杂环有机化合物的制作方法

专利名称：杂环有机化合物的制作方法
杂环有机化合物
本发明通常涉及硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂领域，例如杂环衍生物和 这类化合物在治疗和/或预防多种人类疾病中的用途，所述的疾病包括由硬 脂酰-CoA去饱和酶(SCD)、优选SCD1介导的疾病、尤其是涉及升高的脂 质水平的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤疾病等。
背景技术：
酰基去饱和酶催化来源于饮食来源或在肝中从头合成的脂肪酸中的双 键形成。在哺乳动物中，至少存在三种脂肪酸去饱和酶，它们各自具有不 同的特异性8誦9、 S-6和6-5，它们分别在9-10、 6-7和5-6位上引入双键。
硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)与辅因子(其它物质)如NADPH、细胞色 素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子02 —起起作用以在与辅酶A (CoA) 结合时在饱和脂肪酸的C9-C10位(砂)引入双键。优选的底物为棕榈酰-CoA (16:0)和硬脂酰-CoA (18:0),它们分别被转化成棕榈油酰-CoA (16:1)和油酰 -CoA (oleyl-CoA) (18:1)。所得单不饱和脂肪酸为通过脂肪酸延长酶 (elongases)进一步代谢或并入磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。已经克 隆了大量哺乳动物SCD基因。例如，已经在人中鉴定出了 2种基因(hSCDl 和hSCD5)，从小鼠中分离出了 4种SCD基因(SCD1、 SCD2、 SCD3和 SCD4)。尽管自从20世纪70年代以来已经知晓了 SCD在大鼠和小鼠中的 基本生化作用(Jeffcoat，R.等人，五"r. / 祝oc/^肌(1979)，第101巻，第2期， 第439-445页；de Antueno， R.等人，丄i》iVfc(1993)，第28巻，第4期，第 285-2卯页)，但是只是近来才发现它在人类疾病过程中有直接牵连。
以前已经描述了两种人SCD基因hSCDl，由Brownlie等A^ PCT 公开专利申请WO 01/62954中描述，其公开内容整体引入本文作为参考； 和hSCD2，由Brownlie在PCT公开专利申请WO 02/26944中描述，该文 献整体引入本文作为参考。
9迄今为止，仅在下列PCT公开专利申请中发现了已知特异性地抑制或 调节SCD活性的小分子药物类化合物WO 06/034338、 WO 06/034446、 WO 06/034441、 WO 06/034440、 WO 06/034341、 WO 06/034315、 WO 06/034312、 WO 06/034279、 WO 06/014168、 WO 05/011657、 WO 05/011656、 WO 05/011655、 WO 05/011654、 WO 05/011653、 WO 06/130986、 WO 07/009236、 WO 06/086447、WO 06/101521、 WO 06/125178、WO 06/125179、 WO 06/125180、 WO 06/125181、 WO 06/125194、 WO 07/044085、 WO 07/046867、 WO 07/046868、 WO 07/050124、 WO 07/056846和WO 07/071023。在下列公开文献中也描述了 SCD抑制剂Zhao等人，"l-(4-苯氧基哌咬-l-基)-2-芳基絲乙酮硬脂酰CoA去饱和酶1抑制剂的发现" (Discovery of l纖(4画phenoxypiperidin-l國yl)國2國arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors), M^/. CAe/M. Ze汰,(2007)， 17(12),
3388-3391和Liu等人，"有效的口服可生物利用的硬脂酰-CoA去饱和酶 l抑制剂的发现)"(Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl画CoA desaturase 1 inhibitors), / Af^Z. C&肌，(2007)， 50(13), 3086-3100。在发现 上述化合物前，只有某些长链烃类、即底物硬脂酸的类似物已经被用于研 究SCD活性。已知的实例包括硫杂脂肪酸、环丙烯脂肪酸(cyclopropenoid fatty acid)和某些共轭亚油酸异构体。具体而言，据信顺式-12，反式-10共轭 亚油酸抑制SCD酶活性和降低SCD1 mRNA的丰度，而顺式-9，反式-11共 辄亚油酸不会如此。还已知环丙烯脂肪酸如在苹婆属(stercula)和棉籽中发 现的那些抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸 (7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别为苹婆酰基和锦葵酰基脂肪酸的C18和C16 衍生物，它们在其C9-C10位置上具有环丙烯环。这些物质必须与CoA偶 联以发挥抑制剂的作用，据信它们通过与酶复合物直接相互作用、由此抑 制8-9去饱和来抑制SCD酶活性。可以抑制SCD活性的其它物质包括硫 杂脂肪酸如9-硫杂硬脂酸(也称作8-壬石危基辛酸)和其它脂肪酸。
对SCD酶活性的小分子抑制剂的需求明显未得到满足，因为目前存在 令人注目的证据，即SCD活性在常见的人类疾病过程中有直接牵连参见 例如Attie， A.D.等人，"在人和小鼠高甘油三酯血中硬脂酰CoA去饱和酶活性和血浆甘油三酯之间的联系"(Relationship between stearoyl CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia), / Z^,V/及"(2002)，第43巻，第11期，第1899-907 页；Cohen, P.等人，"硬脂酰CoA去饱和酶-1在瘦蛋白介导的体重损失中 的作用"(Role for stearoyl CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss), &/^ic<2002)，第297巻，第5579期，第240-3页，Ntambi，J.M.等 人，"硬脂酰CoA去饱和酶-1功能的丢失保护小鼠免于肥胖"(Loss of stearoyl CoA desaturase画l function protects mice against adiposity), /Voc. 7Vfl汰(/.5U.(2002)，第99巻，第7期，第11482-6页。
本发明通过提供新的药物类化合物解决了这一问题，所述的化合物可 用于调节SCD活性和调节脂质水平、尤其是血浆脂质水平和可用于治疗 SCD-介导的疾病、例如涉及血脂异常和脂质代谢紊乱的疾病、尤其是涉及 脂质水平升高的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征等。
发明概述
本发明提供了调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。还包括使 用这类衍生物来调节硬脂酰-CoA去饱和酶的方法和包含这类衍生物的药 物组合物。
因此，本发明在一个方面提供了式(I)化合物或其立体异构体、对映异 构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药
X为CH或N;
Y为NH、 N-CH3、 O或S;
W选自画翠5)C(0)-、 -C(0)N(R5)-、 -OC(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、 -N(R5)C(0)N(Rs)-、 -O-、 -S-、-翠5)-、 -S(O)t-、國乖s)S(O)t-、 誦S(O)t翠s)國、-OS(0)tN(R5)-、 -C(O)画、-OC(O)-、 -C(O)O國、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、 -<:(=1\(1^))1^(115)國或直键；
ii200780035209.X
说明书第4/67页
V选自國翠5)C(0)-、 -C(0)翠5)画、-OC(O)翠s)画、-N(R5)C(0)0-、 -N(R5)C(0)N(R5)-、 -O-、 -S-、 -N(R5)-、 -S(O)t-、 -N(R5)S(0)t-、
-S(O)t翠s)画、-OS(0)tN(R5)-、 -c(o)-、 -oc(o)-、 -c(o)o-、
-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、 =C(R5)-
或直键；
n为0、 1、 2或3; p为0-9; t为l或2;
Ri选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；
W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或W为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；
W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷HJ^烷基、环烷基、 环炕基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卣素、卣代烷基、卣代烷 氧基、氰基和-N(R ；
R"各自独立地选自烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、羟基、羟基 烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；
或两个与同一碳连接的W形成氧代基，而剩余的W各自如上所述；
R5各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环 烷基烷基和芳烷基；且
RSa选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
本发明在另 一个方面提供了治疗哺乳动物、优l人的SCD-介导的疾病 或紊乱的方法，其中该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如 上所述的本发明化合物。
本发明在另一个方面提供了可用于治疗、预防和/或诊断涉及SCD生物活性的疾病或紊乱、例如心血管紊乱和/或代谢综合征(包括血脂异常、 抗胰岛素性和肥胖)所嚢括的疾病的化合物或药物组合物。
本发明在另一个方面提供了在受累于下述升高水平的患者中预防和/ 或治疗与升高的脂质水平、例如血浆脂质水平、尤其是升高的甘油三酯或 胆固醇水平有关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给所述患者施用治疗或 预防有效量的如本文公开的组合物。本发明还涉及具有降低动物脂质水平、 尤其是甘油三酯和胆固醇水平的治疗能力的新化合物。
本发明在另一个方面提供了包含如上所述的本发明化合物和可药用赋 形剂的药物组合物。本发明在一项实施方案中涉及包含在可药用载体中的 本发明化合物的药物组合物，所述化合物的量是当施用于动物、优选哺乳 动物、最优选人类患者时有效调节甘油三酯水平或治疗涉及血脂异常和脂 质代谢紊乱的疾病的量。在这类组合物的实施方案中，患者在施用所述化 合物之前具有升高的脂质水平、例如升高的血浆甘油三酯或胆固醇，所述 化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
本发明在另 一个方面提供了治疗患者的由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD) 介导的疾病或病症或者保护患者免于发生由硬脂酰-Co A去饱和酶(SCD)介 导的疾病或病症的方法，该方法包括给患有这类疾病或病症或处于发生这 类疾病或病症的风险中的患者施用治疗有效量的化合物，当施用于患者时 其抑制患者中的SCD活性。
本发明在另一个方面提供了采用通过本文公开的方法鉴定的化合物来 治疗涉及月旨质代谢和/或脂质内稳态的一系列疾病的方法。据此，本文基于 用于鉴定的筛选测定法公开了来自测试化合物文库的一系列化合物，它们 是调节所述SCD活性和可用于治疗涉及脂质如甘油三酯、VLDL、 HDL、 LDL和/或总胆固醇的血清水平的人类紊乱或病症的治疗剂。
可以理解，本发明的范围在涉及式(I)化合物时不意欲嚢括已知化合物， 它们包括但不限于下列公开文献中公开和/或请求保护的任意具体化合物 PCT />开专利申请WO 00/25768; PCT公开专利申请WO 99/47507; PCT公开专利申请WO 01/60458;
13PCT公开专利申请WO 01/60369; PCT公开专利申请WO 94/26720; 欧洲^Hf专利申请0 438 230; 欧洲7>开专利申请1 184 442; CA2，114，178;和美国专利US 5,334,328; 美国专利US 5,310,499;和 US /〉开专利申请2003/0127627。
发明详述 定义
本文命名的某些化学基团前给出了表示将在所示化学基团中发现的碳 原子总数的速记标记。例如，CVd2烷基描述了具有总共7-12个碳原子的 如下所定义的烷基，Crd2环烷基烷基描述了具有总共4-12个碳原子的如 下所定义的环烷基烷基。速记标记中的碳总数不包括可以存在于所述基团 的取代基中的碳。
因此，除非有相反的具体指示，否则如本说明书和所附的权利要求书 中所用的下列术语具有指定的含义
"烷基，，指仅由碳和氢原子组成的不含不饱和态的直链或支链烃链基 团，具有1-12个碳原子、优选1-8个碳原子或1-6个碳原子，通过单键与 分子的剩余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、l-甲基乙基(异丙基)，正 丁基、正戊基、l，l-二甲基乙基(叔丁基)等。除非在本说明书中另有说明， 否则烷基可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卣素、 卣代烷基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR"、 -OC(O)-R14、 -翠14)2、 -C(O)R14、 -C(O)OR14、 -C(0)N(R14)2 、画翠")C(O)OR16 、 國N(R")C(O)R16、 -N(R14)(S(0)tR16)(其中t为l画2)、 -S(0)tOR16、 -SR16 (其 中t为1-2)、 -S(0)tR16 (其中t为0-2)和-S(O)t翠14)2 (其中t为1-2)，其中 R"各自独立地为氩、烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R"各自为烷基、环 烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳"链烯基，，指仅由碳和氢原子组成的包含至少一条双键的直链或支链
烃链基团，具有2-12个碳原子、优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，通过 单键与分子的剩余部分连接，例如乙烯基、丙-l-烯基、丁-l-烯基、戊-l-烯基、戊-l，4-二烯基等。除非在本说明书中另有说明，否则链烯基可以任 选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卣素、离代烷基、芳 基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基垸基、杂芳基、杂芳 基烷基、-OR14、 -OC(O)-R" N(R14)2、 -C(O)R14、 -C(O)OR"、 -C(0)N(R")2、 -N(R")C(O)OR16、曙N(R")C(O)R16、 -N(R14)(S(0)tR16)(其中t为l画2)、 誦S(0)tOR"(其中t为0-2)、 -SR16、 -S(O)tR"(其中t为l-2)和-S(0)tN(R14)2 (其中t为l-2)，其中R"各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环 烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且R"各自为烷基、离代烷基、环垸基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"炔基"指仅由碳和氢原子组成的包含至少一条三键的直链或支链烃 链基团，具有2-12个^f、子、优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，通过单 键与分子的剩余部分连接。除非在本说明书中另有说明，否则炔基可以任 选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳 基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、-OR14、画OC(O)國R"國N(R14)2、 -C(O)R"、 -C(O)OR14、 -C(0)N(R14)2、 -N(R")C(O)OR16、 -N(R")C(O)R16、 -N(R14)(S(0)tR16)(其中t为1-2)、 誦S(O)tOR16 (其中t为0-2)、國SR16、國S(O)tR16 (其中t为l國2)和画S(0)tN(R14)2 (其中t为l-2)，其中R"各自独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环 烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且R"各自为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"亚烷基"指仅由碳和氢原子组成的直链或支链二价烃链，其具有1-12 个碳原子，使分子的剩余部分与基团连接，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、 亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的剩余部分连接并通过单键与所述基团连接。亚烷基与分子剩余部分的连接点和与所述基团的连接点可以经由
链内的l个碳或任意2个碳。除非在本说明书中另有说明，否则亚烷基可 以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卣素、鹵代烷基、 芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂 芳基烷基、画OR"、 -OC(O)國R14、画N(R14)2、 -C(O)R14、 -C(O)OR"、 -C(0)翠14)2、 -N(R14)C(0)OR16、 -N(R")C(O)R16、 -N(R")(S(0)tR16)(其 中t为1-2)、國S(O)tOR16 (其中t为l國2)、誦SR16、 -S(O)tR16 (其中t为0画2) 和-S(0)tN(R14)2 (其中t为l-2)，其中R"各自独立地为氢、烷基、卤代烷 基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳基烷基；且R"各自为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳 基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"亚烯基，，指仅由碳和氢原子组成的包含至少一条双键的直链或支链 二价经链，具有2-12个碳原子，使分子的剩余部分与基团连接，例如亚乙 烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯基通过单键与分子的剩余部分连接 并通过双键或单键与所述基团连接。亚烯基与分子剩余部分的连接点和与 所述基团的连接点可以经由链内的1个碳或任意2个碳。除非在本说明书 中另有说明，否则亚烯基可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、 链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、 -N(R14)2、 -C(O)R14、 -C(O)OR" 、 -C(0)N(R14)2 、 -N(R")C(O)OR16 、-翠")C(O)R16 、 -N(R14)(S(0)tR16)(其中t为l-2)、-S(0)tOR16 (其中t为l-2)、-SR16、-S(0)tR16 (其中t为l-2)和-S(0)tN(R14)2 (其中t为1-2)，其中R"各自独立地为氢、 烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基 烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷基、环 烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"亚炔基"指仅由碳和氢原子组成的包含至少一条三键的直链或支链 二价烃链，具有2-12个碳原子，使分子的剩余部分与基团连接，例如亚丙 炔基、亚正丁炔基等。亚炔基通过单键与分子的剩^5分连接并通过单键 与所述基团连接。亚炔基与分子剩余部分的连接点和与所述基团的连接点
16可以经由链内的1个碳或任意2个碳。除非在本说明书中另有说明，否则 亚炔基可以任选被如下基团中的一个或多个取代烷基、链烯基、卣素、 离代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、-OR"、 -OC(O)-R14、 -N(R")2、 -C(O)R14、 -C(O)OR14、 -C(0)N(R14)2、-翠")C(O)OR16、 -翠")C(0)R16、隱翠")(S(0)tR16)(其 中t为l隱2)、 -S(O)tOR16 (其中t为1-2)、画SR16、 -S(O)tR16 (其中t为0-2) 和-S(0)tN(R14)2 (其中t为l-2)，其中R"各自独立地为氢、烷基、卤代烷 基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳基烷基；且R"各自为烷基、离代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳 基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"烷氧基"指式-ORa的基团，其中Ra为如上文概括定义的烷基。烷 氧基的烷基部分可以任选如上文对烷基所定义的那样^L取代。
"烷氧基烷基"指式-Ra-O-Ra的基团，其中Ra各自独立地为如上文定
义的烷基。氧原子可以与任一烷基中的任意碳^^合。烷氧基烷基的各个烷 基部分可以任选如上文对烷基所定义的那样被取代。
"芳基"指仅由氢和碳组成的包含6-19个碳原子、优选6-10个碳原 子的芳族单环或多环烃环系，其中该环系可以为部分饱和的。芳基包括但 不限于诸如芴基、苯基和萘基的基团。除非在本说明书中另有说明，否则 术语"芳基"或前缀"芳-"(例如在"芳烷基"中)指包括任选被选自如下 基团中的一个或多个取代基取代的芳基烷基、链烯基、炔基、囟素、卤 代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rls-OR14、 -R15-OC(0)-R14、 -R1S-N(R14)2、 -R15-C(0)R14、 -R15-C(0)OR"、 -R15-C(0)N(R14)2、 -R15-N(R")C(0)OR16、 -R15-N(R")C(0)R16、國R"國N(R")(S(0)tR")(其中t为1-2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1-2)、 -R15-SR16、 -R15-S(0)tR16 (其中t为0誦2)和國R"國S(O)tN(R14)2 (其中t为l-2),其中R"各自独立地为氢、烷基、卣代烷基、环烷基、环 烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； R"各自独立地为直键或直链或支链亚烷基或亚烯基链;且R"各自为烷基、 面代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、
17杂芳基或杂芳基烷基。
"芳烷基"指式-RaRb的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基且Rb 为一个或多个如上文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的 芳基部分可以任选如上文对芳基所定义的那样被取代。芳烷基的烷基部分 可以任选如上文对烷基所定义的那样被取代。
"环烷基"指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳族单环或双环烃基，具 有3-15个碳原子、优选具有3-12个碳原子或3-7个原子，其为饱和的或不 饱和的，通过单键与分子的剩余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、十氢萘基等。除非在本说明书中另有说明，否则术语"环烷基，， 指包括任选被选自如下基团中的一个或多个取代基取代的环烷基烷基、 链烯基、炔基、氟、囟代烷基、氰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(0)-R14、 -R15-N(R")2 、 -R15-C(0)R" 、 -R15-C(0)OR14 、 -R15-C(0)N(R14)2 、 -R15-N(R")C(0)OR16、 -R15-N(R")C(0)R16、 -R15-N(R14)(S(0)tR16)(其中t 为1-2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1-2)、 -R15-SR16、 -R15-S(0)tR16 (其中t 为0-2)和-R"-S(O)tN(R14)2 (其中t为1-2)，其中R"各自独立地为氢、烷基、 卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基或杂芳基烷基;R15各自独立地为直键或直链或支链亚烷基或亚烯基 链；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
"环烷基烷基"指式-RaRd的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基且 Rd为如上文所定义的环烷基。环烷基烷基的环烷基部分可以任选如上文对 环烷基所定义的那样纟皮取代。环烷基烷基的烷基部分可以任选如上文对烷 基所定义的那样被取代。
"卤素"指溴、氯、氟或碘。
"卣代烷基"指被一个或多个如上文所定义的卣素基团取代的如上文 所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。卤代烷基的烷基部分可以任选如上文对烷基所定义的 那样被取代。"卣代烷氧基"指式-ORg的基团，其中Rg为如上文所定义的卣代烷 基。卣代烷基部分可以任选如上文对卣代烷基所定义的那样被取代。
"杂环基"指由碳原子和l-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定 的3-至18-元非芳族环基团。就本发明的目的而言，杂环基可以为单环、 双环或三环环系，其可以包括稠合或桥连环系，它们可以为部分不饱和的； 杂环基上的氮、碳或硫原子可以任选是被氧化的；氮原子可以任选是被烷 基化/取代的；杂环基可以为部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括但 不限于二氧戊环基、十氢异壹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、 异嚅唑烷基、吗啉基、八氢吲咮基、八氢异吲咮基、2-氧代哌溱基、2-氧代 哌咬基、2-氧代吡咯烷基、哺喳烷基、哌咬基、嗛溱基、4-哌啶酮基、吡咯 烷基、吡唑烷基、瘗唑烷基、四氢呋喃基、三瘗烷基、四氢吡喃基、硫代 吗啉基、石克杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基、高哌 "^基、高哌溱基和奎宁环基。除非在本说明书中另有说明，否则术语"杂 环基"指包括任选被选自如下基团中的一个或多个取代基取代的如上文定 义的杂环基烷基、链烯基、卣素、卣代烷基、M、氧代、硫代、芳基、 芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷 基、-R15-OR"、 R15OC(0)-R"、 -R15-N(R14)2、 -R15-C(0)R"、 -R15-C(0)OR"、 -R1S-C(0)N(R")2、 -R15-N(R")C(0)OR16、 -R15-N(R14)C(0)R16、 -R15-N(R14)(S(0)tR16)(其中t为1-2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1-2)、 -R15-SR16、 -R15-S(0)tR16 (其中t为0國2)和-R"-S(O)tN(R14)2 (其中t为1-2)， 其中R"各自独立地为氢、烷基、离代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳垸基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R"各自独立地为直 键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷 基、环烷基烷基、芳基、芳梡基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基，并且其中上述取代基各自是未取代的。
"杂环基烷基"指式-RaRe的基团，其中Ra为如上文所定义为的烷基 且Re为如上文所定义的杂环基，如果杂环基为含氮杂环基，那么该杂环基
可以在氮原子上与烷基连接。杂环基烷基的烷基部分可以任选如上文对烷 基所定义的那样被取代。杂环基烷基的杂环基部分可以任选如上文对杂环基所定义的那样被取代。
"杂芳基"指由碳原子和1-5个选自氮、氧和石危的杂原子组成的5-至 18-元芳族环基团。就本发明的目的而言，杂芳基可以为单环、双环或三环 环系，其可以包括稠合或桥连环系，它们可以为部分饱和的；杂环基上的 氮、碳或硫原子可以任选是被氧化的；氮原子可以任选是#^基化/取代的。 其实例包括但不限于氮杂萆基、吖免基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 P引咮基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并嗜、唑 基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二喝烯基、苯并吡喃基、苯并p比喃酮基、 苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并瘗吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯 并[4，6咪唑并[l，2-a吡咬基、卡唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、 呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲咮基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、 异二氢吲咪基、吲溱基、异哺、唑基、萘t基、嚅二唑基、2-氧代氮杂萆基或 2-氧杂氮杂萆基、嚅唑基、吩溱基、吩瘗溱基、呤喝溱基、酞溱基、蝶梵基、 嘌呤基、吡咯基、吡峻基、吡咬基、吡漆基、嘧咬基、喊唤基、会唑啉基、 喹喔啉基、会啉基、异会啉基、噻喳基、瘗二峻基、三唑基、四唑基、三 溱基和镶吩基。除非在本说明书中另有说明，否则术语"杂芳基"指包括 任选被选自如下基团中的一个或多个取代基取代的如上文定义的杂芳基 烷基、链烯基、炔基、面素、囟代烷基、H&、氧代、硫代、硝基、芳基、 芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷 基、-Rls-OR14、画R"國OC(0)誦R"、 -R15N(R")2、 -R15-C(0)R14、 -R15-C(0)OR14、 —R15—C(0)N(R14)2 、國R15—N(R")C(0)OR16 、 R15-N(R14)G(0)R16 、 -R15-N(R14)(S(0)tR16)(其中t为l國2)、 -R15-S(0)tOR16 (其中t为1-2)、 -R15-SR16、 -Rls-S(0)tR16 (其中t为0画2)和-R"-S(O)tN(R14)2 (其中t为1-2)， 其中R"各自独立地为氢、烷基、卣代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R"各自独立地为直 键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；且R"各自为烷基、卣代烷基、环烷 基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基。
"羟基烷基"指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如上文所定义为的烷基。
20羟基可以在烷基内的任意碳上与烷基连接。羟基烷基的烷基部分可以任选 如上文对烷基所定义的那样被取代。
"多环结构"指包含2-4个环的多环环系，其中所述的环独立地选自 如上文所定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。环烷基各自可以任选如 上文对环烷基所定义的那样被取代。芳基各自可以任选如上文对芳基所定 义的那样被取代。杂环基各自可以任选如上文对杂环基所定义的那样被取 代。杂芳基各自可以任选如上文对杂芳基所定义的那样,皮取代。所述环可 以通过直键彼此连接或者所述环中的一些或全部可以彼此稠合。
"前药"表示可以在生理条件下或通过溶剂解转化成本发明的生物活 性化合物的化合物。因此，术语"前药"指可药用的本发明化合物的代谢 前体。前药在施用于需要其的受治疗者时可以为无活性的，但在体内被转 化成本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化成本发明的母体化合 物，例如通过在血液中水解或在肠或肝中转化。前药化合物通常提供了溶 解性、在哺乳动物生物体内的组织相容性或延緩释放的优点(参见 Bundgard，H.，"前药设计，，(Design of Prodrugs) (1985),第7陽9页，21-24 (爱思唯尔(Elsevier)公司，阿姆斯特丹))。
前药的讨论在如下文献中有提供Higuchi, T.，等人，"作为新的递送 系统的前药，，(Prodrugs as Novel Delivery Systems), A.C.S. Symposium Series,第14巻和Bioreversible Carriers in Drug Design,编者Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987， 这两篇文献均整体引入本文作为参考。
术语"前药"还包括任意共价^^合的载体，它们在这类前药施用于哺 乳动物受治疗者时在体内释放出本发明的活性化合物。本发明化合物的前 药可以通过对本发明化合物中存在的官能团进行修饰来制得，所述修饰是
的。前药:括其中羟基、>￡基或巯基或酸性基团与在本发明化合物^前药 施用于哺乳动物受治疗者时裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯 基或酸性基团的任意基团键合。前药的实例包括但不限于本发明化合物中 的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯曱酸酯衍生物或者胺官能团的酰胺等。"任选"或"任选地"指随后描述的情况或事件可能发生或不发生， 并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如"任选 取代的芳基"指芳基可以被取代或未被取代，并且该描述包括被取代的芳 基和不具有取代情况的芳基。
"可药用的载体、稀释剂或赋形剂"非限制性地包括任意佐剂、载体、 赋形剂、助流剂、邻味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、
表面活性剂、润湿剂、分軟剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂(isotonic agent)、 溶剂或乳化剂，其已经被美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准对于人或家养动物使用而言是可接受的。 "可药用盐"包括酸加成盐和碱加成盐。
"可药用的酸加成盐"指保持游离碱的生物有效性和特性、不是生物 学或其它方面所不期望的那些盐，它们用无机酸和有机酸形成，所述的无 机酸例如有但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸 例如有但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨 酸、笨璜酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、 己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷#^磺酸、十二烷基石危酸、 乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、 龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、 甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、 苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-l，5-二磺酸、^2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、朴酸、丙酸、焦谷 氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石 酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
"可药用的齡成盐，，指保持游离酸的生物有效性和特性、不是生物 学或其它方面所不期望的那些盐。通过将无机喊或有机喊添加到游离酸中 制备这些盐。衍生自无才几碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钓、镁、 铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钾和镁盐。衍生 自有机喊的盐包括但不限于如下物质的盐伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包 括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、
22三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺、2-二甲 氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖 啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙千胺、二节乙 二胺(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨 丁三醇、噤呤类、哌噢、哌啶、iV-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有 机喊为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
结晶通常产生本发明化合物的溶剂合物。本文所用的术语"溶剂合物" 指包含一个或多个本发明化合物的分子与 一个或多个溶剂分子的聚集物。 溶剂可以为水，在这种情况中溶剂合物可以为水合物。或者，溶剂可以为 有机溶剂。因而本发明的化合物可以作为如下形式存在7jc合物、包括一 7jc合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三7jc合物、四水合物等；以 及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以为真的溶剂合物，而在其它情 况下，本发明的化合物可以仅保留外来(adventitious)的水或可以为水与某 些外来溶剂的混合物。
"药物组合物"指本发明化合物和在本领域对于将生物活性化合物递 送给哺乳动物如人而言通常是可接受的介质的制剂。这类介质包括其所有 可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
"治疗有效量，，指当施用于哺乳动物、优逸人时足以如下文定义的那 样有效地治疗哺乳动物、优选人的SCD-介导的疾病或紊乱的本发明化合物 的量。构成"治疗有效量，，的本发明化合物的量将根据化合物、紊乱及其 严重性以及所治疗哺乳动物的年龄和体重而改变，但是可以由本领域技术 人员根据其自身的知识和本公开内容来常规地确定。
本文所用的"治疗"覆盖在患有所关注疾病或紊乱的哺乳动物、优选 人中治疗所关注的疾病或病症，包括(i)防止哺乳动物发生该疾病或病症， 特别是当该哺乳动物对所述病症易感、但尚未诊断患有该病症时；(ii)抑制 疾病或病症，即阻止其发展；或(iii)緩解疾病或病症，即导致疾病或病症消 退。
本文所用的术语"疾病"和"病症"可以互换4吏用，或者可能因为如 下原因而是不同的特定的病患或病症可能不具有已知的致病因子(以致尚
23未M出其病因学)，其因此尚未被认为是疾病、而仅仅是被认为是不期望 的病症或症状，其中临床医师已经鉴定出或多或少特定的症状集合。
本发明的化合物或其可药用盐可以含有一个或多个不对称中心，由此 可以产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可以定义
为(及)-或(5)-或者氨基酸的(d)-或(L)-的立体异构形式。本发明包括所有这 类可能的异构体以及它们的外消旋和旋光纯形式。旋光活性的(+)和(-)、(及)-和(5)-或(d)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂来制备，或者采 用常规技术如采用手性柱的HPLC来拆分。当本文所述的化合物包含烯属 双键或其它几何不对称中心时和没有另有指定的话，预期这些化合物包括 五和Z几何异构体二者。同样，还预期包括所有的互变异构形式。
"立体异构体"指由通it^目同键键合的相同原子构成、但具有不同三
维结构的化合物，它们不能互相变换。本发明关注各种立体异构体及其混 合物、包括"对映异构体"，对映异构体指其分子为相互不可重叠的镜像 的两种立体异构体。
本文使用的化学命名方案和结构示意图应用并依赖于Chemdraw第 10.0版(可从剑桥软件公司(Cambridgesoft Corp.),剑桥，MA获得)使用的 化学命名特征。
本发明的实施方案
本发明的一项实施方案为式(i)化合物或其立体异构体、对映异构体或 互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药
<formula>formula see original document page 24</formula>
X为CH或N;
Y为NH、 N-CH3 o或S;
w选自画翠5)c(o)曙、陽c(o)n(rs)-、 oc(o)翠5)-、 -n(r5)c(o)o-、
—N(R5)C(0)N(R5)-、 -O—、誦S—、 -N(R5)—、誦S(O)f、 -N(R5)S(0)t—、画S(O)t翠"陽、-OS(0)tN(R3)-、 -C(O)-、 -OC(O)画、-C(O)O-、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、 -<:(=1\(1^))]\(115)-或直键； V选自-翠s)C(O)-、國C(O)翠s)-、 -OC(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、 -N(R5)C(0)N(R5)-、 -O-、 -S國、-翠5)-、 -S(O)t-、 -N(R5)S(0)t-、 —S(0)tN(R5)-、 -OS(0)tN(R5)—、画C(O)國、-OC(O)画、-C(O)O-、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、 =C(R5)-
或直键；
n为0、 1、 2或3; p为0-9; t为l或2;
W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或W为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；
W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；
W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷M烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卣代烷基、卣代烷 氧基、氰基和國N(R5)2;
W各自独立地选自烷基、卣素、卣代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基 烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；
或两个与同一碳连接的I^形成氧代基，而剩余的W各自如上所述；
RS选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环烷基烷基和 芳烷基；且
R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
式(I)的一项更优选的实施方案，其中V为-C(R5)-、 -]\(115)2-或直键；
W为-N(RS)C(O)画、-C(0)N(R5)-、 -C(O)O-或直键；
X为N或CH;
Y为S;
p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7;
Ri选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
W选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
W为氢或烷基；且
Rs为氢或烷基。
式(I)的一项更优选的实施方案，其中 V为直键；
W为誦N(R5)C(0)画或画C(0)0画； X为N或CH; Y为S;
p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7;
W选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂 芳基坑基;
w选自氢、烷基、羟基烷基、烷iu&烷基、环烷基、环烷基烷基、芳
基和芳烷基；
W为氢或烷基；且 R5为氢或烷基。
式(I)的一项更优选的实施方案，其中
V为直键；
W为-翠s)C(O)-;
X为N或CH;p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7; n为1或2;W选自烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；W选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和 芳烷基；R"为烷基；且 R5为氢。本发明的另一项优选的实施方案涉及其中n为1、 X为N且Y为S的 式(I)化合物，即式(Ia)化合物其中p、 W、 V、 R1、 R2、 RS和F^如上文发明概述中所定义。在该集合的化合物中，亚集合的化合物为如下定义的那些，其中 W为画單5)C(0)隱、-C(0)N(R5)-、 -OC(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、 -N(R5)C(0)N(R5)-、 -O-、 -S、-翠5)-、 -S(O)t曙、-N(R5)S(0)t-、 -S(0)tN(R5)-、 -OS(0)tN(R5)-、 -C(O)-、 -OC(O)-、 -C(O)O-、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C- 、 -<:(=]\(1153))]\(115)隱或直键；V为-翠s)C(0)-、 -C(0)N(R5)-、 -OC(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、 画N(r5)C(0)N(r5)曙、-O-、 -S画、-N(Rs)-、曙S(O)t曙、-N(R5)S(0)t-、 -S(0)tN(R5)-、 -OS(0)tN(R5)-、 -C(O)-、 -OC(O)-、 -C(O)O画、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、 -C(RS)-或直键； p为0-5; t为1或2;W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基; R"选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷M烷基、环烷基、27环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基； R"选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卣代烷基、卣代烷氧基、氰基和-翠5)2;W各自独立地选自烷基、卣素、离代烷基、卣代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；或两个与同一碳连接的W形成氧代基，而剩余的W各自如上所述；R5各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环 烷基烷基和芳烷基；且RSa选自氩、烷基、环烷基烷基和氰基。在该亚集合中， 一组化合物为如下定义的那些，其中 W为-N(R5)C(0)-或-N(R5)S(0)r; V为直键或-N(RS)-; p为0、 1、 2、 3、 4或5; t为1或2;W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R"选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷 氧基、氰基和-N(R5)2;R"各自独立地选自烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、羟基、羟基 烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；或两个与同一碳连接的R"形成氧代基，而剩余的R"各自如上所述；且RS各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环 烷基烷基和芳烷基；在该组化合物中，亚組化合物为如下定义的那些，其中w为-n(H)c(O)-;V为直键或-N(H)-;p为0、 1、 2、 3、 4或5;W为芳烷基或杂芳基烷基；W为氢、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基； W为氢或烷基；且 R"各自独立地为烷基、羟基或卣素。本发明的另一个优选的实施方案涉及其中n为2、 X为N且Y为S的 式(I)化合物，即式(Ib)化合物其中p、 W、 V、 R1、 R2、 R3和R4如上文发明概述中所定义。在该集合化合物中，亚集合的化合物为如下定义的那些，其中 W为-N(RS)C(O)画、-C(0)N(Rs)-、 -OC(0)N(R5)-、 -N(R5)C(0)0-、 -翠5)c(o)n(r5)誦、-o-、 -s、-翠5)-、 -s(O)t隱、-翠s)s(O)t國、 國S(O)t翠s)-、 -OS(0)tN(R5)-、 -c(o)誦、-oc(o)画、画c(o)o曙、-N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、隱C^N(R5a))N(R5)-或直键；V为國翠s)C(O)-、 -c(0)n(R5)-、 -OC(0)N(R5)-、画翠s)C(O)O-、 画翠5)C(0)N(R5)-、 -O-、 -S-、國翠5)-、 -S(O)t國、-N(R5)S(0)t-、 -S(0)tN(R5)-、 -OS(0)tN(R5)-、 -C(O)曙、-OC(O)画、陽C(O)O-、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(Rs)((R5a)N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、 =C(R5)-或直键；p为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6或7; t为l或2;W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、垸氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R"选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卣素、卣代烷基、囟代烷 氧基、氰基和-N(R5)2;W各自独立地选自烷基、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、羟基、羟基 烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；R5选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环烷基烷基和 芳烷基；且RSa选自氲、烷基、环烷基烷基和氰基。在该亚集合中， 一组化合物为如下定义的那些，其中 W为-N(R5)C(0)-或-N(R5)S(0)t-;v为直键、- (议5)-或=<:(议5)-;p为0、 1、 2、 3、 4、 5、 6或7; t为l或2;W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；113选自氢、坑基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷 氧基、氰基和-N(R ；W各自独立地选自烷基、卣素、囟代烷基、囟代烷氧基、羟基、羟基 烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；或两个与同一碳连接的W形成氧代基，而剩余的W各自如上所述；且RS选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环烷基烷基和30芳烷基。在该组化合物中，亚组化合物为如下定义的那些化合物，其中W为國N(H)C(O)-;V为直键、-N(H)-或-C(H)-;p为0、 1、 2、 3、 4或5;W为芳烷基或杂芳基烷基；议2为氢、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 113为氢或烷基；且W各自独立地为烷基、羟基、氧代基或囟素； 或两个与同一碳连接的W形成氧代基，而剩余的W各自如上所述。在一项实施方案中，本发明的方法涉及治疗和/或预防由硬脂酰-CoA 去饱和酶(SCD)、尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病、优选涉及血脂异常和 脂质代谢紊乱的疾病、特别是涉及升高的脂质水平的疾病、心血管疾病、 糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤疾病等的方法，该方法通过施用有效量 的本发明化合物来进行。本发明还涉及含有本发明化合物的药物组合物。在一项实施方案中， 本发明涉及包含在可药用载体中的本发明化合物的组合物，所述化合物的 量是当施用于动物、优选哺乳动物、最优选人类患者时有效调节甘油三酯 水平或治疗涉及血脂异常和脂质代谢紊乱的疾病的量。在这类组合物的实 施方案中，患者在施用所述本发明化合物之前具有升高的脂质水平、例如 升高的甘油三酯或胆固醇，本发明的化合物以有效降低所述脂质水平的量 存在。本发明化合物的用途和测试本发明涉及化合物、药物组合物和使用该化合物和组合物来用于治疗 和/或预防由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人SCD (hSCD)介导的疾 病、优选涉及血脂异常和脂质代谢紊乱的疾病、特别是涉及升高的脂质水31平的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤疾病等的方法，所述方法通过给需要该治疗的患者施用有效量的SCD调节剂、尤 其是抑制剂。通常而言，本发明提供了治疗患者的涉及血脂异常和/或脂质代谢紊乱 的疾病或者保护患者免于发生涉及血脂异常和/或脂质代谢紊乱的疾病的 方法，其中动物、尤其是人的脂质水平在正常范围之外(即异常的脂质水平， 例如升高的血浆脂质水平)、尤其是高于正常水平，优选其中所述的脂质为 脂肪酸如游离或复合的脂肪酸、甘油三酯、磷脂或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平升高或HDL-胆固醇水平降低，或它们的任意联合，其中所述 的脂质相关性病症或疾病为SCD-介导的疾病或病症，该方法包括给动物、 例如哺乳动物、尤其是人类患者施用治疗有效量的本发明化合物或者包含 本发明化合物的药物组合物，其中所述的化合物调节SCD、优选人SCD1 的活性。本发明的化合物调节、优选抑制人SCD酶、尤其是人SCD1的活性。 可以使用下文实施例12中所述的测定法确定本发明的化合物在调节、 尤其是抑制SCD活性中的通常值。或者，化合物在治疗紊乱和疾病中的通常值可以在用于证明化合物在 治疗肥胖、糖尿病或者甘油三酯或胆固醇升高或者在改善葡萄糖耐量中的 功效的工业化标准动物模型中得以确立。这类模型包括Zucker肥胖型/^/ii 大鼠(可购自Harlan SpragueDawley， Inc.(印第安纳波利斯，印地安那州)) 或Zucker糖尿病型脂肪大鼠(ZDF/GmiCrl-/fl^")(可购自查尔斯河实验室 (Charles River Laboratories)(蒙特利尔，魁北克省))和Sprague Dawley大 鼠(查尔斯河)，正如在饮^i秀导的肥胖模型中所用的那样(Ghibaudi， L.等人, (2002)， 及"第10巻，第956-963页)。在小鼠和路易鼠中也研发了类 似的模型。本发明的化合物为3-9去饱和酶抑制剂，可用于治疗人和其它生物体 的疾病和紊乱，包括所有那些是异常S-9去饱和酶生物活性的结果或者可 以通过调节8-9去饱和酶生物活性得以改善的人类疾病和紊乱。如本文所定义的那样，SCD-介导的疾病或病症被定义为其中SCD活性升高和/或其中SCD活性的抑制可以被证实给如此治疗的个体带来症状 改善的任意疾病或病症。如本文定义的SCD-介导的疾病或病症包括但不限 于本身是或者涉及如下的疾病或病症心血管疾病、血脂异常(包括但不限 于甘油三酯血清水平紊乱、高甘油三酯血症、VLDL、 HDL、 LDL、脂肪 酸去饱和指数(如18:1/18:0脂肪酸或其它脂肪酸之比，如本文其它地方所 定义的那样)、胆固醇和总胆固醇、高胆固醇血症和胆固醇紊乱(包括特征 在于胆固醇逆行转运缺陷的紊乱))、家族性复合高脂血症、冠状动脉疾病、 动脉粥样硬化、心脏病、脑血管病(包括但不限于中风、缺血性中风和短暂 性缺血性发作(TIA))、外周血管疾病和缺血性视网膜病。
SCD-介导的疾病或病症还包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、 肥胖和抗胰岛素性、高血压、微量蛋白尿(microalbuminemia)、高尿酸血 症和高凝固性)、X综合征、糖尿病、抗胰岛素性、葡萄糖耐量降低、非胰 岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重紊乱(包 括但不P艮于肥胖、超重、恶病质和食欲缺乏)、体重减轻、体重指数和瘦蛋 白(leptin)相关性疾病。在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗糖 尿病和/或肥胖。
本文所用的术语"代谢综合征"是用于描述包括II型糖尿病、葡萄糖 耐量受损、抗胰岛素性、高血压、肥胖、腹围增加、高甘油三酯血、低HDL、 高尿酸血、高凝固性和/或微量蛋白尿的联合的病症的公认临床术语。美国 心脏协会(The American Heart Association)已经公布了代谢综合征的诊断 指南，参见Grundy， S.等人，(2006) Can//o/.及ev.第13巻，第6期，第 322-327页。
SCD-介导的疾病或病症还包括脂肪肝、肝脏脂肪变性、肝炎、非酒精 性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、M脂 肪肝、药物诱发的肝炎、红细胞肝性原卟啉症(erythrohepatic protoporphyria),铁超负荷紊乱、遗传性血色素沉着病、肝纤维化、肝硬 化、肝细胞瘤和与之有关的病症。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于本身是或者涉及如下的疾病 或病症原发性高甘油三酯血症或继发于其它紊乱或疾病的高甘油三酯血症，例如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂S^: 乏、载脂蛋白缺乏(例如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等或者病因未知或不明 的高甘油三酯血症。
SCD-介导的疾病或病症还包括多元不饱和脂肪酸(PUFA)紊乱或皮肤 紊乱、包括但不限于湿渗、痤疮、银屑病、瘢痕疙疼形成或预防、涉及来 自粘膜的产生或分泌物如一元不饱和脂肪酸、蜡酯类的疾病等。优选本发 明的化合物通过减少通常导致瘢痕疾瘪形成的过度皮脂形成来防止或减轻 瘢痕疙疼形成。如下发现促进了有关SCD抑制剂在治疗痤疮中的作用的研 究缺乏功能性SCD1基因的啮齿类动物的眼、皮肤和外层状况有改变 (Zheng Y.，等人，"SCD1在皮脂腺中表达、在缺皮脂小鼠中被断裂，，(SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse), 7Vat G^"W. (1999) 23:268-270. Miyazaki， M.，"小鼠中硬脂酰-CoA去饱和酶1 基因的靶向断裂导致皮脂腺和睑板腺的萎缩以及眼睑中蜡酯的耗竭" (Targeted Disruption of stearoyl-CoA desaturase 1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid), / 脂".(2001)，第131巻，第2260-68页，Binczek， E.等人， "硬脂酰-CoA去饱和酶缺乏小鼠的肥胖抵抗性产生于表皮脂质屏障的断 裂和适当的温度调节"(Obesity resistance of the stearyl-coenzyme A desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation), C^e/w. (2007)第388巻,第4 期，第405-18页)。
SCD-介导的疾病或病症还包括炎症、窦炎、译喘、胰腺炎、骨关节炎、 类风湿性关节炎、嚢性纤维化和经前期综合征。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于本身是或者涉及如下的疾病 或病症癌、瘤形成、恶性病、转移灶、胂瘤(良性或恶性)、癌发生、肝 细胞瘤等。
SCD-介导的疾病或病症还包括其中瘦体重或瘦肌肉量增加是所希望 的、例如在通过肌肉构建增强性能方面是所希望的病症。本文还包括肌病 和脂质肌病，例如肉碱棕榈酰转移SI^乏(CPTI或CPTI1)。这类治疗可
34用于人和动物畜牧业，包括施用于牛、猪或禽类家养动物或任意其它动物 以减少甘油三酯产生和/或提供更瘦的肉产品和/或更健康的动物。
SCD-介导的疾病或病症还包括本身是或者涉及如下的疾病或病症精 神疾病、多发性硬化、眼疾病和免疫疾病。
SCD-介导的疾病或病症还包括神经性疾病，包括轻度认知受损、抑郁、 精神分裂症、强迫症和双相性精神障碍。
SCD-介导的疾病或病症还包括神经变性疾病、包括阿尔茨海默病、帕 金森病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化或LouGehrig，s病、阿尔珀斯病、 利氏病、佩-梅病、橄榄体脑桥小脑萎缩、弗里德赖希共济失调、脑白质营 养不良、雷特综合征、H型拉姆齐-亨特综合征(Ramsay Hunt syndrome type
n)和唐氏综合征。
SCD-介导的疾病或病症还包括本身是或涉及病毒疾病或感染的疾病 或病症，包括但不限于所有的正链RNA病毒、冠状病毒、SARS病毒、SARS 相关冠状病毒、披膜病毒、小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病毒、黄 病毒科、甲病毒属(披膜病毒科)、包括风瘆病毒、东方马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis vims)、 西方马脑炎病毒(Western equine encephalitis virus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、辛德 比斯病毒(Sindbis virus)、塞姆利基森林病毒、切昆贡亚病毒(Chikungunya virus)、 翁尼翁誦尼翁病毒(O，nyong'nyong vims)、 罗斯河病毒(Ross river virus)、 马雅罗病毒(Mayaro virus)、 甲病毒；星状病毒科 (ASTROVIRIDAE)，包括星状病毒(Astrovirus)、人星状病毒(Human Astroviruses);嵌杯病毒科(CALICIVIRIDAE)，包括猪水疱渗病毒 (Vesicular exanthema of swine virus)、诺瓦克病毒(Norwalk virus)、杯状病 毒(Calicivirus)、 牛杯状病毒(Bovine calicivirus)、 猪杯状病毒(Pig calcivirus)、戊型肝炎；冠状病毒科(CORONAVTRIDAE)，包括冠状病毒、 SARS病毒、禽传染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus)、牛 冠状病毒(Bovine coronavirus)、 犬冠状病毒(Canine coronavirus)、猫传染 性MJ^炎病毒(Feline infectious peritonitis virus)、人冠状病毒299E、人冠 状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝集脑脊髓炎病毒(Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus)、猪传播性胃肠炎病毒 (Porcine transmissible gastroenteritis virus)、 大鼠冠状病毒、火鸡冠状病 毒、兔冠状病毒、伯尔尼病毒(Berne virus)、布雷达病毒(Breda virus);黄 病毒科(FLAVIVIRIDAE)，包括丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒、 圣路易脑炎病毒(St. Louis encephalitis virus)、登革组(Dengue Group)、庚 型肝炎病毒(Hepatitis G virus)、日本乙型脑炎病毒(Japanese B encephalitis virus)、墨累河谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、中欧*^#脑 炎病毒(Central European tick-borne encephalitis virus)、远东*^#脑炎病 毒(Far Eastern tick-borne encephalitis virus)、 科萨努尔森林病毒 (Kyasanur forest virus)、 浪匕跃病病毒(Louping ill virus)、》皮瓦生病毒 (Powassan virus)、奥姆斯克出血热病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、 Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、lTheus病毒、罗氏脑炎 病毒(Rocio encephalitis virus)、 兰力口特病毒(Langat virus)、 痙病毒属 (Pestivirus)、牛病毒性腹泻(Bovine viral diarrhea)、猪霍乱病毒(Hog cholera virus) 、 Rio Bravo组、Tyuleniy组、Ntaya组、Uganda S组、Modoc 组；细小RNA病毒科(PICORNAVIRIDAE)，包括柯萨奇A病毒、鼻病毒 (Rhinovirus)、甲型肝炎病毒、脑心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus)、 门哥病毒(Mengovirus)、 ME病毒、人脊髓灰质炎病毒1型(Human poliovirus 1)、柯萨奇病毒B; POCYVIRIDAE,包括马铃薯Y病毒组 (Potyvirus)、黑麦草花叶病毒属S (Rymovirus)、大麦黄化花叶病毒属 (Bymovirus)。另外，它可以是由肝炎病毒属、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病 毒、人免疫缺陷病毒(HIV)等导致的或与它们相关的疾病或感染。可治疗的 病毒感染包括其中病毒采用RNA中间体作为复制周期的一部分的那些(肝 炎或HIV);另外，它可以是由RNA负链病毒如流感和副流感病毒导致的 或与它们相关的疾病或感染。
本说明书中鉴定的化合物抑制通过8-9去饱和酶如硬脂酰-CoA去饱和 酶1 (SCDl)进行的各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰-CoA的C9-do去饱 和)。因此，这些化合物抑制各种脂肪酸及其下游代谢物的形成。这可以导 致硬脂酰-CoA或棕榈酰-CoA以及各种脂肪酸的其它上游前体的聚集；这
36可能产生负反馈圈，从而导致脂肪酸代谢的总体改变。这些后果中的任一 种可最终引起由这些化合物提供的总体治疗益处。
通常而言， 一种成功的SCD抑制性治疗剂将满足下列标准中的一些或 全部标准。口服利用度应当为20%或高于20%。动物模型功效在约10 mg/Kg、 2mg/Kg、 lmg/Kg或0.5mg/Kg以下和耙才示人剂量在10-250mg/70 Kg之间，但是超出这一范围的剂量是可接受的("mg/Kg"指就接受施用 的受治疗者的体重而言每千克体重的化合物亳克数)。所需剂量应当优选不 超过约每日 一次或两次或在进餐时间施用。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂 量之比)应在10以上。IC5o( "50%的抑制浓度")是在SCD生物活性测定 中在指定时间期限内达到50% SCD活性抑制所需的化合物量的度量值。 任何用于测定SCD酶活性、优选小鼠或人SCD酶活性的方法均可以用于 测定可用于本发明方法中的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。本发明 的化合物在IS分钟微粒体测定中表现出的IC50 ( "50%抑制浓度")优选在 10jiM以下、在5nM以下、在2.5nM以下、在ljiM以下、在750nM以下、 在500nM以下、在250nM以下、在100nM以下、在50nM以下和最优选 在20nM以下。本发明的化合物可以表现出可逆的抑制作用(即竟争性抑 制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。
容易地4吏用Shanklin J.和Summerville C.，iVfl汰爿c"t/. Sc/. tAS^ (1991),第88巻，第2510-2514页所述的SCD酶和微粒体测定操作进行了 本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴定。当在本测定中测试时，本发明的化 合物在10nM测试化合物浓度下具有50%以下的剩余SCD活性、优选在 IOjiM测试化合物浓度下具有40%以下的剩余SCD活性、更优选在IOjiM 测试化合物浓度下具有30%以下的剩余SCD活性、甚至更优选在lOftM 测试化合物浓度下具有20%以下的剩余SCD活性，由此表明本发明的化 合物是有效的SCD活性抑制剂。
这些结果为分析测试化合物与SCD之间的构效关系(SAR)提供了基 础。某些基团趋向于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本领域技术 人员可以用来鉴定本发明化合物就用作治疗剂而言优选的实施方案的工具 之一。测试本文公开的化合物的其它方法也是本领域技术人员可以容易获
37得的。因此，另夕卜，化合物抑制SCD的能力的测定可以在体内进行。在一 种这类实施方案中，这通过给患有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白
浆甘油三酯水平的变化、由此鉴定出可用于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度 脂蛋白(VLDL)-相关性紊乱的治疗剂而得以完成。在这类实施方案中，所 述的动物可以是人，例如患有这类紊乱和需要治疗该紊乱的人类患者。
在这类体内方法的特定实施方案中，在所述动物中的所述SCD1活性 变化为活性降低，优选其中所述的SCD1调节剂基本上不抑制S-5去饱和 酶、3-6去饱和酶或脂肪酸合成酶或在活性位点上含铁的酶的生物活性。
可用于化合物评价的模型系统可以包括但不限于使用肝微粒体，例如 来自维持已经用高碳7JC化合物饮食喂养的小鼠的那些，或者来自人供体、 包括受累于肥胖的人的那些。还可以使用无限增殖化细胞系，例如H印G2 (来自人肝脏)、MCF-7 (来自人乳癌)和313-L1 (来自小鼠脂肪细胞)。原代 细胞系如小鼠原代肝细胞也可用于测试本发明的化合物。当使用完整的动 物时，还可以使用用作原代肝细胞来源的小鼠，其中小鼠已经用高碳水化 合物饮食喂养以增加微粒体中的SCD活性和/或以升高血浆甘油三酯水平 (即18:1/18:0的比例)；或者，可以使用正常饮食的小鼠或者具有正常甘油 三酯水平的小鼠。也可以利用使用为高甘油三酯血症设计的转基因小鼠的 小鼠模型。兔和仓鼠也用作动物模型，尤其是表达CETP(胆固醇酯转移蛋 白)的那些。
另 一种适于测定本发明化合物的体内功效的方法是通过测定患者在施 用化合物后的去饱和指数来间接地测定它们对SCD酶抑制的影响。
如本说明书中所用的"去饱和指数"指如由所给组织样品所测定的产 物与SCD酶底物的比例。这可以使用三种不同等式计算18:ln-9/18:0(油 酸对比于硬脂酸)；16:ln-7/16:0(棕榈油酸对比于棕榈酸)；和/或16:ln-7十 18:ln-7/16:0 (测定所有16:0去饱和反应产物对比于16:0底物)。
去饱和指数主要以肝或血浆甘油三酯测定，但是还可以以来自各种组 织的其它所选择的脂质部分来测定。通常而言，去饱和指数是描述血浆脂 质的工具。大量人类疾病和紊乱是异常SCD1生物活性的结果，可以通过使用本发明的治疗剂调节SCD1生物活性而得以改善。
抑制SCD表达还可以影响膜磷脂的脂肪酸组成以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成最终决定膜流动性并随后调节存在于该膜中的多种酶的活性，而对甘油三酯和胆固醇酯组成的作用可以影响脂蛋白代谢和脂肪过多。
在实施本发明的方法中，当然可以理解对特定緩冲剂、介质或培养基、试剂、细胞、培养条件等的称谓不意欲限于此，而可以被阅读为包括本领域普通技术人员将认为在所述讨论被给出的特定上下文中感兴趣或有价值的任何相关物质。
例如，通常能够用一种緩冲系统或培养介质代替另一种并仍然获得相似(如果不是相同的话)的结果。本领域技术人员将具有有关这类系统的方法的足够知识以便能够在不进行过度实验的情况下进行这类替代，因为这将在使用本文公开的方法和操作中最佳地用于它们的目的。
或者，可以使用其它方式来测定SCD抑制对皮脂腺功能的作用。在采用啮齿动物(ridnets)的典型研究中，将SCD抑制剂的口服、静脉内或局部用制剂施用于啮齿动物达l至8天的时期。取皮肤样品，对其进行制备用于组织学评价以确定皮脂腺的数量、大小或脂质含量。皮脂腺大小、数量或功能的减少将表明SCD抑制剂将对寻常痤瘙将具有有益影响(Clark， S.B.等人，"皮脂腺活性的药理学调节机理及临床应用"(Pharmacologicalmodulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinicalapplications), Z)w附"to/. C//". (2007)第25巻，第2期，第137-46页.Geiger，J.M.，"类^L色素和皮脂腺活性"(Retinoids and sebaceous gland activity),Z)e画油53; (1995)，第191巻，第4期，第305-10页)。
本发明的药物组合物和施用
本发明还涉及含有本文公开的本发明化合物的药物组合物。在一项实施方案中，本发明涉及包含在可药用栽体中的本发明化合物的药物组合物，所述化合物的量是当施用于动物、优选哺乳动物、最优选人类患者时有效调节甘油三酯水平或治疗涉;OL脂异常和脂质代谢紊乱的疾病的量。在这类组合物的实施方案中，患者在施用所述的本发明化合物之前具有升高的脂质水平、例如升高的甘油三酯或胆固醇，所述的本发明化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
可用于本文的药物组合物还含有可药用载体、包括任意适宜的稀释剂或赋形剂，它们包括本身不引起产生对接受组合物的个体有害的抗体并且可以被施用而没有过度毒性的任意药用物质。可药用载体包括但不限于液体如水、盐水、甘油和乙醇等。有关可药用载体、稀释剂和其它赋形剂的
详细讨论在"雷氏制药科学"(REMINGTON'S PHARMACEUTICALSCIENCES)(马克出版公司(Mack Pub. Co.), N.J.，现行版本)中给出。
本领域技术人员熟悉如何确定化合物在用于治疗本文关注的疾病和文中的适宜剂量。
治疗剂量通常通过基于来源于动物研究的前期证据进行的人剂量范围研究来确定。剂量必须足以产生预期的治疗益处而不会给患者导致不想要的副作用。动物的优选剂量范围为0.001mg/Kg至10，000mg/Kg、包括0.5mg/Kg、 1.0mg/Kg、 2.0mg/Kg、 5.0mg/Kg和10mg/Kg，但是超过该范围的剂量也是可接受的。给药方案可以是每天一次或两次，虽然更多次或更少次可能是令人满意的。
本领域技术人员还熟悉确定施用方法(口服、静脉内、吸入、皮下、透皮(局部)等)、剂型、适宜的药用赋形剂和其它与将化合物递送至需要其的受治疗者相关的物质或事情。
在本发明的供选用途中，本发明的化合物可以用于在体外或体内研究中作为用于对比目的的示例物质以找到其它也可用于治疗或预防本文7〉开的各种疾病的化合物。
本发明的药物组合物是适于经肠(如口服或经直肠)、透皮和胃肠道外施用于哺乳动物、包括人的那些，以便抑制硬脂酰-CoA去饱和酶和用于治疗与硬脂酰去饱和酶活性相关的病症。通常而言，药物组合物包含治疗有效量的单独或与一种或多种可药用栽体组合的本发明的药理活性化合物。
本发明的药理活性化合物可用于制备包含与适于经肠或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混合的治疗有效量的该化合物的药物组合物。对经肠或胃肠道外应用而言，优选施用作为片剂或胶嚢剂的有效量的本发明的药物组合物。这类药物组合物可以包含例如活性组分以及稀释剂(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇)，就片剂而言，还可以包含粘合剂(如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)或泡腾混合物以及吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
在本发明的另一个方面，化合物可以是可注射组合物的形式，例如优选是等张水性溶液或混悬液，以及可有利地由脂肪乳剂或混悬液制备的栓剂。組合物可以是被灭菌的和/或可以含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂。此外，它们还可以包含其它在治疗上有价值的物质。该组合物可以按照常规的混合、制
粒或包衣方法来制备，它们含有约0.1-75%、优选约1-50%的活性成分。
适于透皮应用的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以帮助穿过宿主皮肤。就特征而言，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带剂形式，其中储库含有化合物和任选的载体，以及任选包括控速屏障以将化合物在延长时期内以受控和预定的速率传送至宿主皮肤上。
最适宜的途径取决于所治疗病症的性质和严重性。本领域技术人员也熟悉确定施用方法、剂型、适宜的药用赋形剂和其它与将化合物递送至需要其的受治疗者相关的物质或事情。
本发明的化合物可以有用地与一种或多种其它治疗剂组合来用于治疗SCD-介导的疾病和病症。优选其它治疗剂选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药、抗高血压药或影响收缩力的物质(inotropic agent)。
因此，本发明另外的方面涉及包含治疗有效量的本发明化合物与 一种或多种其它治疗剂的药物组合物。例如，组合物可以被配制成包含治疗有效量的如本文定义的本发明化合物与其它治疗剂的组合，它们各自是如本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂可以例如包括胰島素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，例如磺脲类，如格列吡溱、格列本脲和
亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈
和瑞格列奈；PPARy和/或PPARa(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体，例如MCC-555、 MK767、 L-165041、 GW7282或漆唑烷二酮类，如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制剂，如PTP-112; GSK3 (糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、 SB國216763、 NN画57誦05441、 NN-57-05445，或RXR配体，例如GW-0791、 AGN-194204;钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095,糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401;双胍类，例如二甲双胍；a-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1 (胰高血糖素类肽-l)、GLP-l类似物如Exendin-4 (艾塞那肽-4)和GLP-l模拟物；DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237 (维达列汀(Vildagliptin));降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维务他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、fluindostatin(氟多他汀)和rivastatin (雷司他汀)，鲨烯合酶抑制剂或FXR (法尼醇X受体(farnesoidX receptor))和LXR (肝X受体)配体、考来烯胺、贝特类(fibrates)、烟酸和阿司匹林；抗肥胖药如奥利司他、抗高血压药、影响收缩力的物质和降血脂药如髓袢利尿剂、例如依地尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培咮普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙
坦，特别是缬沙坦；p-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、
倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和蓬吗
洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、节普地尔、地尔石克卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其它特定的抗糖尿病化合物由Patel
42Mona (五AyeW 0/ /" /"veW/g Z)r"gs.(2003年4月)；12(4):623-33)在图l誦7中进行了描述，该文献引入本文作为参考。本发明的化合物可以与所述的其它活性成分独立地通it^目同或不同的施用途径或者在同一药物制剂中同时、
在其之前或在其之后施用。
由代码(nos.)、通用名或商品名鉴定的活性剂的结构可以由标准纲要《默克索引》(The Merck Index)的现行版本或从数据库如PatentsInternational (如IMS World Publications)获得。其相应的内容引入本文作为参考。
另一个方面是如上所述的药物组合物在生产用于治疗SCD-介导的疾病或病症的药剂中的用途。
另一个方面是如上所述的药物组合物或组合产品在制备用于治疗与硬脂酰-Co A去饱和酶活性相关的病症的药剂中的用途。
用于治疗与抑制硬脂酰-CoA去饱和酶相关的病症的如上所述的药物组合物。
化合物的制备
可以理解在下列描述中，所示结构式的取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合导致稳定的化合物。
本领域技术人员还可以理解在下述方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适宜的保护基所保护。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。适宜的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、千基等。适于氨基、脒基和胍基的保护基包括叔丁氧氟基、苄氧羰基等。适宜的巯基保护基包括-C(O)-R"(其中R"为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基千基、三苯甲基等。适宜的羧酸保护基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可以按照本领域技术人员众所周知的和如本文所述的标准技术来加上或除去保护基。
保护基的应用在Green, T.W.和P.G.M. Wuts，"有机合成中的格林氏保护基"(Oee"e，s尸r她"/ve G>< m/w ,Vi ( rg做/c iS戶幼es/s) (2006)，第4版， Wiley中有详细描述。保护基还可以为聚合物树脂，例如王氏树脂或2-氯 三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还可以理解尽管本发明化合物的这类被保护的衍生 物本身可能不具有药理活性，但是它们可以被施用于哺乳动物并此后在体 内代谢形成具有药理活性的本发明化合物。因此，这类衍生物可以被描述 为"前药"。本发明化合物的所有前药均包括在本发明的范围内。
下述反应流程解释说明了制备本发明化合物的方法。可以理解本领 域技术人员将能够通过类似方法或本领域技术人员已知的方法制备这些化 合物。通常而言，原料组分可以从诸如西格玛-奥尔德里奇公司(Sigma Aldrich)、兰卡斯特合成7>司(Lancaster Synthesis, Inc.)、梅布奇乂>司 (Maybridge)、玛曲克斯科学公司(Matrix Scientific), TCI和福卡米公司 (FluorochemUSA)等的来源或者，或者按照本领域技术人员已知的来源合 成(例如参见《高等有机化学反应、机理和结构》(Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure),第5版，威利公司 (Wiley), 2000年12月)，或者如本发明中所述的那样制得。除非另有特别 定义，否则R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 W和V如说明书中所定义。R， 为保护基。
通常而言，本发明的式(I)化合物可以按照反应流程1所述的通用操作 来合成，其中W为-N(R5)C(0)-。用于上述反应流程的原料可自商业途径获得，或者可以按照本领域技 术人员已知的方法或通过本文公开的方法制得。通常而言，如下按照上述
反应流程制得本发明的化合物
使氨基羧酸(101)和胺化合物(102)在本领域技术人员已知的标准酰胺 键形成条件下进行偶联，得到化合物(103)。化合物(103)与酸(104)进行另外 的酰胺键形成反应，生成化合物(105)，化合物(105)在碱、例如但不限于碳 酸钾的存在下进行分子内环化，得到环化的化合物(106)。化合物(106)用作 在(a)烷基化条件下或者在(b)羟醛缩合、继之以氢化的条件下或者在(c)溴化 生成化合物(107)、继之以胺置换的条件下生成式(I)化合物的关键中间体。
或者，本发明的式(I)化合物可以按照如反应流程2所述的通用操作合
反应流程<formula>formula see original document page 45</formula>成，其中w为-]\(115)(:(0)-
<formula>formula see original document page 46</formula>用于上述反应流程的原料可自商业途径获得，或者可以按照本领域技 术人员已知的方法或通过本文^^开的方法制得。通常而言，如下按照上述
反应流程制得本发明的化合物
原料化合物(201)与胺(102)在本领域冲支术人员已知的标准酰胺键形成 条件下进行偶联反应，得到化合物(203)。化合物(203)随后与化合物(204) 在金属催化的反应条件下偶联，生成其中W为-N(RS)C(O)-的式(I)化合物。
或者，本发明的式(I)化合物可以按照如反应流程3所述的通用操作合 成，其中W为-N(RS)C(O)-。
反应流程3
<formula>formula see original document page 46</formula>
用于上述反应流程的原料可自商业途径获得，或者可以按照本领域技 术人员已知的方法或通过本文公开的方法制得。通常而言，如下按照上述
反应流程制得本发明的化合物
^J^料^J^化合物(103)与化合物(301)在碱、例如但不限于三乙胺的存 在下反应，得到式(I)化合物。
尽管本领域技术人员能够按照上述公开的通用技术制备本发明的化合物，但是为方便起见，在本说明书中另外提供了有关本发明化合物的合成 技术的更具体的细节。同样，合成所用的所有试剂和反应条件均是本领域 技术人员已知的，并且可以自常规的商业来源获得。
制备l
2-氨基-^-苄基-4-甲基瘗唑-5-曱酰胺的制备
A. 将2-氨基-4-甲基瘗唑-5-甲酸乙酯(6.58g， 35.5mmol)和NaOH(5.40g， 135.0mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(30mL)中的混合物加热至回流过夜。在 真空中除去四氢呋喃，用5。/。盐酸溶液将残余物中和至pH5^6。过滤收集 获得的沉淀，干燥，得到粗的2-tJ^4-甲基瘗唑-5-甲酸(5.20g， 94%): & NMR(300 MHz， DMSO-^) 5 7.63(s， 2H)， 2.30(s， 3H); MS(ES+) /w/z 159.1(M+l)。
B. 向2-氨基-4-甲基噢唑-5-甲酸(5.20g， 32.9mmol)和iV，7V-二异丙基乙 胺(15mL， 86.7mmol)在iV，iV-二甲基甲酰胺(40mL)中的混悬液中加入A^-(3-二甲氨基丙基)-iV'-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.18g, 42.7mmo1)。将所得混合物 搅拌30min，然后加入l-幾基苯并三唑水合物(5.78g， 42.7mmo1)，随后添 加千胺(4.3mL, 39.3mmo1)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天，然后用 乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水石危酸钠干燥，过滤。在真空中浓 缩滤液。通过柱色镨法纯化残余物，得到标题化合物，产率为60%(4"0g):
力NMR (300 MHz, DMSO-^) 8 7,36-7.25 (m， 5H), 5.79 (br s, 1H), 5.36 (br s, 2H), 4.54 (d, /= 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s， 3H); MS (ES+) m/z 248.4 (M + 1).
制备2
2-氨基-^-(4-氟苄基M-甲基噻唑-5-曱酰胺的制备
向2-#^-4-甲基瘗唑-5-甲酸(4.20& 26.0mmol)在无水A^V-二甲基甲酰 胺(100mL)中的溶液中加入l-羟基苯并三唑(9,30g， 69.0mmol)、7V-(3-二甲氨 基丙基)-TV，-乙基碳二亚胺(6.60g， 34.0mmo1) 、 二异丙基乙胺(4.40g， 34.0加11101)和(4-氟苯基)甲胺(3,97g， 32.0mmo1)。将反应混合物在环境温度 下搅拌18小时，在真空中除去"7V-二甲基甲酰胺。将残余物溶于乙酸乙酯(400mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2xl00mL)和盐水(100mL)洗涤。用无 7jO危酸钠干燥有机层，过滤，在真空中将滤液浓缩，得到标题化合物，为 淡黄色固体，产率为80%(5.60g):
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.39-7.17 (m, 2H), 7.01 (t， / = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 5.34 (br s, 2H), 4.50 (d, 5.6 Hz, 2H)， 2.47 (s, 3H); MS (ES+) m々266.2 (M + 1).
制备3
7V-节基-2-(4-溴丁酰氨基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺的制备
于O"C向4-溴丁酸(0.94g, 5.50mmol)和4-甲基吗啉(0.70mL， 6.20mmo1) 在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.75mL， 5.60mmo1)。将 所得反应混合物于OX:搅拌2小时，然后加入2-^J^V-苄基-4-甲基蓬唑-5-甲酰胺(1.2化，5.0011111101)。在环境温度下14小时后，在真空中除去溶剂， 将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用水和盐水洗涤，用无水^琉酸钠干燥， 过滤。浓缩滤液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(1.80g，卯％): 力NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.30-7.23 (m， 5H)， 5.99 (s， 1H), 4.57-4.55 (m， 2H),
4.34-4.27 (m， 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 2.64-2.18 (m, 5H); MS (ES+) m々396.3 (M十1)
和398.3 (M + 1).
制备4
2-(4-溴丁酰氨基HV-(4-氟千基M-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
向4-溴丁酸(4.40g, 26.0mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中加 入两滴iV，iV，-二甲基甲酰胺，随后滴加草酰氯(4.99g，39.0mmo1)。将反应物 在环境温度下搅拌4小时。在真空中除去溶剂，得到4-溴丁酰氯(4.87g， 26.0mmo1)，为黄色油状物，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
于OX:向2-iJ^V陽(4-氟节基)國4國甲基噢喳-5-甲酰胺(5.60g， 22.0mmo1) 和三乙胺(2.61g， 26.0mmol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液中滴加在无 水二氯甲烷(10mL)中的4-溴丁酰氯(4.99g， 26.0mmo1)。将反应混合物在环 境温度下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(200mL)稀释，用饱和碳酸氬钠水 溶液(2 x 150mL)和盐水(150mL)洗涤。用无7jC琉酸钠千燥有机层，过滤，
48在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物，产率为92%(8.00g):
工H NMR (300 MHz, CDC13) S 8.61 (br s, 1H), 7.32-7,22 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.145.6 Hz, 1H), 4.53 (d，/= 5.6 Hz, 2H), 3.45 (t,h 6.7 Hz, 2H), 2.65 (t,J=6.7 Hz, 2H), 2.58 (s， 3H), 2.23 (quintet, 6.7 Hz, 2H); MS (ES+) n/z 413.1 (M + 1), 415.1 (M + 1).
制备5
3_(4-氟爷基)吡咯烷-2-酮的制备
A. 于0X:向吡咯烷-2-酮(1.00g， 12.0mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液 中滴加三氟乙酸酐(2.30mL， 16.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1 小时，在真空中浓缩。在真空中将残余物与无水甲苯(3x20mL)—起蒸发， 得到1-(2，2，2_三氟乙酰基)吡咯烷-2-酮，为澄清油状物(2.12^ "%): & NMR(300 MHz， CDC13) 5 3.85(t， /= 7.2 Hz， 2H), 2.61(t， /= 8.1 Hz， 2H), 2.22-2.04(m，2H)。
B. 于0t:向叔丁醇钾(2.00g， 18.0mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的混 悬液中滴加l-(2,2，2-三氟乙酰基)-吡咯烷-2-酮(2.12g, 12.0mmol)和4-氟苯甲 醛(L24mL， 12.0mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的混合物。将反应混合物在 环境温度下搅拌2小时，然后回流l小时，在真空中浓缩。向残余物中加 入水(150mL)。过滤出沉淀的白色固体，再溶于乙酸乙酯(50mL)，然后在 环境温度和大气压下在催化量钇/碳(20% w/w)的存在下氢化3小时。将反 应混合物通过珪藻土床过滤。在真空中浓缩滤液，通过柱色镨法(乙酸乙酯)
纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(0.72g，35。/。)
&丽R (300 MHz,
CDC13) 5 7.20-7.09 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.31-3.07 (m, 3H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 1H); MS (ES+) m/z 194.1 (M + 1).
制备6
3-(4-(三氟甲氧基)千基)吡咯烷-2-酮的制备
按照如制备5中所述的操作，酌情做出变通以使用4-(三氟甲氧基)苯 甲醛代替4-氟苯曱醛与l-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物，为白色固体，产率为53%:
NMR (300 MHz, CDC13) S 7.24-7.06 (m, 4H)， 3.71-3.50 (m, 2H), 3.34-3.02 (m, 3H), 2.19-2.00 (m， 1H)， 1.83-1,70 (m, 1H); MS (ES+) w/z 260.1 (M
+ 1).
制备7
2-溴-4-甲基-7V-(吡啶-3-基曱基)噻唑-5-甲酰胺的制备
于0 "C向2-溴-4-甲基瘗唑-5-甲酸(2,25g， 10.0mmol)和4-甲基吗啉(1.25g， 11.0mmol)在无水二氯甲烷(80mL)中的溶液中滴加氯曱酸异丁酯(1.33mL， lO.Ommol)。在环境温度下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至，滴加 吡咬-3-基甲胺(L23g， 12.0mmo1)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时， 用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗 涤。用无7JC硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(乙 酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体(1.78g，56。/。)
& NMR (300 MHz，
CDC13) 5 8.51 (d乂-2.5Hz, 2H), 7.67 (td,7.8， 1.9 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m， 1H)， 6.36 (br s, 1H), 4.56 (d， /= 5.9 Hz, 2H)， 2.63 (s， 3H); MS (ES+)附/z 312.1 (M + 1), 314.1 (M + 1).
制备8
^一节基_2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
按照如制备7中所述的操作，酌情做出变通以使用节胺代替吡咬-3-基 甲胺与2-溴-4-甲基嚷唑-5-甲^应，得到标题化合物，为黄色固体，产率 为60%:
丄HNMR (300 MHz, CDC13) S 7.41-7.26 (m, 5H), 5.99 (br s, 1H), 4.56 ((!， / = 5.7 Hz, 2H)， 2.63 (s, 3H); MS (ES+) m/z 311.2 (M + 1), 313.2 (M + 1).
制备9
AL千基-2-(5-溴戊酰氨基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺的制备
50于0。C向2-tJ^V-千基-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺(1.29g， 5.20mmol)和三乙 胺(0.58g， 5.72mmol)在无水二氯曱烷(25.0mL)中的混合物中滴加在无水二 氯甲烷(10mL)中的5-溴戊酰氯(1.141g, 5.72mmo1)。将反应混合物在环境温 度下搅拌2小时，然后用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有4M目，过滤，在真空中 浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色油状物(1.91g，92。/。)
NMR (300 MHz, CDC13) S 8.81 (br s， 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 5.91 (s, 1H), 4.14 (d, /= 5.6 Hz， 2H), 3.51 (t, /= 6.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)， 2.35 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H): 1.53 (m, 2H); MS (ES+) m/z 410.1 (M + 1), 412.1 (M + 1).
在环境温度下向7V-千基-2-(4-溴丁酰#^)-4-甲基塞唑-5-甲酰胺(l.80g， 4.54mmo1)在丙酮(50mL)和水(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.50g， 10.8mmo1)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2小时。在真空中除去溶 剂，用水和叔丁基甲基醚洗涤残余物，得到标题化合物，产率为78%(1.12 g): mp 222-224 X:;
& NMR (300 MHz, DMSO-^) 5 8.60 (t, 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 5H), 4.35 (d, ■/= 6.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, 7.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.14-1.94 (m, 2H); MS (ES+) m/z 316.4 (M + 1).
7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
实施例1
#-千基-4-曱基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噢唑-5-甲酰胺的合成
实施例1.1按照如实施例1中所述的操作，酌情做出变通以使用2-(4-溴丁酰氨
基)-^-(4-氟千基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺代替7V-千基-2-(4-溴丁酰^J+4-甲
基噻唑-5-甲酰胺，获得标题化合物，为白色固体，产率为85%:
&丽R (300 MHz, CD3OD) S 7.39-7.33 (m, 2H), 7.09-7,02 (m, 2H)， 4.48 (s, 2H), 4.15-4.09 (m， 2H), 2.68 (t, 8.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H)， 2.25 (m, 2H); MS (ES+) n/z 334.2 (M + 1).
实施例1.2
厍节基_4_甲基_2-(2-氧代哌咬-1-基)噻唑-5-曱酰胺的合成
按照如实施例1中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-节基-2-(5-溴 戊酰"KJ0-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺代替AL节基-2-(4-溴丁酰M)-4-甲基瘗唑 -5-甲酰胺，获得标题化合物，为白色固体，产率为35%:mpl75-176"C;
DMSO-c4) 5 7.33-7.25 (m, 5H), 5.96 (s， 1H), 4.57 (d, /= 5.6 Hz， 2H), 4.13 (t， ■/= 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, /= 6.8 Hz， 2H), 2.64 (s， 3H)， 2.02-1.87 (m, 4H); 13C雇R (75 MHz, CDC13) S 169.8, 162.7, 156.9, 152.0, 138.0, 128.8, 127.9， 127.6， 119.4, 48.0, 44.0， 32.7, 22.5, 20.2， 17.4; MS (ES+) n/z 330.6 (M + 1).
实施例1.3
i\L(3-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代哌咬-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例1中所述的操作，酌情做出变通以使用2-(5-溴戊酰氨 基)-AL(3—氟节基)-4-甲基瘗唑-5-曱酰胺代替7V-节基-2-(4-溴丁酰^)-4-甲 基蓉唑-5-甲酰胺，获得标题化合物，为白色固体，产率为85%:
HNMR (300 MHz
527.23 (m, 1H), 7.15-6.91 (m, 3H), 6.08 (t,</= 5.6 Hz， 1H), 4.55 (d,y= 5.6 Hz, 2H): 4.12 (t, /= 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.61 (m, 5H)， 2.05-1.84 (m, 4H).
实施例2
7V-(4-氟爷基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)千基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲 酰胺的合成
向-78n的A44-氟节基)-4-曱基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺 (0.13g， 0.38mmol)在无水四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1^)-嘧啶酮 (8/1 ， v/v)的混合物中的溶液中滴加在四氢呋喃中的双(三曱基甲硅烷基)氨 基锂(0.83mL， 0.83mmo1)。将反应混合物在-78。C下搅拌5分钟，随后滴加 l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.058mL， 0.38mmol)。将反应混合物在30分钟 内温热至-30X:。加入饱和氯化铵水溶液(10mL),随后用二氯甲烷(3 x 10mL) 萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，在真空中浓缩。通过柱 色镨法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷(1/1))，得到标题化合物，为白色固体 (0.075g,41%): mp 175-176"C(己烷/乙酸乙酯)；
Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.01 (t, /= 8.9 Hz, 2H)， 6.03 (t, /= 5.6 Hz, 1H)， 4.52 (d, / = 5.6 Hz, 2H), 4,17-4.04 (m, 1H), 3.91-3.81 (m， 1H), 3.30 (dd'J- 13.8, 4.3 Hz， 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.85 (dd,J- 13.8, 8.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H); 13C應R (75 MHz, CDC13) 5 174.4, 162.3, 155.3, 152.8, 142.4, 133.8， 129.9, 129.6, 129.3, 125.6, 118.6， 115.7, 115.6, 45.9， 44.2, 43.4,36.2, 24.4, 17.3; MS (ES+) m/z 492.3 (M + 1).
实施例2.1
氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的
合成
H丽R (300 MHz, CDC13) S 7.53 (d, /= 7.9
53按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用l-(溴甲基)-4-氟 苯代替l-(溴甲基)-4-(三氟曱基)苯与7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷 -1-基)瘗唑-5-甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为36%: mp 196-197X:(己烷/乙酸乙酯)；
(m, 2H), 7.13 (dd, J= 8.6, 5.6 Hz, 2H)， 7.06-6.90 (m, 4H), 6.03 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.52 ((!， /= 5.6 Hz, 2H)， 4.06-3.95 (m, 1H)， 3.95-3.70 (m， 1H), 3.29-3.10 (m, 1H), 3.05-2.92 (m， 1H), 2.88-2.70 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.17 (m， 1H), 2.00-1.80 (m, 1H); 13C 雇R(75 MHz, CDC13) S 174.8, 176.3, 162.3, 161.8, 155.4, 152.9, 133.8, 133.7, 130.4, 129.6, 118.5， 115.7, 115.5, 45.9, 44.4， 43.4, 35.6, 24.2, 17.3; MS (ES+) w/z 442.2 (M + 1).
实施例2.2
2-(3-(4-(二氟甲氧基)节基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟苄基)-4-甲基瘗唑-5-曱酰胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用l-(溴甲基)-4-(二 氟曱氧基)苯代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯与7V-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧 代吡咯烷-l-基)瘗唑-5-甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率 为31%: mp 143-145匸(己烷/乙酸乙酯)；
H雇R (300 MHz, CDC13) 5 7.31-7.26
54丄H丽R (300 MHz, CDC13) S 7.34-7.22 (m, 2H), 7,16 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.06-6.93 (m, 4H), 6.45 (t, /= 73.9 Hz, 1H), 6.08 (t, J =5.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.09-3.99 (m, IH)， 3.91-3.78 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 1H), 2.59 (s， 3H), 2,32-2.18 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) 5 174.7, 162.3, 162.2, 160.6, 155.4, 152.7, 149.9, 135.4, 133.8, 130.3, 129.6,119.8,115.6,112.4,45.9,44.3, 43.3, 35.6, 24.2, 17.2; MS (ES+) m々490.3 (M + 1).
实施例2.3
7V-(4-氟爷基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)爷基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用l-(溴甲基)-4-(三 氟甲氧基)苯代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯与7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧 代吡咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率 为26%: mp 165-166。C(己烷/乙酸乙酯)；
力丽R (300 MHz, CDC13) S 7.34-7.16 (m, 4H), 7.12 (d, ■/= 8.6 Hz, 2H), 7.01 (t, 8.6 Hz, 2H), 6.02 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.52 (d, ■/= 5.6 Hz, 2H), 4.09-4.02 (m， 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.19 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDC13) 5 174.6, 162.3, 155.4, 152.8, 148.1, 136.9, 133.7， 131.6， 130.3, 129.6, 121.2, 118.6, 115.7, 45.9, 44.3,43.4, 35.7， 24.3, 17.2; MS (ES+)附/z 508.3 (M + 1).
实施例2.4
厍节基-4-曱基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-曱酰胺 的合成
55按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用iV-千基-4-曱基 -2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替iV-(4-氟节基)-4-曱基-2-(2-氧代 吡咯烷-l-基)瘗唑-5-曱酰胺与l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯反应，获得标题化 合物，为白色固体，产率为27。/。mpl74-175"C(己烷/乙酸乙酯)；
5 7.54 (d, 8.0 Hz, 2H)， 7.39-7.20 (m, 7H), 6.01 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.57 ((!，■/= 5.6
Hz, 2H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H)， 3.09-2.96 (m 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H); 13CNMR(75
MHz， CDC13) S 174.4， 162.3, 155,3, 152.6, 142.4, 137.8, 129.3, 128.8， 127.9, 127.7,
125.7, 125.6, 125.5， 118.8,45.9, 44.2,44.1,36.2, 24.4, 17.2; MS (ES+)附/z 474.1 (M +1).
实施例2.5
7V-千基-2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰 胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-千基-4-甲基 -2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代 吡咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的l-(溴甲 基)_4-(二氟甲氧基)苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为27%: mp 132-133X:(己烷/乙酸乙酯)；
5H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 6.46沐</= 73.9, 1.0 Hz, 1H)， 5.94 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d,h 5.5 Hz， 2H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, IH)， 3.28-3.16 (m, 1H), 3.08-2,93 (m, IH)， 2.80 (dd，</= 13.7, 8.8 Hz, IH)， 2.62 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 174.6, 162.3, 155.3, 152.7, 137.8, 135.4, 130.3, 128.8, 127.9, 127.7， 119.9, 119.5, 118.7， 115.9, 45.9, 44.4， 44.1, 35.6, 24.2, 17.3; MS (ES+) m/z 472.3 (M + 1).
H丽R (300 MHz, CDC13)
H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.41-7.24 (m:实施例2.6
#-节基_4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)千基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺的 合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用iV-节基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟爷基)-4-甲基-2-(2-氧代吡 咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺与l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯反应，获得标题化合 物，为白色固体，产率为47。/o:mp217-218X:(己烷/乙酸乙酯)；
S 7.53 ((!, /= 8.1 Hz, 2H), 7.38-7.21 (m, 7H), 6.02 (t,5.6 Hz, 1H)， 4.57 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 4.35-4.24 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H)， 3.49-3.41 (m, 1H), 2.93-2.74 (m, 2H), 2.63 (s， 3H), 2.12-1.68 (m, 3H), 1.62-1.42 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 171.6 162.6， 156.9, 152.1, 143.2, 137.9, 129.6, 128.8, 127.9, 127.7, 125.9, 125.5, 125.4, 119.9: 47.9, 44.1, 43.9, 37.3, 24.9, 21.3, 17.4; MS (ES+) m/z 488.1 (M + 1).
实施例2.7
毕节基_4-甲基-2-(3-(4-甲基节基)-2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-千基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代他 咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的1-(溴甲基)-4-甲基苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为53%: mp 110-113X:(己 烷/乙酸乙酯)；
H NMR (300 MHz, CDC13)
57'H丽R (300 MHz, CDC13) S 7.37-7.22 (m, 5H), 7.12-6.99 (m, 4H), 6.09 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.43-3.29 (m， 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s， 3H), 2.06-1.69 (m, 3H), 1.61-1.43 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 172.2, 162.7， 157.0: 152.1, 138.0, 136.1,135.8, 129.2, 129.1, 128.8, 127.9， 127.6, 119.4, 48.1,44.2, 44.0, 37.1， 24.8, 21.2, 21.1, 17.4; MS (ES+)附/z 434.3 (M + 1).
实施例2.8
毕节基_2-(3-(3-氟节基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
H D \》N、〉
F
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-爷基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7￥-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代吡 咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的1-(溴甲基)-3-氟苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为89%: mp 170-171。C(己 烷/乙酸乙酯)；
丽R (300 MHz， CDC13) S 7.39-7.17 (m, 6H), 6.99-6.89 (m， 3H), 6.01 (t,h 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d— 5.5 Hz, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.86-3.27 (m， 2H), 2.63 (s, 3H)， 2.10-1.96 (m, 1H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 171.8, 162.9， 162.6, 156.9， 152,1, 141.6, 137.9, 130.1, 128.8, 127.9, 127.7, 124.9, 119.5, 114.9, 114.6, 113.6， 48.0,44.0,37.3,24.9,21.3, 17.4; MS (ES+)附々438.2 (M + 1).
实施例2.9
毕节基_2-(3-(4-甲氧基节基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以4吏用iV-千基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟爷基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的1-(溴曱基)-4-甲氧基苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为28%: mp 116-118 T(己烷/乙酸乙酯)；
iHNMR (300 MHz, CDC13) S 7.39-7.23 (m, 5H), 7.08 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 6.80 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 6.00 (t, J= 5.6 Hz, 1H)， 4.57 (d, / =5.6 Hz， 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)， 3.37-3.27 (m, 1H), 2.82-2.67 (m， 2H)， 2.63 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.92-1.71 (m， 2H)， 1.62-1.44 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) 5 166.3, 156.7, 152.3, 151.1， 146.2, 131.9, 124.9, 124.2， 122.9, 121.9, 121.7, 113.4, 107.9, 49.3,42.2,38.3,38.1,30.7, 18.8, 15.3， 11.4; MS (ES+) w/z 450.2 (M + 1).
实施例2.10
AL节基-2-(3-(2，5-二氟爷基)-2-氧代哌淀-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用iV-千基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-曱酰胺代替iV-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代吡 咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的2-(溴甲 基)-l，4-二氟苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为32%: mp 144-145 。C (己烷/乙酸乙酯)；
5H)， 7.02-6.81 (m, 3H), 6.01 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.56 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.03-3,94 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H)， 2.12-1.98 (m, 1H)， 1.96-1.75 (m, 2H)， 1.64-1.45 (m， 1H); 13C丽R (75 MHz， CDC13) S 171.5， 162.6， 160.2, 158.6, 157.3, 156.9, 152.2, 137.9， 128.8, 127.9, 127.5,119.6， 117.7,116.3， 114.7, 47.9, 44.1, 43.0, 30.6, 24.9, 21.3, 17.3; MS (ES+) m/z 456.2 (M + 1).
实施例2.11
^-千基-2-(3-爷基-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.37-7.22 (m:
59按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-千基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代吡 咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的(溴甲基)苯反 应，获得标题化合物，为白色固体，产率为26。/。mpl62-164。C(己烷/乙酸 乙酯)；
& NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.39-7.32 (m, 10H), 6.01 (br s, 1H), 4.57 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,32-4.18 (m, 1H), 4.02-3.88 (m， 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)， 2.07-1.45 (m, 4H); 13CNMR (75 MHz, CDC13) 5 172.2, 162.7, 157.0, 152.2, 138.9, 137,9, 129.2, 128.8， 128.6, 127.9, 127.7, 126.5, 119.4, 48.1,44.1,44.0, 37.6, 24.8, 21.2, 17.4; MS (ES+) m/z 420.5 (M + 1).
实施例2.12
AL节基-2-(3-(4-氟千基)-2-氧代哌咬-l-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-千基-4-甲基 -2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代吡 咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的l-(溴甲基)-4-氟苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为61%: mpl54-155X:(己 烷/乙酸乙酯)；
力NMR (300 MHz, CDC13) S 7.34-7,21 (m, 5H)， 7.12-7.07 (m, 2H), 6.99-6.88 (m， 2H), 6.16 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 1H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 171.9, 162.7,161.6, 156.9, 151.9, 138.0, 134.6, 130.6， 128.8,127.9,127.6, 119.6, 115.3, 48.0, 44.1, 44.0, 36.7, 24.8, 21.2, 17.4; MS (ES+) w/z 438.2 (M + 1).实施例2.13
7V-(3-氟千基)-2-(3-(4-氟千基)-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合 成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用AK3-氟千基)-4-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替iV-(4-氟苄基H-甲基-2-(2-氧 代吡咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与代替l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯的l-(溴甲 基)_4-氟苯反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为46%: mp 173-175 "C(己烷/乙酸乙酯)；
1H), 7.15-6.88 (m, 7H), 6.12 (t， /= 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, /= 5.6 Hz, 2H)， 4.29-4.21 (m， 1H)， 3.98-3.86 (m, 1H)， 3.40-3.27 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H)， 2.62 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.93-1.73 (m， 2H), 1.61-1.44 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) 5 171.9, 162.9, 162.6, 161.6, 156.9, 152.4, 140.6, 134.5, 130,5, 130.2, 123.2, 119.1， 115.3, 114.6， 114.4, 47.9, 44.1, 43.4, 36.6, 24.8, 21.2， 17.3; MS (ES+)附/z 456.3 (M + 1).
实施例2.14
AH3-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌咬-1-基)噻唑-5-甲酰 胺的合成
按照如实施例2中所述的操作，酌情做出变通以使用7V-(3-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧 代吡咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺与l-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯反应，获得标题 化合物，为白色固体，产率为41。/。mplT7-nS。C(己烷/乙酸乙酯)；
H丽R (300 MHz, CDC13) S 7.31-7.24 (m:
61H應R(300
MHz, CDC13) S 7.52 (d,/= 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.10-6.92 (m, 3H), 6.11 (t,J =5.6 Hz, IH)， 4.56 (d,J= 5.6 Hz, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.62-1.43
(m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 171.7， 162.9， 162.7, 156.9, 152.4, 143.2, 140.6, 130.3,129.6, 128.9,125.9,125.5, 125.4,123.3， 122.4， 119.3, 114.7, 114.5,48,0, 43.9, 43.3, 37.3, 24.9， 21.3, 17.4; MS (ES+) m/z 506.3 (M + 1).
实施例3
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟千基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 的合成
向-78。C的7V-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-l-基)噻唑-5-甲酰胺 (0.13g， 0.38mmol)在无水四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1^0-嗜啶酮 (8/1 ， v/v)的混合物中的溶液中滴加在四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)氨 基锂(0.83mL， 0.83mmo1)。将反应混合物在-78。C下搅拌5分钟，随后滴加 环丙烷甲醛(0.028mL， 0.38mmo1)。 3小时后将反应混合物温热至环境温度， 随后添加饱和氯化铵水溶液(10mL)。用二氯甲烷(3 x lOmL)萃取该混合物。 用无7JO克酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，在真空中浓缩。将残余物溶于
乙酸乙酯，在催化量Pd/C(20% w/w)的存在下于环境温度和大气压下氩化 1小时。通过硅藻土床过滤该反应混合物，在真空中浓缩滤液。通过柱色 镨法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷(1/1)),得到标题化合物，为白色固体(0.025& 17%): mp 153-155匸(己烷/乙酸乙酯)；
!H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.34-7.23 (m， 2H), 7.01 (t, J= 8.6 Hz， 2H)， 5.95 (t, /= 5.6 Hz, 1H), 4.52 (d,,/= 5.6 Hz, 2H), 4.23-4.14 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, IH)， 2.62 (s, 3H)， 2.53-2.42 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H)， 1.52-1.42 (m, 1H), 0.84-0.69 (m, 1H), 0.53-0.39 (m, 2H), 0.16-0.03 (m, 2H); I3C NMR (75 MHz, CDC13) S 175.9， 162.4， 162.3， 155.5, 152.9， 133.7, 129.6， 118.2， 115.7, 46.2, 43.3, 35.5, 24.9, 17.3, 8.6, 4.8， 4.3; MS (ES+) m/z 388.2 (M + I).毕节基_4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基哌咬-1-基)虔唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例3中所述的操作，酌情做出变通以使用2-苯基乙醛代替 环丙烷甲醛与代替iV-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰 胺的iV-节基-4-甲基-2-(2-氧代哌咬-l-基)噻唑-5-甲酰胺反应，获得标题化合 物，为白色固体，产率为24。/。mpl24-126。C(己烷/乙酸乙酯)；
力NMR (300 MHz, CDC13) S 7.46-7.09 (m, 10H), 5.98 (t, /= 5.4 Hz, 1H)， 4.55 (d,J- 5,4 Hz, 2H)， 4.29-4.20 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, IH)， 2.83-2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.48 (m, IH)， 2.41-2.26 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.96-1.76 (m， 2H), 1.74-1.58 (m, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 172.8， 162.7, 156.9, 152.2， 141.3, 137.9, 128.8， 128.5, 128.4， 127.9, 127.6, 126.1, 119.1, 47.9, 44.1, 41.4, 33.3， 33.0, 25.7, 21,3， 17.4; MS (ES+) m/z 434.1 (M + 1).
AL节基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)哌咬-l-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例3中所述的^^作，酌情做出变通以使用3-苯基丙醛代替 环丙烷甲醛与代替7V-(4-氟千基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰 胺的iV-千基-4-甲基-2-(2-氧代哌咬-l-基)噢唑-5-甲酰胺反应，获得标题化合 物，为白色固体，产率为100/o:mpl糾-l"'C(己烷/乙酸乙酯)；
实施例3.2
63H NMR (300
MHz, CDC13) S 7.37-7.10 (m, 10H), 5.98 (t,J= 4.7 Hz, 1H), 4.55 ((!，■/= 5,3 Hz, 2H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 2.69-2.47 (m, 6H), 2.11-1.78 (m, 4H)， 1,76-1.53 (m, 4H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 172.8, 162.7, 157.0, 152.2, 142.0, 137.9， 128.8, 128.4， 128.3, 127.9, 127.6， 125,9, 119.2， 47.9, 44.1,42.2, 35.9, 31.4, 28.9, 25.5， 21.3, 17.4; MS (ES+)附/z 448.21 (M + 1).
实施例4
2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟千基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向-78 *C的7V-(4-氟千基)-4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺 (0.35g, 1.05mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的溶液中滴加在四氢呋喃中的 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2,31mL， 2.31mmol)。将反应混合物在-78t:下 搅拌5分钟，随后滴加7V-溴琥珀酰亚胺(0.19g， 1.05mmo1)。将反应混合物 在-78"C下搅拌10 min，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(3 xlOmL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤，在真空中浓缩。 通过柱色镨法、使用乙酸乙酯/己烷(l/l)洗脱对残余物进行纯化，得到标题 化合物，为白色固体((U2g, 51%):
CDC13) 5 7.34-7.24 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.98 (b s, 1H)， 4.66-4.59 (m, 1H), 4.58
5.8 Hz, 2H), 4.30-4.14 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56-2.45 (m, 1H); MS (ES十)m/z 412 (M + 1), 414 (M + 1).
实施例4.1
7V-节基-2-(3-溴-2-氧代哌咬-l-基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺的合成
J) o B「
按照如实施例4中所述的操作，酌情做出变通以使用iV-千基-4-甲基
H丽R (300 MHz-2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺代替iV-(4-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代吡 咯烷-l-基)瘗唑-5-甲酰胺与iV-溴琥珀酰亚胺反应，获得标题化合物，为黄 色油状物，产率为56%: MS(ES+) /m/z 408.2(M + 1)， 410.2(M + 1)。
实施例5
2-(3-(2-环丙基乙基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-曱酰胺的合成
向2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-l-基)-AK4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 (0.050g， 0.12mmol)在四氢呋喃和水(1/0.1， v/v)的混合物中的溶液中加入碳 酸钾(0.034g， 0.24mmol)和2-环丙基乙胺(0.012g， 0.15mmo1)。将反应混合物 在环境温度下搅拌17小时，在真空中浓缩。通过柱色镨法纯化残余物(乙 酸乙酯/己烷(3/l))，得到标题化合物，为白色固体(0.030g， 60%): mp 151-152 匸(己烷/乙酸乙酯)；
CDC13) S 7.32-7.22 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.01 (t, J= 5.6 Hz, 1H)， 4.51 5.6 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m， 1H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H)， 2.88-2.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 1.52-1.29 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 1H)， 0.49-0.37 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H); 13CNMR (75 MHz, CDC13) S 173.6， 162.3, 162.2, 155.2， 152.9, 133.7, 129.6， 118.6, 115.6, 59.5, 47.9, 44.9, 43.4, 35.0, 26.9, 17.3, 8.8, 4.4, 4.2; MS (ES+) w/z 417.3 (M + 1).
实施例5.1
AH4-氟爷基)-2-(3-(4-氟苄氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-曱基噻唑-5-甲酰胺 的合成
H丽R (300 MHz按照如实施例5中所述的操作，实施使用(4-氟苯基)甲胺代替2-环丙基 乙胺与2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟节基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反 应，获得标题化合物，为白色固体，产率为85y。mpl23-124。C(己烷/乙酸 乙酯)；
& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.35-7.21 (m, 4H)， 7.06-6.92 (m， 4H), 6.07 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.50 (d， J= 5,6 Hz, 2H), 4.20 (t, /= 5.6 Hz， 1H), 3.97-3.76 (m, 3H), 3.68 (t, /= 8.6 Hz, 1H)， 2.60 (s, 3H), 2.53-2.37 (m, 1H), 2.11-1.89 (m， 2H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 173.6, 162.3, 162.2, 162.1, 155.2,152.8, 135.0, 133.7, 129.8， 129.6， 118.8, 115.6, 115.4， 58.5， 51.0, 44.8, 43.3,27.1, 17.3; MS (ES+) m/z 457.3 (M+ 1).
实施例5.2
^-(4國氟节基)_4-甲基-2國(2-氧代-3-(3，3，3画三氟丙基氨基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例5中所述的操作，酌情做出变通以使用3，3，3-三氟丙烷-1-胺代替2-环丙基乙胺与2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-l-基HV-(4-氟苄基)-4-甲基瘗 唑-5-甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为19%: mp 142-143°C(己烷/乙酸乙酯)；
JH NMR (300 MHz, CDC13) S 7.35 (m, 2H)， 7.07-6.93 (m， 2H), 6.00 (br s, 1H), 4.51 ((!， /= 5.4 Hz, 2H), 4.29-4.16 (m， 1H), 3.65-3.81 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H),3.15-3.02 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.60-2.48 (m, IH)， 2.43-2.22 (m， 2H), 2.08-1.89 (m, 1H), 1.79 (br s， 1H); MS (ES+) m々445.3 (M + 1).
实施例5.3
^_节基_4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)节基氨基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰 胺的合成
66按照如实施例5中所述的操作，酌情做出变通以使用(4-(三氟甲基)苯
基)甲胺代替2-环丙基乙胺与代替2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-l-基)-7V-(4-氟苄 基)_4-甲基噻唑-5-甲酰胺的#-节基-2-(3-溴-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基噻唑 國5誦甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为20%: mp 39-40X:(乙 醚)；
8.1 Hz, 2H), 7.39-7.21 (m, 5H), 6.03 (t, J= 5.6 Hz, 1H)， 4.55 (d乂 5.6 Hz, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.93 (s， 2H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2,30-2.05 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 1H); 13CNMR (75 MHz, CDC13) S 171.4, 162,5,156.6, 152.0, 143.8, 137.9, 129.4, 128.8,128.3, 127.9， 127.7, 125.5, 125.4, 119.7, 57.9, 50.9, 47.5, 44.1, 26.5, 20.4, 17.4; MS (ES+) m/z 503.3 (M + 1).
实施例5.4
7V-节基-2-(3-(环丙基甲基絲)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基瘗唑-S-曱酰胺的合 成
按照如实施例5中所述的操作，酌情做出变通以使用环丙基甲胺代替 2-环丙基乙胺与代替2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-l-基)-AK4-氟苄基)-4-甲基噢唑 -5-甲酰胺的iV-节基國2國(3-溴-2-氧代哌咬-l-基)-4画甲基蓉唑隱5國甲酰胺反应， 获得标题化合物，为白色固体，产率为69。/o:mpl25-126"C(乙醚)；
^ NMR (300 MHz, CDC13) S 7.38-7.29 (m, 5H), 5.95 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, /= 5.5 Hz, 2H), 4.37-4.26 (m, 1H), 4.04-3.91 (m， 1H), 3,54-3.45 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)， 2.59-2.44 (m, 2H), 2.31-1,82 (m, 4H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.01-0.89 (m, 1H), 0.57-0.41 (m, 2H), 0.23-0.08 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 171.5, 162.5, 156.7, 152.2, 137.9, 128.8, 127.9, 127.7， 119.6, 58.5， 52.5, 47.6, 44.1, 26.4, 20.5, 17.4, 11.2, 3.6， 3.3; MS (ES+) m/z 399.3 (M + 1).
H丽R (300 MHz, CDC13) S 7.55 (d, J"= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, ■/
实施例6AL节基-2-(4-爷基-2-氧代吡咯烷-l-基)-4-甲基蓉唑-5-甲酰胺的合成
将4-千基吡咯烷-2-酮(0.068g， 0.39mmo1)、 7V-节基-2-溴-4-甲基漆唑-5-甲酰胺(0.10g， 0.32mmo1)、碳酸铯(0.16g， 0.48mmo1)、三(双苯亚甲基丙酮) 二钯(0)(0.006g, 0.060mmol)和Xantphos (0.008g， 0.013mmol)在无水甲苯 (3mL)中的混合物接受120 r微波照射15min 。在真空中浓缩该反应混合物， 通过柱色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/己烷(1/1))，得到标题化合物，为白色 固体(0.017g， 13%): mp 143-144C(己烷/乙酸乙酯)；
iHNMR(300 MHz, CDC13) S 7.38-7.11 (m, 10H), 5,91 (br s, 1H), 4.56 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 2.95-2.68 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.52-2.39 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 173.0, 162.3, 155.3, 152.6, 138.2， 137.9, 128.8, 128.7， 127.9, 127.6, 126.8, 118.6, 52.6, 44.0, 40.1, 37.7, 33.4, 17.2; MS (ES+) w/z 406.3 (M + 1).
(5)-^-节基-2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
A.向(5)-4-羟基吡咯烷-2-酮(1.00g， 9.89mmol)在无水二氯甲烷(40mL) 中的溶液中加入3，4-二氢-2H"吡喃(l,35mL， 14.84mmol)和对甲笨璜酸吡啶 ^t(0.25g， 0.99mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用乙醚 (lOOmL)稀释，用盐水(25mL)洗涤。用无7jC硫酸钠干燥有机层，过滤，浓 缩，得到(4S)-4-(2-氧代四氢-2好-吡喃-4-基氧基)吡咯烷-2-酮，为澄清油状 物(1.20g， 61%):
& NMR (300 MHz， CDC13) S 6.60 (br s, 1H), 4.98-4.57 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.89-3.70 (m, 1H), 3.68-3.22 (m, 3H), 2.69-2.22 (m, 2H), 1.89-1.50 (m, 6H).
实施例7
68B.将(4S)4-(2-氧代四氢-2好-吡喃4-基氧基)吡咯烷-2-酮(0.0Mg， 0.19mmol)、 iV-节基-2-溴画4画甲基蓉唑画5誦甲酰胺(0.050g， 0.16mmol)、碳酸铯 (0.079g, 0.24mmol)、 [1，1，-双(二苯膦)-二茂铁二氯化钯(II)与二氯甲烷的复 合物(l:l) (0.003g， 0.003mmol)和Xantphos (0'004g， 0.006mmol)在无水甲苯 (3mL)中的混合物接受80匸微波照射20min，用乙酸乙酯(10mL)稀释该反 应混合物，用水(4mL)洗涤。用无7jC硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中 浓缩。将残余物溶于乙醇，向该溶液中加入催化量的对甲笨璜酸吡咬错。 将反应混合物在50X:下加热6小时，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲 烷(15mL)，用水(5mL)洗涤。用无7jC硫酸钠干燥有机层，过滤，在真空中 浓缩。用乙醚(25mL)洗涤获得的白色固体，在空气中干燥，得到标 ll化合 物(0.028g, 53%): mp 203-204匸(乙醚)；
^NMR
(300 MHz, DMSO-A) S 8.60 (t， J= 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m， 5H), 5.46 ((!，■/= 3.8 Hz, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.35 (d, /= 6.0 Hz， 2H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.48 (s， 3H), 2.42-2.33 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-A) S 173.3,162.1, 155.9,140.0, 128.7, 127.7， 127.2, 119.4, 63.6, 57.0,43.1,41.7,17.5; MS (ES十)m/z 332.2 CM+1).
实施例7.1
(/ )-^-节基-2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
按照如实施例7中所述的操作，酌情做出变通以使用(及)-4-羟基吡咯烷 -2-酮代替(5)-4-羟基吡咯烷-2-酮，获得标题化合物，为白色固体，产率为 53%: mp 203-204"C(乙醚)；LH NMR (300 MHz, DMS0-4) S 8.60 (t, /= 6.0 Hz， 1H), 7.33-7,17 (m, 5H), 5.46 ((!， / = 6.0 Hz， 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.35 (d, /= 6.0 Hz, 2H), 4.12-4.04 (m, IH)， 3.93-3.85 (m, 1H), 3.00-2.90 (m， 1H), 2.48 (s， 3H)， 2.42-2.33 (m， 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-
S 173.3, 162.1, 155.9， 140.0， 128.7, 127.7， 127.2， 119.4, 63.6, 57.0, 43.1, 41.7, 17.5 MS (ES+) m/z 332.2 (M + 1).
实施例8
2-(3-(4-氟千基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基-^-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰 胺的合成
将3-(4-氟节基)吡咯烷-2-酮(0.074g， 0.39mmol)、 2-溴-4-甲基-iV-(吡啶 -3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.10g， 0.32mmol)、碳酸铯(0.16g, 0.48mmol)、 [1，1，-双(二苯膦)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(l:l)(0.005g, 0.006mmol)和Xantphos (0.007g， 0.013mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物 接受80X:微波照射35min。在真空中浓缩该反应混合物，通过柱色谱法纯 化残余物(乙酸乙酯/己烷(3/1)),得到标题化合物，为白色固体(0.04Sg, 33%): mp 169-170 X:(己烷/乙酸乙酯)；
1H), 7.68 (d, /= 8.0 Hz， 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.14 (dd, J= 8,0, 5.5 Hz, 2H)， 6.95 (t， / =8.8 Hz, 2H), 6,16 (t， /= 5.6 Hz, 1H), 4.59 ((!, /= 5.6 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H)， 3.20 (dd, /= 13.9， 4.5 Hz, 1H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.61 (s， 3H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H); 13C丽R (75 MHz, CDC13) S 174.8, 163.4, 162.5, 155.5, 153.2, 149.3， 149.1, 135.7,133.8, 133.7, 130.4, 123.7,118.2， 115.6, 45.9, 44.4, 41.5, 35.6, 24.2, 17.3; MS (ES+) m/z 425,3 (M + 1).
实施例8.1
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-l-基)-iV-(吡啶-3-基甲基) 噢唑-5-甲酰胺的合成
H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.59 (s, 1H), 8.52 ((!， /= 4.5 Hz:
70按照如实施例8中所述的操作，酌情做出变通以使用3-(4-(三氟甲氧基) 千基)吡咯烷-2-酮代替3-(4-氟千基)吡咯烷-2-酮与2-溴-4-甲基-7V-(吡咬-3-基甲基)噻哇-5-甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为34%: mp 158-160 。C(己烷/乙酸乙酯)；
力NMR (300 MHz， CDCI3) S 8.58 (s, 1H), 8.49 (d,J^4.0Hz, 1H)， 7.68 (d乂-7.8Hz, 1H)， 7.31-7.06 (m, 5H), 6.43 (t, / = 5.7 Hz, 1H), 4.58 ((!， /= 5.7 Hz, 2H), 4.06 (ddd,J^ 11.5, 8.0, 3.1 Hz, 1H), 3.86 (td,/ = 11.5,8.0 Hz, 1H), 3.23 (dd,J- 13.9, 4.4 Hz, IH)， 3.08-2.94 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 174.6, 162.5， 155.4, 153.2, 149.3, 148.9, 148.0, 138.1， 136.9, 135.7, 133.9, 130.3, 123.7, 121.2， 118,3,45.9, 44.3,41.5,35.7, 24.3, 17.3; MS (ES+) m/z 491.3 (M+ 1).
实施例9
7V-节基-2-(2,6-二氧代-4-苯基哌咬-l-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
向2-tJ^V-节基-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺(0.50g， 2.0mmol)在氯仿(15mL) 与三乙胺(1.8mL， 10.0mmol)中的搅拌溶液中加入3-苯基戊二酰二氯(0.45g， 1.84mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时，用20。/。盐酸溶液(20mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，使残余物从乙酸乙 酯/己烷中结晶，得到固体，用冷甲醇洗涤，在空气中干燥，得到标题化合 物(0.46g， 60%):
(300 MHz, CDC13) S 7.50-7.20 (m， 10H), 6.07 (br s, 1H), 4.60 (d, /= 5.6 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m， 1H), 3.13 (dd,h 17.1, 4.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, </= 17.1, 12.0 Hz, 2H)， 2.68 (s， 3H); MS (ES+)附/z 420.1 (M + 1).
71实施例10
AL千基-2-(3-(羟基(苯基)甲基)-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基镶唑-5-甲酰胺的合 成
<formula>formula see original document page 72</formula>
向-78 r的^-节基-4-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺(0.25g， 0.76mmol)在无水四氢呋喃(l OmL)中的溶液中滴加在四氢呋喃中的双(三甲 基甲硅烷基)氨基锂(0.83mL， 0.83mmo1)。将反应混合物在-78。C下搅拌5分 钟，随后滴加苯甲醛(0.077mL， 0.76mmo1)。在30分钟内将所得混合物緩 慢温热至-3(TC，随后添加水(5mL),用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取。用无水 硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤。在真空中浓缩滤液，通过柱色语法纯 化残余物(乙酸乙酯/己烷(1/1)),得到标题化合物，为白色固体(0.010g，3。/。): mp 74-75n(己烷/乙酸乙酯)；
& NMR (300 MHz, CDC13) S 7.42-7.22 (m,卿，6.01 (t, / = 5.5 Hz, 1H), 5,63 (d, /=2.5 Hz， 1H), 4.57 (d, /= 5.5 Hz, 2H)， 4.38-4.30 (m, 1H), 3.91-3.81 (m， 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09-1.51 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 171.7,
162.6, 152.0, 141.4, 137.9, 128.8, 128.6, 128.4, 127.9， 127.7， 127.5, 125.8, 119.7， 72.7,
49.8,48.0, 44.1,21.6， 19.4， 17.3; MS (ES+)附/z 436.2 (M+ 1).
实施例10.1
烬千基_2-(3-((5-乙基蓉吩-2-基)亚甲基)-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲 酰胺的合成
<formula>formula see original document page 72</formula>
按照如实施例10中所述的操作，酌情做出变通以使用5-乙基瘗吩-2-甲醛代替苯曱醛与7\^-千基-4-甲基-2-(2-氧代哌咬-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应， 获得标题化合物，为白色固体，产率为14%: mp 171-172X:(己烷/乙酸乙
酯)；'H雨R (300 MHz, CDC13) S 8.05 (s， 1H), 7.42-7.22 (m, 5H)， 7.16 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.83 (dd,./= 0.7， 3.7 Hz, IH), 5.98 (t，5.5 Hz， IH)， 4.57 (d , J= 5.5 Hz, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.32 (t， J= 7.5 Hz， 3H); 13C NMR(75 MHz, CDC13) S 164.8,162.7， 157.5， 153.7, 152.4, 137.9， 136.4, 133.6， 132.9， 128.8,〗27.9, 127.6， 124.5, 122.7, 119.5, 46.9， 44.1, 25.9, 23.8, 21.9，〗7.4, 15.7; MS (ES+)m/z 452.1 (M+ 1).
实施例10.2
7^千基_4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基亚甲基)哌啶-1-基)噻唑-5-曱酰胺的 合成
按照如实施例10中所述的操作，酌情做出变通以使用烟碱醛 (nicotinaldehyde)代替苯甲醛与7\^节基_4-甲基-2-(2-氧代哌咬-l-基)噻唑-5画 甲酰胺反应，获得标题化合物，为白色固体，产率为n。/o:mp 206-208匸(乙 酸乙酯)；
CDC13) S 8.69 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H)， 7.91 (s, 1H), 7,69 (d, ■/= 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 6H)， 6.26 (t， 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, /= 5.5 Hz, 2H)， 4.32-4.22 (m, 2H), 2.93-2.82
(m, 2H)， 2.64 (s, 3H)， 2.09-1,96 (m, 2H); 13C丽R (75 MHz, CDC13) S 163.8, 162.6, 157.3， 152.3, 150.7, 149.4， 138.0, 136.8, 135.5, 130.5, 128.8, 127.9, 127.6, 123.5, 120.1, 47.4, 44.0， 25.9, 22.2, 17.4; MS (ES+) m/z 419.2 (M + 1).
^-千基_4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合
将7V-爷基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡咬-3-基亚甲基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲
HNMR (300 MHz:
实施例11酰胺(0.024g， 0.053mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液在催化量的钯/碳 (20% w/w)的存在下于环境温度和大气压下氢化3小时。通过硅藻土床过 滤反应混合物，在真空中浓缩滤液。使残余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶， 得到标题化合物，为黄色固体(0.022g， 92%): mp 140-141。C(己烷/乙酸乙
酯)；
^雇R (300 MHz,
CDC13) S 8.44 (br s, 2H), 7.51 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.16 (m, 6H)， 6.07 (br s, 1H), 4.57 5.6 Hz, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H)， 3.98-3.86 (m， 1H), 3,43-3.29 (m， 1H), 3.91-
3.73 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.11-2.98 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 1H); 13C 丽R(75 MHz, CDC13)S 171.5, 162.6, 156.8, 152.1， 150.4, 147.9, 137.9, 136.9, 128.8, 128.7, 127.9, 127.6, 123.6, 119,6， 47.9, 44.1, 43.8， 34.6， 24.9, 21,3, 17.4; MS (ES+)附/z 42U (M+ 1).
实施例12
使用小鼠肝微粒体测定测试化合物的硬脂酰-CoA去饱和酶抑制活性
采用Shanklin J.和Summerville C.， /Voc 7V"汰Jcrw/. S" r5L4 (1991)， 第88巻，第2510-2514页中所述的SCD微粒体测定操作容易地进行本发明 的化合物作为SCD抑制剂的鉴定。
小鼠肝微粒体的制备
在高酶活性期间通过放血处死轻度氟烷(在矿物油中，15%)麻醉的雄 性ICR杂交繁殖的小鼠，所述小鼠喂以高碳水化合物低脂肪膳食。立即用 冷0.9% NaCl溶液冲洗肝脏，称重，用剪刀剪碎。所有操作均在4。C下进 行，另有说明除外。使用Potter-Elvehjem组织匀浆器冲击4次将肝脏在含 有0.25M蔗糖、62mM磷酸钾緩冲液(pH7.0)、 0.15MKC1、 15mM7V-乙酰 半胱氨酸、5mM MgCh和O.lmM EDTA的溶液(1/3 w/v)中匀化。将均浆 以10,400 x g离心20 min以除去线粒体和细胞碎片。将上清液通过3-层干 酪包布(cheesecloth)过滤，以105,000 x g离心60min。使用小的玻璃/特氟
隆匀浆器将孩W立体沉淀緩慢地重新混悬于相同匀化溶液中，于-7ox:储存。 通过酶方法评价不存在线粒体污染。使用牛血清白蛋白作为标准测定蛋白
74质浓度。
使用测试化合物温育小鼠肝微粒体
将去饱和酶活性作为3H20从[9，10JH硬脂酰-CoA中的释放进行测 定。每次测定点反应条件如下2pL 1.5mM硬脂酰-CoA、 0.25jiL lmCi/mL 3H硬脂酰CoA、 10jiL 20mM NADH 、 36.75jiL 0.1M PK緩冲液 (K2HP04/NaH2P04， pH 7.2)。以lpL体积加入测试化合物或对照溶液。 通过添加50jaL微粒体(l，25mg/mL)引发反应。混合平板，在加热块(25。C) 上温育15分钟后，通过添加lOpL 60% PCA终止反应。然后将IOO^iL等 分试样转入使用活性炭预处理的滤板中，将板以4000rpm离心1分钟。将 含有SCD1去饱和反应所释放的3H20的流过量加入到闪烁液中，在 Packard TopCount测定放射性。分析数据以鉴定测试化合物和参比化合物 的IC别。当在该测定中测试时，本发明的代表性化合物显示出作为SCD抑 制剂的活性。活性被定义为在预期浓度的测试化合物下保留的SCD酶活性 的％或IC5q浓度。实施例的化合物对硬脂酰-CoA去饱和酶而言的ICsq (亲 和力)在约20jiM至O.OOOlnM之间或在约5jiM至O.OOOlpM之间或在约 lnM至0.0001nM之间。
本领域技术人员知晓对该测试法的各种变通，它们可用于测定测试化， 合物对微:粒体或细胞中硬脂酰-CoA去饱和酶活性的抑制。
本说明书中涉及的和/或申请数据单中列出的所有美国专利、美国专利 申请公开文本、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物 均整体引入本文作为参考。
从上述描述可以理解，尽管为了解释说明目的在本文中已经描述了本 发明的特定实施方案，但是可以在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下进 行各种变通。因此，本发明不局限于此，而是由所附的权利要求来限定。
7权利要求
1.式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药X为CH或N；Y为NH、N-CH3、O或S；W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)tN(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-或直键；V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)tN(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、＝C(R5)-或直键；n为0、1、2或3；p为0-9；t为1或2；R1选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；或R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；R3选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2；R4各自独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；或两个与同一碳连接的R4形成氧代基，而剩余的R4各自如上所述；R5各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；且R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
2. 权利要求1所述的化合物，其中 V为-C(R5)-、 -]\(1^)2-或直键；W为画N(R5)C(0)國、-C(0)N(R5)-、 -C(O)O-或直键； X为N或CH; Y为S;p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7;W选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；W选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；W为氢或烷基；且R5为氢或烷基。
3. 权利要求1所述的化合物，其中 V为直键；W为-N(R5)C(0)-或醫C(0)0-; X为N或CH; Y为S;p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7;W选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂 芳基坑基；W选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳 基和芳烷基；W为氢或烷基；且 R5为氢或烷基。
4. 权利要求l所述的化合物，其中 V为直键；W为-N(RS)C(O)-; X为N或CH; Y为S;p为1、 2、 3、 4、 5、 6或7; n为1或2jW选自烷基、芳基、芳烷基和杂芳基；W选自烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和 芳烷基；R"为烷基；且 R5为氢。
5. 权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自 ^千基_2-(2，6-二氧代-4-苯基哌啶-1-基)-4-甲基蓉唑-5-曱酰胺； 厣千基_2-(3-节基-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； 厣节基_4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)千基)哌咬-1-基)噻唑-5-甲酰胺； 厣千基_2-(3-(4-氟千基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； 厣千基_4-甲基-2-(3-(4-甲基千基)-2-氧代哌吱-1-基)噻唑-5-甲酰胺； 7^千基-2-(3-(3-氟节基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； 7V-节基-2-(3-(2，5-二氟爷基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；AL节基-2-(3-(4-甲氧基节基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； 7V-节基-2-(3-(羟基(苯基)甲基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-曱基瘗唑-5-甲酰胺； 7\^千基誦2-(3-((5-乙基噻吩國2-基)亚甲基)-2-氧代哌啶画1画基)-4-甲基噻唑画5画曱 酰胺；AL千基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡咬-3-基亚甲基)哌啶-l-基)噻唑-5-甲酰胺；AL节基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)哌咬-1-基)蓉唑-5-甲酰胺；AL节基-4.曱基-2-(2-氧代-3-(吡咬-3-基甲基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺；AL千基斗甲基_2-(2-氧代-3-苯乙基哌咬-1-基)噻唑-5-甲酰胺；7V-(3-氟苄基M-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)哌咬小基)噻唑-5-甲酰胺；7V-(3-氟节基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代哌咬-1-基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺； iV-节基-2-(3-(环丙基甲基氨基)-2-氧代哌啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-曱酰胺； 7/_爷基_4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)节基氨基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰 胺；7V-(4-氟苄基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲 酰胺；A44-氟节基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； 2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟苄基H-曱基瘗唑-5-甲酰胺；AL(4-氟爷基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；AL千基-4—甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)千基)吡咯烷-l-基)噻唑-S-甲酰胺； 7V-节基-2-(3-(4-(二氟甲氧基)节基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰 胺；2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-]\44-氟节基H-曱基瘗唑-5-甲酰胺； 2-(3-(2-环丙基乙基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟节基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺；7V-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰 胺；7\44-氟节基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(3，3，3-三氟丙基絲)吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；^一千基_2-(4-节基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； (5)_7^爷基_2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基瘗唑-5-甲酰胺； (及)-^-节基-2-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺； 2-(3-(4-氟节基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-4-甲基-iV-(吡咬-3-基甲基)瘗唑-5-甲酰 胺；4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟曱氧基)节基)吡咯烷-l-基)-7V-(吡啶-3-基甲基) 漆喳-5-甲酰胺；^一节基_4-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺； AL(4-氟节基)-4-曱基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺； AL千基-4—甲基-2-(2-氧代哌咬-1-基)噻唑-5-甲酰胺； 7V-(3-氟千基)-4-甲基-2-(2-氧代哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺； 2-(3-溴-2-氧代吡咯烷-1-基)-^-(4-氟节基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和 AL千基-2-(3-溴-2-氧代哌咬-l-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
6. 药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物和可药用的赋形剂或载体。
7. 抑制人石更脂酰-CoA去饱和酶(hSCD)活性的方法，该方法包括使 hSCD的来源与式(I)化合物或其立体异构体、对映异构体或互变异构体、 其可药用盐、其药物组合物或其前药接触，X为CH或N;Y为NH、 N-CH3、 o或S;w选自-翠s)c(o)画、-c(o)n(r5)-、 -oc(o)n(r5)-、 -n(r5)c(o)o-、醫翠"C(0)N(R"-、 -O-、 -S-、-翠3)誦、-S(O)t-、 -N(R3)S(0)t-、 -S(0)tN(R5>、 -OS(0)tN(R5)—、曙C(O)隱、画OC(0)—、 -C(0)0—、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(R5)((R5a)N=)C-、《(=^1^))]\(115)隱或直键； V^自-N(r5)C(0)國、國C(0)N(rS)隱、醫OC(0)N(r5)—、 -N(r5)C(0)0—、画單5)c(o)翠5)-、 -o-、 -s國、-單s)画、-s(o)广、曙翠s)s(o)t-、-S(0)tN(R5)-、 -OS(0)tN(R5)-、 -C(O)画、-OC(O)-、 -C(O)O-、 -N(R5)C(=N(R5a))NR5-、 -N(Rs)((R5a)N=)C-、 -C(=N(R5a))N(R5)-、 =C(R5)-或直键；n为0、 1、 2或3; p为0誦9; t为l或2;W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；或R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；W选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、 环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；或112为具有2-4个环的多环结构，其中所述的环独立地选自环烷基、 杂环基、芳基和杂芳基，并且其中所述环中的一些或全部可以彼此稠合；R"选自氢、烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、烷M烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、囟素、囟代烷基、卣代烷 氧基、氰基和-N(r5)2;W各自独立地选自烷基、氧代基、卣代烷基、卣代烷氧基、羟基、羟 基烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；或两个与同一碳连接的W形成氧代基，而剩余的R"各自如上所述；rs各自独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环 烷基烷基和芳烷基；且R5a选自氬、垸基、环烷基烷基和氰基。
8. 治疗哺乳动物的由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症 的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求l的 式(I)化合物。
9. 权利要求8所述的方法，其中所述的疾病或病症为代谢综合征、X 综合征、糖尿病、抗胰岛素性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖性糖尿病、 II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重紊乱、体重减轻、体重指 数或瘦蛋白相关性疾病。
10. 权利要求9所述的方法，其中所述的代谢综合征为血脂异常、肥 胖、抗胰岛素性、高血压、微量蛋白尿、高尿酸血症和高凝固性。
11. 权利要求9所述的方法，其中所述的体重紊乱为肥胖、超重、恶病质和食欲缺乏。
12. 权利要求8所述的方法，其中所述的疾病或病症为皮肤疾病。
13. 权利要求12所述的方法，其中所述的皮肤疾病为湿渗、痤疮、银 屑病或瘢痕疙瘩形成或预防。
14. 药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效 量的如下成分的组合胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌素； 促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍类；a-葡萄 糖苷酶抑制剂；GLP-1 、 GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA 还原酶抑制剂；鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；考来烯胺；贝特类； 烟酸；或阿司匹林。
15. 权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者的由硬脂酰 -CoA去饱和酶的抑制所介导的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
16. 用作药剂的权利要求l的式(I)化合物。
17. 权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗受治疗者的由抑制硬脂 酰-Co A去饱和酶所介导的紊乱或疾病的药物组合物中的用途。
18. 用作药剂的权利要求6或14的药物组合物。
19. 权利要求6或14的药物組合物在制备用于治疗受治疗者的由硬脂 酰-CoA去饱和酶的抑制所介导的紊乱或疾病的药剂中的用途。
全文摘要
本发明提供了调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的式(I)化合物。还包括使用这类衍生物调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的方法和包含这类衍生物的药物组合物。
文档编号A61K31/427GK101516877SQ200780035209
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月19日 优先权日2006年9月22日
发明者J·付, N·波克罗夫斯伽叶, N·达莱斯, R·坎博, S·孙, S·斯维里多夫, Z·张 申请人:诺瓦提斯公司;色诺恩制药公司