专利名称：：包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物的制作方法包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物本发明涉及一种包含作为活性成分的瑞舒伐他汀钙(rosuvastatincalcium)和作为稳定剂的氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝的新型药物组合物，及其制备方法。已知在专利EP521,471中第一次对作为活性成分的瑞舒伐他汀{(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐》及其合成方法进行了描述。还已知尤其在WO01/54668、WO01/54669或US专利6,316,460专利说明书中对市售(以Crestor为商品名)的药物组合物进行了描述。根据这些描述，仅通过用pH辅助化合物不能完成包含瑞舒伐他汀的稳定固体药物组合物的制备，而是还需要存在多价金属的无机盐来防止形成内酯和氧化分解产物。在该药物组合物中，用多价金属(Ca、Mg、Zn、Al、Fe及其组合)的无机盐作为稳定添加剂，例如硅酸铝(aluminum)、硅酸镁、正磷酸钙、正磷酸镁和正磷酸铝。所述的市售(以Crestor为商品名)药物组合物包含正磷酸钙作为稳定剂。有一些专利申请和说明书涉及HMG-CoA还原酶抑制剂，一般而言，即他汀类药物(statin)的制剂问题。由文献中获知，在HMG-CoA还原酶抑制剂、降脂药物中，一些化合物对组合物所处微环境的性质敏感，实际上对光、热和湿度敏感。下面的专利说明书描述了包含他汀类药物，尤其瑞舒伐他汀的药物组合物。W002/089788描述了包含他汀的药物组合物，通过加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)来提供其稳定性。根据说明书，与无机碱土金属盐相比，氨基糖的优点为其不会剌激肠粘膜。WO00/53173描述了包含他汀作为活性成分的缓释的药物组合物，其中通过特殊的凝胶结构和肠包衣剂型来阻止活性成分在胃中的释放和酸性条件下的内酯形成。WO01/62230描述了一种甘露醇基颗粒，其中将活性成分他汀类药物溶解于NaOH溶液中并将其与制粒溶液一起加入到所述药物剂型中。根据上述现有技术，需要制备易于配制的包含他汀(本文为瑞舒伐他汀)的稳定药物组合物。本发明的目的是研制一种包含瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物，该组合物制备简单，并且加工出的组合物使得活性成分与剂量成正比的用药量(dose-proportionaldosage)成为可會§。在我们的实验中，令人吃惊地发现，可以通过用氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为药用赋形剂来制得稳定的药物组合物。除此之外，药物剂型可能的组合物以这种方式定义，即那些组合物适合用于产品系列的与剂量成正比的配方。本发明涉及一种包含无定形瑞舒伐他汀钙和作为稳定剂的氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝以及一种或多种药用可接受的赋形剂的新型药物组合物。根据本发明，该药物组合物优选地包含氢氧化镁和/或乙酸钙作为稳定添加剂。根据本发明，该药物组合物包含稀释剂和/或粘合剂和/或崩解剂和/或润滑剂和/或膜包衣材料作为药用可接受的赋形剂，并且在特定情况5下还包含另外的赋形剂。该药物组合物包含乳糖和/或微晶纤维素作为稀释剂，聚维酮作为粘合剂，交联聚维酮作为崩解剂，以及硬脂酸镁作为润滑剂。该新型药物组合物被膜包衣。本发明还涉及制备根据本发明的药物组合物的方法，该方法由下面的步骤组成对活性成分和赋形剂进行筛分，将活性成分、稳定添加剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂共混，向该内相中加入润滑剂，将该混合物共混，在给定情况下向该混合物中加入另外的赋形剂并压成片剂，最后对该片剂进行包衣。用下面的实施例对本发明进一步进行说明。实施例实施例1-8:为了证明根据本发明的药物组合物的稳定性，对实施例1-8的包含瑞舒伐他汀钙的剂型的稳定性进行了检查，这些剂型通过相同方法使用等量的不同稳定添加剂制得。在应力-稳定性(stressstability)研究中，将所述药物组合物在75°C下保持7天。表1.实施例l-8药物剂型的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上面的组合物(实施例l-8)是用下面的方式进行制备的将活性成分和赋形剂进行筛分，将活性成分、上面稳定添加剂之一、稀释剂和崩解剂共混。然后，向内相中加入润滑剂，将该混合物共混并压成片剂。在表2中概述了应力-稳定性研究的结果。表2.组合物1-8的稳定性实验的结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>根据组合物l-8应力-稳定性研究的结果，发明人认为，在所检查的样品中，包含稳定添加剂如氢氧化镁、乙酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙和氢氧化铝的样品的降解曲线(degradationprofile)与包含正磷酸钙作为稳定添加剂的市售产品(Crestor)相似。因此，这些组合物适合用于制备包含无定形瑞舒伐他汀钙的稳定药物剂型。根据该结果，以等量使用的乙酸镁和氨基丁三醇不适合用于稳定包含无定形瑞舒伐他汀钙的药物剂型。下面的实施例描述了主体组合物(corpuscomposition)以及与剂量成正比的的产物系列的制备(5mg、10mg、20mg和40mg活性)实施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例11<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例12<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例13用于制备根据本发明的片剂的方法实施例9-12片剂的制备由下述步骤组成:l.对赋形剂进行筛分。2.通过两种不同的方法使这些成分均匀2a.在容器混合器中进行共混以20rpm(转/分钟)搅拌速度，将活性成分和内相赋形剂(乳糖、微晶纤维素、氢氧化镁和/或乙酸钙、交联聚维酮和需要情况中的聚维酮)在均匀化装置中共混5分钟。然后，向该粉末混合物中加入外相赋形剂硬脂酸镁，并以20rpm搅拌速度，将该粉末混合物在该容器混合器中共混2分钟。2b.在高剪切混合器中进行共混:将活性成分和内相赋形剂(乳糖、微晶纤维素、氢氧化镁和/或乙酸钙、交联聚维酮和需要情况中的聚维酮)分两部分在高剪切混合器中共混，第一次共混3分钟，然后共混4分钟。设定值搅拌器300rpm切碎机1050卬m然后，向该粉末混合物中加入外相赋形剂硬脂酸镁，并将该粉末混合物在高剪切混合器(搅拌器300rpm，切碎机1050rpm)或容器混合器(搅拌速度为20rpm)中再共混2分钟。3.在旋转压片机中将与外相均匀化的粉末混合物压成片剂。实施例14膜包衣片剂(5mg、10mg、20mg和40mg)的制备用OpadryIIWhite,85F18422的水溶液对实施例9-12的芯片剂(coretablet)进行膜包衣。包衣的量为各主体量的约3%。权利要求1.一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，其特征在于包含氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定添加剂，以及一种或多种药用可接受的赋形剂。2.如权利要求l所述的药物组合物，其特征在于包含氢氧化镁和/或乙酸钙作为稳定添加剂。3.如权利要求l-2所述的药物组合物，其特征在于包含稀释剂和/或粘合剂和/或崩解剂和/或润滑剂和/或膜包衣材料作为药用可接受的赋形剂，以及在给定情况下的另外的赋形剂。4.如权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于包含乳糖和/或微晶纤维素作为稀释剂。5.如权利要求l-4所述的药物组合物，其特征在于包含聚维酮作为粘合剂。6.如权利要求l-5所述的药物组合物，其特征在于包含交联聚维酮作为崩解剂。7.如权利要求l-6所述的药物组合物，其特征在于包含硬脂酸镁作为润滑剂。8.如权利要求l-7所述的药物组合物，其特征在于包含膜包衣。9.用于制备如权利要求1-8所述药物组合物的方法，其特征在于i)对所述活性成分、稳定添加剂和/或多种稳定添加剂和赋形剂进行筛分，ii)使所述活性成分、稳定添加剂和/或多种稳定添加剂、稀释剂、粘合剂和崩解剂均匀化，iii)向该内相中加入润滑剂，iv)将该混合物共混，v)在给定情况下向该混合物中加入另外的赋形剂并压成片剂，最后vi)对该片剂进行膜包衣。全文摘要本发明的主题是一种新型药物组合物，其包含无定形瑞舒伐他汀钙和作为稳定添加剂的氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝，以及一种或多种药用可接受的赋形剂。文档编号A61K47/12GK101516349SQ200780034516公开日2009年8月26日申请日期2007年9月11日优先权日2006年9月18日发明者依蒂孔·蒙诺什托里,玛利亚·维拉格申请人:里克特格登有限公司