用于治疗细胞因子介导的疾病的吡咯衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗细胞因子介导的疾病的吡咯衍生物的制作方法
专利说明用于治疗细胞因子介导的疾病的吡咯衍生物 本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的新杂芳族化合物，特别是作为有丝分裂原激活的蛋白激酶-激活的蛋白激酶-2(MK2或MAPKAP激酶-2)和3-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1(PDK-1)的抑制剂。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的并可裂解的酯，或其酸加成盐
其中A为CH或N； R1选自芳基、杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、杂芳基-C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C2-C6链烯基、芳基-C2-C6炔基、杂芳基-C2-C6炔基、C3-C7环烷基-C2-C6炔基、杂环烷基、杂环烷基C2-C6链烯基、杂环烷基C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基， 基团R1任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、氰基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羧基、羰基、羰基氨基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基， 它们每一个均可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、卤素、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、羟基； R2选自H、芳基、杂芳基和芳基-C2-C6链烯基， 基团R2任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、氰基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、羰基氨基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基， 它们每一个均可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、卤素、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、羟基； R3为H、C1-C6烷基、氰基、氨基、卤素、CF3或CHF2； R4选自氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脒基、N-羟基脒基(即-C(＝NH)-NOH)、羧基、羧酸酯； R5选自任选被取代的C1-C6烷基、杂环烷基或氨基， R5上任选的取代基选自C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、磺酰基、芳基、羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氧基羰基、C1-C6烷基氧基， 这些取代基中的每一个均可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、羟基、磺酰基、芳基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基； R6为H或C1-C6烷基或磺酰基， 基团R6任选被下列基团取代C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。
优选R1选自芳基、杂芳基和芳基-C2-C6链烯基， R2选自H、芳基、杂芳基和芳基-C2-C6链烯基， 基团R1和R2任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、羧基、烷氧基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基， 它们中的每一个依次可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基所取代。
在可选择的优选的实施方案中，R2为H，优选R1为芳基、杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、氨基或芳基氨基，R1任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、羧基、烷氧基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基， 它们中的每一个依次可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基取代。
更优选R1为任选取代的芳基、杂芳基或芳基-C2-C6链烯基，该任选的取代基如上所定义。
还更优选R1为任选取代的芳基-C2-C6链烯基。更优选R1为任选取代的芳基-乙烯基，最优选任选取代的苯乙烯基。
另外，优选R1为任选取代的芳基或杂芳基，优选的芳基为苯基，优选的杂芳基为吡啶、嘧啶或稠合的双环杂芳基。
R3优选为H或C1-C6烷基，更优选R3为H。
R4优选为氰基或氨基甲酰基。
R5优选为任选取代的取代的C1-C6烷基或杂环烷基，更优选任选取代的杂环烷基。
R6优选为H。
A优选为CH。
本发明的第二方面提供了式(II)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐
其中 A’为CH或N； R1’选自任选被取代的芳基、杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、杂芳基-C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C2-C6链烯基、芳基-C2-C6炔基、杂芳基-C2-C6炔基、C3-C7环烷基-C2-C6炔基、杂环烷基、杂环烷基C2-C6链烯基或杂环烷基C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基、杂芳基氧基， R1’上任选的取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基， 它们每一个均可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、卤素、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、羟基； R3’为H、卤素或C1-C6烷基； R4’为氰基、氨基甲酰基、脒基或N-羟基-脒基(-C(＝NH)-NOH)； R5’选自任选被取代的C1-C6烷基、杂环烷基； R5上任选的取代基选自C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、磺酰基、芳基、羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氧基羰基、C1-C6烷基氧基，这些取代基中的每一个可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、羟基、磺酰基、芳基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基； R6’为H或C1-C6烷基、磺酰基，该基团任选被下列基团取代C1-C6烷基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。
优选A’为CH。
R1’优选选自任选被取代的芳基、杂芳基、芳基-C2-C6链烯基。
R3’优选H。
R4’优选为氰基。或者优选R4’为氨基甲酰基，更优选为-CONH2。或者，优选R4’为-C(＝NH)-NOH。
为避免歧义，下面所列示的术语在本说明书和权利要求中应当理解为具有下列意义。
当提及有机基团或化合物时，术语“低级”代表为支链或非支链的具有至多7个并包含7个碳原子的化合物或基团。
烷基可以是支链、非支链或环状的并含有1-7个碳原子(优选1-4个碳原子)。低级烷基表示例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
烷氧基可以是支链或非支链的并含有1-7个碳原子(优选1-6个碳原子)。低级烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。烷氧基包括环烷基氧基和环烷基-低级烷基氧基。
烯烃、链烯基或链烯氧基为支链或非支链的并含有2-7个碳原子(优选1-4个碳原子)，它们含有至少一个碳-碳双键。烯烃、链烯基或链烯氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基及其氧基等价物。
炔或炔基为支链或非支链的并含有2-7个碳原子(优选1-4个碳原子)，它们含有至少一个碳-碳三键。炔或炔基或链烯基氧基代表例如乙炔基或丙炔基。
在本申请中，含氧取代基(例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等)包括其含硫同系物，例如硫代烷基、烷基-硫代烷基、硫代链烯基、链烯基-硫代烷基、硫代炔基、硫代羰基、砜、亚砜等。
卤代或卤素代表氯、氟、溴或碘。
芳基代表碳环芳基或联芳基。
碳环芳基为含有6-18个环原子的芳族环烃。它可以是单环、双环或三环，例如萘基、苯基或被1、2或3个取代基单-、二-或三取代的苯基。
杂环芳基或杂芳基为含有5-18个环原子的芳族单环或双环烃，其中一或多个环原子选自O、N或S的杂原子。优选存在1-3个杂原子。杂环芳基代表例如四唑基、咪唑基、噁二唑基、吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、吡唑基、噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，杂环芳基也包括此类取代的基团。
环烷基代表含有3-12个环原子(优选3-6个环原子)的环烃。环烷基代表例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基可以任选被取代。
杂环烷基代表单-、二-或三环烃，它们可以是饱和的或不饱和的并且含有一或多个(优选1-3个)选自O、N或S的杂原子。优选它含有3-18个环原子，更优选3-8个环原子。术语杂环烷基也包括桥接的杂环烷基，例如3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基或2，6-二氮杂-三环[3.3.1.1＊3，7＊]癸-1-基。
药学上可接受的盐包括与常规酸形成的酸加成盐，所述酸例如无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸，例如脂肪酸或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或环己基磺胺酸；还包括氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。对于具有酸性基团(例如游离羧基)的本发明化合物而言，药学上可接受的盐也表示金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐以及与氨或适当的有机胺形成的铵盐。
含有游离羟基的本发明成分也可以为药学上可接受的、生理上可裂解的酯的形式，该酯形式也包含在本发明的范围内。此类药学上可接受的酯优选为前药酯衍生物，它在生理学条件下溶剂解或裂解转化为相应的含有游离羟基的本发明成分。适当的药学上可接受的前药酯可以衍生自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸，此类酯最好衍生自任选取代的低级链烷酸或芳基羧酸。
优选的式(I)化合物为 5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲腈， 5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲酸酰胺， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-(2-氨基-乙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-(3-羟基-丙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-(2-羟基-乙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， N-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺， 5-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[2-(3-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， N-{3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺， 5-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， (E)-3-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酸， 4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酸甲酯， 5-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[5′-(2-甲氧基-乙氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， {3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-5-氟-苯氧基}-乙酸， 5-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[2-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-[2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酸乙基酯三氟乙酸盐， 5-{2-[3-硝基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(3-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， N-(2-氰基-乙基)-3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐， 4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐， 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[3-硝基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺三氟乙酸盐， 5-[2-(4-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 吗啉-4-甲酸{4-[4-(4-氨基甲酰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-酰胺， 5-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， (S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐， (S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H[1，2′]联吡咯基-3′-甲酸酰胺， (R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐， (R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H[1，2′]联吡咯基-3′-甲酸酰胺， 2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺氢溴酸盐， 4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐， 5-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[(E)-2-(4-(甲氧基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， N-羟基-2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲脒， 5-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲脒， 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸苄基酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲脒， 2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐， 5-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-(4-苯基-咪唑-1-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 4-(3-氨基甲酰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯， 2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-(6′-吗啉-4-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-(6′-吗啉-4-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；5′，2″]三吡啶(terpyridin)-4″-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈双三氟乙酸盐， 5-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[6′-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐， 5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(2-氮杂环庚烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[2-(异丁基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-[2-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-{2-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 2-哌嗪-1-基-5-{2-[2-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-甲基-5-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈 2-甲基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈， 2-甲基-5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 2-甲基-5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈， 5-{2-[4-甲氧基-苯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈， 4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-4-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 4-甲基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈， 2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯， 2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-异丙基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸苄基酰胺， a)2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1H-吡咯-3-甲腈， 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈， 2-氨基甲基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈， 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-苯基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-羟基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-氨基甲基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-(5′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-(6′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-6-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸， 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺， 2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈。
本发明的第三方面提供了用作药物的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐。
本发明的第四方面提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐在生产用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。
本发明的第五方面提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐在生产用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
本发明的第六方面提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的第七方面提供了式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐在生产用于治疗细胞因子介导的(例如TNFα介导的)疾病和/或MK2相关疾病的药物中的用途。
本发明的第八方面提供了治疗细胞因子介导的(例如TNFα介导的)疾病和/或MK2相关疾病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐。
本发明的第九方面提供了药用组合物，该组合物含有式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明的第十方面提供了制备游离或盐形式的式(I)或(II)化合物的方法，该方法包括下列步骤 (a)在适当的催化剂存在下，使得式X化合物与适当的式XI的硼酸或其酯反应
或者 (b)对于其中R4为CONH2的式(I)化合物，可以将式XV化合物水解
或者 (c)对于其中R4为-C＝NH-NHOH的式(I)化合物，可以使得如上文所定义的式XV化合物与NH2OH反应。
在步骤(a)中，可以在回流条件下，在适当的溶剂(例如丙醇)中采用Pd催化剂，例如PdCl2(PPh3)2/Na2CO3。
在步骤(b)中，水解可以采用硫酸进行。
在步骤(c)中，通过加热所述化合物的醇溶液与NH2OH的水溶液可以适当地进行该反应。
如果适当的话，在上述转化反应过程中，可以采用保护基团，然后可以根据众所周知的化学方法除去保护基团。
式X和XV化合物自身可以根据下列合成流程进行制备 流程1
流程2
流程3
流程4
可以根据常规方法，将游离形式的式(I)化合物转化为盐形式，反之亦然。
本发明化合物可以根据常规方法自反应混合物回收并纯化。异构体例如对映异构体可以根据常规方法获得，例如通过分步结晶或自相应的不对称取代的例如具有光学活性的原料的不对称合成。
本发明成分可以根据下述方法制备，它们为非限定性实施例 实验部分 缩写 Ac 乙酰基 AcOH 乙酸 Boc 叔-丁氧基羰基 brine于室温下为饱和的氯化钠水溶液 tBu 叔-丁基 CH2Cl2 二氯甲烷 conc.浓的 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 dppf (二苯基膦基)二茂铁 EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺 Et 乙基 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HClconc 浓盐酸(37％的水溶液) Me 甲基 MeOH 甲醇 Meldrum’s acid2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮 min，min.分钟 MS 质谱 Na2SO4 硫酸钠 NBS N-溴代琥珀酰亚胺 NEt3 三乙胺 NH3 氨 NH3conc 浓氨水(25％的水溶液) NMR 核磁共振 OAc 乙酸酯基 PPh3 三苯膦 SiO2 二氧化硅 TBME 叔-丁基甲基醚 THF 四氢呋喃 TFAA 三氟乙酸酐 新的硼酸酯的合成 a)杂芳基-溴化物 (5-溴-嘧啶-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
将2g 5-溴-2-氯代嘧啶、1.1g N-(甲氧基乙基)甲基胺、1.72g碳酸钾在30ml乙腈中加热过夜。除去溶剂后，残留物用乙酸乙酯/水萃取。有机相经硫酸钠干燥获得黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.08(s，3H)，3.22(s，3H)，3.48(t，2H)，3.71(t，2H)，8.38(s，2H)。
MS(ESI+)m/z246，248[MH]+。
采用类似方法制备下列化合物 1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-环戊基-哌嗪
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.30-1.42(m，2H)，1.47-1.68(m，4H)，1.76-1.86(m，2H)，2.47(t，4H)，3.27-3.34(m，1H)，3.43(t，4H)，6.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.13(d，1H)。
MS(ESI+)m/z310，312[MH]+。
1-苄基-4-(5-溴-吡啶-2-基)-哌嗪
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.46(t，4H)，3.48(t，4H)，3.50(s，2H)，6.79(d，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.29-7.84(m，4H)，7.65(dd，1H)，8.12(d，1H)。
MS(ESI+)m/z332，334[MH]+。
4-(5-溴-嘧啶-2-基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.85(p，2H)，3.63(t，2H)，3.71(t，2H)，3.82(m，4H)，8.44(s，2H)。
MS(ESI+)m/z258，260[MH]+。
1-(5-溴-嘧啶-2-基)-氮杂环庚烷
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.48(m，4H)，1.71(m，4H)，3.68(t，2H)，8.40(s，2H)。
MS(ESI+)m/z256，258[MH]+。
(5-溴-嘧啶-2-基)-异丁基-甲基-胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)0.83(d，6H)，2.02(h，1H)，3.05(s，3H)，3.40(d，2H)，8.37(s，2H)。
MS(ESI+)m/z244，246[MH]+。
4-(5-溴-嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-吗啉
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.13(d，6H)，2.53(m，2H)，3.53(m，2H)，4.40(m，2H)，8.46(s，2H)。
MS(ESI+)m/z272，274[MH]+。
7-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
MS(ESI+)m/z349，351[MH]+。
1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷
将2g 2，5-二溴吡啶、3.15ml 1-甲基高哌嗪于110℃加热3小时。加入乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠后，将获得的混合物萃取，有机相经硫酸钠干燥。残留物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵[96∶2∶2])，获得为黄色油状物的目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.85(p，2H)，2.42(t，2H)，2.54(t，2H)，3.53(t，2H)，3.66(t，2H)，6.57(d，1H)，，7.57(dd，1H)，8.07(d，1H)。
MS(ESI+)m/z272[MH]+。
3-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶
将2-甲氧基乙醇(2.7ml；33.8mmol)滴加至NaH(55％油混悬液；1.62g；37.14mmol)的DMF(60ml)悬浮液中。搅拌30分钟后，加入3，5-二溴吡啶(4.0g；16.88mmol)，将混合物加热至50℃1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发至干。色谱纯化(SiO2；己烷/丙酮85∶15)获得目标化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)8.31(d，1H)；8.28(d，1H)；7.73(t，1H)；4.23(dd，2H)；3.67(dd，2H)；3.32(s，3H)。
MS(m/z)ES+232，234(MH+)。
b)硼酸酯 (2-甲氧基-乙基)-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
将3ml 1.6M正-丁基锂的THF溶液于-78℃加至溶于10ml无水THF中的1g(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。于-78℃1小时后，滴加1ml 2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷。将反应混合物于较低温度下放置2小时以上，于室温下放置过夜。加入氯化铵后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并蒸发得到固体。
1H-NMR(400 MHZ，DMSO-d6)1.29(s，12H)，3.16(s，3H)，3.25(s，3H)，3.52(t，2H)，3.80(t，2H)，8.46(s，2H)。
MS(ESI+)m/z294[MH]+。
采用上述通用方法制备下列化合物 2-吡咯烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶
MS(ESI+)m/z233[MH]+ 1-环戊基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪
MS(ESI+)m/z358[MH]+。
1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-[1，4]二氮杂环庚烷
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.28(s，12H)，1.88(m，2H)，2.25(s，3H)，2.43(m，2H)，2.59(m，2H)，3.61(m，2H)，3.74(m，2H)，6.59(d，1H)，7.63(dd，1H)，8.28(d，1H)。
1-苄基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪
MS(ESI+)m/z380[MH]+。
4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷
MS(ESI+)m/z306[MH]+。
1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-氮杂环庚烷
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.27(s，12H)，1.47(m，2H)，1.60(m，2H)，3.72(t，4H)，8.43(s，2H)。
异丁基-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
MS(ESI+)m/z292[MH]+。
2-吡咯烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶
MS(ESI+)m/z275[MH]+。193[MH]+硼酸 2-哌啶-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶
MS(ESI+)m/z289[MH]+。207[MH]+硼酸 2，6-二甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-吗啉
MS(ESI+)m/z320[MH]+。237[MH]+硼酸 7-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪
向溶于4ml二氧六环的150mg 7-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪中加入218mg双(戊酰)二硼、35mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-氯化钯(II)二氯甲烷复合物和227mg乙酸钾。将反应混合物在氮气中脱气，于120℃加热过夜。将残留的反应混合物溶于水/乙酸乙酯，经Hyflo过滤。有机相用水、盐水洗涤二次，硫酸钠干燥。残留的固体溶于己烷、过滤并干燥。获得的灰色固体直接用于Suzuki反应。
MS(ESI+)m/z397[MH]+。315[MH]+。硼酸 3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶
将5-溴-3-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶(6.7g；28.9mmol)、双(戊酰)二硼(8.8g；34.7mmol)、Pd(dppf)2Cl(660mg；0.81mmol)和KOAc(8.5g；86.7mmol)的DMF(240ml)溶液于160℃加热20分钟。将反应混合物蒸发，溶于TBME，过滤并再次蒸发，获得为半结晶态红棕色固体的目标化合物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI+)m/z280[MH]+。
实施例1 5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲腈 a)2-氰基亚氨基乙酸乙酯盐酸盐
2-氰基亚氨基乙酸乙酯盐酸盐根据Phys.Chem.News 9(2003)137-139中所述方法制备。
b)3-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙烯腈
根据下列文献中所述相似方法，由2-氰基亚氨基乙酸乙酯盐酸盐和吡咯烷制备3-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙烯腈Cocco，M.T.；Congiu，C.；Maccioni，A.；Plumitallo，A.；Schivo，M.L.；Palmieri，G.Synthesis andbiological activity of some pyrrole derivatives(某些吡咯衍生物的合成和生物学活性).I.Farmaco，Edizione Scientifica(1988)43(1)，103-12。将粗品反应混合物干燥，直接用于下一步骤。
c)1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐
2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐根据WO 2004/058762中所述方法制备。自乙醚中结晶获得目标产物，为灰白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)5.02(s，2H)，7.84(d，1H)，7.98(s，1H)，8.66(d，1H)。
MS(ESI+)m/z234(80％)，236(100％)，238(25％)[MH]+。
d)5′-(2-氯-吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3′-甲腈
将2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(2.29g)加至716mg NaHCO3和677mg 3-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙烯腈的6ml EtOH混合物中。将反应混合物回流5分钟，然后搅拌3天。过滤并用水洗涤后，获得红色固体(679mg)。滤液用二氯甲烷萃取，用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将获得的红色固体(130mg)和过滤后获得的300mg沉淀物经HPLC纯化(乙腈/H2O，X-TerraRP-18)，获得白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.98(m，4H)，3.52(m，4H)，7.13(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.71(s，1H)，8.18(d，1H)，10.45(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z273[MH]+。
e)5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲腈
将反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸(58mg，0.35mmol)和(80mg，0.293mmol)5′-(2-氯-吡啶-4-基)-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3′-甲腈溶于2ml正丙醇。将溶液通过充入氩气流脱气，加入Pd(PPh2)2Cl2(10.5mg，0.014mmol)和77μl 2N Na2CO3，将混合物在微波炉中于145℃加热10分钟。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发溶剂后，将残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化铵、盐水洗涤，硫酸钠干燥。残留的固体(237mg)经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)，获得黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.98(m，4H)，3.53(m，4H)，6.98(s，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.62-7.71(m，4H)，8.38(d，1H)，10.46(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z359[MH]+。
实施例2 5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲酸酰胺
将5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲腈(14.7mg)溶于0.5ml浓硫酸，于室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入碳酸钾的冰溶液中，于pH 9放置。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.91(m，4H)，3.38(m，4H)，6.36-6.91(NH2，2H)，7.07(d，1H)，7.06(s，1H)，7.15-7.24(m，3H)，7.37(dd，1H)，7.61-7.71(m，4H)，8.37(d，1H)，10.32(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z377[MH]+。
实施例3 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈
该物质根据实施例1d的相似方法制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.42(t，4H)，3.75(t，4H)，7.18(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.73(s，1H)，8.24(d，1H)，11.05(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z289[MH]+。
b)5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈
该物质根据实施例1的相似方法制备，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸和5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈为原料。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.42(t，4H)，3.77(t，4H)，6.88(bs，1H)，7.04(d，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.62-7.71(m，3H)，7.75(s，1H)，8.45(d，1H)，11.1(s，1H)。
MS(ESI+)m/z375[MH]+。
实施例4 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
该物质根据实施例2的相似方法制备，采用5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈为原料。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.14(t，4H)，3.75(t，4H)，6.88(bs，1H)，7.01(d，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.47(dd，1H)，7.53(bs，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.78(s，1H)，8.44(d，1H)，11.33(s，1H)。
MS(ESI+)m/z393[MH]+。
根据实施例1的相似方法制备下列化合物 实施例5 2-(2-氨基-乙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.02-3.11(m，2H)，3.80-3.84(m，2H)，7.28(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.52(d，2H)，7.68(d，2H)，7.70(s，1H)，7.92(d，1H)，8.06(s，3H，NH3+)，8.30(d，1H)，8.42(d，1H)，8.79(s，1H)，11.84(s，1H，NH)，14.53(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z330[MH]+。
实施例6 2-(3-羟基-丙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.78(t，2H)，3.42-3.58(m，4H)，4.67(s，1H)，7.06(s，1H)，7.31(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.61(s，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，1H)，8.01(d，1H)，8.30(s，1H)，8.41(d，1H)，11.35(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z345[MH]+。
实施例7 2-(2-羟基-乙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.41(q，2H)，3.62(q，2H)，4.97(t，(1H)，7.40(t，1H)，7.01(s，1H)，7.24(d，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.44(dd，2H)，7.65-7.68(m，3H)，7.71(s，1H)，8.44(d，1H)，10.89(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z331[MH]+。
实施例8 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将2-氰基亚氨基乙酸乙酯盐酸盐(0.8g)溶于无水乙醇，加入1.32g1-BOC哌嗪后，将混合物于0℃搅拌过夜。过滤沉淀物，用乙醚洗涤，获得白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.41(s，9H)，3.03(t，4H)，3.50(t，4H)，5.91(bs，1H)，9.12(bs，2H)。
MS(ESI+)m/z253[MH]+，197MH+-C4H8。
b)4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(694mg)加至216mg NaHCO3和500mg 4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯盐酸盐的6mlEtOH混合物中。将反应混合物于回流下加热10分钟，然后于室温下放置3天。除去溶剂后，将获得的残留物溶于二氯甲烷，用水/盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂后，获得橙色固体。经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)，获得橙色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.43(s，9H)，3.4(m，4H)，3.48(m，4H)，7.18(s，1H)，7.58(d，1H)，7.73(s，1H)，8.24(d，1H)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
c)4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸(51mg)和60mg 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯溶于2ml正丙醇。该溶液通过充入氩气流脱气，加入Pd(PPh2)2Cl2(5.4mg，0.007mmol)和200μl 2NNa2CO3，将混合物于145℃加热10分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发溶剂后，获得的固体经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)，得到黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.43(s，9H)，3.38(m，4H)，3.49(m，4H)，7.04(s，1H)，7.17(d，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.45(d，1H)，7.63-7.74(m，4H)，8.45(d，1H)，11.2(s，1H)。
MS(ESI+)m/z474[MH]+。
d)5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
将4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(45mg)溶于0.5ml CH2Cl2。加入0.3ml三氟乙酸。将反应混合物于室温下搅拌过夜后，真空除去溶剂得到橙色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.32(m，4H)，3.68(bt，4H)，7.20(d，1H)，7.30(m，2H)，7.40(bm，1H)，7.66-7.79(m，4H)，8.04(bm，1H)，8.04(d，1H)，8.83(bs，2H，NH2+)，11.5(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z374[MH]+。
实施例9 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
将5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐(45mg)溶于1.5ml浓硫酸，于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入碳酸钾的冰溶液中，于pH 7放置。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(t，4H)，3.06(t，4H)，6.89(bs，1H)，7.05(d，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.62(bs，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.78(s，1H)，8.44(d，1H)，11.33(s，1H)。
MS(ESI+)m/z)(71％)372[MH]+，(100％)375[MH]+-NH3，(28％)414[M+Na]+。
采用4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯，根据上述方法，制备下列化合物 实施例10 2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，3.42(m，4H)，3.56(m，4H)，7.27(s，1H)，7.62-7.69(m，2H)，7.8(m，1H)，8.08(m，2H)，8.39(s，1H)8.64(d，1H)，9.03(m，1H)，9.67(d，1H)，11.25(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z481[MH]+。
b)2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.32(m，4H)，3.66(m，4H)，7.36(d，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.83(m，1H)，8.11(m，2H)，8.42(s，1H)8.68(d，1H)，8.82(bs，2H，NH2+)，9.06(m，1H)，9.65(d，1H)，11.46(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z381[MH]+。
实施例11 2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.87(m，4H)，3.07(m，4H)，6.92(bs，1H，CONH2)，7.26(s，1H)，7.66-7.83(m，4H)，7.66(bs，CONH2)，8.06-8.15(m，2H)，8.43-8.61(m，2H)，9.07(s，1H)，9.68(s，1H)，11.43(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z399[MH]+。
MS(ESI-)m/z397[M-H]-。
实施例12 5-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-[5-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，3.43(m，4H)，3.51(m，4H)，7.18(s，1H)，7.29(t，1H)，7.31(t 1H)，7.55(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.67(d，1H)，7,74(d 1H)，8.18(s 1H)，8.54(d，1H)，11.34(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z470[MH]+。
MS(ESI-)m/z468[M-H]-。
b)5-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.32(m，4H)，3.66(m，4H)，7.27(d，1H)，7.31(t，1H)，7.40(t，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.67(dd，1H)，7,74(d，1H)，8.18(s，1H)，8.54(d，1H)，8.84(s，2H，NH2+)，11.52(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z370[MH]+。
MS(ESI-)m/z368[M-H]-。
实施例13 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈 a)4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，3.40-3.43(m，4H)，3.48-3.50(m，4H)，7.05(s，1H)，7.21(d，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.40(t，2H)，7.50(dd，1H)，7.64(dd，2H)，7.70(d，1H)，7.88(s，1H)。8.43(d，1H)，11.44(s，1H)。
MS(ESI+)m/z456[MH]+。
b)2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.24(m，4H)，3.93(m，4H)，7.43(s，1H)，7.44(d，1H)，7.48(d，2H)，7.65(d，2H)，7.66(s，1H)，8.01(d，1H)，8.40(d，1H)，8.46(d，1H)，9.00(s，1H)，9.67(s，2H，NH2+)，12.64(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z356[MH]+。
实施例14 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.87(t，4H)，3.05(t，4H)，6.91(bs，1H)，7.08(s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(t，1H)，7.43(t，2H)，7.51(dd，1H)，7.67(d，2H)，7.68(d，1H)，7.78(s，1H)，7.84(s，1H)，8.46(d，1H)，11.36(s，1H)。
MS(ESI+)m/z374[MH]+。
实施例15 5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈 a)4-{3-氰基-5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，3.41(m，4H)，3.53(m，4H)，3.83(s，3H)，6.52(d，1H)，7.15(s，1H)，7.35(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.52(d，1H)，8.00(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.43(d，1H)，8.49(d，1H)，11.28(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z483[MH]+。
b)5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.32(m，4H)3.72(m，4H)，3.87(s，3H)，6.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.66(s，1H)，7.68(s，1H)，7.81(d，1H)，7.84(d，1H)8.29(s，1H)，8.34(s，1H)，8.55(d，1H)，9.02(s，2H，NH2+)，11.28(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z383[MH]+。
实施例16 5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.88(t，4H)，3.08(t，4H)，3.85(s，3H)，6.54(d，1H)，6.91(sb，1H)，7.14(s，1H)，7.36(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.68(sb，1H)，8.01(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.36(d，1H)，8.48(d，1H)，11.41(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z401[MH]+。
实施例17 N-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺 a)4-{5-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-3-氰基-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.46(s，9H)，2.10(s，3H)，3.42(m，4H)，3.52(m，4H)，7.17(s，1H)，7.50(d，1H)，7.71(d，2H)，8.09(d，2H)，8.10(s，1H)，8.51(d，1H)，10.09(s，1H)，11.25(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z487[MH]+。
b)N-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.13(s，3H)，3.31(m，4H)，3.86(m，4H)，7.72(s，1H)，7.83(d，2H)，8.00(m，1H)，8.14(d，2H)，8.54(d，1H)，8.62(s，1H)，9.30(s，2H，NH2+)，10.40(s，1H)，12.35(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z387[MH]+。
实施例18 5-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.10(s，3H)，3.27(m，4H)，3.43(m，4H)，7.25(s，1H)，7.49(s，1H)，7.72(s，1H)，8.07(d，2H)，8.15(m，1H)，8.51(d，1H)，8.92(s，2H)，9.30(s，2H，NH2+)，10.12(s，1H)，11.36(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z405[MH]+。
实施例19 5-[2-(3-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈 a)4-{3-氰基-5-[2-(3-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.46(s，9H)，2.99(s，6H)，3.41(m，4H)，3.52(m，4H)，6.84(d，1H)，7.19(s，1H)，7.31(t，1H)，7.39(d，1H)，7.49(s，1H)，7.54(d，1H)，8.08(s，1H)，8.54(d，1H)，11.27(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z473[MH]+。
b)5-[2-(3-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.06(s，6H)，3.26(m，4H)，3.86(m，4H)，6.91(d，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.49(s，1H)，7.80(s，1H)，8.38(s，1H)，8.47(d，1H)，9.20-9.40(sb，2H，NH2+)，12.00(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z373[MH]+。
实施例20 N-{3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺 a)4-{5-[2-(3-乙酰基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-3-氰基-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.46(s，9H)，2.09(s，3H)，3.38-3.43(m，4H)，3.49-3.54(m，4H)，7.17(s，1H)，7.43(t，1H)，7.56(d，1H)，7.75(t，2H)，8.10(s，1H)，8.30(s，1H)，8.54(d，1H)，10.10(s，1H)，11.30(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z487[MH]+。
b)N-{3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.12(s，3H)，3.25-3.32(m，4H)，3.56-3.57(m，4H)，7.55(s，1H)，7.54-7.56(m，3H)，8.09(s，1H)，8.26(s，1H)，8.46(s，1H)，8.60(d，1H)，9.35-9.50(m，2H，NH2+)，10.34(s，1H)，12.21(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z387[MH]+。
实施例21 5-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈 a)4-{3-氰基-5-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.46(s，9H)，3.00(s，6H)，3.41(m，4H)，3.52(m，4H)，6.81(d，1H)，7.13(s，1H)，7.31(t，1H)，7.39(d，1H)，8.01(d，2H)，8.43(d，1H)，11.26(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z473[MH]+。
b)5-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.08(s，6H)，3.29(m，4H)，3.89(m，4H)，6.88(d，2H)，7.73(s，1H)，7.91(d，1H)，8.15(d，2H)，8.35(d，1H)，8.65(s，1H)，9.43(s，2H，NH2+)，12.51(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z373[MH]+。
实施例22 5-[2-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.29(m，4H)，3.84(s，4H)，6.58(s，1H)，7.51-7.63(m，3H)，7.71-7.80(m，2H)8.02(s，1H)，8.20(s，1H)，8.51(d，1H)，9.35(s，2H，NH2+)，11.63(s，1H，NH)，12.22(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z369[MH]+。
实施例23 5-[2-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.72(m，4H)3.85(m，4H)，6.61(s，1H)，7.47(s，1H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，7.84(d，1H)7.88(d，1H)8.38(s，1H)，8.50(s，1H)，8.62(d，1H)，9.28(s，2H，NH2+)，11.46(s，1H，NH)，12.48(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z369[MH]+。
实施例24 (E)-3-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.31(m，4H)3.90(m，4H)，4.0(s，br，1H)，6.68(d，1H)，7.46(s，1H)，7.65(d，1H)，7.87(d，2H)，8.06(d，2H)，8.30(s，1H)，8.47(d，1H)，9.54(2H，NH2+)，12.73(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z400[MH]+。
实施例25 4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酸甲酯
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.28(m，4H)，3.61(m，4H)，3.83(s，3H)，6.80(d，1H)，7.03(d，1H)，7.13(s，1H)，7.42(d，2H)，7.59(s，1H)，7.60(d，1H)，7.84(d，2H)，8.48(d，1H)，8.81(s，2H，NH2+)，11.37(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z414[MH]+。
实施例26 5-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.41(t，4H)，2.74(t，2H)，2.78-2.80(m，4H)，3.27(m，4H)，3.42(s，3H，NH+)，3.54(t，4H)，4.25(t，2H)，6.92(s，1H)，7.30(s，1H)，7.79(s，1H)，7.95(s，1H)，8.25(s，2H)。
MS(ESI+)m/z433[MH]+。
实施例27 5-[5′-(2-甲氧基-乙氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.30(m，4H)，3.36(s，3H)，3.74(m，2H)，3.81(m，4H)，4.42(m，2H)，7.58(s，1H)7.96(s，1H)，8.40(s，1H)，8.57(s，1H)，8.66(d，1H)，8.74(s，1H)，9.03(s，1H)，9.22(s，2H，NH2+)，12.22(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z405[MH]+。
实施例28 5-{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.78-1.88(m，2H)，2.76(t，2H)，3.26-3.35(m，4H)，3.47(t，2H)，3.77(s，br，1H，OH)，3.80-3.87(m，4H)，7.46(d，1H)7.55(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.96(d，1H)，8.02(s，1H)，8.05(s，1H)，8.60(s，1H)，8.62(s，1H)，9.29(s，2H，NH2+)，12.28(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
实施例29 {3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-5-氟-苯氧基}-乙酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.25-3.33(m，4H)，3.78-3.85(m，4H)，4.90(s，2H)，7.08(d，1H)7.60(s，1H)，7.67(s，1H)，7.68(d，1H)，7.97(s，1H)，8.58(s，1H)，8.60(d，1H)，9.35(s，2H，NH2+)，12.23(s，1H，NH)，13.12(s，br，1H，OH)。
MS(ESI+)m/z422[MH]+。
实施例30 5-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.28(s，3H)，3.31(m，4H)，3.64(m，4H)，7.31(d，1H)，7.66(dd，1H)，8.07(d，2H)，8.27(s，1H)，8.36(d，2H)，8.63(d，1H)，8.83(s，2H，NH2+)，11.46(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z408[MH]+。
MS(ESI-)m/z406[MH]-。
实施例31 5-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.85(m，4H)，3.06(m，4H)，3.28(s，3H)，6.92(bs，1H，NH-酰胺)，7.23(d，1H)，7.62(bs，1H，NH-酰胺)，7.67(dd，1H)，8.05(d，2H)，8.31(s，1H)，8.40(d，2H)，8.57(d，1H)，11.38(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z426[MH]+。
MS(ESI-)m/z424[MH]-。
实施例32 5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.30(s，3H)，3.33(m，4H)，3.64(m，4H)，7.33(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.81(t，1H)，8.01(d，1H)，8.26(s，1H)，8.44(d，1H)，8.64(m，2H)，8.84(s，2H，NH2+)，11.50(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z408[MH]+。
MS(ESI-)m/z406[MH]-。
实施例33 5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(m，4H)，3.05(m，4H)，3.29(s，3H)，6.91(bs，1H NH-酰胺)，7.23(s，1H)，7.64(bs，1H，NH-酰胺)，7.65(dd，1H)，7.79(t，1H)，7.98(m，1H)，8.29(s，1H)，8.48(dd，1H)，8.57(d，1H)，8.67(m，1H)，11.42(s，1H，NH吡咯)。
MS(ESI+)m/z426[MH]+。
MS(ESI-)m/z425[MH]-。
实施例34 5-[2-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.64(s，3H)，3,32(m，4H)，3.67(m 4H)，7.08(s，1H)，7.54(m，1H)，7.63(t，1H)，8.00(d，1H)8.10(s，1H)，8.31(d，1H)，8.59-8.60(m，2H)。
MS(ESI+)m/z372[MH]+。
实施例35 2-哌嗪-1-基-5-[2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.31(t，4H)，3,67(t，4H)，7.04(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.81(s，1H)，8.12(s，2H)，8.40(d，1H)。
MS(ESI+)m/z320[MH]+。
实施例36 5-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.30(t，4H)，3,66(t，4H)，5.37(s，1H)，7.00(s，1H)，7.28-7.34(m，6H)，7.77(s，1H)，8.02(s，1H)，8.23(s，1H)，8.40(d，1H)。
MS(ESI+)m/z410[MH]+。
实施例37 5-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.84(m，4H)，3.02(m，4H)，5.38(s，2H)，6.88(bs，1H)，7.11(s，1H)，7.29(m，5H)，7，41(dd，1H)，7.65(bs，1H)，7.89(s，1H)，8.07(s，1H)，8.36(d，1H)，8.38(s，1H)，11.30(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z428[MH]+。
实施例38 2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.86(m，4H)，3.31(m，4H)，3.42(t，2H)，3.48(t，2H)，3.65(m，4H)，7.38(s，1H)，7.67(m，3H)，8.14(d，2H)，8.23(s，1H)，8.60(d，1H)，8.80(bs，2H，NH2+)，11.45(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z427[MH]+。
MS(ESI-)m/z425[MH]-。
实施例39 2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.85(m，4H)，2.85(m，4H)，3.05(m，4H)，3.45(m，4H)，6.90(bs，1H)，7.17(s，1H)，7.54(bs，1H)，7.59(d，1H)，7.63(d，2H)，8.20(d，2H)，8.23(s，1H)，8.53(d，1H)11.39(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z445[MH]+。
实施例40 5-{2-[4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.85-195(m，4H)，3.18(t，2H)，3.32(m，4H)，3.54(t，2H)，3.65(m，4H)，7.35(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.70 d，1H)，8.13(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.24(s，1H)，8.83(bs，2H，NH2+)，11.47(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z461[MH]+。
实施例41 5-{2-[4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.85(m，4H)，2.85(m，4H)，3.05(m，4H)，3.16(t，2H)，3.52(t，2H)，6.90(bs，1H，NH-酰胺)，7.22(s，1H)，7.63(m，2H)，8.15(m，1H)，8.23(m，2H)，8.51(m，1H)，11.38(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z479[MH]+。
MS(ESI-)m/z477[MH]-。
实施例42 2-哌嗪-1-基-5-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.88(m，4H)，3.33(m，4H)，3.43(t，2H)，3.52(t，2H)，3.66(m，4H)，7.39(s，1H)，7.60-7.68(m，3H)，8.19-8.24(m 3H)，8.60(d，1H)，8.82(bs，2H，NH2+)，11.50(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z427[MH]+。
MS(ESI-)m/z425[MH]-。
实施例43 2-哌嗪-1-基-5-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.86(m，4H)，2.85(m，4H)，3.05(m，4H)，3.42(t，2H)，3.50(t，2H)，6.90(bs，1H)，7.18(s，1H)，7.57(m，3H)，7.64(bs，1H)，8.24(m，3H)，8.53(d，1H)，11.39(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z445[MH]+。
实施例44 4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酸乙基酯三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.38(t，3H)，3.34(m，4H)，3.67(m，4H)，4.36(q，2H)，7.33(d，1H)，7.65(dd，1H)，8.09(d，2H)，8.27(m，3H)，8.63(d，1H)，8.83(bs，2H，NH2+)，11.48(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z402[MH]+。
MS(ESI-)m/z400[MH]-。
实施例45 5-{2-[3-硝基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.82(m，4H)，3.31(m，4H)，3.44(t，2H)，3.54(t，2H)，3.63(m，4H)，7.37(d，1H)，7.67(dd，1H)，8.35(m，2H)，8.66(m，2H)，8.80(bs，2H，NH2+)，9.02(m，1H)，11.48(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z472[MH]+。
实施例46 5-[2-(3-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.56(m，4H)，1.72(m，2H)，1.92(m，2H)，3.25(m，4H)，3.37(m，4H)，4.25(m，1H)，6.84(bs，1H，NH-酰胺)，7.25(d，1H)，7.30(bs 1H，NH-酰胺)，7.57(m，2H)，7.87(d，1H)，7.16(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.52(m，1H)，8.56(d，1H)，11.33(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z459[MH]+。
MS(ESI-)m/z457[MH]-。
实施例47 5-{2-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.85(m，4H)，2.83(m，4H)，3.03(m，4H)，3.43(m，4H)，6.89(bs，1H，NH-酰胺)，7.08(s，1H)，7.40(m，1H)，7.63(m，2H)，7.63(bs 1H，NH-酰胺)，7.96(d，1H)，8.00(s，1H)，8.56(d，1H)，11.38(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z463[MH]+。
MS(ESI-)m/z461[MH]-。
实施例48 N-(2-氰基-乙基)-3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.82(t，2H)，3.31(m，4H)，3.35-3.64(m，6H)，7.29(d，1H)，7.62(m，2H)，7.92(d，1H)，8.20(s，1H)，8.25(d，1H)，8.60(m，2H)，8.81(bs，2H，NH2+)，8.96(t，1H，NH-酰胺)，11.49(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z426[MH]+。
MS(ESI-)m/z424[MH]-。
实施例49 4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.34(m，4H，被H2O掩藏)，3.63(m，4H)4.12(m，2H)，7.26d，1H)，7.61(dd，1H)，8.08(d，2H)，8.24(m，3H)，8.60(d，1H)，8.78(bs，2H，NH2+)，9.17(t，1H，NH-酰胺)，11.42(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z455[MH]+。
MS(ESI-)m/z453[MH]-。
实施例50 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.92(m，4H)，3.32(m，4H)，3.64(m，8H)，7.29(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.88(d，2H)，8.26(s，1H)，8.36(d，2H)，8.63(d，1H)，8.78(bs，2H，NH2+)，11.43(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z479[MH]+。
MS(ESI-)m/z477[M-H]-。
实施例51 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.87(m，4H)，2.92(m，4H)，3.09(m，4H)，3.65(m，4H)，6.91(bs，1H，NH-酰胺)，7.22(d，1H)，7.62(bs，1H，NH-酰胺)，7.65(dd，1H)，7.86(d，2H)，8.31(s，1H)，8.40(d，2H)，8.58(d，1H)，11.39(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z497[MH]+。
MS(ESI-)m/z495[M-H]-。
实施例52 5-{2-[3-硝基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.88(m，4H)，2.86(m，4H)，3.05(m，4H)，3.45(t，2H)，3.54(t，2H)，6.91(bs，1H，NH-酰胺)，7.29(s，1H)，7.63(bs，1H，NH-酰胺)，7.68(d，1H)，8.32(m，1H)，8.39(s，1H)，8.59(d，1H)，8.70(t，1H)，9.04(t，1H)，11.41(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z490[MH]+。
MS(ESI-)m/z488[M-H]-。
实施例53 5-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.65(s，3H)，3.33(m，4H)，3.67(m，4H)，7.37(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.11(t，1H)，8.07(d，1H)，8.29(s，1H)，8.35(d，1H)，8.64(d，1H)，8.75(m，1H)，(8.83(bs，2H，NH2+)，11.51(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z412[MH]+。
MS(ESI-)m/z410[M-H]-。
实施例54 4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.59(m，4H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，3.33(m，4H)，3.67(m，4H)，4.28(m，1H)，7.37(s，1H)，7.62(m，1H)，8.01(d，2H)，8.19(d，2H)，8.25(m，1H)，8.38(d，1H)，8.61(d，1H)，8.84(bs，2H，NH2+)，11.49(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z441[MH]+。
MS(ESI-)m/z439[M-H]-。
实施例55 5-[2-(4-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.56(m，4H)，1.72(m，2H)，1.91(m，2H)，2.86(m，4H)，3.06(m，4H)，4.24(m，1H)，6.91(bs，1H，NH-酰胺)，7.19(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.64(bs，1H，NH-酰胺)，7.97(d，2H)，8.21(d，2H)，8.22(m，1H)，8.34(d，1H)，8.54(d，1H)，11.38(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z459[MH]+。
MS(ESI-)m/z459[M-H]-。
实施例56 5-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.64(s，3H)，3.33(m，4H)，3.70(m，4H)，7.34(s，1H)，7.67(dd，1H)，8.14(d，2H)，8.28(s，1H)，8.35(d，1H)，8.63(d，1H)，8.79(bs，2H，NH2+)，11.46(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z412[MH]+。
MS(ESI-)m/z410[M-H]-。
实施例57 5-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.63(s，3H)，2.86(m，4H)，3.06(m，4H)，6.91(bs，1H，NH-酰胺)，7.21(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.63(bs，1H，NH-酰胺)，7.73(t，1H)，8.03(d，1H)，8.29(m，1H)，8.37(d，1H)，8.56(d，1H)，8.76(m，1H)，11.42(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z430[MH]+。
MS(ESI-)m/z428[M-H]-。
实施例58 2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(m，4H)，3.06(m，4H)，4.12(m，1H)，6.91(bs，1H，NH-酰胺)，7.20(s，1H)，7.63(bs，1H，NH-酰胺)，.7.63(dd，1H)，8.03(d，2H)，8.27(d，2H)，8.27(m，1H)，8.55(d，1H)，9.17(t，1H，NH-酰胺)，11.38(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z361[MH]+。
MS(ESI-)m/z359[M-H]-。
实施例59 吗啉-4-甲酸{4-[4-(4-氨基甲酰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(m，4H)，3.05(m，4H)，3.46(t，4H)，3.62(t，4H)6.91(bs，1H，NH-酰胺)7.14(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.63(d，2H)，7.67(bs，1H，NH-酰胺)，8.05(d，2H)，8.14(s，1H)，8.47(d，1H)，8.71(s，1H)11.37(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z476[MH]+。
实施例60 5-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.00(s，3H)，3,31-3.43(m，6H+H2O)，6.88(m，1H)，.7.49(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.67(s，1H)，7.73(d，1H)，8.20(s，1H)，8.46(d，1H)，8.95(bs，2H，NH2+)，11.58(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z401[MH]+。. MS(ESI-)m/z399[M-H]-。
实施例61 (S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐 a)[(S)-5′-(2-氯-吡啶-4-基)-3′-氰基-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(1.300g)在6ml乙醇中加至406mg NaHCO3和838mg[(S)-1-((Z)-1-氨基-2-氰基-乙烯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(根据实施例1b的相似方法，采用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯制备)的混合物中。将反应混合物回流5分钟，然后搅拌3天。除去溶剂后，将获得的残留物溶于乙酸乙酯，用水/盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂后，将获得的250mg红色固体(1.436g)通过HPLC纯化(乙腈/H2O，x-Terra RP-18)，得到黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.41(s，9H)，1.91(m，1H)，2.14(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.56(m，1H)，3.69(m，2H)，4.13(m，1H)，7.14(d，1H)，7.28(d，1H，NH)，7.51(dd，1H)，7.71(1H)，8.18(d，1H)，10.47(s，1H)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
b)(S)-3′-氰基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例8所述方法，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸和[(S)-5′-(2-氯-吡啶-4-基)-3′-氰基-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.41(s，9H)，1.94(m，1H)，2.16(m，1H)，3.38(dd，1H)，3.56(m，1H)，3.72(m，2H)，6.99(s，1H)，7.15(d，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.43(dd，1H)，7.62-7.71(m，4H)，8.39(d，1H)，10.48(s，1H)。
MS(ESI+)m/z474[MH]+。
c)(S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐
根据实施例8所述方法，采用(S)-3′-氰基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.12(m，1H)，2.36(m，1H)，3.70(m，2H)，3.80(m，1H)，3.89(m，1H)，4.02(m，1H)，7.18(d，1H)，7.33(m，2H)，7.49(1H)，7.69-7.78(m，4H)，8.08(4H，1H+NH3+)，8.48(d，1H)，10.62(s，1H)。
MS(ESI+)m/z374[MH]+。
实施例62 (S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H[1，2′]联吡咯基-3′-甲酸酰胺
根据实施例9所述方法，采用(S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.65(m，1H)，2.03(m，1H)，3.01(q，1H)，3.31-3.59(m，4H)，7.06(s，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.61-7.71(m，6H)，8.36(d，1H)，没有观察到NH吡咯。
MS(ESI+)m/z392[MH]+。
实施例63 (R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐
根据实施例61所述方法，采用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.12(m，1H)，2.36(m，1H)，3.70(m，2H)，3.80(m，1H)，3.89(m，1H)，4.02(m，1H)，7.18(d，1H)，7.33(m，2H)，7.49(1H)，7.69-7.78(m，4H)，8.08(4H，1H+NH3+)，8.48(d，1H)，10.62(s，1H)。
MS(ESI+)m/z374[MH]+。
实施例64 (R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H[1，2′]联吡咯基-3′-甲酸酰胺
根据实施例62所述方法，采用(R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐制备。
H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.65(m，1H)，2.03(m，1H)，3.01(q，1H)，3.31-3.59(m，4H)，7.06(s，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.61-7.71(m，6H)，8.36(d，1H)，NH吡咯不可见。
MS(ESI+)m/z392[MH]+。
实施例65 2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例1d所述方法制备。
MS(ESI+)m/z402[MH]+。
MS(ESI-)m/z400[M-H]-。
b)4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例1所述方法，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸和4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.26，1.33(s，9H，旋转异构体)，1.32，1,86(m，2H，旋转异构体)，3.35-3.76(m，8H)，6.68(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.62-7.71(m，4H)，8.42(d，1H)，10.40(s，1H)。
MS(ESI+)m/z488[MH]+。
c)2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
根据实施例8所述相似方法，采用4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.13(m，2H)，3.28(m，2H)，3.38(m，1H)，3.72(t，2H)，3.88(t，2H)，7.18(d，1H)，7.3(m，2H)，7.48(bs，1H)，7.68-7.78(m，3H)，8.05(bs，1H)，8.48(d，1H)，8.73(bs，2H，NH2+)，10.89(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
实施例66 2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
根据实施例9所述相似方法，采用2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.71，(m，2H)，2.83-3.35(m，8H)，6.80(bs，1H)，7.02(s，1H)，7.16-7.26(m，3H)，7.43(m，1H)，7.64-7.77(m，5H)，8.40(m 1H)，11.50(1H)。
MS(ESI+)m/z406[MH]+。
实施例67 2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a){1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例1d相似方法制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.40(s，9H)，1.51(m，2H)，1.84(m，2H)，3.09(m，2H)，3.46.(m，1H)，3.83(m，2H)，6.91(d，1H，NH，氨基甲酸酯)，7.14(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.71(s，1H)，8.22(d，1H)，10.93(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z402[MH]+。
MS(ESI-)m/z400[M-H]-。
b)[1-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔-丁基酯
根据实施例1的相似方法，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸和{1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.40(s，9H)1.51(m，2H)，1.84(m，2H)，3.09(m，2H)，3.46.(m，1H)，3.83(m，2H)，6.91(d，1H，NH)，7.01(d，1H)，7.14-7.26(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.63-7.73(m，4H)8.43(d，1H)，10.93(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z488[MH]+。
MS(ESI-)m/z486[M-H]-。
c)2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
根据实施例8的相似方法，采用[1-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.55(m，2H)，2.01(m，2H)，3.18(m，2H)，3.31(m，1H)，4.01(m，2H)，7.19(d，1H)，7.31(m，2H)，7,46(1H)，7.71-7.81(m，3H)，9.93(3H)，8.10(bs，1H)，8.51(d，1H)，11.31(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
实施例68 2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
根据实施例9的相似方法，采用2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.41(m，2H)，1.85(m，2H)，2.75(m，1H)，3.0(m，2H)，3.18(d，2H)，7.19(d，1H)，6.91(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.18-7.26(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.65-7.77(m，4H)，8.44(d，1H)，11.34(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z406[MH]+。
MS(ESI-)m/z404[M-H]-。
实施例69 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例1d的相似方法制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.48(m，2H)，1.83(m，2H)，3.19(m，2H)，3.70(m，3H)，4.77(d，1H，OH)，7.16(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.72(s，1H)，8.22(dd，1H)，10.95(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z303[MH]+。
MS(ESI-)m/z301[M-H]-。
b)5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例1的相似方法，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸和5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.52(m，2H)，1.86(m，2H)，3.19(m，2H)，3.71(m，3H)，4.76(d，1H，OH)，7.01(d，1H)，7.14-7.26(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.62-7.74(m，4H)，8.43(d，1H)，10.98(s，1H，NH) MS(ESI+)m/z389[MH]+。
MS(ESI-)m/z387[M-H]-。
实施例70 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例1d所述方法制备目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.36(m，1H)，1.57(m，1H)，1.85(m，2H)，2.81(m，1H)，3.06(m，1H)，3.63(m，2H)，3.79(dd，1H)，4.96(s，1H，OH)，7.14(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.22.(d，1H)，10.42(s，1H，NH) MS(ESI+)m/z303[MH]+。
MS(ESI-)m/z301[M-H]-。
b)5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例1的相似方法，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸和5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.36(m，1H)，1.57(m，1H)，1.87(m，2H)，2.88(m，1H)，3.04(m，1H)，3.63(m，2H)，3.79(dd，1H)，4.96(d，1H，OH)，7.01(d，1H)，7.14-7.26(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.62-7.75(m，4H)，8.43(d，1H)，10.98(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z389[MH]+。
MS(ESI-)m/z387[M-H]-。
实施例71 5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉
将4-乙炔基苄基醇(2.0g)、吗啉(1.85g)、氰基甲基-三甲基-膦碘化物(5.5g)和乙基二异丙基胺(3.9ml)在30ml丙腈中的混合物回流16小时。加入NaHCO3水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，获得褐色油状物，放置后结晶。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.33(br s，4H)，3.45(s，2H)，3.55(br t，4H)，4.12(s，1H)，7.29(d，2H)，7.40(d，2H)。
MS(ESI+)m/z202[MH]+。
b)4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉
将4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.4g)加至4-(4-乙炔基-苄基)-吗啉(1.5g)和Rh(PPh3)2(CO)Cl(51mg)在50ml二氯甲烷的混合物中。于室温下搅拌16小时，加入另外一份催化剂(51mg)，再继续搅拌20小时。加入NH4Cl水溶液，产物用乙酸乙酯萃取。经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，7∶3)，获得浅黄色油状物，于室温下放置后结晶。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.26(s，12H)，2.40-2.48(m，4H)，3.49(s，2H)，3.72(br t，4H)，6.15(d，1H)，7.30(d，2H)，7.38(d，1H)，7.45(d，2H)。
MS(ESI+)m/z330[MH]+。
c)4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉(185mg)和(108mg)4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯溶于3ml正丙醇。将该溶液通过充入氩气流脱气。加入Pd(PPh2)2Cl2(9.8.mg)和350μl 2N Na2CO3，将混合物在微波炉中于145℃加热15分钟。将反应混合物在硅藻土上过滤并蒸发溶剂，获得的油状物(350mg)经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)，获得黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，2.38(m，4H)，3.34-3.62(m，12H)，3.48(s，2H)，7.05(s，1H)，7.18(d，1H)，7.34(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.59(dd，2H)，7.64(d，1H)，7.76(s，1H)，8.45(d，1H)，11.20(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z554[MH]+. MS(ESI-)m/z553[M-H]-。
d)5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
将52.9mg 4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯与三氟乙酸(290μl)在2ml二氯甲烷中搅拌过夜。将获得的残留物除去溶剂后在乙醇中再溶解并再干燥三次，然后与叔丁醇一起冷冻干燥，获得橙色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6，120℃)2.85(m，4H)，3.1-3.4(H2O，m，4H，掩藏)，3.67(m，4H)，3,73(m，4H)，3.98(bs，2H)，7.00(s，1H)，7.24(d，1H)，7.44(m，3H)，7.62(m，2H)，7.64(d，1H)，7.75(s，1H)，8.46(d，1H)。
MS(ESI+)m/z455[MH]+. MS(ESI-)m/z453[M-H]-。
实施例72 5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺氢溴酸盐
将27.9mg 4-(3-氨基甲酰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯溶于0.5ml二氯甲烷。加入0.5ml氢溴酸(33％的乙酸溶液)，将混合物于室温下搅拌过夜。
将形成的固体过滤，再溶于叔丁醇并冷冻干燥。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6，)3.14(m，2H)，3.30(m，4H)，3.50-3.70(m，8H，部分，被水掩藏)，3.98(m，2H)，7.01(bs，1H)，7.00(s，1H)，7.32(d，1H)，7.61(d，2H)，7.78(d，2H)，8.01(d，1H)，8.32(bs，1H)，8.52(d，1 H)，8.78(bs，2H)，9.96(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z473[MH]+。
实施例73 4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐 a)N，N-二乙基-4-乙炔基-苯甲酰胺
将4-乙炔基苯甲酸钠(1.0g，5.77mmol)、HOBT(1.0g，6.51mmol)和二乙胺(1.2ml，11mmol)悬浮于50ml CH2Cl2/THF(1∶1)，然后于室温下加入EDC盐酸盐(1.3g，6.78mmol)。将获得的澄清的反应混合物搅拌过夜，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得为无色固体的产物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.00-1.10(m，3H)，1.15-1.25(m，3H)，3.11(s，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.47-3.57(m，2H)，7.31(d，2H)，7.49(d，2H)。
MS(ESI+)m/z202[MH]+。
b)N，N-二乙基-4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯甲酰胺
在氩气环境下，将N，N-二乙基-4-乙炔基-苯甲酰胺(900mg，4.34mmol)和Wilkinson’s催化剂(RhCl(PPh3)3)(85mg，0.08mmol)溶于CH2Cl2。缓慢加入频那醇硼烷(1.2g，9.2mmol)的3ml CH2Cl2溶液，将获得的暗红色反应混合物于室温下搅拌24小时。反应物用冰-水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶过滤(己烷/乙酸乙酯)获得产物，它无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI+)m/z330[MH]+。
c)4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将N，N-二乙基-4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯甲酰胺(245mg)和(144)mg 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯溶于3ml正丙醇。将该溶液通过充入氩气流脱气。加入Pd(PPh2)2Cl2(13.mg)和470μl 2N Na2CO3，将混合物在微波炉中于145℃加热15分钟。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发溶剂后，获得的油状物(300mg)经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)，获得黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.10(6H)，1.43(s，9H)，3.34-3.62(m，12H)，7.05(s，1H)，7.22-7.35(m，3H)，7.46(d，1H)，7.64-7.70(m，3H)，7.77(s，1H)，8.45(d，1H)，11.21(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z555[MH]+。
MS(ESI-)m/z553[M-H]-。
d)4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
将52,9mg 4-(3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯与三氟乙酸(300μl)在2ml二氯甲烷中搅拌过夜。将获得的残留物除去溶剂后，获得目标化合物，为红色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.10(6H)，3.34-3.65(m，12H)，7.26-7.42(m 4H)，7.58(1H)，7.64-7.74(m，3H)，7.77(1H)，8.52(d，1H)，8.80(bs，2H，NH2+)，11.41(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z455[MH]+。
MS(ESI-)m/z453[M-H]-。
实施例74 5-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
根据实施例9的相似方法，采用4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.10(6H)，2.75(m，4H)，3.02(m，4H)3.22-3.42(m，4H)，6.90(bs，1H，CONH2)，7.08(1H)，7.23(d，1H)，7.38(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.61(bs，1H，CONH2)，7.67-7.72(m，3H)，7.82(1H)，8.46(d，1H)，11.3(s，NH)。
MS(ESI+)m/z473[MH]+ 下列化合物根据实施例73/74所述方法制备 实施例75 5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(m，4H)，3.37(m，4H)，3.50-3.62(bm，8H)，7.05(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.65-7.75(m，3H)，7.80(s，1H)，8.46(d，1H)，11.1(bs，1H)。
MS(ES)469[MH]+。
实施例76 5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.87(m，4H)，3.05(m，4H)，3.50-3.62(bm，8H)，6.92(bs，1H)；7.09(s，1H)，7.34(d，1H)，7.47(m，2H)，7.65(bs，1H)，7.74(m，2H)，7.85(s，1H)，8.47(m，1H)，11.39(s，1H)。
MS(ES)487[MH]+。
实施例77 5-{2-[(E)-2-(4-(甲氧基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.84(m，4H)，3.34(m，4H)，3.79(s，3H)，6.97(m，2H)，7.01(s，1H)，7.06(d，1H)，7.41(m，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.71(d，1H)，8.40(d，1H)，11.0(bs，1H)。
MS(ES)386[MH]+。
实施例78 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(m，4H)，3.36(m，4H)，7.05(s，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.58-7.66(m，3H)，7.82(d，1H)，8.47(d，1H)，8.56(d，2H)，11.03(bs，1H)。
MS(ES)357[MH]+。
实施例79 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.84(m，4H)，2.95-3.19(m，4H)，6.88(bs，2H)，7.08(s，1H)，11.37(s，1H)7.52(m，1H)，7.55(m，1H)，7.59-7.67(m，4H)，7.87(s，1H)，8.47(d，1H)，8.57(m，2H)。
MS(ES)375[MH]+。
实施例80 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.84(m，4H)，2.95-3.19(m，4H)，6.88(bs，2H)，7.08(s，1H)，11.37(s，1H)，7.52(m，1H)，7.55(m，1H)，7.59-7.67(m，4H)，7.87(s，1H)，8.47(d，1H)，8.57(m，2H)。
MS(ES)357[MH]+。
实施例81 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.97(m，4H)，3.05-3.19(m，4H)，6.85(bs，2H)，7.10(s，1H)，7.37(d，1H)。7.40-7.50(m，2H)，7.70(d，1H)，7.84(m，1H)，8.10(m，1H)，8.46-8.51(m，2H)，8.82(m，1H)，11.34(s，1H)。
MS(ES)375[MH]+。
实施例82 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.87(m，4H)，3.36(m，4H)，7.07(s，1H)，7.29(m，1H)，7.48(m，1H)，7.62(m，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.80(dd，1H)，7.87(m，1H)，8.46(m，1H)，8.60(m，1H)，10.97(bs，1H)。
MS(ES)357[MH]+。
实施例83 2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.88(m，4H)，3.07(m，4H)，6.91(bs，2H)，7.12(s，1H)，7.31(m，1H)，7.53(m，1H)，7.63(m，1H)，7.68-7.71(m，2H)，7.82(m，1H)，7.93(s，1H)，8.61(d，1H)，11.35(d，1H)。
MS(ES)375[MH]+。
实施例84 N-羟基-2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲脒
将4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(50mg；0.11mmol)溶于1ml EtOH，加入542μl(8.2mmol)NH2OH溶液(50％的水溶液)。将混合物在微波炉中于140℃加热15分钟。加入另外一份200μl NH2OH溶液，于140℃再重复加热5分钟以完成转化。将反应混合物真空浓缩。将残留物于室温下溶于1ml 4N HCl的二氧六环溶液中并搅拌1小时。将混悬液过滤获得红色结晶。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.27(m，4H)，3.56(m，4H)，7.27(s，1H)，7.40(d，1H)，7.45(d，2H)，7.49(t，2H)，7.49(s，1H)，7.57(s，1H)，7.66(s，1H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，8.49(d，1H)，8.85(bs，1H)，9.52(s，1H)，11.10(s，1H)，12.62(s，1H)。
MS(ESI+)m/z389[MH]+。
实施例85 5-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲脒 a)4-[3-甲脒基-5-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
向N-羟基-2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲脒(80mg，0.16mmol)的5ml AcOH溶液中加入锌粉(214mg，3.28mmol)。将反应混合物加热至70℃15小时。过滤并蒸发后，产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯，甲醇梯度洗脱)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.49(s，9H)，3.00(m，4H)，3.02(m，2H)，3.05(m，2H)，3.25-3.75(m，4H，NH)，3.54(m，4H)，7.00(s，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.22-7.28(m，4H)，7.34(d，1H)，7.41(s，1H)，8.24(d，1H)。
MS(ESI+)m/z475[MH]+。
b)5-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲脒 本发明化合物也可以与一或多种其它适当的活性成分一起同时、分别或顺序给药，所述其它活性成分选自下列种类抗IL-1成分，例如Anakinra；抗细胞因子和抗细胞因子受体成分，例如抗IL-6 R Ab、抗IL-15Ab、抗IL-17 Ab、抗IL-12 Ab；B-细胞和T-细胞调节药物，例如抗CD20Ab；CTL4-Ig，病症缓解性抗风湿成分(DMARDs)，例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金盐、青霉胺、羟基氯喹和氯喹、硫唑嘌呤，糖皮质激素类和非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如环加氧酶抑制剂，选择性COX-2抑制剂，能够调节免疫细胞迁移的成分，例如趋化因子受体拮抗剂，粘附分子调节剂，例如LFA-1、VLA-4的抑制剂。

根据实施例8所述方法，将4-[3-甲脒基-5-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯去保护，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.15(m，2H)，3.26(m，2H)，3.35(m，10H，NH2+)，7.21(t，1H)，7.28-7.31(m，4H)，7.77(s，1H)，8.01(d，1H)，8.28(s，1H)，8.61(d，1H)，8.72(s，1H，NH)，8.83(s，1H，NH)，9.47(s，1H，NH)，12.75(s，1H，NH)。
MS(ESI-)m/z373[M-H]-。
实施例86 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺 a)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
将2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐(实施例13，100mg，0.26mmol)悬浮于5ml甲醇中，采用72μl(1.28mmol)AcOH、58μl(0.78mmol)甲醛水溶液(37％)和NaBH3CN(64mg，1.02mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌17小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物再溶于乙酸乙酯，采用1ml HCl的二氧六环溶液(4M)处理。将盐酸盐过滤，用二氧六环洗涤，减压干燥。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(s，3H)，3.20-3.30(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，7.34(d，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.68(d，2H)，7.99(d，1H)，8.26(d，1H)，8.54(d，1H)，8.81(s，1H)，10.84(s，1H，NH+)，12.38(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z370[MH]+。
b)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
根据实施例9的相似方法，采用43mg 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐制备。经反相HPLC纯化(Waters X-Terra，乙腈/水)获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.89(s，3H)，3.15-3.75(m，8H)，6.92(s，2H)，7.25(s，1H)，7.29(d，1H)，7.36(t，1H)，7.45(t，2H)，7.51(d，1H)，7.69(d，2H)，7.73(d，1H)，7.84(s，1H)，8.51(d，1H)，11.32(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
实施例87 4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸苄基酰胺
将2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐(实施例13)(100mg，0.26mmol)溶于3ml THF，采用130μl(0.8mmol)二异丙基乙基胺和45mg(0.34mmol)异氰酸苄基酯处理。将反应混合物于室温下搅拌17小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.28-3.32(m，2H)，3.39-3.42(m，2H)，3.513.55(m，2H)，4.25-4.35(m，2H)，7.05(s，1H)，7.18-7.47(m，14H)，7.65(s，1H)，7.66(d，1H)，7.80(s，1H)，8.45(d，1H)，11.21(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z489[MH]+。
实施例88 2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲脒
根据实施例85所述方法制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.25-3.75(m，10H)，7.50(s，1H)，7.65(d，1H)，7.69(t，1H)，7.83(t，1H)，8.10(d，1H)，8.13(d，1H)，8.46(s，1H)，8.54(s，2H，NH)，8.75(d，1H)，9.07(s，1H)，9.66(s，1H)，12.27(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z398[MH]+。
实施例89 2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
向溶于20ml二氯甲烷的5g 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯中加入10ml三氟乙酸。将混合物于室温下搅拌过夜。除去溶剂并用乙酸乙酯/饱和碳酸钠萃取后，将有机相干燥，获得为橙色固体的7.24g。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.27(m，4H)，3.65(m，4H)，7.21(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.27(dd，1H)，9.11(bs，2H，NH2+)，11.48(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z288[MH]+。
MS(ESI-)m/z286[MH]-。
b)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈
将5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐(97mg，0.30mmol)溶于1.5ml CH2Cl2，加入0.17ml(1.50mmol)N-甲基吗啉和23μl(0.60mmol)甲酸、2-氯-4，6-二甲氧基三嗪(105mg，0.60mmol)和DMAP(3.7mg，0.03mmol)，将混合物于80℃、微波条件下搅拌15分钟。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3-和NaCl-溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物自乙酸乙酯重结晶纯化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.45-3.55(m，8H)，6.95(s，1H)，7.42(d，1H)，7.50(s，1H)，8.02(d，1H)，8.04(s，1H)，11.14(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z316[MH]+。
c)2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例1e的相似方法，采用4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷和5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.86-1.91(m，2H)，3.45-3.96(m，16H)，7.48(s，1H)，7.69(d，1H)，8.09(s，1H)，8.16(s，1H)，8.54(d，1H)，8.99(s，2H)，11.25(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z459[MH]+。
实施例90 5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐 a)4-{3-氰基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将138mg 4-吗啉代苯胺、150mg 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯溶于6ml DMF。将该溶液通过充入氩气流脱气。加入Pd2(dba)3(7mg)、7mg 2-二环己基膦基-2’，4’，6’-甲氧基联苯和314mg Cs2CO3，将混合物在微波炉中于160℃加热10分钟。将整个反应重复3次，合并的反应混合物用乙酸乙酯/水萃取，硫酸钠干燥。获得的粗品固体(713mg)经色谱纯化(乙腈/水)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.43(s，9H)，3.01(t，4H)，3.35(m，4H)，3.47(m，4H)，3.73(t，4H)，6.73(d，1H)，6.83.-6.88(m，6H)，7.45(d，2H)，8(d，1H)，8.64(s，1H)，11.21(s，1H)。
MS(ESI+)m/z530[MH]+，MS(ESI-)m/z528[M-H]-。
b)5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐
将溶于2ml 4M HCl的二氧六环的19mg 4-{3-氰基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空干燥，获得为盐酸盐的产物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.2(m，4H)，3.3(m，4H)，3.7(m，4H)，3.8(m，4H)，7.1(d，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.3(s，1H)，7.8(d，1H)，9.3(bs，2H，NH2+)，10.2(bs，1H，NH吡咯)，11.2(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z430[MH]+。
MS(ESI-)m/z428[M-H]-。
根据实施例90的方法合成下列化合物 实施例91 5-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.38(m，4H)，3.48(m，4H)，3.55(m，8H)，6.95(s，1H)，7.08(m，2H)，7.35(d，2H)，7.66(d，2H)，8.11(d，1H)，8.78(bs，2H，NH2+)，9.48(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z458[MH]+。
MS(ESI-)m/z456[M-H]-。
实施例92 5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.92(m，4H)，3.30(m，4H)，3.61(m，4H)，3.66(m，4H)，6.94(s，1H)，7.03(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.55(t，1H)，9.93(dd，1H)，8.11(s，1H)，8.14(d，1H)，8.83(bs，2H，NH2+)，9.58(s，1H，NH)，11.43(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z494[MH]+。
MS(ESI-)m/z492[M-H]-。
实施例93 5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.83(m，4H)，2.91(m，4H)，3.01(m，4H)，3.64(m，4H)，6.83(d，1H)，6.88(bs，1H，NH-酰胺)，7.00(s，1H)，7.12(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.51(t，1H)，7.65(bs 1H，NH-酰胺)，7.95(d，1H)，8.11(d，1H)，8.16(m，1H)，9.39(s，1H，NH)，11.36(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z512[MH]+。
MS(ESI-)m/z510[MH]-。
实施例94 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.85(m，4H)，3.30(m，4H)，3.62(m，8H)，6.92(d，1H)，7.08(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.88(d，2H)，8.19(dd，1H)，8.81(bs，2H，NH2+)，9.68(s，1H，NH)，11.43(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z494[MH]+。
MS(ESI-)m/z492[M-H]-。
实施例95 5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.83(m，8H)，3.02(m，4H)，3.63(m，4H)，6.85(s，1H)，6.89(bs，1H，NH-酰胺)，7.08(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.64(bs，1H，NH-酰胺)，7.90(d，2H)，8.15(d，1H)，9.55(s，1H-NH)，11.37(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z512[MH]+。
MS(ESI-)m/z510[MH]-。
实施例96 5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
将110mg(0.38mmol)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐(实施例89)和189mg(2.78mmol)咪唑的0.7ml NMP溶液在微波条件下加热至240℃45分钟。粗品产物经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.33(m，4H)，3.67(m，4H)，7.34(d，1H)，7.66(s，1H)，7.75(d，1H)，8.13(s，1H)，8.27(s，1H)，8.50(d，1H)，9.02(s，2H，NH2+)，9.38(s，1H)，11.61(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z320[MH]+。
实施例97 5-[2-(4-苯基-咪唑-1-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例96所述方法，采用5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.43(m，4H)，3.67(m，4H)，7.32(t，1H)，7.35(s，1H)，7.46(d，2H)，7.65(d，1H)，7.91(d，2H)，8.05(s，1H)，8.48(d，1H)，8.51(s，1H)，8.74(s，1H)，8.88(s，2H，NH2+)，11.48(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z396[MH]+。
实施例98 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
于0℃，向400mg 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯的6ml THF溶液中加入60mg氢化钠和0.077ml甲基碘。于室温下3天后，将反应物用饱和的碳酸钠淬灭，用二氯甲烷萃取。获得的黄色固体经快速层析纯化(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1/9)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，3.23(m，4H)，3.51(m，4H)，3.57(s，3H)，6.90(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.58(bs，1H)，8.39(d，1H)。
MS(ESI+)m/z402[MH]+，424[M+Na]+，346[M-C4 H8]+，302[M-Boc]+。
b)3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例8所述方法制备，采用反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸(51mg)和4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯为原料，获得黄色固体。
MS(ESI+)m/z488[MH]+。
MS(ESI-)m/z532[M+HCOO-]-。
c)5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
根据实施例8的相似方法，采用3-氰基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.3(m，4H)，3.4(m，4H)，3.6(s，3H)，6.8(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.3(dd，1H)，7.6(bs，1H)，7.7(m，3H)，8.6(d，1H)，8.3-8.7(bs，2H，NH2+)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+。
实施例99 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈
向38mg 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺的吡啶溶液中加入0.008ml甲磺酰氯和0.050ml N-乙基二异丙基胺。一周后，再加入反应物二次。蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯/水萃取，硫酸钠干燥。获得的残留物经HPLC纯化(乙腈/水)，得到黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.96(s，3H)，6.92(bs，1H，CONH2)，7.10(s，1H)7.22-7.25(m，3H)，7.45(bs，1H)，7.46(dd，1H)，7.68-7.78(m 3H)，8.45(d，1H)，11.37(bs，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z470[MH]+。
MS(ESI-)m/z468[M-H]-。
实施例100 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
向溶于吡啶的38mg 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺(实施例9)加入8.3μl甲磺酰氯和50μl N-乙基二异丙基胺。再加入反应物二次，还有痕量的DMAP，于室温下放置。将反应混合物蒸发。残留物溶于乙酸乙酯，用水萃取，硫酸钠干燥，经HPLC纯化(Gilson)，得到为黄色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.96(s，3H)，3.22(m，4H)，3.29(m，4H)，6.92(s，1H，NH-酰胺)，7.10(s，1H，NH-酰胺)，7.22(m，3H)，7.45(s，1H，NH-酰胺)7，46(dd，1H)，7.70(m，3H)，8.45(d，1H)，11.37(s，1H-吡咯)。
MS(ESI+)m/z470[MH]+。
MS(ESI-)m/z468[MH]-。
实施例101 4-(3-氨基甲酰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
向1.0g 5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈(实施例88)中加入4ml浓硫酸。将混合物于室温下搅拌数天。将反应混合物倒入冰中，碱化至pH9，蒸发水。产物直接用于下一步骤。
b)4-[3-氨基甲酰基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯
向1.0g 5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺的1ml水溶液中加入1.31ml 50％氯代甲酸苄基酯的甲苯溶液和碳酸钾。搅拌2天后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取。蒸发有机部分，干燥，残留物经HPLC纯化(Gilson-RP-18，乙腈/水)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.10(m，4H)，3.58(m，4H)，5.12(s，2H)，6.89(bs，1H，NH-酰胺)，7.18(s，1H)，7.30-7.37(m，5H)，7.43(s，1H，NH-酰胺)，7.57(dd，2H)，7.73(s，1H)，8.24(m，1H)，11.30(s，1H，NH吡咯)。
MS(ESI+)m/z440[MH]+。
d)4-(3-氨基甲酰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯
将200mg 4-[3-氨基甲酰基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯溶于3ml正丙醇并脱气。加入4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉(225mg)、二(三苯膦)氯化钯(II)(15mg)、0.5ml 2N碳酸钠溶液，将混合物于145℃加热15分钟。通过硅藻土过滤后，用二氯甲烷稀释，用水萃取，硫酸钠干燥，将192mg残留物经快速色谱纯化(硅胶∶乙酸乙酯/己烷1∶9)，随后采用HPLC(GilsonRP-18乙腈/水)进行最终纯化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.36(m，4H)，3.11(m，4H)，3.48(s，2H)，3.58(m，8H)，5.13(s，2H)，6.89(bs，1H，NH-酰胺)，7.09(s，1H)，7.21(d，1H)，7.33-7.37(m，7H)，7.45(dd，1H)，7.50(s，1H，NH-酰胺)，7.59(d，2H)，7.68(d，1H)，7.78(s，1H)，8.43(d，1H)。
MS(ESI+)m/z607[MH]+。
MS(ESI-)m/z605[MH]-。
实施例102 2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-[3-氰基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将2-吡咯烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶(425mg)和300mg 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯溶于8ml正丙醇。将该溶液通过充入氩气流脱气。加入Pd(PPh2)2Cl2(55mg)和1ml 2N Na2CO3，将混合物在微波炉中于145℃加热15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯/水/盐水萃取，硫酸钠干燥。除去溶剂后，将残留物经反相HPLC纯化(乙腈/水)，获得黄色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.43(s，9H)，1.97(m，4H)，3.38-3.45(m，12H)，6.54(d，1H)，7.13(d，1H)，7.39(dd，1H)，8.02(s，1H)，8.18(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.87(d，1H)，11.16(s，1H)。
MS(ESI+)m/z500[MH]+。
b)2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
根据实施例8所述方法，采用212mg 4-[3-氰基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.03(m，4H)，3.32(m，4H)，3.56(m，4H)，3.69(m，4H)，6.94(d，1H)，7.53(s，1H)，7.71(d，1H)，8.21(s，1H)，8.34(d，1H)，8.58(d，1H)，8.69(d，1H)，9.00(bs，2H)，11.16(s，1H)。
MS(ESI+)m/z400[MH]+。
MS(ESI-)m/z398[M-H]-。
实施例103 2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
根据实施例9所述方法，采用50mg 2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐制备。粗品产物经HPLC纯化(反相，乙腈/水)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.97(m，4H)，2.85(m，4H)，3.03(m，4H)，3.46(m，4H)，6.55(d，1H)，6.88(bs，1H，CONH2)，7.11(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.64(bs，1H)，8.17(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.87(d，1H)，11.30(s，1H)。
MS(ESI+)m/z418[MH]+。
MS(ESI-)m/z416[M-H]。
实施例104 5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)4-[3-氰基-5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
将(2-甲氧基-乙基)-甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-胺(604mg)和400mg 4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯溶于3ml正丙醇。将该溶液通过充入氩气流脱气。加入Pd(PPh2)2Cl2(72.mg)和1.29ml 2N Na2CO3，将混合物在微波炉中于145℃加热15分钟。反应混合物用乙酸乙酯/水/盐水萃取，硫酸钠干燥。去溶剂后，将残留物经正相HPLC纯化(乙酸乙酯/环己烷)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.44(s，9H)，3.21(s，3H)，3.27(s，3H)，3.40(m，4H)，3.50(m，4H)，3.56(t，2H)，3.84(t，2H)，7.16(s，1H)，7.46(dd，1H)，8.05(s，1H)，7.47(d，1H)，9.03(s，2H)，11.13(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z519[MH]+。
MS(ESI-)m/z517[M-H]-。
b)5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
将201mg 4-[3-氰基-5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯与2ml三氟乙酸在2ml二氯甲烷中搅拌过夜。蒸发溶剂获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.22(s，3H)，3.26(s，3H)，3.32(m，4H)，3.57(t，2H)，3.66(m，4H)，3.86(t，2H)，7.39(s，1H)，7.62(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.53(d，1H)，8.86(bs，2H，NH2+)，9.00(s，2H)，11.40(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z419[MH]+。
MS(ESI-)m/z417[M-H]-。
实施例105 5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐 a)5-溴-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
于室温下，向5-溴-2-吡啶酮(2.0g，11.5mmol)、4-羟基-甲基哌啶(1.3g，11.5mmol)和三苯膦(3.6g，13.8mmol)的50ml THF溶液中滴加DEAD(2.2ml，13.8mmol)。将溶液于室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯(300ml)稀释，用1N HCl萃取。采用Na2CO3将合并的水相调节至pH 9，然后用乙酸乙酯萃取。粗品产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.60-1.72(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.08-2.19(m，2H)，2.19(s，3H)，2.60-2.68(m，2H)，4.92(五重峰，1H)，6.78(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.25(d，1H)。
MS(ESI+)m/z271/273[MH]+。
b)2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶
于-78℃，向5-溴-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(3.1g，11.4mmol)的THF(100ml)溶液中滴加n-BuLi(8.6ml，1.6M的己烷溶液，13.7mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(2.6g，13.7mmol)。将反应混合物于-78℃放置2小时，然后逐渐温热至室温。加入饱和的NH4Cl溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，获得2.8g目标化合物，它无需另外纯化可以直接用于下一步骤。
MS(ESI+)m/z319[MH]+。
c)5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈-三氟乙酸盐
根据实施例8中所述方法，通过Suzuki偶合反应和BOC-去保护，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.75-1.90(m，1H)，2.00-2.22(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，2.85(dd，3H)，3.15-3.60(m，12H)，5.38(bs，1H)，6.98(t，1H)，7.30(s，1H)，7.59(d，1H)，8.15(d，1H)，8.39(ddd，1H)，8.56(d，1H)，8.83(bs，1H)，8.90(d，1H)，11.42(s，1H)。
MS(ESI+)m/z444[MH]+。
采用同样的方法制备下列化合物 实施例106 5-(6′-吗啉-4-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.30(m，4H)，3.62(m，4H)，3.71(m，8H)，7.05(d，1H)，7.59(s，1H)，7.71(d，1H)，8.29(m，2H)，8.52(d，1H)，8.83(d，1H)，8.92(s，2H，NH2+)，11.05(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z416[MH]+。
MS(ESI-)m/z414[MH]-. 实施例107 5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.31(m，4H)，3.65(m，4H)，3.72(m，4H)，3.81(m，4H)，7.35(s，1H)，7.58(d，1H)，8.12(s，1H)，8.53(d，1H)，8.72(s，2H，NH2+)，9.06(s，2H)。
MS(ESI+)m/z417[MH]+。
MS(ESI-)m/z415[MH]-。
实施例108 5-(6′-吗啉-4-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.85(m，4H)，3.04(m，4H)，3.55(m，4H)，3.72(m，4H)，6.89(s，1H，NH-酰胺)，6.93(d，1H)，7.14(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.63(s，1H，NH-酰胺)，8.11(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.92(d，1H)，11.30(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z434[MH]+。
MS(ESI-)m/z432[MH]-。
实施例109 2-哌嗪-1-基-5-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；5′，2″]三吡啶-4″-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.54(m，4H)，1.63(m，2H)，2.85(m，4H)，3.05(m，4H)，3.61(m，4H)，6.89(s，1H，NH-酰胺)，6.89(d，1H)，7.12(s，1H)，7.45(d，1H)，7.63(s，1H，NH-酰胺)，8.08(s，1H)，8.21(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.89(s，1H)。
MS(ESI+)m/z432[MH]+。
MS(ESI-)m/z430[MH]-。
实施例110 5-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.23(s，3H)，2.42(m，4H)，2.84(m，4H)，3.05(m，4H)，3.58(m，4H)，6.88(s，1H，NH-酰胺)，6.94(d，1H)，7.13(s，1H)，7.47(d，1H)，7.63(s，1H，NH-酰胺)，8.10(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.90(s，1H). MS(ESI+)m/z447[MH]+。
MS(ESI-)m/z445[MH]-。
实施例111 5-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈双三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(s，3H)，3.08(m，2H)，3.31(m，6H)，3.55(m，2H)，3.64(m，4H)，4.70(m，2H)，7.30(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.13(s，1H)，8.56(d，1H)，8.86(bs，2H)，9.13(s，2H)，9.90(bs，1H)，11.41(s，1H)。
MS(ESI+)m/z430[MH]+。
MS(ESI-)m/z428[MH]-。
实施例112 5-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.23(s，3H)，3.38(m，4H)，2.94(m，4H)，3.12(m，4H)3.84(m，4H)，6.33(bs，1H，NH-酰胺)，7.19(d，1H)，7.50(d，1H)，7.53(bs，1H，NH-酰胺)，8.10(s，1H)，8.47(dd，1H)，9.07(s，2H)，11.23(s，1H)。
MS(ESI+)m/z446[MH]+。
MS(ESI-)m/z448[MH]-。
实施例113 5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.50(m，2H)，1.74(m，4H)，2.05(m，2H)，3.12(m，2H)，3.20-3.30(m，5H)，3.71(m，8H)，4.58(d，2H)，7.14(d，1H)，7.48(s，1H)，7.68(d，1H)，8.19(s，1H)，8.27(dd，1H)，8.54(d，1H)，8.89(d，1H)，8.98(bs，2H，NH2+)，9.55(bs，1H，NH+)，11.56(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z483[MH]+。
MS(ESI-)m/z481[MH]-。
实施例114 5-[6′-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.20(m，2H)，2.85(s，3H)，3.21(m，2H)3.31(m，4H)，3.21-3.71(m，11H)，6.94(d，1H)，7.6(s，1H)，7.71(d，1H)，8.21(s，1H)，8.24(d，1H)，8.57(d，1H)，8.88(d，1H)，8.99(bs，2H，NH2+)，9.84(bs，1H)，11.63(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z443[MH]+。
MS(ESI-)m/z441[MH]-。
实施例115 5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.23(m，4H)，3.30(t，4H)，3.46-3.55(m，4H)，3.83(t，4H)，4.31(s，2H)，7.02(d，1H)，7.23(s，1H)，7.45(m，3H)，7.63-7.67(m，3H)，8.37(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.98(d，1H)，11.87(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z505[MH]+。
实施例116 5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.86(m，4H)，3.05(m，4H)，3.30(m，4H)，3.53(s，2H)，3.58(m，4H)，6.87(bs，1H，NH-酰胺)，7.91(d，1H)，7.12(s，1H)，7.35(m，7H)，7.46(dd，1H)，7.64(bs，NH-酰胺)，8.09(s，1H)，8.24(dd，1H)，8.43(m，1H)，8.89(s，1H)，11.31(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z523[MH]+。
实施例117 5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.58(m，2H)，1，74(m，4H)，2.10(m，2H)，3.12(m，2H)，3.25-3.65(m，13H)，4.58(d，2H)，6.85(bs，1H，NH-酰胺)。7.07(d，1H)，7.22(bs，1H，NH-酰胺)，7.47(m，1H)，8.07(s，1H)，8.32(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.74(bs，2H，NH2+)，8.84(s，1H)，9.65(bs，1H)，11.24(b，1H，NH-pyrole)。
MS(ESI+)m/z500[MH]+。
实施例118 5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.88(m，2H)，3.31-3-91(m，16H)，7.33(s，1H)，7.08(dd，1H)，8.11(s，1H)，8.53(d，1H)，8.87(bs，2H，NH2+)，9.02(s，2H)，11.40(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z431[MH]+。
MS(ESI-)m/z429[MH]-。
实施例119 5-[2-(2-氮杂环庚烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.60-1.87(m，8H)，3.31(m，6H)，3.68(m，6H)，7.38(s，1H)，7.67(d，1H)，8.13(s，1H)，8.52(d，1H)，8.93(bs，2H，NH2+)，9.00(s，2H)，11.45(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z429[MH]+。
MS(ESI-)m/z427[MH]-。
实施例120 5-{2-[2-(异丁基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.14(m，1H)，3.34(m，4H)，3.57(d，2H)，3.76(m，4H)，7.71(s，1H)，7.88(d，1H)，8.28(s，1H)，8.59(d，1H)，8.95(s，2H)，9.10(bs，2H，NH2+)，11.66(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z417[MH]+。
MS(ESI-)m/z415[MH]-。
实施例121 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.99(m，1H)，3.34(m，4H)，3.58(m，4H)，3.69(m，4H)，7.47(s，1H)，7.67(d，1H)，8.16(s，1H)，8.55(d，1H)，8.99(bs，2H，NH2+)，9.01(s，2H)，11.47(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z401[MH]+。
MS(ESI-)m/z399[MH]-。
实施例122 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.59(m，4H)，1.70(s，2H)，3.33(m，4H)，3.69(m，4H)，3.87(m，4H)，7.45(s，1H)，7.65(d，1H)，8.16(s，1H)，8.55(d，1H)，8.95(bs，2H，NH2+)，9.00(s，2H)，11.48(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z415[MH]+。
MS(ESI-)m/z413[MH]-。
实施例123 5-[2-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.90(s，3H)，3.33(m，4H)，3.67(m，4H)，7.38(s，1H)，7.60(m，1H)，7.64(s，1H)，8.11(s，1H)，8.53(d，1H)，8.83(bs，2H，NH2+)，8.98(s，2H)，11.38(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z361[MH]+。
MS(ESI-)m/z359[MH]-。
实施例124 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.98(m，4H)，2.88(m，4H)，3.06(m，4H)，3.58(m，4H)，6.93(bs，1H，NH-酰胺)，7.19(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.65(bs，1H，NH-酰胺)，8.12(s，1H)，8.48(m，1H)，9.09(s，2H)，11.38(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z419[MH]+。
MS(ESI-)m/z417[MH]-。
实施例125 2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.57(m，4H)，1.68(m，2H)，2.87(m，4H)，3.05(m，4H)，3.85(m，4H)，6.94(bs，1H，NH-酰胺)，7.12(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.66(bs，1H，NH-酰胺)，8.13(s，1H)，8.48(m，1H)，9.08(s，2H)，11.33(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z433[MH]+。
MS(ESI-)m/z431[MH]-。
实施例126 5-{2-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.21(d，6H)，2.67(m，2H)，3.34(m，4H)，3.61(m，2H)，3.70(m，4H)，4.62(d，2H)，7.52(d，1H)，7.73(d，1H)，8.21(s，1H)，8.60(d，1H)，9.01(bs，2H，NH2+)，9.05(s，2H)，11.56(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z445[MH]+。
MS(ESI-)m/z443[MH]-。
实施例127 2-哌嗪-1-基-5-{2-[2-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.32(m，4H)，3.36(m，4H)，6.88(m，1H)，4.35(m，2H)，4.40(m，2H)，5.28(s，2H)，7.37(s，1H)，7.64(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.59(d，1H)，8.82(bs，2H，NH2+)，9.19(s，2H)，11.40(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z522[MH]+。
MS(ESI-)m/z520[MH]-。
实施例128 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
将2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(500mg)加至173mg NaHCO3和677mg 3-氨基丁烯腈的8ml EtOH混合物中。将反应混合物于室温下搅拌1.5小时，然后于回流下加热过夜。除去溶剂后，将获得的残留物溶于二氯甲烷，用水/盐水洗涤。除去溶剂后，获得橙色油状物，将其经HPLC纯化(乙腈/H2O，X-Terra RP-18)，获得白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.40(s，3H)，7.28(s，1H)，7.12(d，1H)，7.76(s，1H)，8.33(d，1H)，12.28(s，1H，NH)。
MS(ESI-)m/z216[M-H]-。
b)5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
将反式-2(-4-氟-苯基)-乙烯基硼酸(190.6mg，1.15mmol)和125mg，0.57mmol)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈溶于2ml正丙醇。将该溶液通过充入氩气流脱气，加入Pd(PPh2)2Cl2(20mg，0.028mmol)和0.7ml2N Na2CO3，将混合物在微波炉中于145℃加热10放置。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发溶剂后，获得的固体经反相HPLC纯化(Gilson，X-Terra，乙腈/水)，获得白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.42(s，3H)，7.15-7.26(m，4H)，7.46(d，1H)，7.64-7.72(m，3H)，7.78(d，1H)，8.49(d，1H)，12.21(s，1H，NH). MS(ESI+)m/z304[MH]+。
MS(ESI-)m/z302[M-H]-。
实施例129 5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
将5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(20mg)溶于1.5ml浓硫酸，于室温下搅拌。将反应混合物倒入碳酸钾的冰冷溶液中，于pH 7-8放置。用乙酸乙酯萃取后，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.50(s，3H)，6.71(bs，2H，NH2)，7.17-7.26(m，4H)，7.36(dd，1H)，7.62-7.72(m，4H)，8.45(d，1H)，11.64(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z322[MH]+。
实施例130 2-甲基-5-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
将5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(实施例128)和1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪(WO2007/039285)进行Suzuki偶合反应，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.44(t，4H)，2.50(s，3H)，3.61(t，4H)，6.96(d，1H)，7.28(d，1H)，7.48(d，1H)，8.11(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.53(d，1H)，8.90(s，1H)，12.24(s，1H)。
MS(ESI+)m/z359[MH]+。
实施例131 2-甲基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈
目标化合物通过5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈(实施例128)和4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苄基}-吗啉的Suzuki偶合进行合成。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)22.35-2.43(m，4H)，2.44(s，3H)，3.50(s，2H)，3.60(t，4H)，7.18(s，1H)，7.23(d，1H)，7.37(d，2H)，7.48(d，1H)，7.61(d，2H)，7.68(d，1H)，7.82(s，1H)，8.52(d，1H)，12.26(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z385[MH]+。
实施例132 5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.43(s，3H)，2.43-2.48(m，4H)，3.56-3.63(m，4H)，6.93(d，1H)，7.25(s，1H)，7.27(t，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.45(d，1H)，8.09(s，1H)，8.23(dd，1H)，8.52(d，1H)，8.88(d，1H)，12.22(s，1H)。
MS(ESI+)m/z435[MH]+。
实施例133 2-甲基-5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈
MS(ESI+)m/z399[MH]+。
实施例134 2-甲基-5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.65-1.75(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.15-2.22(m，2H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.60-2.70(m，2H)，5.00-5.09(m，1H)，6.92(d，1H)，7.28(s，1H)，7.54(d，1H)，8.17(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.89(d，1H)，12.24(s，1H)。
MS(ESI+)m/z374[MH]+。
实施例135 5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.45(s，3H)，3.23(s，3H)，3.29(s，3H)，3.58(t，2H)，3.87(t，2H)，7.28(s，1H)，7.51(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.54(d，1H)，9.05(s，2H)，11.22(s，1H，NH-吡咯)。
MS(ESI+)m/z349[MH]+。
MS(ESI-)m/z347[MH]-。
实施例136 5-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.02(五重峰，2H)，2.46(s，3H)，3.33(s，3H)，3.53(t，2H)，3.86(s，3H)，4.13(t，2H)，7.11(d，1H)，7.31(s，1H)，7.51(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.77(d，1H)，8.14(s，1H)，8.58(d，1H)，12.31(s，1H)。
MS(ESI+)m/z378[MH]+。
实施例137 5-{2-[4-甲氧基-苯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.44(s，3H)，3.83(s，3H)，7.07(d，2H)，7.27(s，1H)，7.50(d，1H)，8.11(d，2H)，8.14(s，1H)，8.56(d，1H)，12.30(s，1H)。
MS(ESI+)m/z290[MH]+。
实施例138 4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺 )2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮
根据实施例1c的相似方法制备。
MS(ESI+)m/z248[MH]+。
b)4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例8所述方法，采用2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)丙-1-酮氢溴酸盐和4-(1-氨基-2-氰基-乙烯基)-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯盐酸盐制备。
MS(ESI+)m/z402[MH]+。
c)4-{3-氰基-4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例8所述方法，采用4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-[1，4]氧杂氮杂环庚烷和4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-氰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.48(s，9H)，1.77(s，2H)，1.99-2.05(m，4H)，2.33(s，3H)，3.38(s，2H)，3.55-3.58(m，2H)，3.72-3.77(m，2H)，3.81-3.86(m，2H)，3.93-3.99(m，4H)，7.10(d，1H)，7.45(s，1H)，8.43(s，1H)，8.55(d，1H)，8.86(s，2H)。
MS(ESI+)m/z545[MH]+。
d)4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例8d的相似方法，采用4-{3-氰基-4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.86-1.91(m，2H)，2.43(s，3H)，3.22-3.29(m，4H)，3.61-3.97(m，12H)，7.77(d，1H)，8.35(s，1H)，8.48(d，1H)，8.64(s，1H)，9.19(s，2H)，9.38(s，br，2H，NH2+)。
MS(ESI+)m/z445[MH]+。
e)4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.89(t，2H)，2.42(s，3H)，2.96(m，4H)，3.07(m，4H)，3.64(t，2H)，3.75(t，2H)，3.91-3.94(m，4H)，6.54-7.00(s，br，2H，NH2+)，6.86(s，1H)，7.32(d，1H)，7.78(s，1H)，7.83(s，1H)，8.55(d，1H)，9.05(s，2H)，11.13(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z463[MH]+。
下列化合物根据实施例138所述方法制备 实施例139 5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-4-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.59(m，2H)，1.75(m，4H)，2.00-2.01(m，2H)，2.35(s，3H)，3.05-3.35(m，8H)，3.55-3.70(m，6H)，4.57(d，2H)，7.14(d，1H)，7.48(d，1H)，7.95(s，1H)，8.31(d，1H)，8.59(d，1H)，8.91(d，1H)，9.00(s，2H，NH2+)，10.04(s，1H，NH+)，11.34(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z497[MH]+。
实施例140 4-甲基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6，120℃)2.45(s，1H)，3.03-3.33(m，8H)，3,77-4.01(m，8H)，4.38(s，2H)，7.53(d，1H)，7.57(d，1H)，7.92(s，1H)，7.69-7.83(m，6H)，8.54(d，1H)，9.43(s，2H，NH2+)，11.51(s，1H，NH+)，12.01(s，1H)。
MS(ESI+)m/z469[MH]+。
实施例141 2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯 a)2-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯
将2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(500mg)在20ml NaHCO3水溶液和醚的混合物中搅拌以释放游离碱。水相用乙醚萃取2次，干燥醚相并浓缩。
于-78℃，将异丁酸乙酯(337mg)的5ml THF溶液滴加至LiHMDS(2.1ml 1.0M溶液)的5ml THF溶液中。于-78℃搅拌2小时后，滴加溶于3ml THF的2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮(参见上面)。将反应混合物温热至室温过夜。加入NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后，获得为浅黄色油状物的目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.07(d，3H)，1.10(d，3H)，1.19(t，3H)，2.98(七重峰，1H)，3.50-3.68(m，2H)，4.13(q，2H)，4.33(t，1H)，7.84(d，1H)，7.96(s，1H)，8.63(d，1H)。
MS(ESI+)m/z312[MH]+。
b)2-异丙基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将2-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸乙基酯(580mg)和乙酸铵(0.72g)的10ml乙醇溶液回流2小时。加入NaHCO3水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂获得基本上纯的2-异丙基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯，为白色固体。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.26(t，3H)，1.28(d，6H)，3.82(七重峰，1H)，4.19(q，2H)，7.19(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.88(s 1H)，8.27(d，1H)，11.5(s，1H)。
MS(ESI+)m/z293[MH]+。
c)2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将2-异丙基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(310mg)和E-苯基-乙烯基硼酸(156mg)溶于6ml正丙醇。该溶液通过充入氩气流脱气，加入Pd(PPh2)2Cl2(37mg)，将混合物于回流下加热过夜。反应物采用饱和的NaHCO3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。经反相HPLC纯化(Waters X-Terra，乙腈/水)获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.29(t，3H)，1.32(d，6H)，3.85(七重峰，1H)，4.20(q，2H)，7.09(d，1H)，7.29(d，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，2H)，7.57(dd，1H)，7.66(d，2H)，7.70(d，1H)，7.88(s，1H)，8.49(d，1H)，11.45(s，1H)。
MS(ESI+)m/z361[MH]+。
实施例142 2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺 a)2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
于40℃，将溶于2ml乙醇的2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(实施例141)(123mg)采用10M NaOH(0.5ml)处理24小时。采用6N HCl将反应混合物调节至pH 2，随后蒸发。获得的粗品产物无需纯化可以直接用于下一步反应步骤。
MS(ESI+)m/z331[M-H]-。
b)2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺
将2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸(110mg)的DMF溶液采用2，4-二甲氧基苄基胺(55mg)、EDCI(76mg)、HOBt(54mg)和三乙胺(0.15ml)处理。将混合物于室温下搅拌16小时，然后加入饱和的NaHCO3溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，获得粗品产物，将其经HPLC进一步纯化(WatersX-Terra，乙腈/水梯度)。获得为白色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.28(d，6H)，3.73(s，3H)，3.83(s，3H)，3.96(七重峰，1H)，4.29(d，2H)，6.46(d，1H)，6.53(s，1H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，7.24(d，1H)，7.30(t，1H)，7.39(t，2H)，7.43(d，1H)，7.63(d，1H)，7.65(d，2H)，7.75(s，1H)，7.95(t，1H)，8.47(d，1H)，11.2(s，1H)。
MS(ESI+)m/z482[MH]+。
c)2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
将2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺(50mg)溶于二氯甲烷(2ml)。加入三氟乙酸(0.5ml)，将混合物于室温下搅拌16小时。加入NaHCO3水溶液(5ml)，产物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，获得为白色固体的目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.28(d，6H)，4.00(七重峰，1H)，7.17(d，1H)，7.26(d，1H)，7.32(t，1H)，7.42(t，2H)，7.44(dd，1H)，7.65(t，2H)，7.67(d，1H)，7.78(s，1H)，8.48(d，1H)，11.25(s，1H)，(2个质子(NH2)，模糊的)。
MS(ESI+)m/z332[MH]+。
实施例143 2-异丙基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈 a)5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-异丙基-1H-吡咯-3-甲腈
将4-甲基-3-氧代-戊腈(7.6g，68mmol)、四乙氧基硅烷(31.6ml，136mmol)和乙酸铵(23.7g，307mmol)在300ml乙醇中的混合物于回流下搅拌5小时。加入1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氢溴酸盐(实施例1)(19.3g，61mmol)和NaHCO3(17.2g，204mmol)，继续回流16小时。冷却至室温后，过滤混合物，蒸发滤液，粗品产物经柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.36(d，6H)，3.17(七重峰.，1H)，7.30(s，1H)，7.69(d，1H)，7.85(s，1H)，8.37(d，1H)。
MS(ESI+)m/z246[MH]+。
b)2-异丙基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈
如上所述通过Suzuki偶合反应获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.38(d，6H)，2.36-2.40(m，4H)，3.20(七重峰，1H)，3.50(s，2H)，3.60(t，4H)，7.19(s，1H)，7.26(d，1H)，7.37(d，2H)，7.54(d，1H)，7.64(d，2H)，7.71(d，1H)，7.86(s，1H)，8.55(d，1H)，12.03(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z413[MH]+。
实施例144 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈 a)4-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
将1-叔丁基氧基羰基哌啶-4-甲酸(1.20g，5.13mmol)溶于25ml THF并冷却至0℃。加入0.90g(5.55mmol)CDI后，将反应混合物于室温下搅拌2小时，放置过夜。将丙二酸单乙酯(1.0g，7.27mmol)溶于10ml THF，在氩气环境下采用5.7ml的2Mi-PrMgCl溶液于0℃处理30分钟。将获得的溶液于0℃再搅拌20分钟，于室温下搅拌45分钟，于50℃搅拌45分钟，然后再冷却至0℃。30分钟内缓慢加入CDI活化的羧酸溶液。将混合物于室温下反应30分钟。加入冰，将反应混合物采用HCl(1N)中和，用乙酸乙酯萃取。有机层采用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥。粗品产物经硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯梯度)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.18(t，3H)，1.39(s，9H)，1.80(d，4H)，2.60-2.70(m，1H)，3.67(s，2H)，3.91(d，4H)，7.09(q，2H)。
MS(ESI+)m/z322[M+Na]+。
b)4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
于0℃，将NaH(660mg，14.5mmol)加至4-(2-乙氧基羰基-乙酰基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的150ml THF溶液中，将混合物于室温下反应15分钟，获得澄清的溶液。加入3.5g(14.9mmol)1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮(游离碱，实施例1c)的THF溶液。将反应物于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌过夜。加入冰，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于50ml乙醇。加入4.20g(54.5mmol)NH4OAc后，将反应物于室温下搅拌过夜。加入冰，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯梯度)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.27(t，3H)，1.47(s，9H)，1.75-1.81(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)，2.85-2.95(m，2H)，3.86(t，1H)，4.09-4.14(m，2H)，4.31(q，2H)，7.09(s，1H)，7.39(d，1H)，7.52(s，1H)，8.28(d，1H)，9.91(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z434[MH]+。
c)4-{3-乙氧基羰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例8所述方法制备，采用反式-苯基乙烯基硼酸和4-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-3-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯作为原料。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.31(t，3H)，1.46(s，9H)，1.69-1.77(m，2H)，1.81-1.95(m，2H)，2.70-2.91(m，2H)，3.66-3.76(m，1H)，4.17(d，2H)，4.23(q，2H)，7.15(d，1H)，7.31(d，1H)，7.36(d，1H)，7.44(dd，2H)，7.61(d，1H)，7.69(d，2H)，7.76(d，1H)，7.92(s，1H)，8.52(d，1H)，11.49(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z502[MH]+。
d)4-{3-羧基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
将4-{3-乙氧基羰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(65mg，0.13mmol)溶于4.0ml甲醇，加入3.4ml 1NNaOH后，将混合物于回流下搅拌4小时。然后减压除去有机溶剂。将残留物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。水层用2N HCl酸化(pH 4-5)，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.45(s，9H)，1.69-1.76(m，2H)，1.79-1.94(m，2H)，2.71-2.88(m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，7.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.35(d，1H)，7.43(dd，2H)，7.58(d，1H)，7.69(s，2H)，7.70(d，1H)，7.90(s，1H)，8.49(d，1H)，11.40(s，1H，NH)，11.98(s，1H，OH)。
MS(ESI+)m/z474[MH]+。
e)4-{3-氨基甲酰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
向100mg(0.211mmol)4-{3-羧基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的10ml CH2Cl2和3ml DMF溶液中加入HOBt(32mg，0.059mmol)和EDC(45mg，0.117mmol)。将反应混合物于室温下搅拌0.5小时，采用0.05ml(0.51mmol)浓NH3处理。剧烈搅拌过夜后，反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯梯度)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.43(s，9H)，1.65-1.72(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.66-2.82(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，4.08-4.16(m，2H)，6.79(s，1H，NH)，7.20(d，1H)，7.26(d，1H)，7.34(s，br，1H，NH)，7.42(d，1H)，7.44(dd，2H)，7.67(d，1H)，7.68(d，2H)，7.77(s，1H)，7.95(s，1H)，8.49(d，1H)，11.24(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z473[MH]+。
f)4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
将4-{3-氨基甲酰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(66mg，0.14mmol)溶于3.0ml THF，加入0.11ml(1.40mmol)吡啶后，冷却至0℃。然后加入49μl(0.35mmol)三氟乙酸酐，将混合物于室温下搅拌0.5小时。然后将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×)，采用饱和的NaHCO3-和NaCl-溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯梯度)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.45(s，9H)，1.79-1.86(m，4H)，2.79-2.91(m，2H)，2.97-3.07(m，1H)，4.08-4.19(m，2H)，6.20(s，1H)，7.28(d，1H)，7.36(d，1H)，7.44(dd，2H)，7.55(d，1H)，7.69(s，2H)，7.71(d，1H)，7.87(s，1H)，8.55(d，1H)，12.02(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z455[MH]+。
g)2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
根据实施例8的相似方法，采用4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.09-2.18(m，4H)，2.99-3.13(m，2H)，3.25-3.34(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，7.38(d，1H)，7.47(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.70(d，2H)，8.02(s，1H)，8.14(d，1H)，8.58(s，1H，NH2+)，8.68(s，1H)，8.70(s，1H)，8.97(s，1H，NH2+)，13.15(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z355[MH]+。
实施例145 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
根据实施例8所述方法，将4-{3-羧基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(实施例144)去保护，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.94-2.02(m，2H)，2.24-2.36(m，2H)，2.95-3.07(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.73-3.82(m，1H)，7.44(d，1H)，7.50(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.70(s，1H)，7.71(d，2H)，8.21(d，1H)，8.26(d，1H)，8.71(s，2H，NH2+)，8.80(s，1H)，9.07(d，1H)，12.37(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z374[MH]+。
实施例146 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
根据实施例8所述方法，通过将4-{3-氨基甲酰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(实施例144)去保护制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.39-2.05(m，2H)，2.17-2.35(m，2H)，2.91-3.80(m，2H)，3.34-3.45(m，2H)，3.67-3.88(m，1H)，7.04(s，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.72(d，2H)，7.93(d，1H)，8.20(d，1H)，8.63(d，2H)，8.71(s，1H)，8.95(d，1H)，11.24(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z373[MH]+。
实施例147 2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸苄基酰胺
根据实施例144的相似方法，采用4-{3-羧基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(实施例144)和苄基胺作为原料，随后通过BOC-去保护制备。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.94-2.02(m，2H)，2.21-2.37(m，2H)，2.94-3.05(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.46(d，2H)，7.23-7.30(m，1H)，7.33-7.38(m，4H)，7.41(d，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.71(d，2H)，7.77(s，1H)，7.93(s，1H，NH)，8.15(d，1H)，8.60(s，2H，NH2+)，8.63(d，1H)，8.64(s，1H)，8.91(d，1H)，12.23(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z463[MH]+。
根据实施例144中所述方法制备下列化合物 实施例148 a)2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.20(t，2H)，3.29-3.40(m，2H)，7.40(d，1H)，7.48(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.67(s，1H)，7.71(d，2H)，8.05(d，1H)，8.15(s，3H，NH3+)，8.21(d，1H)，8.70(d，1H)，8.81(s，1H)，13.62(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z315[MH]+。
实施例149 5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.94-3.03(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.88(s，2H)，6.71(s，1H)，7.42(d，1H)，7.48(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.71(d，2H)，7.79(s，1H)，8.15(s，1H)，8.24(d，1H)，8.72(d，1H)，8.92(s，1H)，9.28(s，2H，NH2+)，12.99(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z353[MH]+。
实施例150 5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.89-1.94(m，2H)，2.14-2.21(m，4H)，3.01-3.08(m，2H)，3.31-3.37(m，1H)，3.39-3.44(m，2H)，3.68(t，2H)，3.79(t，2H)，3.95-4.00(m，4H)，7.74(s，1H)，8.10(d，1H)，8.69(d，1H)，8.84(s，1H)，9.11-9.20(m，2H，NH2+)，9.25(s，2H)，13.55(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z430[MH]+。
实施例151 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.20(t，2H)，3.30-3.39(m，2H)，7.56(s，1H)，7.88(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.20(s，3H，NH3+)，8.28(d，1H)，8.30(d，1H)，8.81(d，1H)，9.00(s，1H)，9.63(s，1H)，9.93(s，1H)，13.48(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z440[MH]+。
实施例152 2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)4.26-4.32(m，2H)，7.41(d，1H)，7.48(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.69(s，1H)，7.70(d，2H)，8.00(d，1H)，8.12(d，1H)，8.64-8.73(m，4H)，8.75(d，1H)，14.00(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z301[MH]+。
实施例153 2-氨基甲基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)4.26-4.33(m，2H)，7.61(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.28-8.31(m，2H)，8.74(s，3H，NH3+)，8.85(d，1H)，8.86(s，1H)，9.53(s，1H)，9.90(s，1H)，13.84(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z326[MH]+。
实施例154 5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.92-2.99(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，3.81-3.88(m，2H)，6.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.81(dd，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.21(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.77(d，1H)，8.93(s，1H)，9.25(s，2H，NH2+)，9.51(s，1H)，9.85(s，1H)，12.67(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z378[MH]+。
实施例155 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.19-3.29(m，2H)，3.40(t，2H)，7.45(d，1H)，7.49(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.69(s，1H)，7.70(d，2H)，8.15(d，1H)，8.16(s，3H，NH3+)，8.30(d，1H)，8.64(d，1H)，8.89(s，1H)，12.43(s，br，1H，OH)，13.32(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z334[MH]+。
实施例156 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.16-3.26(m，2H)，3.36(t，2H)，7.57(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.99(dd，1H)，8.00(d，1H)，8.09(s，3H，NH3+)，8.23(d，1H)，8.25(d，1H)，8.77(d，1H)，8.84(s，1H)，9.45(s，1H)，9.82(s，1H)，12.83(s，1H，NH)，(OH掩藏)。
MS(ESI+)m/z359[MH]+。
实施例157 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-苯基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.17-3.25(m，2H)，3.36(t，2H)，7.60-7.68(m，4H)，8.00-8.14(m，4H)，8.16-8.22(m，2H)，8.60(s，1H)，8.69(d，1H)，12.27(s，br，1H，OH)，12.91(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z308[MH]+。
实施例158 2-(2-羟基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.17(t，2H)，3.42(s，br，1H，OH)，3.71(t，2H)，7.40(d，1H)，7.49(d，1H)，7.54(dd，2H)，7.69(s，1H)，7.70(d，2H)，8.04(d，1H)，8.14(d，1H)，8.62(d，1H)，8.63(s，1H)，12.26(s，br，1H，OH)，13.60(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z335[MH]+。
实施例159 2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)4.42-4.50(m，2H)，7.43(d，1H)，7.47(d，1H)，7.53(dd，2H)，7.69(s，1H)，7.70(d，2H)，8.12(d，1H)，8.22(d，1H)，8.51(s，3H，NH3+)，8.71(d，1H)，8.80(s，1H)，12.90(s，br，1H，OH)，13.71(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z320[MH]+。
实施例160 2-氨基甲基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)4.44-4.50(m，2H)，7.58(s，1H)，7.82-7.88(m，1H)，7.99(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.28(d，1H)，8.30(d，1H)，8.65(s，3H，NH3+)，8.79(d，1H)，8.94(s，1H)，9.32(s，1H)，9.88(s，1H)，13.62(s，1H，NH)，(OH掩藏)。
MS(ESI+)m/z345[MH]+。
实施例161 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.87-1.96(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.38(t，2H)，3.69(t，2H)，3.80(t，2H)，3.95-4.01(m，4H)，7.70(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04-8.16(m，4H，OH，NH3+)，8.63(d，1H)，8.75(s，1H)，9.22(s，2H)，13.24(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z409[MH]+。
实施例162 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.16-3.26(m，2H)，3.31-3.44(m，2H)，3.90(s，3H)，7.20(d，2H)，7.67(s，1H)，8.00-8.13(m，5H)，8.19(d，2H)，8.62(d，1H)，12.38(s，br，1H，OH)，12.99(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z338[MH]+。
实施例163 2-(2-氨基-乙基)-5-(5′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.19-3.27(m，2H)，3.38(t，2H)，4.07(s，3H)，7.57(s，1H)，8.05(d，1H)，8.09-8.16(m，4H)，8.54(s，1H)，8.63(s，1H)，8.73(d，1H)，8.79(s，1H)，9.12(s，1H)，13.07(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z339[MH]+。
实施例164 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.15-3.25(m，2H)，3.35(t，2H)，3.36(s，3H)，7.49(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.91(d，1H)，8.01-8.11(m，5H)，8.09(s，1H)，8.57(d，1H)，8.71(d，1H)，8.73(s，1H)，12.69(s，1H，NH)。
MS(ESI-)m/z384[M]-。
实施例165 2-(2-氨基-乙基)-5-(6′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.16-3.25(m，2H)，3.36(t，2H)，3.97(s，3H)，7.08(d，1H)，7.65(s，1H)，8.03-8.16(m，3H，NH3+)，8.50(s，1H)，8.52(s，1H)，8.66(d，1H)，8.69(s，1H)，9.03(s，1H)，12.44(s，br，1H，OH)，13.09(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z339[MH]+。
实施例166 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.14-3.25(m，2H)，3.35(t，2H)，4.31-4.38(m，4H)，7.10(d，1H)，7.66(s，1H)，7.72(d，1H)，7.78(s，1H)，8.03(s，1H)，8.09(m，3H，NH3+)，8.56(s，1H)，8.59(d，1H)，12.35(s，br，1H，OH)，12.97(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z366[MH]+。
实施例167 2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-6-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.16-3.25(m，2H)，3.37(t，2H)，7.60(s，1H)，7.85-7.94(m，2H)，8.06(s，1H)，8.12(s，3H，NH3+)，8.84(d，1H)，8.70-8.76(m，2H)，8.82(s，1H)，9.06(s，1H)，9.17(d，1H)，9.82(s，1H)，12.98(s，1H，NH)，(OH掩藏)。
MS(ESI+)m/z359[MH]+。
实施例168 2-(2-氨基-乙基)-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6，120℃)3.03-3.15(m，4H)，3.17-3.28(m，4H)，3.74-3.85(m，4H)，3.86-3.97(m，4H)，4.37(s，2H)，7.47(d，1H)，7.60(d，1H)，7.62(s，1H)，8.04(s，1H)，8.04-8.16(m，4H，NH+)，8.63(d，1H)，8.77(s，1H)，11.35(s，1H)，12.45(s，1H)。
MS(ESI+)m/z433[MH]+。
实施例169 2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.09-3.50(m，4H)，6.91(s，br，2H，NH2)，7.25(s，1H)，7.34(s，1H)，7.37(d，1H)，7.74(dd，2H)，7.57(d，1H)，7.64(d，2H)，7.84(d，1H)，7.96(s，br，3H，NH3+)，8.07(s，1H)，8.50(d，1H)，12.18(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z333[MH]+。
实施例170 5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.83.2.91(m，2H)，3.25-3.33(m，2H)，3.74-3.84(m，2H)，6.29(s，1H)，7.19(s，1H，NH)，7.43(d，1H)，7.50(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.54(s，1H)，7.70(s，1H)，7.71(d，2H)，8.05(d，1H)，8.24(d，1H)，8.65(d，1H)，8.81(s，1H，NH)，9.25(s，2H，NH2+)，12.47(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z371[MH]+。
实施例171 2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)4.32-4.41(m，2H)，7.43(d，1H)，7.47(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.70(d，2H)，7.78(s，1H)，7.84(d，1H)，7.95(s，br，3H，NH3+)，8.21(d，1H)，8.54(s，2H)，8.68(d，1H)，8.74(s，1H)，13.70(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z319[MH]+。
实施例172 2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈
将2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐(实施例147，20mg，0.06mmol)溶于1.0ml MeOH，加入18μl(318mmol)乙酸和12μl(191mmol)甲醛溶液(36.5％的水溶液)后，将混合物于室温下搅拌10分钟，然后加入16mg(255mmol)NaCNBH3。将混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3-和NaCl-溶液洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯-甲醇梯度)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.89(s，6H)，3.31(t，2H)，3.44-3.66(m，2H)，7.36(d，1H)，7.47(d，1H)，7.52(dd，2H)，7.62(s，1H)，7.69(s，1H)，7.70(d，2H)，7.98(s，1H)，8.16(d，1H)，8.69(d，1H)，13.66(s，1H，NH)。
MS(ESI+)m/z343[MH]+。
本发明成分具有MAPKAPK2(MAP激酶激活的蛋白激酶)抑制活性。(MAPKAPK2和MK2为同义词)。因此，本发明成分能够抑制炎性细胞因子例如TNF-α的产生，也有可能阻断这些细胞因子对其靶细胞的作用。本发明成分的这些和其它药理学活性可以在标准实验方法中证明，例如下面所述的方法 MAPKAPK2(或MK2)激酶实验 MAPAPK2在激酶缓冲液(25mM TRIS-HCL，pH 7.5，25mM β-磷酸甘油酯，0.1mM原钒酸钠，25mM MgCl2，20μM DTT)中于22℃预激活30分钟，所述缓冲液含有5μM ATP、150μg/ml人MK2(HPLC纯化(purifiedin house))、30μg/ml活化的人p38α(HPLC纯化)。为了测定化合物对活化的MAPAPK2的抑制作用，每一种反应物中含有实验化合物(10μl；0.5％DMSO终浓度)或载体对照、250nM Hsp27肽生物素-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH作为底物(10μl)和预激活的含有ATP(5μM终浓度)的MAPKAP2激酶混合物(10μl)。为定义非特异性结合，在没有底物的情况下进行反应。于22℃温育45分钟后，采用125μMEDTA(10μl)中止激酶反应。将样品(10μl)转移至黑色小容积384-孔板(Greiner)中，然后通过时间分辩荧光共振能量转移(time-resolvedfluorescence resonance energy transfer)(TR-FRET)测定磷酸化的底物。采用抗体混合物(10μl)测定磷酸化的Hsp27，所述混合物含有与抗-兔铕标记的二级抗体LANCE Eu-W1024(2.5nM；Perkin Elmer)结合的兔抗-磷-Hsp27(Ser82)抗体(2.5nM，Upstate)，所述二级抗体作为荧光供体，同时采用抗生物素蛋白链菌素SureLight-APC(6.25nM；Perkin Elmer)作为荧光受体。于22℃温育90分钟后，于615和665nm采用PHERAstar(BMGLabtech)测定板。扣除背景后测定615/665nm比值。采用对照值将值表达为抑制％。采用Excel XL fit 4.0(Microsoft)将实验值拟合为曲线后，通过非线性回归方法测定各化合物的IC50值。
对于通过其实施例编号代表的多个化合物而言，通过上述MK2激酶实验评价其效能 PDK-1激酶实验 酶活性通过将10μL的3倍浓的化合物溶液与10μL相应底物混合物(肽类底物，ATP和[γ33P]ATP)混和测定酶活性，在分析缓冲液中通过加入10μL的3倍浓的GST-PDK1启动反应。通过加入20μL 125mM EDTA中止酶反应。通过两种不同方法定量测定掺入肽类底物的33P滤膜结合方(FB)和闪光板(FP)方法 滤膜结合法在96孔板中于室温下分析10分钟(FB)，终体积为30μL，含有下列成分(a)50ng GST-PDK1，20mM Tris-HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，10μM Na3VO4，0.1mM EGTA，3μg/ml非生物素化的肽，1％DMSO和10μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)；(b)100ng GST-PDK1，20mMTris-HCl，pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，10μM Na3VO4，0.1mMEGTA，100μg/ml CASEIN，1％DMSO和10μM ATP(γ-[33P]-ATP 0.1μCi)； 通过FB方法俘获磷酸化的肽如下进行将40μL中止反应的混合物转移至Immobilon-PVDF膜上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水冲洗，再用0.5％H3PO4浸泡5分钟，固定于装配有未连接真空源的真空多支管上。上样后，连接真空，每一个孔用200μL 0.5％H3PO4冲洗。取出游离膜，采用1％H3PO4在震荡器上洗涤4次，采用乙醇洗涤1次。干燥后，上样于Packard TopCount 96-孔装置，每孔加入10μL的MicroscintTM，对膜进行计数。最后将板密封，在微板闪烁计数仪(TopCount NXT，TopCountNXT HTS)中计数。
闪光板方法FP方法的实验首先于室温下，在常规96孔聚苯乙烯基塑料板中以30μL的总体积进行。该实验含有300ng GST-PDK1、20mMTris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、0.1mMEGTA、10μg/ml生物素化的肽、1％DMSO和10μM ATP(γ-[33P]-ATP0.1μCi)。30分钟后通过加入20μL 125mM EDTA中止反应。为了俘获磷酸化的底物(60min，RT)，向链亲合素-包被的FPs的转移步骤是必需的。然后将所有的实验板采用PBS洗涤三次，于室温下干燥。将板密封，在微板闪烁计数仪(TopCount NXT，TopCount NXT HTS)中计数。
IC50的计算通过一式两份的4个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)的化合物的抑制百分率的线性回归分析计算IC50值，或者8个单点的IC50，由10μM开始，随后以1∶3的稀释倍数进行测定。
自hPBMCs释放的TNF-α的抑制实验 根据本文中所述方法，采用Ficoll-Plaque Plus(Amersham)密度分离，自健康志愿者外周血制备人外周血单核细胞(hPBMCs)。将细胞以1×105细胞/孔的密度接种于96-孔板中的RPMI 1640介质(Invitrogen)中，该介质含有10％(v/v)胎牛血清(FCS)。细胞与系列稀释的实验化合物(终浓度为0.25％v/v DMSO)于37℃预先温育30分钟。通过向每个孔中加入IFNγ(10ng/ml)和脂多糖(LPS)(5μg/ml)以刺激细胞并于37℃温育3小时。快速离心(250×g2分钟)后，自每个孔中抽取上清液(10μl)样品，采用本文中所述的HTRFTNFα试剂盒(CisBio)测定对TNFα的校准曲线。采用Excel XL fit4.0(Microsoft)将实验值拟合曲线后，通过非线性回归方法测定各化合物的IC50值。
在LPS刺激小鼠中抑制TNF-α产生的实验 注射脂多糖(LPS)诱导可溶性肿瘤坏死因子(TNF-α)向外周的快速释放。该模型用于分析TNF在体内释放的可能的阻断剂。
将LPS(20mg/kg)静脉注射到OF1小鼠(雌性，8周龄)。1小时后，自该动物采血，通过ELISA方法，采用TNF-α的抗体，测定血浆中TNF水平。采用20mg/kg LPS，通常可诱导产生多达15ng TNF-α/ml的血浆水平。待评价的化合物可以在LPS注射前1-4小时口服或皮下给予。LPS诱导的TNF释放抑制可以通过读数器给出。
当以30mg/kg给药时，在上述实验中本发明成分通常抑制TNF产生的程度至多约50％或以上。
本发明成分用于预防和/或治疗由TNFα和/或由MK2介导的疾病、病症和不适，包括自身免疫疾病、炎症和关节炎。本发明成分也可以用于例如治疗疼痛、头痛，或者作为发烧治疗的退烧药。
在优选的用途中，本发明成分可以用于治疗一或多种下列疾病中的任何一种结缔组织和关节疾病、瘤形成疾病、心血管疾病、眼科疾病、呼吸道疾病、胃肠道疾病、血管生成相关性疾病、自身免疫和免疫性疾病、过敏性疾病、感染性疾病和病症、内分泌疾病、代谢性疾病、神经性疾病和神经退行性疾病、疼痛、肝胆疾病、骨骼肌疾病、泌尿生殖器疾病、妇科疾病和产科疾病、损伤和创伤性疾病、肌肉疾病、外科手术疾病、牙科和口腔疾病、性功能疾病、皮肤病、血液病和中毒性疾病。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗自身免疫疾病和炎性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、少年性慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎性畸形、痛风性关节炎、骨关节炎)、莱姆病、自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血(pure red cell anaemia)和先天性血小板减少)、肠源性脊椎关节病(enterogenic spondyloarthropathies)、强直性脊柱炎、炎性肠疾、溃疡性结肠炎、克隆病、多重硬化症、腰椎关节病、腕管综合症、髋关节发育异常、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多软骨炎、硬皮病、Wegener肉芽肿病、Steven-Johnson综合征、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱和滑囊炎、器官或移植排斥反应(例如用于治疗心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植的接受者)、移植物抗宿主病、脓毒病、脓毒性休克、Behcet病、眼色素层炎(前部和后部)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、过敏性皮炎、寻常痤疮、湿疹、干燥病、I型糖尿病、Graves病、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常型天疱疮)。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗瘤形成疾病，例如末梢型斑状恶性黑色素瘤、光化性角化病、腺癌、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、家族性息肉、结肠息肉、息肉、腺瘤、腺鳞癌、肾上腺皮质癌、AIDS-相关性淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、巴氏腺癌(batholingland carcinoma)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳癌、支气管腺癌、毛细管癌、类癌瘤、癌症、癌性肉瘤、cavernous、中枢神经系统淋巴瘤、脑星形细胞瘤、胆管癌、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌(ependymal)、上皮样癌(epitheloid)、食道癌、Ewing肉瘤、性腺生殖细胞肿瘤(extragonal germ cell tumour)、纤维板层(fibrolamellar)、肝局灶性结节增生、胆囊癌、促胃液素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、血管细胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、Hodgkin淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路神经胶质瘤、胰岛瘤、上皮瘤形成、上皮细胞癌(interepithelial cell carcinoma)、卡波氏肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、恶性小痣黑色素瘤、白细胞相关性疾病、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮肿瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、梅克尔细胞癌、间皮癌、转移性癌、表皮癌、多发性骨髓瘤/血浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、鼻腔癌和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤和神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、燕麦细胞癌、oligodendroglial、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽(pancreatic polypeptide)、卵巢癌、卵巢生殖细胞癌、胰癌、浆液性乳头状腺癌、松果体细胞(pinealcell)、垂体肿瘤、血浆细胞瘤、伪肉瘤、肺胚细胞瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、皮肤肿瘤、垂体肿瘤、血浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、面颈部横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、小肠癌、软组织癌、生长激素释放抑制激素分泌肿瘤、鳞癌、鳞状细胞癌、间皮下瘤(submesothelial)、浅表扩散癌(superficialspreading carcinoma)、幕上原始神经外胚层肿瘤、甲状腺癌、未分化癌、尿道癌、子宫肉瘤、葡糖膜黑素瘤、疣状癌、阴道癌、血管活性肠肽瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血(Waldonstrom′s macroglobulinemia)、高分化肿瘤。
本发明成分还可以用于治疗或预防心血管疾病，例如心肌缺血、高血压、低血压、心律失常、肺高血压、低钾血症、心脏缺血、心肌梗塞、心脏重构、心肌坏死、动脉瘤、心肌纤维化、栓塞、血管斑块性炎症、血管斑块破裂、细菌诱导的炎症和病毒诱导的炎症、水肿、肿胀、积液、肝硬化、巴特综合征(Bartter’s syndrome)、心肌炎、动脉硬化、动脉粥样硬化、钙化(例如血管钙化和瓣膜钙化)、冠状动脉疾病、急性冠脉综合征、心衰、充血性心衰、休克、心律失常、左心室肥大、绞痛、糖尿病性肾病、肾衰、眼损伤、血管疾病、偏头痛、再生障碍性贫血、心肌损伤、糖尿病性心肌病、肾功能不全、肾损伤、肾动脉造影术、外周血管病、左心室肥大、认知障碍、中风和头痛。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗骨和肌肉疾病，例如肌肉衰减征(sarcopenia)、肌肉营养不良、与致病性TNF释放有关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍的继发症，特别是AIDS相关性恶病质)和骨质疏松症。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗呼吸道疾病，例如哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化、肺水肿、肺栓塞、肺炎、pulmonary sarcoisis、硅肺、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、原发性肺高血压和肺气肿。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗血管生成相关的疾病，选自血管纤维瘤、新生血管性青光眼、动静脉畸形、关节炎、Osler-Weber综合征、动脉粥样硬化斑块、银屑病、角膜移植心血管形成、化脓性肉芽肿、创伤愈合延迟、糖尿病性视网膜病、中风、癌症、AIDS并发症、溃疡和不育。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防或治疗感染性疾病和病症，例如病毒感染、细菌感染、朊病毒感染、spiroketes感染、分枝杆感染、立克次体感染、衣原体感染、寄生虫感染和真菌感染。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗神经性和神经退行性疾病，例如头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性疼痛和炎性疼痛、阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、记忆丧失、衰老、肌萎缩、ALS、健忘症、抽搐、多重硬化症、肌营养不良、癫痫、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、注意力缺陷疾病、多动症、脑海绵状病、Creutzfeld-Jacob病、亨廷顿舞蹈病、局部缺血。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗自身免疫性疾病和炎性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、少年性慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎性畸形、痛风性关节炎、骨关节炎)、莱姆病、肠源性脊椎关节病(enterogenic spondyloarthropathies)、强直性脊柱炎、炎性肠疾、溃疡性结肠炎、克隆病、多重硬化症、腰椎关节病、腕管综合症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、多软骨炎、硬皮病、Wegener肉芽肿病、Steven-Johnson综合征、皮肌炎、多肌炎、痛风、肌腱和滑囊炎、器官或移植排斥反应(例如用于治疗心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植的接受者)、移植物抗宿主病、脓毒病、脓毒性休克、Behcet病、眼色素层炎(前部和后部)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、特应性皮炎、寻常痤疮、湿疹、干燥病、I型糖尿病、Graves病、Sjogrens综合征、大疱病(例如寻常型天疱疮)， 瘤形成疾病，例如腺癌、腺瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑肿瘤、乳癌、支气管腺癌、毛细管癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、结直肠癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、胆囊癌、Hodgkin淋巴瘤、上皮细胞癌、卡波氏肉瘤、肾癌、恶性小痣黑色素瘤、白细胞相关性疾病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、恶性间皮肿瘤、转移性癌、多发性骨髓瘤/血浆细胞瘤、骨髓增生性疾病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌， 心血管疾病，例如心肌缺血、心脏缺血、心肌梗塞、心肌纤维化、血管斑块性炎症、血管斑块破裂、细菌诱导的炎症和病毒诱导的炎症、水肿、肿胀、积液、心肌炎、动脉硬化、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性冠脉综合征、心衰、充血性心衰、心室肥大， 骨和肌肉疾病，例如肌肉衰减征(sarcopenia)、肌肉营养不良、与致病性TNF释放有关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍的继发症，特别是AIDS相关性恶病质)， 呼吸道疾病，例如哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化、肺水肿、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、原发性肺高血压和肺气肿， 神经性和神经退行性疾病，例如头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性疼痛和炎性疼痛、多重硬化症。
在另一个优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、少年性慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎性畸形、痛风性关节炎、骨关节炎)、肠源性脊椎关节病、强直性脊柱炎、炎性肠疾、溃疡性结肠炎、克隆病、多重硬化症、腰椎关节病、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、硬皮病、痛风、肌腱和滑囊炎、器官或移植排斥反应(例如用于治疗心脏、肺、心肺合并、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植的接受者)、移植物抗宿主病、脓毒病、脓毒性休克、Behcet病、眼色素层炎(前部和后部)、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、特应性皮炎、湿疹、大疱病(例如寻常型天疱疮)， 心肌缺血、血管斑块性炎症、血管斑块破裂、细菌诱导的炎症、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性冠脉综合征、充血性心衰，肌肉衰减征(sarcopenia)、肌肉营养不良、与致病性TNF释放有关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍的继发症，特别是AIDS相关性恶病质)，哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化、肺水肿、肺纤维化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、头痛、偏头痛、疼痛、牙痛、神经性疼痛和炎性疼痛。
在更优选的实施方案中，本发明成分可以用于预防和治疗关节炎(例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、少年性慢性关节炎、反应性关节炎、关节炎性畸形、痛风性关节炎、骨关节炎)、强直性脊柱炎、炎性肠疾、溃疡性结肠炎、克隆病、多重硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、硬皮病、痛风、脓毒病、脓毒性休克、Behcet病、Muckle-Wells综合征、银屑病、皮肤红斑狼疮、皮炎、特应性皮炎、湿疹、大疱病(例如寻常型天疱疮)、血管斑块性炎症、细菌诱导的炎症、动脉粥样硬化、肌肉衰减征(sarcopenia)、与致病性TNF释放有关的恶病质或衰竭综合征(例如感染、癌症或器官功能障碍的继发症，特别是AIDS相关性恶病质)、哮喘和支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、头痛、偏头痛、神经性疼痛和炎性疼痛。
对于上面所有的用途而言，建议日剂量范围约0.03至约300mg，优选0.03至30，更优选0.1至10mg的本发明化合物。本发明成分可以每天给药2次，或者至多每周给药2次。
本发明成分可以以游离形式或药学上可接受的盐的形式给药。此类盐可以根据常规方法制备，具有与游离化合物相同的活性级别。本发明也提供了药用组合物，该组合物含有为游离碱形式或药学上可接受的盐形式的本发明成分以及药学上可接受的稀释剂或载体。此类组合物可以根据常规方法制备。本发明成分可以通过常规途径给药，例如以肠胃外途径给药，例如以注射溶液、微乳或混悬液形式，或者经肠给药，例如经口途径，如以片剂、胶囊或可饮用溶液的形式给药；舍下、局部或透皮途径，例如以皮肤用乳膏或凝胶的形式，或者以眼用乳膏、凝胶或滴眼剂用于眼部给药，或者它可以通过吸入给药。
权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受并可裂解的酯或其酸加成盐
其中A为CH或N；
R1选自芳基、杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、杂芳基-C2-C6链烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C2-C6链烯基、芳基-C2-C6炔基、杂芳基-C2-C6炔基、C3-C7环烷基-C2-C6炔基、杂环烷基、杂环烷基C2-C6链烯基、杂环烷基C2-C6炔基、氨基、C1-C6烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳基氧基和杂芳基氧基，
基团R1任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、氰基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、羧基、羰基氨基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基氧基、芳基氧基或杂芳基氧基，
它们每一个可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、卤素、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基或羟基；
R2选自H、芳基、杂芳基和芳基-C2-C6链烯基，
基团R2任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、氰基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、羰基氨基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基，
它们每一个可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、氰基、卤素、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、羟基；
R3为H、C1-C6烷基、氰基、氨基、卤素、CF3或CHF2；
R4选自氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脒基、N-羟基脒基(即-C(＝NH)-NOH)、羧基和羧酸酯；
R5选自任选被取代的C1-C6烷基、杂环烷基或氨基，
R5上任选的取代基选自C1-C6烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、磺酰基、芳基、羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氧基羰基、C1-C6烷基氧基，
这些取代基中的每一个可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、羟基、磺酰基、芳基、卤素、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；
R6为H或C1-C6烷基或磺酰基，
基团R6任选被下列基团取代C1-C6烷基、羟基、卤素、氰基、氨基，烷基氨基、二烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为芳基、杂芳基、芳基-C2-C6链烯基、氨基或芳基氨基，
R1任选被下列基团取代卤素、C1-C6烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、氨基甲酰基、羰基、羧基、C1-C6烷氧基、杂环烷基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、磺酰基、C1-C6烷基羰基氨基，
它们每一个依次可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基取代；
R2为H；
其余取代基如权利要求1所定义。
3.权利要求2的化合物，其中R1为任选取代的芳基-C2-C6链烯基，该任选的取代基如权利要求2所定义。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自氰基、氨基甲酰基、脒基、N-羟基脒基即-C(＝NH)-NOH)、羧基和羧酸酯。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物选自下列化合物中的任一种
5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲腈，
5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3’-甲酸酰胺，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-吗啉-4-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-(2-氨基-乙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-(3-羟基-丙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-(2-羟基-乙基氨基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
N-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺，
5-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[2-(3-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
N-{3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-乙酰胺，
5-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-(1H-吲哚-6-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
(E)-3-{4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-丙烯酸，
4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酸甲酯，
5-{2-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[5′-(2-甲氧基-乙氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
{3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-5-氟-苯氧基}-乙酸，
5-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[2-(3-乙酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-[2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[4-氯-3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酸乙基酯三氟乙酸盐，
5-{2-[3-硝基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(3-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[2-氟-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
N-(2-氰基-乙基)-3-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐，
4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐，
5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[3-硝基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
4-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-N-环戊基-苯甲酰胺三氟乙酸盐，
5-[2-(4-环戊基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-{2-[4-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-苯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
吗啉-4-甲酸{4-[4-(4-氨基甲酰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-苯基}-酰胺，
5-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
(S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐，
(S)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H[1，2′]联吡咯基-3′-甲酸酰胺，
(R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H-[1，2′]联吡咯基-3-甲腈三氟乙酸盐，
(R)-3-氨基-5′-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2，3，4，5-四氢-1′H[1，2′]联吡咯基-3′-甲酸酰胺，
2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(3-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺氢溴酸盐，
4-{(E)-2-[4-(4-氰基-5-哌嗪-1-基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-N，N-二乙基-苯甲酰胺三氟乙酸盐，
5-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[(E)-2-(4-(甲氧基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
N-羟基-2-哌嗪-1-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲脒，
5-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲脒，
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
4-{3-氰基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-基}-哌嗪-1-甲酸苄基酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲脒，
2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐，
5-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-(4-苯基-咪唑-1-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
4-(3-氨基甲酰基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-2-基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯，
2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-(6′-吗啉-4-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-(6′-吗啉-4-基-[2，3′]联吡啶-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；5′，2″]三吡啶-4″-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈双三氟乙酸盐，
5-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[6′-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈盐酸盐，
5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(2-氮杂环庚烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[2-(异丁基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-[2-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌嗪-1-基-5-[2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-{2-[2-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
2-哌嗪-1-基-5-{2-[2-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-5-基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈三氟乙酸盐，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-甲基-5-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-甲基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[6′-(4-苄基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈，
2-甲基-5-(2-{(E)-2-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
2-甲基-5-[6′-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
5-(2-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基}-吡啶-4-基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈，
5-{2-[4-甲氧基-苯基]-吡啶-4-基}-2-甲基-1H-吡咯-3-甲腈，
4-甲基-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[6′-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[2，3′]联吡啶-4-基]-4-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
4-甲基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-哌嗪-1-基-1H-吡咯-3-甲腈，
2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，
2-异丙基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-异丙基-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-哌啶-4-基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸苄基酰胺，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
5-[2-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-2-哌啶-4-基-1H-吡咯-3-甲腈，
2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1 H-吡咯-3-甲腈，
2-氨基甲基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲腈，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-(2-苯基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-羟基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-氨基甲基-5-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(2-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-嘧啶-5-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-(5′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-(6′-甲氧基-[2，3′]联吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-(2-喹啉-6-基-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-{2-[(E)-2-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-1H-吡咯-3-甲酸，
2-(2-氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-氨基甲基-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸酰胺，
2-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲腈。
6.前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐，用作药物，特别是用于治疗由细胞因子介导的例如TNFα介导的疾病或病症和/或与MK2相关的疾病或病症。
7.前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐在生产用于治疗自身免疫性疾病或病症的药物中的用途。
8.前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐在治疗细胞因子介导的病症中的用途。
9.治疗细胞因子介导的病症的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐。
10.药用组合物，该组合物含有前述权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的并可裂解的酯或其酸加成盐以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
11.制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤
(a)在适当的催化剂存在下，使式X化合物与适当的式XI的硼酸或其酯反应
或者
(b)对于其中R4为CONH2的式(I)化合物，使得式XV化合物水解
或者
(c)对于其中R4为-C＝NH-NHOH的式(I)化合物，使得如上所定义的式XV化合物与NH2OH反应。
12.用于同时、顺序或分别给药的组合产品，该组合产品包含前述权利要求任一项的化合物和选自下列的活性成分抗IL-1成分、抗细胞因子和抗细胞因子受体成分、B-细胞和T-细胞调节药物、病症缓解性抗风湿成分(DMARDs)、金盐、青霉胺、羟基氯喹、氯喹、硫唑嘌呤，糖皮质激素类和非甾体抗炎药(NSAIDs)、环加氧酶抑制剂、选择性COX-2抑制剂、调节免疫细胞迁移的成分、趋化因子受体拮抗剂、粘附分子调节剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药酯，在式(I)中，基团R1-R6和A如说明书中所定义。
文档编号A61K31/506GK101516874SQ200780035142
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月19日 优先权日2006年9月21日
发明者R·亨, G·科克, A·施拉普巴赫, M·P·塞勒 申请人:诺瓦提斯公司