专利名称：：甲地孕酮物质的药学稳定的混悬液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及在室温、加速条件和苛刻条件下在物理上稳定的甲地孕酮物质的混悬液及其药物组合物。
背景技术：
：醋酸甲地孕酮为下式l(下面的"醋酸甲地孕酮")的17oc-乙酰氧基-6-曱基-4，6-孕二烯-3，20-二酮的通用名，其为抗恶性肿瘤药；[式l]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>醋酸甲地孕酮为用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌的緩解治疗的抗肿瘤药并且用于治疗食欲不振，恶病质或癌症或AIDS患者中未知起源的显著的体重减轻的目的。醋酸甲地孕酮目前以片剂(LG甲地孕酮片；LGLifeScience,Co.Ltd.)或混悬液(Megace混悬液；Bristol-MyersSquibb)形式在市场上销售。鉴于醋酸曱地孕酮在临床药物中的广泛应用，所以当患者存在吞咽片剂或胶嚢困难或因高剂量而需要服用相对大量片剂时，优选液相药物剂型。由于这种原因，所以研发醋酸甲地孕酮的混悬液具有重要意义。在混悬液中，重要的是在循环期过程中在无物理/化学变质的情况下维持稳定形式。在评价混悬液稳定性中主要考虑的因素之一在于成分在混悬液中沉降及其再分散性。Bristol-MyersSquibb/>司的韩国专利KR0211192中提示测量沉降高度作为评价混悬液稳定性的一般方法。在该专利中，通过使用量筒定期测定沉降高度来确定絮状混悬液的沉降比。此外，Bristol-MyersSquibb公司的韩国专利KR0211192中提供了一种药物组合物，即醋酸甲地孕酮混悬液，它在产品保存期过程中不会发生抗絮凝。该药物组合物由微粉化醋酸甲地孕酮与聚山梨酯80和聚乙二醇1450，黄原胶，苯曱酸钠，柠檬酸、柠檬酸钠、蔗糖，矫味剂和水组成。然而，在该专利中的混悬液粘度极大且由此在口服给药时在口腔和管中的残留时间较长。作为结果，药物的损耗量变大，从而导致不便于患者口服给药。这些问题还在美国专利^^开号US20050008707A中提及。该专利描述了更絮凝化，更好的再分散性。然而，如果絮凝增加，那么用肉眼就可以观察到不均匀性，这可能意味着活性组分的均匀性低。作为结果，可能无法给予期望量的活性成分。此外，在20w/v。/。用量时、在室温下显示高粘度的聚乙二醇的使用维持了相对高的沉降比，但导致高粘度，由此需要额外的加热操作以解决因高粘度导致的生产过程中的困难。美国专利US6，028，065中提及了在水中稳定的微粉化醋酸甲地孕酮的絮状口服混悬液。特别地，该专利中提及了含有至少一种选自如下成分的混悬液聚乙二醇，丙二醇，甘油和山梨醇；表面活性剂；和醋酸甲地孕酮，特别表明聚山梨酯作为表面活性剂不能与聚乙二醇同时使用。ElanPharmaInternational^>司的美国专利乂>开号US20050008707A中提示了含有具有2000nm或2000nm以下粒度的甲地孕酮和表面活性剂的纳米粒组合物。该专利中提及了具有2000nm或2000認以下粒度的醋酸甲地孕酮混悬液具有相对低的粘度，且由此在给药后在口腔中的残留量少并且还可以解决注射给药中花费时间长和醋酸曱地孕酮在管中因高粘度而易于残留的问题。此外，该专利中提及了由于粒度小，所以显示药效的时间可以缩短并且生物利用度可以增加。然而，为了使得至少所用50%以上的醋酸甲地孕酮的粒度达到2000認以下，需要额外的操作，诸如磨粉，匀化或再沉淀。BoehringerIngelheim/>司的美国专利/〉开号US20020028794A6中提及了作为疏水性固体物质的醋酸甲地孕酮不易被水湿润并且具有被在颗粒表面上吸附的空气强化的高表面张力，并且还描述了表面活性剂在维持混悬液物理稳定性中的应用。该申请描述了含有醋酸甲地孕酮，湿润剂和悬浮剂的混悬液，并且特别请求保护混悬液含有1.0w/v。/。以下的丙二醇，但不含聚山梨酯，聚乙二醇，甘油或山梨醇。SubhasCKundu等的美国专利公开号US20030198679A中披露了含有不溶性活性物质和至少一种湿润剂，但不含聚乙二醇，丙二醇，甘油或山梨醇作为悬浮剂的组合物。
发明内容本发明的目的在于提供低粘度混悬液，其中使极为疏水性的活性组分甲地孕酮物质能在水中有效湿润，并且尽管粘度低，但仍能维持长期均匀的分散状态(即高沉降比)。本发明涉及含有作为活性组分的甲地孕酮物质、作为湿润剂的泊洛沙姆和粘度控制剂的混悬液。图1为表示比较例和实施例6在室温下的沉降比的示意图。图2为表示比较例和实施例6在401C和75。/。RH条件下沉降比的示意图。图3为表示比较例和实施例6在6ox:干燥烘箱内沉降比的示意图。图4为表示比较例和实施例6的起始状态与苛刻条件下1个月后的状态之间的沉降比的变化的两张照片。图5为表示实施例1，2，5，6和9的溶出模式的曲线图。具体实施例方式下面详细解释本发明。(1)活性组分除非本文另有描述，否则用作活性组分的曱地孕酮物质意旨甲地孕酮；或其立体异构体，酯类或药学上可接受的盐。优选的甲地孕酮物质为醋酸甲地孕酮。甲地孕酮物质具有广泛应用并且用作针对晚期(advanced)乳腺癌和子宫内膜癌的抗肿瘤药；治疗乳腺癌的辅助治疗和治疗食欲不振，恶病质或癌症或AIDS患者中未知起源的显著的体重减轻的药物。活性组分在本发明混悬液中的量为1-15w/v%，优选2-10w/v°/。，更优选3-9w/v^。如果活性组分的量小于1w/v°/。，那么用于一个剂量的用量就会变得过大。如果该用量大于15w/v%,那么最终剂型的粘度就会过高，由此给药可能不便。(2)湿润剂用于本发明混悬液中的湿润剂为泊洛沙姆，可通过给活性组分表面提供亲水性而使活性组分在混悬液中表现出均勻分布。泊洛沙姆为含有环氧乙烷与环氧丙烷共聚物的非离子型表面活性剂，它可以防止结块现象并且通过在活性组分和介质表面上形成部分电荷而使得混悬液易于再分散，从而足以防止颗粒凝结或将其减少到最低限度。用于本发明混悬液的泊洛沙姆优选包括、但不限于泊洛沙姆124，184，185，188，237，338和407，更优选泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。本发明混悬液优选还可以含有选自如下的湿润剂聚乙二醇-35蓖麻油，聚乙二醇-40氢化蓖麻油，辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯，油酰基聚乙二醇甘油酯，辛酸/癸酸甘油酯，辛酸/癸酸甘油三酯聚乙二醇-4酯及其衍生物，单油酸甘油酯，聚乙二醇-40硬脂酸酯，柠檬酸/乳酸/亚油酸/油酸甘油酯，聚氧乙烯(20)异十六烷基醚，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单辛酸酯，十二烷基硫酸钠，二辛基磺基琥珀酸酯及其混合物。本发明的混悬液更优选还可以含有选自如下的湿润剂聚乙二醇-35蓖麻油，聚乙二醇-40氢化蓖麻油，辛酸/癸酸甘油酯，聚乙二醇-40硬脂酸酯及其混合物。湿润剂在本发明混悬液中的量为0.0001-0.5w/v%，优选O.001-0.4w/v%，更优选0.003-0.3w/v%。8如果湿润剂的量小于0.0001w/v%，那么活性组分的湿润就会不足且由此活性组分可能漂浮或易于沉降。如果该用量大于0.5w/v%，那么活性组分的湿润就会过度且由此沉积速度可能增加。(3)粘度控制剂粘度控制剂通过将混悬液的粘度维持在恒定水平以降低分散的活性组分的沉降速度且由此将沉淀物形成减少到最低限度或延緩其形成，从而使活性组分在循环期过程中均匀分布于整个混悬液。因此，当对患者给予该混悬液时，粘度控制剂保证了摄取预定量的活性组分。沉降速度在混悬液粘度增加时降低，但粘度过高会使得患者摄取困难。用于本发明混悬液的粘度控制剂在水溶液中水化以表现出粘度，或在水溶液中漂浮而不快速沉降，由此延緩沉降。用于本发明混悬液的粘度控制剂没有具体限定，只要它可以对混悬液提供期望的粘度。优选粘度控制剂选自卡波姆，具有5，000-5，000，000分子量的聚环氧乙烷，羟丙曱基纤维素，羟丙基纤维素，黄原胶，瓜尔胶，黄蓍胶，刺槐豆胶，角叉菜胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠混合物，微粉化交聚维酮，羧甲基纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙)，藻酸及其衍生物(例如藻酸钠和藻酸丙二醇酯)，有机硅乳液，甘油及其混合物。更优选粘度控制剂选自卡波姆，具有5，000-5，000，000分子量的聚环氧乙烷，羟丙曱基纤维素，羟丙基纤维素，黄原胶，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠混合物，有机硅乳液，甘油及其混合物。更优选粘度控制剂选自卡波姆934P,卡波姆971P，卡波姆974P及其混合物。最优选粘度控制剂为卡波姆971P。粘度控制剂在本发明混悬液中的量为0.01-10w/v%，优选0.05-5w/v%，更优选0.1-4w/v%。如果粘度控制剂的量小于0.01w/v%，那么混悬液的物理稳定性(即沉降比)可能无法得到适当维持且由此活性组分可能漂浮或易于沉淀。如果该用量大于10w/v%，那么粘度就会过高且由此制备可能变得困难且患者摄取可能困难。9(4)緩冲剂，防腐剂，甜味剂，矫味剂和消泡剂优选本发明的混悬液还含有緩冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、消泡剂或其混合物。緩冲剂可以用于通过将混悬液的pH在循环期过程中维持在恒定水平并且对混悬液提供适当酸度来提供易于饮用的混悬液。本发明中的緩冲剂可以从药学上可接受的常规緩沖剂中自由选择。优选可以将柠檬酸，柠檬酸钠，酒石酸及其盐，富马酸或乙酸钠用作緩冲剂。防腐剂可以用于防止循环期过程中产品的化学变质。本发明中的防腐剂可以从药学上可接受的常规防腐剂中自由选择。优选防腐剂可以选自苯曱酸，苯甲酸钠，对羟基苯甲酸曱酯，对羟基苯曱酸乙酯，对羟基苯甲酸(异)丙酯，对羟基苯甲酸(异)丁酯，山梨酸，山梨酸钾，山梨酸钠，脱氩乙酸，脱氢乙酸钠，三氯叔丁醇，苯扎氯铵，节索氯铵，苯酚(对类)，曱酚，氯曱酚和节醇。更优选可以使用苯曱酸钠。甜味剂和矫味剂可以用于通过在给药中给患者提供良好味道而改善给药的依从性，以便减少对给药的抗拒。本发明中的甜味剂可以从药学上可接受的常规甜味剂中自由选择。优选甜味剂可以选自蔗糖，果糖，蜂蜜，糖精钠，环拉酸盐，阿司帕坦，木糖醇，赤藓醇，乙酰舒泛等。更优选可以使用蔗糖。本发明中的矫味剂可以从药学上可接受的常规矫味剂中自由选择。优选可以使用柠檬酸橙香料(Lemonlimeflavor)，柠檬精，草莓香料，香蕉香料，巧克力香料，牛奶香料等，但不限于它们。消泡剂通过在配制和给药中振摇混悬液时抑制气泡生成而增加生产和给药中的便利性。本发明中的消泡剂可以从药学上可接受的常规消泡剂中自由选择。优选可以使用西甲硅油，西甲硅油乳剂，油酸甲酯，油酸甘油酯，月桂山梨坦，油酸山梨坦等，但不限于它们。可以将以液态或固态提供的药学上可接受的常规类型用作緩冲剂，防腐剂，甜味剂，矫味剂和消泡剂。用于本发明混悬液的緩冲剂，防腐剂，甜味剂，矫味剂和消泡剂的量没有具体限定。本领域技术人员可以根据期望的混悬液状态选择用于它们的各自的优选量。10优选本发明的混悬液含有下表l中所示的成分。[表1]本发明混悬液的优选组成成分量(w/v%)成分量(w/v%)醋酸甲地孕酮4柠檬酸钠0.09泊洛沙姆1880.05蔗糖5卡波姆971P0.33柠檬香料0.091苯曱酸钠0.130w/vy。西甲硅油乳剂0.5柠檬酸0.13水适量总计100本发明的混悬液还优选含有下表2中所示的成分。本发明混悬液的另一优选组成成分量(w/v%)成分量(w/v%)醋酸甲地孕酮8柠檬酸钠0.09泊洛沙姆1880.05蔗糖卡波姆971P0.33柠檬香料0.091苯曱酸钠0.130w/v%西甲硅油乳剂0.5柠檬酸0.13水适量总计100通过下列实施例更具体地解释本发明。不过，应理解下列实施例用以例证本发明，但不能以任何方式用于限制本发明的范围。比较例使用在市场上销售的韩国专利KR0211192中所述的梅格施(含醋酸甲地孕酮)口服混悬液(Bristol-MyersSquibb)。该口服混悬液的组成如下表3中所示。ii<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备工序(1)醋酸甲地孕酮分散液的制备向适量的纯水中加入聚氧乙烯蓖麻油(聚乙二醇-35蓖麻油；BASF)和浓甘油并且溶解，然后使醋酸甲地孕酮分散于其中。向其中加入30%的有机硅乳液(DowCorning)并且混合。用匀化器分散该混合物并向其中加入通过将泊洛沙姆溶于适量纯水而单独制备的泊洛沙姆F127溶液(泊洛沙姆407;Sigma)，并且混合以制备醋酸甲地孕酮分散液。(2)增稠剂溶液的制备向适量的纯水中加入微晶纤维素RC591(微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的混合物；FMC聚合物)而水化，然后用混合器混合。(3)将柠檬酸钠，柠檬酸，蔗糖，苯甲酸钠和矫味剂溶于纯水。(4)将上述(l)，(2)和(3)的混合物彼此混合，并向其中加入纯水以使总体积为100mL。将所得混合物用匀化器分散并且使其通过200目筛(孔径75pm)。实施例2-5按照下表5中所示的组成分别制备各混悬液。13[表5]实施例2-5中的混悬液的组成实施例序号2345成分g/100mLg/100mLg/100mLg/100mL醋酸甲地孕酮4.04.04.04.0浓甘油0.50.50.50.5有机珪乳液30%10.010.010.010.0聚氧乙烯蓖麻油0.040.040.04一卖译52S一—一0.04泊洛沙姆F680.0050.0050.010.005Imwitor7420.005一0.0050.005羟丙甲基纤维素60SH40000.1050.1050.105一聚环氧乙烷(Mw:5,000,000)——一0.105苯甲酸钠0.10.10.10.1柠檬酸0.130.130.130.13柠檬酸钠0.090.090.090.09蔗糖5.05.05.05.0柠檬酸橙香料0.0910.0910.0910.091纯水适量制备工序(1)醋酸甲地孕酮分散液的制备向适量的纯水中加入聚氧乙烯蓖麻油，卖译52S(聚乙二醇-40硬脂酸酯；Uniqema)，泊洛沙姆F68(泊洛沙姆188;Sigma)和Imwitor742(辛酸/癸酸甘油酯；SasolGmbH)并且溶解，然后使醋酸甲地孕酮分散于其中。加入浓甘油和30%有机硅乳液并且混合。用匀化器分散该混合物并且混合以制备醋酸甲地孕酮分散液。(2)增稠剂溶液的制备向适量的纯水中加入羟丙甲基纤维素60SH4000(Shinetsu，日本)或具有5，000，000分子量的聚环氧乙烷(DowCorning)而水化，然后用混合器混合。(3)进行与实施例1的步骤(3)和(4)相同的操作。实施例6-8按照下表6中所示的组成分别制备各混悬液。实施例6-8中的混悬液组成实施例序号678成分g/100mLg/100mLg/100mL醋酸曱地孕酮4.04.04.0泊洛沙姆F680.050.150.25卡波姆0.330.330.33苯甲酸钠0.10.10.1柠檬酸0.130.130.13柠檬酸钠0.090.090.09蔗糖5.05.05.0柠檬酸橙香料0.0910.0910.09130w/v。/。西甲硅油乳剂0.50.50.5纯水适量制备工序；(1)醋酸曱地孕酮分散液的制备向适量的纯水中加入泊洛沙姆F68并且溶解，然后使醋酸甲地孕酮分散于其中并且混合以制备醋酸甲地孕酮分散液。(2)增稠剂溶液的制备向适量的纯水中加入卡波姆EP(Noveon)而水化，然后用混合器混合。(3)进行与实施例1步骤(3)和(4)相同的操作。实施例9-11按照下表7中所示的组成分别制备实施例9-11的混悬液。增加醋酸甲地孕酮浓度，并且为了维持适当的物理稳定性，适当调节湿润剂15和粘度控制剂，以制备下表7中所示组成的口服混悬液。实施例9-11中混悬液的组成实施例序号91011成分g/100mLg/100mLg/100mL醋酸甲地孕酮8.08.08.0泊洛沙姆F680.050.060.04卡波姆0.3630.3630.363苯甲酸钠0.10.10.1种檬酸0.130.130.13柠檬酸钠0.090.090.09蔗糖5.05.05.0柠檬酸橙香料0.0910.0910.09130w/v。/。西甲硅油乳剂0.50.50.5纯水适量制备工序；(1)醋酸甲地孕酮分散液的制备向适量的纯水中加入泊洛沙姆F68并溶解，然后使醋酸甲地孕酮分散于其中并且混合以制备醋酸甲地孕酮分散液。(2)增稠剂溶液的制备向适量的纯水中加入卡波姆而水化，然后用混合器混合。(3)进行与实施例1步骤(3)和(4)相同的操作。试验例1沉降速度的测定-测试样品比较例和实施例1-11中制备的混悬液。-测试方法按照Bristol-MyersSquibb乂>司的韩国专利KR0211192中所述的方法进行测定。具体而言，将约50mL样品放入标记有容量单位刻度的量筒中并且紧密密封。在室温下将样品保持在量筒中1周后，测定沉降高度并且通过下述公式计算沉降比。16沉降比(%)=[一定时期后的沉降高度/起始状态时的总混悬液高度]xlOO所计算的沉降比如下表8中所示。计算的沉降比<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>高沉降比意旨混悬液在物理上稳定。正如从表8中可以看出的，本发明的混悬液在室温下保持1周后表现出高沉降比，表明它们在物理上稳定，与它们是否絮凝无关。试验例2:根据温度的沉降速度本测试具有给患者提供良好质量的药物的含义，其通过比较可能在药物循环中出现的各种温度条件下的混悬液的物理/化学稳定性来进行。-测试样品比较例和实施例6中制备的混悬液。-测试方法将约50mL样品放入标记有容量单位刻度的量筒中并且紧密密封。将样品保持在(i)室温，(ii)40X:和75°/。RH,和(iii)60r干燥烘箱条件下后，计算它们各自的沉降比。条件(i)-(iii)下的测试结果分别如下表9-11和图1-3中所示。条件(i)下计算的沉降比<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>正如可以从表9-11中看出的，比较例的梅格施口服混悬液(Bristol-MyersSquibb)在升温下在物理上(例如沉降速度)变得极不稳定。估计原因在于用于比较例混悬液的以20w/v。/。使用的聚乙二醇1450的特征。聚乙二醇1450的粘度在升温时迅速下降，梅格施口服混悬液就是被设计为通过利用这样的特征而防止混悬液的抗絮凝，且延緩沉淀形成。然而，由于使用了聚乙二醇1450作为赋形剂，而温度对其具有相对较大的影响，所以梅格施口服混悬液存在缺陷，即该系统的稳定性明显受到温度的影响。对比而言，实施例6的混悬液尽管无絮凝发生，但是在室温、40X:和75。/。RH、和60C干燥烘箱条件下仍然维持了相对稳定的物理状态。即，按照本发明，可以将因醋酸甲地孕酮混悬液的絮凝导致的可观察到的外观物理不均匀性降低到最低限度，并且可以将高沉降比维持相对长的时期，从而能够给患者提供良好质量的药物，并且改善药物质量的可靠性以及给药依从性。试验例3:溶出试验溶出试验对预测活性组分的体内利用度而言是重要的，因为醋酸甲地孕酮难溶于水。-测试样品比较例和实施例l，2，5，6和9中制备的混悬液-测试方法按照USPharmacopoeia29，Monograph中的溶出试验方法中的第一种方法，将醋酸曱地孕酮口服混悬液，37X:下的900mL的0.5w/v。/。十二烷基硫酸钠水溶液用作测试介质，本试验按照KoreanPharmacopoeia中的第二种溶出试验方法，通过使用桨式法，在25rpm的转速下进行。测试结果如下表12和图5中所示。溶出测试结果t嫩例实施例1实施例2实施例5实施例6实施例9时间平雊S.D.平離S.D,平鄉S.D.平鄉S.D.平鄉S.D.平離S.D.48.45.097.55.298.82.895.95.898.42.397.45.820miiL81.24.098.92.1100.01.5100.51,299.92.398.33.530miiL卯.61.299.91.1100.32.0100.30.8l肌31.698.32.1※S.D.:标准偏差正如可以从表12中看出的，与比较例相比，本发明的混悬液表现出明显高的起始溶出比，与活性组分的量无关。这样的差异来自于比较例中使用的聚乙二醇1450。含聚乙二醇的比较例混悬液具有约1.07g/mL的比重，大于实施例中的约1.03g/mL的比重。即，在开始溶出试验后，实施例的混悬液因桨的旋转而即刻表现出在整个测试容器内的等量分布。与此相比，甚至在开始溶出试验后较短的时间下，比较例的混悬液就表现出在测试容器内的沉降，由此显示出低溶出比，这是因为聚乙二醇在分散于测试溶液中时溶出緩慢。试验例4:粘度测定粘度为混悬液的重要物理特性之一。混悬液的粘度是维持混悬液系统物理稳定性的重要因素。一般而言，当粘度变高时，系统的物理稳定性，即沉降比变高。然而，为了有利于系统物理稳定性而增加粘度会导致混悬液的流动性降低，这可能导致对患者给药的不便性。因19此，极为重要的是将混悬液的粘度维持在适当水平，以便足以提供物理稳定性和给药便利性。-测定仪器名称Brookfield，DV-II+粘度计条件SpindleNo.#1，50rpm-测试样品比较例和实施例6中制备的混悬液(250mL)粘度测定结果如下表13中所示。[表13]粘度测定结果粘度(cps)比较例(梅格施)175实施例656正如可以从表13中看出的，与实施例6相比，比较例的混悬液具有高3倍的粘度。本发明混悬液的低粘度可以为患者提供给药的便利性并且使得生产过程中产品的填充便利，由此改善了生产率。试验例5:混悬液表面电位的测定除特定情况外，接触水溶液的固体(液体或气体)的表面带电荷并且吸引溶液中带相反电荷的离子(抗衡离子)，以便在接近表面处形成双电层。如果表面活化离子，例如表面活性剂在液相中存在，那么它们被特别吸附在固体表面并且显著改变表面电位。^电位为测定胶体粒子稳定性的要素。如果^电位增加，那么带电荷量增加并且排斥力变强，由此改善了胶体粒子的稳定性。如果C电位达到0，那么粒子之间的排斥力变弱，由此使粒子失稳并且导致凝结。如上述所解释的，C电位用作表示胶体粒子的特性、尤其是其物理稳定性的指标。本试验通过测定粒子的表面电位K-电位，Zeta-电位)，比较和验证了混悬液的物理稳定性。一测定仪器ELS-講O，ElectrophoreticLightScattering,0tsuka，曰本-介质纯水-测试样品比较例和实施例6中制备的混悬液通过电泳的测定结果如下表14中所示。[表14]表面电位测定结果比较例(梅格施)实施例6c电位-l.0-14.3正如可以从测定结果中看出的，比较例的C电位接近o，而实施例6的^电位为-14.3，与0距离相对较远。这表明与梅格施口服混悬液相比，实施例6混悬液的稳定性因实施例6中醋酸曱地孕酮表面上相关部分负电荷产生的粒子之间的排斥力而得到改善。因此，本发明的混悬液在长期储存后再混悬时具有提供再分散的便利性的优点，这与试验例1和2的沉降速度的测定结果一致。试验例6:粒度分布测定混悬液中的粒度分布是表征该制剂物理稳定性(例如沉降比等)的重要要素。一般而言，在粒度变小时，沉降比增加并且物理稳定性得到改善。粒度分布的测定按照如下所述进行-测定仪器MalvernInstrumentsLtd.,Mastersizer2000，Ver.3.01,MalvernUK-介质纯水-测试样品比较例和实施例6中制备的混悬液-测试操作通过采用湿式分析法，将一定量的比较例和实施例6的混悬液各自加入到充入了纯水的系统中，测定起始粒度分布。然后通过使用超声波发生器将样品声处理约30秒，再次测定粒度分布。粒度分布测定结果如显示了介质值d(0.5)的下表15中所示。21[表15]粒度分布测定结果比较例(梅格施)实施例6粒度起始状态14.57.4声处理后6.25.3正如可以从表15中看出的，比较例的梅格施口服混悬液表现出14.5]Lim[d(0.5)]的粒度，而实施例6的混悬液表现出7.4jnm[d(0.5)]的粒度，这表明比较例的粒度是实施例6粒度的约2倍。在超声处理约30秒后，比较例和实施例6的测定的粒度分别为6.2和5.3，它们之间无显著性差异。应注意比较例和实施例6中起始状态与超声处理后之间粒度分布的改变。在比较例中，超声处理前后的粒度分布改变极大，而实施例6的所述改变小。据估计比较例的这种大的粒度发布改变是由于醋酸甲地孕酮颗粒表面上的低(相关)部分电荷导致颗粒易于凝结所致，尽管来自聚乙二醇的相对高的粘度和储存过程中混悬液的絮凝促进了维持比较例混悬液的物理稳定性。并且可以解释凝结的醋酸曱地孕酮颗粒因超声处理被分离。然而，在本发明中，醋酸曱地孕酮颗粒因醋酸甲地孕酮颗粒表面上的部分电荷产生的强排斥力而彼此分离存在，由此表现出在超声处理前后粒度的改变小。尽管粘度相对低且无絮凝，但是本发明混悬液的长期物理稳定性来源于混悬液中粒子之间的强排斥力。工业实用性本发明提供了稳定的醋酸甲地孕酮口服混悬液。尽管与目前销售的梅格施口服混悬液(Bristol-MyersSquibb公司)相比具有相对低的粘度，但是本发明的甲地孕酮物质混悬液具有明显极佳的沉降比，由此在循环期过程中提供了相对极佳的活性组分的分散状态。因此，患者可以便利地服用该药物并且每次给药中的甲地孕酮物质的量可以得到恒定维持。此外，本发明甲地孕酮物质的混悬液表现出快速溶出速度，由此在给药时，可以期待活性组分效果的快速显现。进而，本发明的混悬液根据温度的不同具有极佳的稳定性，由此因储存和循环条件不同造成的质量改变相对小，由此为患者提供了较高的药物质量，促进了对生活质量的改善。权利要求1.混悬液，含有作为活性组分的甲地孕酮物质、作为湿润剂的泊洛沙姆和粘度控制剂。2.权利要求l所述的混悬液，其中，所述活性组分为醋酸甲地孕酮。3.权利要求1所述的混悬液，其中，所述活性组分的量为1-15w/v%。4.权利要求3所述的混悬液，其中，所述活性组分的量为2-10w/v%。5.权利要求1所述的混悬液，其中，所述的湿润剂为泊洛沙姆124,184，185，188，237，338或術。6.权利要求l所述的混悬液，其中，所述湿润剂为泊洛沙姆188或泊洛沙姆407。7.权利要求l所述的混悬液，还含有选自如下的湿润剂聚乙二醇-35蓖麻油，聚乙二醇-40氢化蓖麻油，辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯，油酰基聚乙二醇甘油酯，辛酸/癸酸甘油酯，辛酸/癸酸甘油三酯聚乙二醇-4酯及其衍生物，单油酸甘油酯，聚乙二醇-40硬脂酸酯，柠檬酸/乳酸/亚油酸/油酸甘油酯，聚氧乙烯(20)异十六烷基醚，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇单辛酸酯，十二烷基硫酸钠，二辛基磺基琥珀酸酯及其混合物。8.权利要求7所述的混悬液，其中，所述湿润剂选自聚乙二醇-35蓖麻油，聚乙二醇-40氢化蓖麻油，辛酸/癸酸甘油酯，聚乙二醇-40硬脂酸酯及其混合物。9.权利要求1所述的混悬液，其中，所迷湿润剂的量为0.0001-0.5w/v%。10.权利要求1所述的混悬液，其中，所述湿润剂的量为0.001-0.4w/v%。11.权利要求l所述的混悬液，其中，所述粘度控制剂选自卡波姆，具有5,000-5，000，000分子量的聚环氧乙烷，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，黄原胶，瓜尔胶，黄蓍胶，刺槐豆胶，角叉菜胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙烯吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物，微晶纤维素-羧曱基纤维素钠混合物，微粉化交聚维酮，羧曱基纤维素及其衍生物，藻酸及其衍生物，有机硅乳液，甘油及其混合物。12.权利要求11所述的混悬液，其中，所述粘度控制剂选自卡波姆，具有5，000-5，000，000分子量的聚环氧乙烷，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，黄原胶，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠混合物，有机硅乳液，甘油及其混合物。13.权利要求12所述的混悬液，其中，所述粘度控制剂选自卡波姆934P，卡波姆971P，卡波姆974P及其混合物。14.权利要求1所述的混悬液，其中，所述粘度控制剂的量为0.O卜IOw/v°/。。15.权利要求1所述的混悬液，其中，所迷粘度控制剂的量为0.05-5w/v%。16.权利要求l所述的混悬液，还含有緩冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、消泡剂或其混合物。17.混悬液，含有1-15w/v。/。醋酸甲地孕酮作为活性组分、0.0001-0.5w/v。/。泊洛沙姆作为湿润剂、和0.01-10w/v。/。卡波姆作为粘度控制剂。18.混悬液，含有2-10w/v。/。醋酸甲地孕酮作为活性组分、0.001-0.4w/v。/。泊洛沙姆作为湿润剂、和0.05-5w/v。/。卡波姆作为粘度控制剂。19.混悬液，含有4w/v^醋酸甲地孕酮；0.05w/v。/。泊洛沙姆188;0.33w/v。/。卡波姆971P;0.lw/v。/。苯甲酸钠；0.13w/v。/。柠檬酸；0.09w/v。/。柠檬酸钠；5.Qw/v。/。蔗糖；0.091w/v。/。矫味剂；0.5w/v。/。西甲珪油乳剂(30w/v%);和作为余量的水。20.混悬液，含有8w/v。/。醋酸甲地孕酮；0.05w/v。/。泊洛沙姆188;0.33w/v。/。卡波姆971P;0.1w/v。/。苯甲酸钠;0.13w/v。/。柠檬酸；0.09w/V/。柠檬酸钠；5.Ow/v。/。蔗糖；0.091w/v。/Q矫味剂；0.5w/v。/。西甲硅油乳剂(30w/v%);和作为余量的水。全文摘要本发明涉及含有作为活性组分的甲地孕酮物质、作为湿润剂的泊洛沙姆和粘度控制剂的稳定混悬液。文档编号A61K9/10GK101553208SQ200780043044公开日2009年10月7日申请日期2007年10月11日优先权日2006年10月19日发明者尹奭均,金相煜,闵美泓申请人:株式会社Lg生命科学