中的ncpBVDV的检测结果。数据表示在以下条件下经过处理进行3-12次传代的细胞不存在药物(无药物)，或在IFN/RBV/0.1pMNB-DNJ或IFN/RBV/1|aMNB-DNJ的三组分组合存在下。图3中的数据表明在除去干扰素和利巴韦林之后保持在1jliMNB-DNJ下进行十二次传代的细胞中未检测到感染的复发。实施例3牛病毒性腹泻病毒(BVDV)通常用作人丙型肝炎病毒(HCV)的代用模型。作为相同家族(黄病毒)的成员，它们的基因组机构，复制策略和推定的生命期具有许多相似性[l]，参见下面所列的文献[l]。在开发细胞培养HCV(HCVcc)感染性系统之前，BVDV作为最接近的相关病毒是用于研究的优选模型系统，所述研究根据在细胞培养中再造整个感染周期的能力的不同而异。尽管HCV形态发生、病毒分泌和再感染的大多数方面可以在HCVcc系统中进行研究，但是其它方面仍存在问题；最值得注意的是被HCV感染的宿主细胞的长期培养。后者需要能够进行病毒清除率、病毒逃避突变体的出现以及重要的在延长药物治疗停止之后病毒反弹的研究，目的是监控或改进临床观察。关于这点，BVDV目前仍然是唯一的可用模型系统。在本发明的研究中表明，与仅用干扰素/利巴韦林治疗相反，在三组分组合内引入亚氨基糖从持续被感染的MDBK细胞中根除了非致细胞病变型(ncp)BVDV，并且防止了在治疗停止后的病毒反弹。在最佳的治疗策略中显示了使用在人患者血清中可实现的NB-DNJ药物浓度可获得成功的结果。引言86人的慢性肝炎通常由持续感染有丙型肝炎病毒(HCV)所引起。这一持续感染通常可导致肝硬化和肝细胞癌。聚乙二醇化a干扰素(IFN)结合利巴韦林(RBV)可为目前用于治疗HCV的选择[2]。然而，治疗结果是病毒基因型特异性并且在高达50。/。的病例中是无效的(Feld，2005#89)。迫切需要以总的和持久的病毒才艮除为目的的新型治疗。作为双组分治疗形式和作为与以下之一形成三组分组合治疗的一部分的形式评价了IFN和RBV:亚氨基糖^-r^應真野^C吝;^(溜-DNJ)、#-壬差-DNJCW-DNJ)和#7-氧杂壬基-6-脱氧-甲基-半乳糖野尻霉素CT7-DGJ)。这些化合物从持续被感染的MDBK细胞系中清除牛病毒性腹泻病毒(BVDV)(HCV的代用模型[3]，[1])的能力通过监控病毒感染性和病毒RNA的分泌来测定。据证实IFN、RBV和亚氨基糖的三组分药物组合可以时间依赖性和剂量依赖性的方式根除BVDV感染。重要地是，在用该三组分联合治疗进行延长治疗之后，观察到在除去所有三种药物之后持续的病毒学应答。相比之下，对于仅用IFN和RBV处理的细胞，在除去这些化合物之后观察到病毒反弹。表明了具有不同的作用模型，[4]，[5]，[6]，[7],[8]的三种亚氨基糖旭-DNJ，厕-DNJ和A7-DGJ的每个与IFN和RBV的结合从持续感染的MDBK细胞中清除BVDV感染，由此证明了该方法的一般性。因此，IFN/RBV和亚氨基糖的三組分混合物比仅使用IFN/RBV对于丙型肝炎感染具有更大的治疗价值。材料和方法使用IFN、RBV和亚氨基糖衍生物治疗被ncp感染的MDBK细胞。Madin-Darby牛肾细胞(MDBK)MDBK以lxl()6个细胞/35mm皿进行接种，用MOI为0.1的非致细胞病变型(ncp)BVDV林Pe515(NationalAnimalDiseaseLaboratory)感染，并在包含10%(v/v)月台小牛血'清的新鲜的RPMI16W培养基中每三天以l:8稀释进行传代。实现稳定的感染后，将IFN(1000IU)和RBV(lfiM)(Sigma-Aldrich)加入到细胞中；这一次传代用第0次传代(PO)表示。同时，制备了在存在或不存在IFN和RBV(分别为1000IU和1pM)条件下培养的无药物处理的阳性对照样品和用模拟物感染(M.I.)的阴性对照。细胞继续每3天传代到包含IFN和RBV的新鲜的培养基中。在第3次传代(P3)，对培养基补充以多种亚氨基糖衍生物并且在IFN、RBV和NB-DNJ(Sigma-Aldrich)或N7-DGJ或NN-DNJ(UnitedTherapeuticsCorporation[SilverSpring,MD])存在的条件下进行细胞培养。细胞每三天传代一次进入包含所示的药物组合的新鲜的培养基中。在三组分组合的药物压力下进行5次传代(P8)之后，将每个样品分成以下三组第1组，其中所有的药物组合仍保持相同并且细胞继续在IFN/RBV和亚氨基糖存在的条件下培养(持续的三组分组合)；第2组，其中所有的药物被除去；和第3组，其中除去IFN/RBV，即，细胞继续在仅有亚氨基糖存在的条件下培养(亚氨基糖维持治疗)。如上所述进行细胞传代。在每一次传代，从重复孔内收获培养细胞的组合的上清液(用于解释生物学变异)，测量了分泌的病毒RNA的水平(使用技术上的重复试验通过实时RT-PCR分析)和使用基于免疫荧光(IF)的感染性试验测定了上清液的感染性。检测被感染细胞系内的BVDV。为了检测在实验开始时的稳定感染或在处理后最后一次传代之后的稳定感染，收获上清液并探测细胞的BVDV存在。持续被感染的MDBK细胞用2%多聚曱醛固定30分钟。细胞用PBS洗涤，在5。/。(w/v)乳/PBS溶液中阻断30分钟，然后使用1%TritonX-100渗透20分钟。在用l%(v/v)Tween/PBS洗涤后，细胞与一次抗体WB103/105(1:500稀释；VeterinaryLaboratoryAgency,Weybridge,U.L)培养1小时，识别BVDVNS2/NS3蛋白，随后与抗小鼠异硫氰酸荧光素(FITC)-结合的二次抗体(Sigma)培养并用PBS深入洗涤后，核用4'，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(VectorLaboratoriesInc，CA，US)着色。在倒转NikonEclipseTE200-U显微镜下观察荧光。使用免疫荧光分析的感染性试验。MDBK细胞在六孔板内生长至70%汇合，除去上清液并弃去。使用从被BVDV感染的细胞和被模拟物感染的细胞中收获的500nl上清液在37。C进行细胞感染1小时。在除去接种物后，细胞用PBS洗涤两次并在新鲜的培养基中培养过夜。如88上所述通过IF测定感染性。病毒RNA纯化和实时RT-PCR分析。在每一次传代，从培养细胞中收获的500^1小份的每个上清液通过超滤(10kDa分子量截断Centricon过滤器；Millipore，MA，USA)被浓缩到140pl。使用QIAamp病毒RNA纯化试剂盒(Qiagen，Crawley,U.K)根椐制造商说明书从被浓缩的上清液中纯化从病毒粒子释放的RNA。筒而言之，RNA以50pl洗脱，以及样品用脱氧核糖核酸酶处理(在37C下90分钟，在80匸下20分钟)。使用QiagenQ訓titectRT-PCR试剂盒进行实时RT-PCR。使用了扩增NS2编码序列的334bp结构域跨越部分的引物(正向引物5'TAGGGCAAACCATCTGGAAG3'，反向引物5'ACTTGGAGCTACAGGCCTCA3')。逆转录在50X:下达30分钟然后在95。C培养15分钟以活化热起动聚合酶来实现。所得的DNA通过PCR进行扩增(在95匸下35次15秒循环，在5(TC下1分钟，在72。C下1分钟；在72。C下最后延长7分钟)。MTS细胞增殖试验。<吏用CellTUre96含水非放射性细胞增殖试验试剂盒根据生产商说明书(Promega，WI，USA)测量细胞毒性。将MTS/甲磺酸吩嗪(PMS)溶液(40ial)加入到每个孔中，样品在湿润的5°化02气氛中在37。C培养3小时。使用UVmax读板器(MolecularDevices)在490纳米处读取吸光度。一式三份分析每个样品。结果持续地感染有ncpBVDV的MDBK细胞系的产生。为了研究抗病毒化合物消除BVDV感染的能力，制备了持续地感染有ncpBVDV的MDBK细胞系。MDBK细胞用MOI为0.1的ncpBVDV感染。通过实时RT-PCR监控病毒RNA表明了在6次传代后确立了稳定的感染。此时，通过免疫荧光显微术确定了95°/。的细胞被感染。在持续被感染的MDBK细胞中评价IFN和RBV结合亚氨基糖衍生物的抗病毒效果。该研究中使用的亚氨基糖衍生物的化学结构和试验概要如图4所示。本研究的目的是为了评价在停止使用IFN/RBV組分组合治疗后观察到的病毒复发是否可以通过引入亚氨基糖衍生物的三组分组合形式被延迟或预防。首先，确认了从最初起加入亚氨基糖到IFN/RBV二组分组合中不引起上清液中的病毒RNA水平更快速地或以协同方式降低。因此，仅使用IFN/RBV以实现可测量的病毒滴度的最初快速下降。在IFN(IOOOIU)和RBV(lpM)存在的条件下培养持续被感染的MDBK细胞达3次传代(P0-P3)导致上清液中存在的病毒RNA降低到低于实时RT-PCR的检测极限，并且向该上清液中几种原初MDBK细胞不导致感染，这由IF来确定。相比之下，从未经处理的对照样品中取得的上清液每毫升包含27000RNA拷贝，并且可再感染原初细胞。在第3次传代，在用IFN/RBV处理的样品中的病毒滴度降低到检测极限以下时，细胞在IFN/RBV以及三种亚氨基糖衍生物之一NB-DNJ(IO、50或100^M)或N7-DGJ(IOO^M)或NN-DNJ(50pM)存在的条件下进行培养另外传代5次(P3-P8)或传代9次(P3-P12)。这使得可确定被S1入到三组分组合治疗时所需的亚氨基糖的持续时间以及浓度，以防止当治疗随后停止时的病毒复发。在被选择的两种三组分组合治疗终点(分别在第8次传代和第12次传代)，将每个样品分成三组以允许评价多种随后的治疗方案第1组中的细胞继续在IFN/RBV/亚氨基糖三组分混合物存在的条件下培养；在第2组中从细胞中除去所有的药物；和在第3组中仅除去IFN/RBV，即，细胞继续在仅有亚氨基糖衍生物存在的条件下培养(亚氨基糖持续治疗)。MTS基细胞增殖试验证实了观察到的抗病毒效果不是由细胞毒性所导致，细胞毒性对于任何被试验的药物组合都不显著。在持续存在IFN/RBV二组分组合或包括亚氨基糖的任何三组分组合(第1組)的条件下生长的细胞的上清液#^据实时RT-PCR测量不舍任何病毒RNA(图5，P9和10)，在被分析的随后两次传代中使用原初MDBK细胞通过感染性研究确定无任何感染性病毒。相比之下，当在第8次传代(两种三组分组合终点中的较早者)所有三种药物被除去(第2组)或仅除去IFN/RBV(第3组)时，在所有样品中观察到病毒反弹在第2组中，在药物除去之后的一次传代，90对于仅用IFN/RBV处理进行5次传代的样品观察到病毒反弹是紧接着发生的并且是最显著的。在用IFN/RBV结合50pMNN-DNJ或100pMN7-DGJ(图5，第2组，P9)处理的样品中还观察到病毒RNA。对于那些已经用IFN/RBV结合NB-DNJ(图5，第2组，P10)处理的样品，病毒反弹被延迟一次传代，到达PIO。在仅用IFN/RBV处理的样品中与那些用三组分混合物处理的样品相比具有更高的病毒滴度，暗示了亚氨基糖能够在除去药物后控制或延迟病毒反弹(图5，第2组，P10)。这一观察得到了釆用第3组样品获得的结果的支持，在第3组样品中，在继续存在亚氨基糖的条件下，在除去IFN/RBV之后的一次传代检测到很少的病毒RNA或未检测到病毒RNA,尽管仅仅延迟了再次反弹并且是非彻底的预防(图5，第3组，P9和P10)。另外，在被分析的随后两次传代中，使用原初MDBK细胞通过感染性研究确定检测了第2组(图7)和第3组的感染性病毒。IFN/RBV与亚氨基糖的联合治疗以时间依赖性方式从持续被感染的MDBK细胞系中根除BVDV感染。因为在治疗停止后使用IFN/RBV/亚氨基糖的联合治疗达五次传代未足够预防病毒复发，继续使用该三组分组合治疗进行另外4次传代，即，这些细胞用IFN/RBV或多种三组分组合处理进行总共9次传代(27天)。在第12次传代，将样品分成三组并且如前所述重复实验。此时，监控样品的进一步的IO次传代(P12-22;30天)。在持续存在所有三种药物(第1组)中，通过RT-PCR在任一样品中未检测到病毒RNA。通过实验的结论，细胞已经用IFN/RBV处理进行22次传代(或用三组分混合物处理进行19次传代)，未发生任何病毒突发(图6A)。令人惊讶地是，即使在除去所有药物(第2a组)之后或在仅除去INF/RBV(第3a组)之后，在那些已经用IFN/RBV/亚氨基糖三组分混合物处理的样品中，通过RT-PCR测量未检测到病毒反弹，而在那些仅用IFN/RBV处理的样品中检测到病毒反弹(图6B和6C)。这些数据清楚地表明引入亚氨基糖对于彻底地根除BVDV感染和预防病毒反弹是必不可少的。RT-PCR数据通过用收获的上清液感染原初细胞进行的IF感染性试验所证实。仅在那些根本未用药物处理的样品中、或仅用IFN/RBV处理的样品中检测到感染(图7B)。另外，在最后一次传代(P22),还探测了经过长期处理的细胞的BVDV的存在以及发现用IS处理的细胞呈阴性(图7D)。总之，这些数据表明使用IFN/RBV/NB-DNJ、IFN/RBV/NN-DNJ或IFN/RBV/N7-DGJ三组分混合物的任一个进行的延长处理能够从持续被感染的MDBK细胞系中清除BVDV感染。使用IFN/RBV和NB-DNJ的治疗以剂量依赖性方式从持续被感染的MDBK细胞系中根除BVDV感染并预防病毒反弹。在证实了亚氨基糖结合IFN和RBV的功效后，探测了从持续被感染的MDBK细胞系中根除BVDV感染所需的NB-DNJ的最低浓度。使用包含更低浓度NB-DNJ的IFN/RBV/NB-DNJ三组分混合物进行相同的细胞培养实验。简而言之，被感染的MDBK细胞在IFN/RBV存在的条件下培养进行三次传代直到病毒RM信号降低到低于可检测水平。随后，将培养基补充以0.1、1或10|iM的NB-DNJ并且细胞在三组分组合存在的条件下培养进行另外九次传代(P3-12)。然后如前所述将细胞分成三组并且通过RT-PCR和感染性试验分析随后的治疗。对于仅用IFN/RBV处理的被感染细胞，除去这两种药物导致紧接着的和显著的病毒反弹，其水平发生起伏(表5)。在P13有较大的最初高涨后，病毒RNA水平降低达几个星期，但是最后读数(P32)比在未经处理的对照中的病毒RNA水平高。在所有发生反弹的样品中，可以观察到病毒RNA水平的相似波动，这一波动超过当在试验开始时在未经处理的原初宿主细胞中建立稳定的感染时所观察到的。而在持续存在药物(表5，第l组)中，未检测到病毒RNA,所有三种药物的除去(表5，第2组)引起在那些已经用包含浓度低于lOpM的NB-DNJ的三组分混合物处理的样品中的病毒反弹。与前面实验一致，对于已经用IFN/RBV/10jaMNB-DNJ处理进行9次传代的细胞中既未检测到病毒RNA也未检测到感染性病毒(表5)。然而，当保持NB-DNJ的治疗且仅除去IFN/RBV时，从那些保持用1或10的NB-DNJ治疗的细胞中未检测到病毒RNA或感染性病毒(表5，第3組)。尽管被延迟达四次传代，在使用0.lnM的NB-DNJ的维持治疗条件下观察到病毒反弹。这些数据表明在9次传代期间将lOpM的NB-DNJ并入到三组分混合物中足够永久性地根除病毒，即使在撤消所有三种药物之后，而在最初的三组分混合物中并入1pMNB-DNJ在停止IFN/RBV治疗后要求继续保持NB-DNJ。被处理的细胞的免疫荧光分析反映了实时PCR结果并且如图8所示。表5.在多种治疗方案下对细胞的上清液中分泌的病毒RNA水平的实时RT-PCR分析。RNA水平用作为在无药物处理的对照中的RNA水平的百分数表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>讨论因为HCV细胞培养系统的确立([9]，[lO]，[ll]),变得有可能研究HCV形态发生的大多数方面和HCV感染过程。然而，在研究具有起作用较慢的化合物诸如亚氨基糖的长期治疗所需的持续时间和被分泌的病毒RNA水平下在长期被感染细胞中，仍不可能不断地生长HCV，所述化合物靶向于病毒的形态发生过程而非病毒RNA复制。在这一方面，BVDV，与HCV的相关性接近，其支持了感染性病毒粒子的体外分泌，仍然可以是被选择的代用模型，特别是因为在IFN/RBV治疗后病毒复发，其是在停止抗HCV治疗后在BVDV/MDBK系统中(表5)所反映出的经常被观察到的事件，[12]，[13]，但是尚未在HCV细胞培养感染性系统中被报导。BVDV模型系统用于表明向IFN/RBV中加入形态发生抑制剂具有从持续被感染细胞中根除病毒和在治疗停止后预防病毒复发的潜力。使用诸如亚氨基糖的化合物补充目前的保健药物标准，该化合物靶向于病毒生命期中完全不同的步骤，足够对付那些不可检测的(通过实时RT-PCR和感染性试验检测)但是毫无争议的残留病毒，这些病毒导致在除去IFN和RBV之后迅速并通常是强烈的病毒复发和扩增。如对BVDV[14][6]和HCV[15]所证明，含DNJ亚氨基糖导致病毒包膜糖蛋白的错折叠(通过ERa-糖苷酶抑制)和随后的病毒分泌和感染性的减退。另外，包含长烷基链的亚氨基糖(诸如NN-DNJ、NN-DGJ和N7-DGJ)抑制病毒离子通道p7[4][15]，其对于BVDV[16]和HCV[17]、[18][19]二者的感染性病毒的分泌是决定性的)。携带长烷基链的DNJ化合物可采用两种作用机理。本研究主要集中在携带短烷基链的ER-a葡糖苷酶抑制剂NB-DNJ，因为该化合物具有安全使用史[20][21]。在BVDV/MDBK系统中，并入10pM的NB-DNJ成功地预防了在停止三组分治疗后的病毒复发并且lpM的NB-DNJ当在维持治疗期间在除去IFN/RBV后持续地作为单一治疗时足够预防病毒复发。这一浓度范围可在人患者中实现和被耐受[20]。尽管本发明不受其工作原理的约束，可认为病毒积聚突变(这可使得它们变得不依赖于亚氨基糖靶标(宿主细胞编码的ERa葡糖或p7离子通道))的可能性与所阐述的在靶向于病毒编码的酶诸如聚合酶或蛋白酶的抑制剂存在的条件下出现的病毒逃避突变体的速度相比降低很多[22][23]。0uzounov等人已经报导了更高浓度的NB-DNJ结合IFN在使用MOI大于1分析致细胞病变型BVDV的单个复制循环的实验环境下显示大于加合的抗病毒效果[24]。在本研究中使用的非致细胞病变型BVDV系统反映了在一些病毒和细胞复制循环方面具有更低的MOI的慢性病毒感染诸如HCV。在该系统中，当将生理学可实现浓度的NB-DNJ加入到高浓度的IFN/RBV组合中时未观察到协同作用，即，当在治疗开始时将亚氨基糖加入到IFN/RBV中时，在需要将病毒信号降低到低于检测极限所选的三次传代期间未观察到另外的有益效果。因此，当潜在地可用突变体池最小时，在初始IFN/RBV后加入亚氨基糖反而诱导病毒RNA水平的强烈降低。使用这种治疗方案，每种供试亚氨基糖显示从MDBK细胞中根除持续的BVDV感染的功效和潜力，在停止治疗后预防病毒复发。对于NB-DNJ,其显示该根除是时间和剂量依赖性的。重要地是，因为所牵涉的靶标，所有的HCV基因型，包括负责在人患者中被观察到的大部分病毒复发病例的攻击基因型1[25][26]，可预期对亚氨基糖治疗有应答。参考文献列表1.Buckwold，V.E,，等人，AntiviralRes，2003.60(1):p.1-15.2.NationalHealthService,TreatmentforHepatitisC.2007[cited200706.08.2007];Availablefrom:http://www.hepc.nhs.uk/professionals/treatment.html.3.Henzler，H.J.和K.Kaiser，NatBiotechnol，1998.16(11):p.1077-9.4.Pavlovic，D.，等人，ProcNatlAcadSciUSA,2003.100(10):p.6104-8.5.D證ntel，D.,等人，AntimicrobAgentsChemother,2004.48(2):p.497-504.6.Durantel，D.，等人，JVirol，2001.75(19):p.8987-98.7.Branza-Nichita，N.，等人，BiochemBiophysResCommun，2004.319(2):p.655-62.8.Zitzmann，N.，等人，ProcNatlAcadSciUSA,1999.96(21):p.11878-82.9.Lindenbach，B.D.，等人，Science,2005.309(5734):p.623-6.10.Wakita,T.，等人，NatMed，2005.11(7):p.791-6.11.Zhong，J.，等人，ProcNatlAcadSciUSA，2005.102(26):p.9294-9.12.Poynard，T.，等人，Lancet,2003.362(9401):p.2095-100.13.Basso,M.，等人，DigLiverDis,2007.39(1):p.47-51.14.Branza-Nichita，N.，等人，JVirol，2001.75(8):p.3527-36.15.Steinmann，E.，等人，Hepatology，2007.46(2):p.330-338.16.Harada，T.，N.Tautz，andH.J.Thiel，JVirol,2000.74(20):p.9498-506.17.Stei廳nn，E.，等人，PLoSPathog，2007.3(7):p.el03.18.Sakai,A.，等人，ProcNat1AcadSciUSA，2003.100(20):p.11646-51.19.Jones,C.T.，等人，JVirol，2007.81(16):p.8374-83,20.Cox，T.，等人，Lancet,2000.355(9214):p,1481-5.21.Patterson,M.C.，等人，LancetNeurol,2007.22.Courcambeck，J.，等人，AntivirTher，2006.11(7):p.847-55.23，Neyts，J.AntiviralRes,2006.71(2-3):p.363-71.24.0uzounov，S.，等人，AntiviralRes,2002.55(3):p.425-35.25.Manns，M.P.，等人，Lancet,2001.358(9286):p.958-65.26.Hadziyannis，S.J.，等人，AnnInternMed，2004.140(5):p.346-55.附加的实施方案1.一种方法，包括使感染有病毒的哺乳动物细胞接触(a)第一化合物，其中第一化合物是式I的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物OH其中R选自纟皮取代的或未被取代的烷基，和被取代的或未被取代的氧杂烷基；和(b)第二化合物和第三化合物中至少之一；其中第二化合物选自核苷酸类抗病毒化合物、核苷类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物；和其中第三化合物选自免疫刺激化合物、免疫调节化合物、或其任何两种或更多种的混合物；其中第一化合物、第二化合物和第三化合物以有效抑制病毒的量被接触。2.实施方案1的方法，其中R是含1-16个碳原子的、被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基。3.实施方案1的方法，其中R是含4-12个碳原子的、被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基。4.实施方案1的方法，其中R是含8-10个碳原子的、被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基。5.实施方案1的方法，其中R是含1-16个碳原子和1-4个氧原子的被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基。6.实施方案1的方法，其中R是含4-12个碳原子和1-2个氧原子的被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基。7.实施方案5的方法，其中R是-(CH》60CH2CH3。8.实施方案l的方法，其中核苷酸类抗病毒化合物选自嘌呤核苷酸类抗病毒化合物、嘧啶核苷酸类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物；和核苷类抗病毒化合物选自嘌呤核苷类抗病毒化合物、嘧啶核苷类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物。9.实施方案8的方法，其中第二化合物是呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。10.实施方案l的方法，其中第三化合物是干扰素。11.实施方案10的方法，其中第三化合物选自a干扰素，P干扰素，聚乙二醇化a干扰素，聚乙二醇化P干扰素，及其任何两种或更多种的混合物。12.实施方案l的方法，其中R是-(CH2)6OCH2CH3;第二化合物包括1-p-D-呋喃核糖基-l，2，4-三唑-3-甲酰胺；和第三化合物包括干扰素。13.实施方案l的方法，其中哺乳动物细胞是人细胞。14.实施方案l的方法，其中接触哺乳动物细胞包括给予哺乳动物第一化合物、第二化合物和第三化合物。15.实施方案14的方法，其中哺乳动物是人。16.实施方案14的方法，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物单独地、顺序地或同时地被给药至哺乳动物。17.实施方案l的方法，其中病毒是黄病毒或嗜肝DNA病毒。18.实施方案l的方法，其中病毒是肝炎病毒并且有效抑制病毒的量是有效抑制肝炎病毒的量。19.实施方案18的方法，其中肝炎病毒是乙型肝炎病毒。20，实施方案18的方法，其中肝炎病毒是丙型肝炎病毒。21.实施方案18的方法，其中所述肝炎病毒是牛病毒性腹泻病毒。22.—种试剂盒，其包括(a)第一化合物，其中第一化合物是式I的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物其中R选自被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基，和；(b)第二化合物和第三化合物中至少之一；其中其中第二化合物选自核苷酸类抗病毒化合物、核苷类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物；和其中第三化合物选自免疫刺激化合物、免疫调节化合物、或其任何两种或更多种的混合物；其中第一化合物、第二化合物和第三化合物处于有效抑制感染哺乳动物的病毒的量。23.实施方案22的试剂盒，其中病毒是黄病毒或嗜肝DM病毒。24.实施方案22的试剂盒，其中R是含1-16个碳原子和1-4个氧原子的被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基。25.实施方案22的试剂盒，其中核苷酸类抗病毒化合物选自嘌呤核苷酸类抗病毒化合物、嘧啶核普酸类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物；核苷类抗病毒化合物选自嘌呤核苷类抗病毒化合物、嘧啶核苷类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物。26.实施方案25的试剂盒，其中第二化合物是1-0-D-呋喃核糖1基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。27.实施方案22的试剂盒，其中第三化合物是干扰素。28.实施方案22的试剂盒，其中第三化合物选自a干扰素，|3干扰素，聚乙二醇化a干扰素，聚乙二醇化0干扰素，及其任何两种或更多种的混合物。29.实施方案22的试剂盒，其中R是-(CH2)力CH2CH3;第二化合物包括1-P-D-呋喃核糖基-l，2，4-三唑-3-甲酰胺；和第三化合物包括千扰素。30.实施方案22的试剂盒，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物形成用于同时给药至哺乳动物的药物组合物。31.实施方案22的试剂盒，其中第一化合物、第二化合物和第三化合物用于单独地或顺序地给药至哺乳动物。32.实施方案22的试剂盒，其中第二化合物和第三化合物构成单个组合物。33.—种组合物，其包括(a)第一化合物，其中第一化合物是式I的化合物、其可药用盐或其任何两种或更多种的混合物其中R选自被取代的或未被取代的烷基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基；和(b)选自第二化合物和第三化合物中的至少一种化合物，其中第二化合物是核苷酸类抗病毒化合物、核苷类抗病毒化合物、或其任何两种或更多种的混合物；和其中第三化合物选自免疫刺激化合物、免疫调节化合物、或其任何两种或更多种的混合物；其中第一化合物、第二化合物和第三化合物处于有效抑制感染哺乳动物的病毒的量。34.实施方案33的组合物，进一步包含可药用载体。35.实施方案33的组合物，其中R是-(CH2)60CH2CH3;第二化合物包括D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；和第三化合物包括千扰素。36.治疗或预防病毒感染的方法，包括将组合给药至有需要的受试者，该組合包括a)免疫刺激剂或免疫调节剂，和b)核苷酸类或核苷类抗病毒剂，条件是所述组合不抑制宿主酶或离子通道活性；并且然后在足够允许该组合增强第二给药步骤的活性的时间段后，将该组合和作为宿主酶抑制剂或离子通道抑制剂中至少之一的化合物给药至受试者。37.实施方案36的方法，进一步包括在给药该组合和该化合物达足够治疗病毒感染的时间段后撤消给药该组合，其中在撤消后的至少3天在受试者中不发生病毒感染的反弹。38.实施方案37的方法，其中在撤消后的至少IO天在受试者中不发生病毒感染的反弹。39.实施方案38的方法，其中在撤消后的至少30天在受试者中不发生病毒感染的反弹。40.实施方案37的方法，其中撤消包括撤消给药该化合物。41.实施方案36的方法，其中该化合物是亚氨基糖。42.实施方案36的方法，其中该化合物是宿主酶抑制剂。43.实施方案42的方法，其中该化合物是葡糖香酶抑制剂。44.实施方案36的方法，其中该化合物是离子通道活性抑制剂。45.实施方案36的方法，其中该化合物既是宿主酶抑制剂又是离子通道活性抑制剂。45.实施方案36的方法，其中该化合物由下式I表示102其中R选自被取代的或未被取代的烷基，和被取代的或未被取代的氧杂烷基。46.实施方案45的方法，其中R是含1-16个碳原子的被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的氧杂烷基。47.实施方案46的方法，其中R是-(CH2)60CH2CH3。48.实施方案36的方法，其中该化合物由下式II表示oxW0,^\,、、、、、、0YozNII，其中Ri选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基，并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢、烷酰基、芳酰基、和卣代烷酰基。49.实施方案48的方法，其中l是含1-16个碳原子的被取代的或未被取代的烷基且W、X、Y和Z各自是氢。50.实施方案49的方法，其中R!含2-6个碳原子。51.实施方案50的方法，其中Ri是丁基。52.实施方案49的方法，其中K含7-12个碳原子。53.实施方案52的方法，其中l是壬基。54.实施方案36的方法，其中核苷酸类抗病毒剂选自嘌呤核苷酸类抗病毒剂、嘧啶核苷酸类抗病毒剂、或其任何两种或更多种的混合物；和核苷类抗病毒剂选自嘌呤核苷类抗病毒剂、嘧啶核苷类抗病毒剂、或其任何两种或更多种的混合物。55.实施方案54的方法，其中核苷酸类抗病毒剂是1-P-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。56.实施方案36的方法，其中免疫刺激剂是干扰素。57.实施方案56的方法，其中干扰素选自a千扰素、P干扰素、聚乙二醇化a干扰素、聚乙二醇化P干扰素、及其任何两种或更多种的混合物。58.实施方案36的方法，其中免疫刺激剂是干扰素且核苷酸类抗病毒剂是1-P-D-呋喃核糖基-l，2，4-三唑-3-甲酰胺。59.实施方案36的方法，其中感染是由属于黄病毒科的病毒引起的或与属于黄病毒科的病毒有关的感染。60.实施方案36的方法，其中感染是肝炎感染。61.实施方案36的方法，其中感染是由BVDV病毒引起的或与BVDV病毒有关的感染。62.实施方案36的方法，其中感染是丙型肝炎感染。63.实施方案36的方法，其中感染是丙型肝炎感染，免疫刺激剂是干扰素，核苷酸类抗病毒剂是D-呋喃核糖基-l，2，4-三唑-3-甲酰胺并且化合物选自N-丁基脱氧野尻霉素、N-壬基脱氧野尻霉素和N-(7-氧杂-壬基)-1，5，6-三脱氧-1，5-亚氨基-D-半乳糖醇。64.实施方案36的方法，其中受试者是哺乳动物。65.实施方案64的方法，其中受试者是人。66.治疗或预防病毒感染的方法，包括通过首先将不抑制宿主酶或不抑制离子通道活性的药物组合物给药至受试者，降低有需要的受试者中病毒感染的水平；将该组合物和作为宿主酶抑制剂或离子通道抑制剂中至少之一的化合物给药至受试者。67.实施方案66的方法，其中所述降低包括使病毒感染的水平降低到不可检测的水平。68.实施方案66的方法，其中组合物包括免疫刺激或免疫调节剂和核苷类或核苷酸类药剂中至少之一。69.实施方案68的方法，进一步包括在给药该组合和该化合物达足够治疗感染的时间段后撤消给药该組合，其中在撤消后的至少3天在受试者中不发生病毒感染的反弹。70.实施方案69的方法，其中在撤消后的至少IO天在受试者中不发生病毒感染的反弹。71.实施方案70的方法，其中在撤消后的至少30天在受试者中不发生病毒感染的反弹。72.实施方案66的方法，其中撤消包括撤消给药该化合物。73.实施方案66的方法，其中该化合物是亚氨基糖。74.实施方案66的方法，其中该化合物是宿主酶抑制剂。75.实施方案74的方法，其中该化合物是葡糖苷酶抑制剂。76.实施方案66的方法，其中化合物是离子通道活性抑制剂。77.实施方案66的方法，其中其中化合物既是宿主酶抑制剂又是离子通道抑制剂。78.实施方案64的方法，其中化合物由式I表示OH其中R选自被取代的或未被取代的烷基，和被取代的或未被取代的氧杂烷基。79.实施方案72的方法，其中R是含1-16个碳原子的被取代的或未被取代的烷基或被取代的或未被取代的氧杂烷基。80.实施方案73的方法，其中R是-(CH2)60CH^H3。81.实施方案66的方法,其中化合物由下式II表示II，其中l选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢，烷酰基，芳酰基，和卣代烷酰基。82.实施方案81的方法，其中R,是含1-16个碳原子的被取代的或未被取代的烷基且W、X、Y和Z各自是氢。83.实施方案82的方法，其中l舍2-6个碳原子。84.实施方案83的方法，其中K是丁基。85.实施方案82的方法，其中R!含7-12个碳原子。86.实施方案85的方法，其中R:是壬基。87.实施方案66的方法，其中核苷酸类抗病毒剂选自噪呤核苷酸类抗病毒剂、嘧啶核苷酸类抗病毒剂、或其任何两种或更多种的混合物；和核苷类抗病毒剂选自嘌呤核苷类抗病毒剂、嘧啶核苷类抗病毒剂、或其任何两种或更多种的混合物.88.实施方案87的方法，其中核苷酸类抗病毒剂1-P-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-曱酰胺。89.实施方案66的方法，其中免疫刺激剂是干扰素。90.实施方案89的方法，其中干扰素选自a干扰素、P干扰素、聚乙二醇化a干扰素、聚乙二醇化P干扰素、及其任何两种或更多种的混合物。91.实施方案66的方法，其中免疫刺激剂是干扰素且核苷酸类抗病毒剂是1-P-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。92.实施方案66的方法，其中病毒感染是由属于黄病毒科的病毒106引起的感染或与属于黄病毒科的病毒有关的感染。93.实施方案66的方法，其中感染是丙型肝炎感染。94.实施方案66的方法，其中感染是丙型肝炎感染，免疫刺激剂是干扰素，核苷酸类抗病毒剂是l-p-D-呋喃核糖基-l，2，4-三唑-3-甲酰胺，和亚氨基糖选自N-丁基脱氧野尻霉素、N-壬基脱氧野尻霉素和N-(7-氧杂-壬基)-1，5，6-三脱氧-1,5-亚氨基-D-半乳糖醇。95.实施方案66的方法，其中受试者是哺乳动物。96.实施方案91的方法，其中受试者是人。权利要求1.治疗病毒感染的方法，包括(A)对有需要的受试者给药至少第一抗病毒剂达第一时间段，其中所述至少一种第一抗病毒剂不抑制宿主α-葡糖苷酶；和(B)在第一时间段之后，对受试者顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂达第二时间段，其中至少一种第二抗病毒剂抑制宿主α-葡糖苷酶。2.权利要求l的方法，进一步包括评价受试者在第一时间段之后对所述给药的病毒应答。3.权利要求2的方法，其中在第二时间段期间的顺序的或同时的给药仅发生在基于评价在第一时间段之后表现出阴性病毒负载的受试者中。4.权利要求l的方法，进一步包括在第二时间段之后，撤消给药至少一种第一抗病毒剂。5.权利要求4的方法，进一步包括在第二时间段之后，给药至少一种第二抗病毒剂达第三时间段。6.权利要求5的方法，其中至少一种第二抗病毒剂实质上由a-葡糖香酶抑制剂构成。7.权利要求l的方法，其中病毒感染是a病毒感染。8.权利要求l的方法，其中病毒感染是由属于黄病毒科的病毒引起的病毒感染或与属于黄病毒科的病毒有关的病毒感染。9.权利要求l的方法，其中病毒感染是肝炎感染。10.权利要求l的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染。11.权利要求1的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括选自以下的至少一种药剂免疫刺激剂，免疫调节剂，核苷类抗病毒剂，核苷酸类抗病毒剂，抗纤维化药物，半胱天冬酶抑制剂，肌苷5，-单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和病毒酶抑制剂。12.权利要求1的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括干扰素受体激动剂。13.权利要求l的方法，其中干扰素受体激动剂是干扰素。14.权利要求13的方法，其中干扰素选自a干扰素，P干扰素，y干扰素，聚乙二醇化a干扰素，聚乙二醇化P干扰素，聚乙二醇化y干扰素，及其任何两种或更多种的混合物。15.权利要求13的方法，其中至少一种第一抗病毒剂进一步包括至少一种核苷类或核苷酸类抗病毒剂。16.权利要求15的方法，其中至少一种核苷类或核苷酸类抗病毒剂是利巴韦林或其衍生物。17.权利要求1的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染且至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCV酶抑制剂。18.权利要求17的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶抑制剂。19.权利要求l的方法，其中至少一种第二抗病毒剂包括式II的化合物或其可药用盐其中Ri选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢，烷酰基，芳酰基，和面代烷酰基。20.权利要求19的方法，其中R,是含1-16个碳原子的被取代的或未被取代的烷基且W、X、Y和Z各自是氢。21.权利要求20的方法，其中Ri含2-6个碳原子。22.权利要求21的方法，其中K是丁基。23.权利要求20的方法，其中R,含7-12个碳原子。24.权利要求23的方法，其中R!是壬基。25.权利要求1的方法，其中至少一种第二抗病毒剂包括栗精胺或其衍生物。26.权利要求1的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染，其中A)中的给药包括给药干扰素和利巴韦林，其中B)中的给药包括给药干扰素、利巴韦林和N-丁基脱氧野尻霉素，并且其中该方法进一步包括在第二时间段之后给药N-丁基脱氧野尻霉素或其可药用盐。27.权利要求1的方法，其中受试者是人。28.治疗病毒感染的方法，包括(A)对有需要的受试者给药至少一种第一抗病毒剂达第一时间段，其中所述至少第一抗病毒剂不包括亚氨基糖；和(B)在第一时间段之后，对受试者顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂达第二时间段，其中至少一种第二抗病毒剂包括亚氨基糖。29.权利要求28的方法，进一步包括评价受试者在第一时间段之后对所述给药的病毒应答。30.权利要求29的方法，其中在第二时间段期间的顺序的或同时的给药仅发生在基于评价在第一时间段之后表现出阴性病毒负载的受试者中。31.权利要求28的方法，进一步包括在第二时间段的终点之后，撤消给药至少一种第一抗病毒剂。32.权利要求31的方法，进一步包括在第二时间段的终点之后，给药至少一种第二抗病毒剂达第三时间段。33.权利要求28的方法，其中至少一种第二抗病毒剂实质上由亚氨基糖构成。34.权利要求28的方法，其中病毒感染是由属于黄病毒科的病毒引起的病毒感染或与属于黄病毒科的病毒有关的病毒感染。35.权利要求28的方法，其中病毒感染是肝炎感染。36.权利要求28的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染。37.权利要求28的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种选自以下的药剂免疫刺激剂，免疫调节剂，核普类抗病毒剂，核苷酸类抗病毒剂，抗纤维化药物，半胱天冬酶抑制剂，肌苷5'-单磷酸脱氩酶(IMPDH)抑制剂和病毒酶抑制剂。38.权利要求28的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种免疫刺激剂或免疫调节剂和至少一种核苷类抗病毒剂或核普酸类抗病毒剂。39.权利要求28的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括干扰素受体激动剂。40.权利要求39的方法，其中千扰素受体激动剂是干扰素。41.权利要求40的方法，其中干扰素选自a干扰素，0干扰素，y干扰素，聚乙二醇化a干扰素，聚乙二醇化0干扰素，聚乙二醇化Y干扰素，及其任何两种或更多种的混合物。42.权利要求41的方法，其中至少一种第一抗病毒剂进一步包括利巴韦林或其衍生物。43.权利要求28的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染且至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCV酶抑制剂。44.权利要求43的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶抑制剂。45.权利要求28的方法，其中亚氨基糖是式II的化合物或其可药用盐其中Ri选自被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的环烷基，被取代的或未被取代的芳基，或被取代的或未被取代的氧杂烷基并且其中W、X、Y和Z各自独立地选自氢，烷酰基，芳酰基，和卣代烷酰基。46.权利要求45的方法，其中R,是烷基且W、X、Y和Z各自是氢。47.权利要求46的方法，其中R,是丁基。48.权利要求46的方法，其中K是壬基。49.权利要求28的方法，其中亚氨基糖是式I的化合物或其可药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R选自被取代的或未被取代的烷基，和被取代的或未被取代的氧杂烷基。50.权利要求49的方法，其中R是-(CH2)60CH2CH3。51.权利要求28的方法，其中至少一种第二抗病毒剂包括栗精胺或其衍生物。52.权利要求28的方法，其中受试者是人。53.治疗病毒感染的方法，包括(A)对有需要的受试者给药至少一种第一抗病毒剂达第一时间段，其中所述至少第一抗病毒剂不抑制离子通道活性；和(B)在第一时间段之后，对受试者顺序地或同时地给药至少一种笫一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂达第二时间段，其中第二抗病毒剂抑制离子通道活性。54.权利要求53的方法，进一步包括评价受试者在第一时间段之后对所述给药的病毒应答。55.权利要求53的方法，其中在第二时间段期间的顺序的或同时的给药仅发生在基于评价在第一时间段之后表现出阴性病毒负载用盐:的受试者中。56.权利要求53的方法，进一步包括在第二时间段的终点之后，撤消给药至少一种第一抗病毒剂。57.权利要求56的方法，进一步包括在第二时间段的终点之后，给药至少一种第二抗病毒剂达第三时间段。58.权利要求57的方法，其中至少一种第二抗病毒剂实质上由离子通道抑制剂构成。59.权利要求53的方法，其中病毒感染是由属于黄病毒科的病毒引起的病毒感染或与属于黄病毒科的病毒有关的病毒感染。60.权利要求53的方法，其中病毒感染是肝炎感染。61.权利要求53的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染.62.权利要求53的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种选自以下的药剂免疫刺激剂，免疫调节剂，核苷类抗病毒剂，核苷酸类抗病毒剂，抗纤维化药物，半胱天冬酶抑制剂，肌苷5'-单磷酸脱氩酶(IMPDH)抑制剂和病毒酶抑制剂。63.权利要求53的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种免疫刺激剂或免疫调节剂和至少一种核苷类抗病毒剂或核苷酸类抗病毒剂。64.权利要求53的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括干扰素受体激动剂。65.权利要求64的方法，其中干扰素受体激动剂是干扰素。66.权利要求65的方法，其中干扰素选自a干扰素，P干扰素，Y干扰素，聚乙二醇化a干扰素，聚乙二醇化0干扰素，聚乙二醇化y干扰素，及其任何两种或更多种的混合物。67.权利要求65的方法，其中至少一种第一抗病毒剂进一步包括利巴韦林或其衍生物。68.权利要求53的方法，其中病毒感染是肝炎病毒感染且至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCV酶抑制剂。69.权利要求68的方法，其中至少一种HCV酶抑制剂包括至少一种HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶抑制剂。70.权利要求53的方法，其中至少一种第二抗病毒剂包括式I的化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R选自被取代的或未被取代的烷基，和被取代的或未被取代的氧杂烷基。71.权利要求70的方法，其中R是-(CH2)60CH2CH3。72.权利要求53的方法，其中至少一种第二抗病毒剂包括下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>r12，其中R"是C5-C"烷基或其氧杂烷基衍生物。73.权利要求72的方法，其中R"是壬基。74.权利要求53的方法，其中至少一种第二抗病毒剂包括下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>，其中ir是C5-ds烷基或其氧杂烷基衍生物75,权利要求53的方法，其中受试者是人,76.治疗病毒感染的方法，包括(A)对有需要的受试者给药至少一种第一抗病毒剂达第一时间段，其中所述至少一种第一抗病毒剂不包括式VIII的含氮化合物；和(B)在第一时间段之后，对受试者顺序地或同时地给药至少一种第一抗病毒剂和至少一种第二抗病毒剂达第二时间段，其中至少一种第二抗病毒剂包括式VIII的含氮化合物或其可药用盐其中1112是烷基或其被氧杂取代的衍生物；W是氢，f是羧基或d-C,烷氧基羰基，或者W和f一起是:—(c)n—或一(cxY)n—，其中n是3或4，每个X独立地是氢，羟基，氨基，羧基，C「C4烷基羧基，C「C4烷基，d-C4烷氧基，d-C4羟基烷基，d-C6酰基氧基，或芳酰基氧基，以及每个Y独立地是氢，羟基，氨基，羧基，d-C4烷基羧基，d-C4烷基，C「C4烷氧基，d-C4羟基烷基，d-C6酰基氧基，芳酰基氧基，或缺失；R4是氢或缺失；和115是氢，羟基，氨基，被取代的氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，羟基烷基，酰基氧基，或芳酰基氧基，或者R3和R5—起形成苯基且R4缺失。77.权利要求76的方法，进一步包括评价受试者在第一时间段之后对所述给药的病毒应答。78.权利要求76的方法，其中在第二时间段期间的顺序的或同时的给药仅发生在基于评价在第一时间段之后表现出阴性病毒负栽的受试者中。79.权利要求78的方法，进一步包括在第二时间段之后，撤消给药至少一种第一抗病毒剂。80.权利要求79的方法，进一步包括(VIII),在第二时间段之后，给药至少一种第二抗病毒剂达第三时间段。81.权利要求80的方法，其中至少一种笫二抗病毒剂实质上由式nn化合物构成。82.权利要求76的方法，其中病毒感染是由属于黄病毒科的病毒引起的病毒感染或与属于黄病毒科的病毒有关的病毒感染。83.权利要求76的方法，其中病毒感染是肝炎感染。84.权利要求76的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染。85.权利要求76的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种选自以下的药剂免疫刺激剂，免疫调节剂，核苷类抗病毒剂，核苷酸类抗病毒剂，抗纤维化药物，半胱天冬酶抑制剂，肌苷5'-单磷酸脱氬酶(IMPDH)抑制剂和病毒酶抑制剂。86.权利要求76的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种免疫刺激剂或免疫调节剂和至少一种核苷类抗病毒剂或核苷酸类抗病毒剂。87.权利要求76的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括千扰素受体激动剂。88.权利要求87的方法，其中干扰素受体激动剂是干扰素。89.权利要求88的方法，其中干扰素选自a干扰素，P干扰素，y干扰素，聚乙二醇化a干扰素，聚乙二醇化P干扰素，聚乙二醇化y干扰素，及其任何两种或更多种的混合物。90.权利要求87的方法，其中其中至少一种第一抗病毒剂进一步包括利巴韦林或其衍生物。91.权利要求76的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染且至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCV酶抑制剂。92.权利要求91的方法，其中至少一种第一抗病毒剂包括至少一种HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶抑制剂。93.权利要求76的方法，其中含氮化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R6-IT各自独立地选自氢，羟基，氨基，羧基，C广C4烷基羧基，d-C4烷基，d-C4垸氧基，C「C4羟基烷基，C「C4酰基氧基和芳酰基氧基；和RU是氢或C「C6烷基。94.权利要求93的方法，其中含氮化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>95.权利要求76的方法，其中受试者是人。全文摘要首先通过给药至少一种第一抗病毒化合物达第一时间段，然后在第一时间段的终点之后，同时地或接着地给药至少一种第一抗病毒化合物和至少一种第二抗病毒化合物达第二时间段可以治疗病毒感染。在一些情况下，在第二时间段的终点之后，在第二时间段期间被给药的相同的至少一种第二抗病毒化合物可被给药达第三时间段但不同时地或接着地给药至少一种第一抗病毒化合物。文档编号A61K31/7056GK101516389SQ200780034965公开日2009年8月26日申请日期2007年8月21日优先权日2006年8月21日发明者N·齐兹曼,R·A·德维克,R·杰夫斯,S·K·戈兹科夫斯基申请人:联合治疗公司