Hdac抑制剂和抗代谢物的组合的制作方法

专利名称：Hdac抑制剂和抗代谢物的组合的制作方法
HDAC抑制剂和抗代i射物的组合 发明领域
本发明涉及组合，其包含
(a) 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAI);和
(b) 抗代谢物，
同时、并行、分别或依序使用，特别地用于增殖性疾病、更特别地用于骨 髓增生异常综合征(MDS)或急性成髓细胞性白血病(AML)。本发明亦涉及 包含这一组合的药物组合物及用这一组合治疗哺乳动物、特别是人体中 MI)S或AML的方法。本发明另外亦涉及包含这一组合的商品包装或产品。
背景技术：
组蛋白的可逆乙酰化是基因表达的主要调节物，它通过改变转录因子 与DNA的接近性发挥作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋 白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以维持平衡。HDA的抑制导致 高度乙酰化组蛋白的积聚，导致多种细胞反应。已经研究了HDAI对癌细 胞的治疗作用。在HDAI研究领域的最近M提供了高度有效且稳定的适 合用于治疗肺瘤的活性化合物。
越来越多的迹象表明当与其它化疗剂组合使用时HDAI甚至更有效。 既存在协同优点也存在相加优点，对于有效性和安全性均是如此。化疗剂 和HDA1组合的治疗作用可导致与组合中各个组分相比更低的安全剂量范 围。
发明概述
本发明涉及有机化合物，特别是，用于与抗代谢物组合中的药物组合 物，用于增殖性疾病、特别是实体肿瘤疾病的发展的延迟或治疗。
5我们现已发现，某些HDAI，即HDAC当与抗代谢物组合使用用于增 殖性疾病、特别是MDS或AML的发展的延迟或治疗时是有效的。
附图详述


图1说明LBH589与5-AzaC组合比作为单一药物的每一种化合物诱 导更高的p21水平和PARP裂解。
图2说明在U937 AML细胞系中通过LBH589、 5-氮杂胞苷或 LBH589+5-氮杂胞普诱导凋亡。
发明详述
因此，本发明提供了在需要这类的治疗的个体中延迟MDS或AML发 展或治疗的方法，其包括给个体施用与抗代谢物组合的有效量的式 (I)HDAC:
其中
R,为H;卣素；或直链C广C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所 述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的 一个或多个取代基取代；
R2选自H; C广Cn)烷基，优选C广C6烷基，例如甲基、乙基或 -CH2CH2-OH; C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环 烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；杂 芳基烷基，例如，吡咬基甲基；-(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6;氨基 酰基；HON-C(0)-CH-C(R，)-芳基-烷基-; -(CH2)nR7;
R3和R4是相同或不同的，且独立地为H; C广C6烷基；酰基；或酰基 氨基；或
R3和R4与它们结合的碳一起代表C:0、 OS或C-NRs;或R2与它结合的氮一起和R3与它结合的碳一起可形成C4-C9杂环烷基； 杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；
Rs选自H; C，-C6烷基；OC9环烷基；Cj-C9杂环烷基；酰基；芳基； 杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多 环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基，非芳族多环杂 环；及混合的芳基及非芳基多环杂环；
n、 im、 112和113相同或不同且独立地选自0-6，当n，是l-6时，每个碳 原子可任选且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同且独立地选自H;卣素；C广C4烷基，如CH3和CF3; N02; C(O)R!; OR9; SR9; CN;和NR川Rn;
R6选自H; C，-C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；环烷基烷基， 例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如千基及2-苯基乙烯基； 杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；OR12;和NRuRw;
R7选自OR,s; SR15; S(0)R16; S02R17; NR13R14;和NR12S02R6;
Rs选自H; OR15; NR13R14; C广C6烷基；<:4-(:9环烷基；C4-C9杂环 烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；和杂芳基烷基，例如，吡
R9选自C,-C4烷基，例如CH3和CF3; C(O)-烷基，例如，C(0)CH3; 和C(0)CF3;
R10和R11相同或不同且独立地选自H; C广C4烷基；和-C(O)-烷基；
Ru选自H; C广C6烷基；CpC9环烷基；(:4-<:9杂环烷基；(:4-(:9杂环 烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如， 千基；和杂芳基烷基，例如，吡梵基曱基；
Ri3和Ri4相同或不同且独立地选自H; C广C6烷基；<:4-<:9环烷基； CVC9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，节基；杂芳基烷基， 例如，吡《基甲基；氨基酰基；或
Ru和R"与它们结合的氮一起为Q-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳 基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；R,s选自H; d-C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2:lZRu;
R,6选自d-C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳基； 多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZRu;
Rn选自C广C6烷基；C4-Q环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多 环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14;
m为选自0-6的整数；且
Z选自O; NR13; S;和S(O)， 或其可药用盐。
适当地，"未取代的"表示没有取代基或唯一的取代基为氢。 卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
除非另外注明，烷基取代基包括直链和支链-d-C6烷基。合适的直链 和支链-C广C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁 基、仲丁基、叔丁基等等。除非另外注明，烷基取代基包括未取代的烷基 和通过一个或多个合适取代基取代的烷基，所述取代基包括不饱和取代基， 即有一个或多个C-C双键或三键；酰基；环烷基；卣素；氧基烷基；烷基 氨基；氨基烷基；酰基氨基；和OR15,例如烷氧基。烷基的优选取代基包 括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另外说明，环烷基取代基包括QrC9环烷基，如环丙基、环丁基、 环戊基、环己基等等。除非另外注明，环烷基取代基包括未取代的环烷基 和通过一个或多个合适取代基取代的环烷基，所述取代基包括d-C6烷基、 卤素、烃基、^J^烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR^，如烷氧基。环烷基 的优选取代基包括囟素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
烷基和环烷基取代基的以上讨论也用于其它取代基的烷基部分，诸如 但不限于，烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰 基和烷基酯取代基等等。
杂环烷基取代基包括3至9元脂肪族环，如4至7元脂肪族环，其含 有选自氮、硫、氧的1-3个杂原子。合适的杂环烷基取代基的实例包括吡
8咯烷基、四氩吹喃基、四氢蓬汾基、哌梵基、艰漆基、四氩他喃基、吗啉
代、1，3-二氮杂环庚烷(diazapane)、 1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷 (oxazepane)和1，4-氧硫杂环庚烷(oxathiapane)。除非另外注明，环为未取 代的或在碳原子上通过一个或多个适宜的取代基取代，所述取代基包括 CVC6烷基；CVC9环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳 基烷基，例如，吡^甲基；卣素；烷基M和OR15，例如烷氧基。 除非另外注明，氮杂原子未取代或被H、 d-C4烷基；芳基烷基，例如， 苄基；杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；酰基；氨基酰基；烷基磺酰基； 和芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式-(CH2)n5-环烷基的化合物，其中n5为1-6的 数。合适的烷基环烷基取代基包括环戊基曱基、环戊基乙基、环己基曱基 等等。此类取代基为未取代的或通过合适的取代基，包括以上列出的用于 烷基和环烷基的取代基在烷基部分或环烷基部分取代。
芳基取代基包括未取代的苯基和通过一个或多个合适取代基取代的苯 基，所述取代基包括d-C6烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；O(CO) 烷基；氧基烷基；卤素；硝基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈； 氣基烷基；烷基磺酰基；氨基磺酰基；芳基磺酰基和OR15，如烷氧基。优 选的取代基包括C,-Q烷基；环烷基，例如环丙基曱基；烷氧基；氧基烷 基；卣素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基； 烷基磺酰基；芳基磺酰基和M磺酰基。合适芳基的实例包括d-C4烷基 苯基、C广C4烷氧基苯基、三氟曱基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、 二曱基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯磺酰
芳族多环包括萘基，和通过一个或多个合适取代基取代的萘基，所述 取代基包括CrC6烷基；烷基环烷基，例如，环丙基甲基；氧基烷基；卣 素；硝基；氨基；烷基氨基；氨基烷基；烷基酮；腈；羧基烷基；烷基磺 酰基；芳基磺酰基；氨基磺酰基和OR,s，如烷氧基。
杂芳基取代基包括含有选自N、 O和S的一个或多个杂原子，例如，1-4个杂原子的5至7元芳族环化合物。 一般杂芳基取代基包括呋喃基、噻 汾基、吡咯、吡峻、三唑、噢唑、巧悉唑、p比咬、嘧咬、异？悉哇基、吡,等 等。除非另外注明，杂芳基取代基为未取代的或被一个或多个合适取代基， 包括烷基、以上鉴定的烷基取代基和另一杂芳基取代基在碳原子上取代。 氮原子为未取代的或例如，被R，3取代；特别有用的N取代基包括H、 d-C4 烷基、酰基、氩基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式-(cH丄5-芳基、-( 12)|15_1-(<:11-芳基)-((:112)115-
芳基或-(CH2)ns-,CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。此 类芳基烷基取代基包括苄基、2-苯乙基、l-苯乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯 基丙基、二苯基甲基、2-二苯乙基、5，5-二曱基-3-苯基戊基等等。芳基烷基 取代基为未取代的或如以上关于烷基和芳基取代基描述的在烷基部分或芳 基部分或两部分均净皮取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH丄5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如 上所定义且桥基与杂芳基部分的碳或氮连接，如2-、 3-或4-吡咬基甲基、 咪唑基曱基、奮啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基为未取代的或如以 上对于杂芳基和烷基取代基所描述的那样被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(0)-(CH2)n-C(H)(NR,3R，4)-(CH2)n-R5的基
团，其中n、 R13、 R，4和Rs如上所述。合适的M酰基取代基包括天然氨 基酸和非天然氨基酸，如甘氨酰基、D-色氨酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酰基、4-氨基丁酰基和±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳族多环取代基包括二环和三环稠环系统，而每个环可为4至9元 且每个环可包含零个、 一个或多个双和/或三键。非芳族多环的合适实例包 括萘烷、八氢茚、全氢化苯并环庚烯和全氢化苯并-[f]-甘菊环。此类取代 基为未取代的或如以上关于环烷基所描述的那样被取代。
混合的芳基和非芳基多环取代基包括二环和三环稠环系统，而每个环 可为4至9元且至少一个环为芳族。混合的芳基和非芳基多环的合适实例 包括亚曱基二氧基苯基、二-亚甲基二氧基苯基、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并 环庚烷、二氢蒽和9H-芴。此类取代基为未取代的或通过硝基取代或如以
10上关于环烷基所描述的那样被取代。
多环杂芳基取代基包括二环和三环稠环系统，而每个环可独立地为5 或6元且含有一个或多个杂原子，例如选自O、 N或S的1、 2、 3或4个 杂原子使稠环系统为芳族。多环杂芳基环系统的合适实例包括会啉、异喹 啉、p比淀并p比噪、p比咯并p比咬、furopyridine、丐|味、苯并咬喃、苯并瘗汾、 苯并吲哚、苯并巧悉唑、吡咯并奮啉等等。除非另外注明，多环杂芳基取代 基为未取代的或被一个或多个合适取代基，包括烷基、以上指出的烷基取 代基和式-0-(CH2Cf^CH(CH3)(CH2))wH的取代基在碳原子上取代。氮原 子为未取代的或例如被R,3取代，特别有用的N取代基包括H、 d-Cf烷 基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳族多环杂环取代基包括二环和三环稠环系统，其中每个环可为4 至9元，含有一个或多个杂原子，例如选自O、 N或S的1、 2、 3或4个 杂原子且包含零个或一个或多个C-C双键或三键。非芳族多环杂环的合适 实例包括己糖醇、顺式-全氢-环庚并[b]吡"^基、十氢-苯并[fj[l，4]氧氮杂环 庚三烯、2，8-二氧杂二环[3.3.0辛烷、六氢-噻吩并[3，2-b]噻吩、全氢吡咯并 13，2-bl吡咯、全氢二氮杂萘、全氢-lH-二环戊二烯并[b，e吡喃。除非另外 注明，非芳族多环杂环取代基为未取代的或被一个或多个取代基，包括烷 基和以上鉴定烷基在碳原子上取代。氮原子为未取代的或例如被R,3取代， 特别有用的N取代基包括H、 d-C4烷基、酰基、M酰基和磺酰基。
混合的芳基和非芳基多环杂环取代基包括二环和三环稠环系统，而每 个环可为4至9元，包含选自O、 N或S的一个或多个杂原子且至少环中 的一个必须为芳族。混合的芳基和非芳基多环杂环的合适实例包括2，3-二 氢吲哚、1，2，3，4-四氢奮啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，eHl，4二氮杂萆、5H画二 苯并[b，ell,4二氮杂革、1，2-二氢吡咯并[3，4-bl，5苯并二氮杂萆、1，5-二氢 -吡啶并[2,3-b[1,4二氮杂萆-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b吡咬并2，3-e[l，4二氮杂萆-5-酮。除非另外注明，混合的芳基和非芳基多环杂环 取代基为未取代的或被一个或多个合适取代基包括-N-OH、 =N-OH、烷基
和以上鉴定的烷基取代基在氮原子上取代。氮原子为未取代的或例如被R,3取代；特别有用的N取代基包括H、 d-Ct烷基、酰基、M酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和盐形式、季胺。M取代基的实 例包括单和二烷基氨基、单和二芳基氨基、单和二芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如曱磺酰基、苯磺酰 基、甲M酰基等等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、 -OC(O)-W、 -C(O)-O-W或-C(0)NRuR4 的基团，其中W为Rw、 H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(0)-W 、 -N(R12)C(0)-0-W和 -N(R12)C(0)-NHOH的取代基，R,2和W如上所定义。
R2取代基HON-C(0)-CH^C(R,)-芳基-烷基-为下式的基团
每个取代基优选地包括以下 R，为H、卣素或直链Ci-Ct烷基；
R2选自H、 C,-C6烷基、CrC9环烷基、Q-C9杂环烷基、环烷基烷基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 (CH2)nR7;
R3和R4相同或不同且独立地选自H和C广C6烷基；或
R3和R4与它们结合的碳一起代表C=0、 C=S或C=NR8;
Rs选自H、 C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳族多环、非芳族多环、混合的芳基和非芳 基多环、多环杂芳基、非芳族多环杂环以及混合的芳基和非芳基多环杂环；
n、 m、 112和113相同或不同且独立地选自0-6， n,为l-6时，每个碳原 子为未取代的或独立地^皮R3和/或R4取4戈；X和Y相同或不同且独立地选自H、卤素、C广C4烷基、CF3、 N02、 C(O)R,、 OR9、 SR9、 CN和NRwRn;
R6选自H、 d-C6烷基、CrC9环烷基、CpC9杂环烷基、烷基环烷基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR，2和NRuR，4;
Rz选自OR15、 SR15、 S(0)R16、 S02R17、 NR"R"和NR12S02R6;
Rs选自H、 OR15、 NR13R14、 d-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环 烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自d-C4烷基和C(O)画烷基；
Rio和R"相同或不同且独立地选自H、 C广C4烷基和-C(0)-烷基；
Ru选自H、 C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳 基、芳基烷基和杂芳基烷基；
Ru和R"相同或不同且独立地选自H、 C广C6烷基、CrC9环烷基、 CV(〕9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；
R,s选自H、 C,-C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR,2;
R,6选自d-C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳基、 芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZRu;
Rn选自d-Q烷基、Q-C9环烷基、CrC9杂环烷基、芳基、杂芳基、 芳基烷基、杂芳基垸基和NRuR";
m为选自0-6的整数；且
Z选自O、 NR13、 S和S(O); 或其可药用盐。
式(I)的有用化合物包括其中每个Ri、 X、 Y、 R3和R4为H的化合物， 包括其中112和113的一个为0且其它为1的化合物，特别是其中R2为H或 -CH2-CH2-OH的那些。
一类合适的异羟肟酸盐化合物为式(Ia)的那些
13<formula>formula see original document page 14</formula>其中
n4为0画3;
Rz选自H、 C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、环烷基烷基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 -(CH2)nR7;且
Rs为杂芳基；杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；芳族多环；非芳族多 环；混合的芳基和非芳基多环；多环杂芳基或混合的芳基；非芳基多环杂 环；
或其可药用盐。
另一类合适的异羟肟酸盐化合物类为式(Ia)的那些
<formula>formula see original document page 14</formula>
(la)
其中
114为0-3;
R2选自H、 C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、环烷基烷基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 -(CH2)nR7;
Rs为芳基；芳基烷基；芳族多环，非芳族多环和混合的芳基；和非芳 基多环，特别是芳基，如对-氟苯基、对-氯苯基、对-0-C,-C4烷基苯基， 如对-甲氧基苯基和对-CrC4烷基苯基；和芳基烷基，如节基、邻-、间-或 对-氟苄基，邻-、间-或对-氯苄基，邻-、间-或对-单、二-或三-0-C，-C4烷 基节基，如邻-、间-或对-曱氧基千基、间，对-二乙氧基千基、邻，间，对-三甲氧基千基和邻-、间-或对-单、二-或三-d-C4烷基苯基，如对-曱基、间，间-
乙基笨基;
或其可药用盐。
另 一令人感兴趣的类为式(Ib)的化合物
〇
(ib)
其中
R2选自H; d-C6烷基；CrC6环烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲 基；(CH2)2-4OR21 ，其中Ru为H、曱基、乙基、丙基和异丙基；且
Rs为未取代的1H-吲咮-3-基、苯并呋喃-3-基或查啉-3-基，或取代的 lH-巧l哚-3-基，如5-氟-lH-丐l味-3-基或5-甲氧基-lH-吲咮-3-基、苯并呋喃 -3-基或奮啉-3-基； 或其可药用盐。
另 一类令人感兴趣的异羟肟酸盐化合物为式(Ic)的化合物
其中
含有Z,的环为芳族或非芳族，所述非芳族环为饱和或不饱和， Z，为O、 S或N-R20;
R,s为H;鹵素；C广C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；(:3-<:7环烷基；芳 基，例如，未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基， 如2-呋喃基、2-瘗吩基或2-、 3-或4-吡t基；
R2o为H; C广C6烷基；d-C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基甲基； 芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡t基甲基;
15酰基，例如，乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如曱磺酰基、乙 磺酰基、^t酰基和甲^酰基；
A,为l、 2或3个取代基，其独立地为H; C广C6烷基；-OR19;卣素； 烷基氨基；氨基烷基；卤素；或杂芳基烷基，例如，吡咬基曱基；
R,9选自H; C广C6烷基；CrC9环烷基；CrC9杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基烷基，例如节基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基 和画(CH2CH《H(CH;j)(CH2))wH;
Rz选自H、 C广C6烷基、CrC9环烷基、CrC9杂环烷基、环烷基烷基、 芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(0)R6、氨基酰基和 (CH2)nR7;
v为0、 1或2;
p为0-3;且
q为l-5且r为0;或
q为0且r为1-5; 或其可药用盐。
其他可变取代基如上所定义。
特别有用的式(Ic)化合物为其中R2为H，或-(CH2)pCH20H，其中p 为l-3的那些，特别是其中R，为H的那些；如其中R，为H且X和Y每 个为H,且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些，特别 是其中Z,为N-R;to的那些。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH 且q和r之和优选为1 。
另 一类令人感兴趣的异羟將酸盐化合物为式(Id)的化合物
(id)
其中
Zj为()、S或N-R20;R,s为H;卣素；C广C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)；(:3-<:7环烷基；芳 基，例如，未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基；或杂芳基；
R2o为H; C广C6烷基、C广C6烷基-C3-C9环烷基，例如，环丙基曱基； 芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，千基；杂芳基烷基，例如，p比M甲基； 酰基，例如，乙酰基、丙酰基和苯甲酰基；或磺酰基，例如甲磺酰基、乙 磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基；
A!为1、 2或3个取代基，其独立地为H、 C广C6烷基、-ORw或卣素；
R,9选自H; d画C6烷基；CrC9环烷基；<:4-(:9杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基烷基，例如，节基；和杂芳基烷基，例如，吡咬基甲基；
p为0-3;且
q为l-5且r为0;或
q为0且r为1-5; 或其可药用盐。
其他可变取代基如以所定义。
特别有用的式(Id)化合物为其中R2为H或-(CH2)pCH20H，其中p为 l-3的那些，特别是其中R,为H的那些；如其中R,为H且X和Y每个为 H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合 物中R2优选H或-CH2-CH2-OH且q和r之和优选为1 。
本发明进一步涉及式(Ie)的化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>
或其可药用盐。
可变取代基如上所定义。
特别有用的式(Ie)化合物为其中Rw为H、氟、氯、溴、d-Q烷基、 取代的d-Q烷基、CVC7环烷基、未取代的苯基、在对位上取代的苯基、 或杂芳基，例如吡^^基环的那些。另一组有用的式(Ie)化合物为其中R2为H或-(CH2)pCH:jOH，其中p 为1-3，特别是其中R，为H的那些；如其中R，为H且X和Y每个为H， 且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物 中R2优选为H或-CH2-CH;rOH且q和r之和优选为1。在这些化合物中 p优选为1且R3和R4优选为H。
另一组有用的式(Ie)化合物为其中R,8为H、甲基、乙基、叔丁基、三 氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟曱基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基，或2-、 3-或4』比1^，其中2-呋喃基、2-塞吩基、2-、 3-或4-吡 ^^取代基为未取代的或如以上对于杂芳基环所描述的那样被取代；R2为 H或-(CH2)pCH20H，其中p为1-3;特别是其中R,为H且X和Y每个为 H，且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合 物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r之和优选为1 。
其中R2o为H或C,-C6烷基，特别是H的式(Ie)化合物是以上描述的 式(Ie)化合物的每个亚类的重要成员。
M-羟基—3-4-[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基l-氨基曱基l苯 基卜2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-4-[[[2-(lH-叼l味-3-基)乙基I-氨基I甲基l苯 基卜2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)-乙基]-氨基
曱基j苯基l -2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐是式(Ie)的重要化合物。
在具体的实施方案中，^羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)-乙基1-氨基l甲基l苯基l-2E-2-丙烯酰胺为HDAC抑制剂。
本发明进一步涉及式(If)的化合物
或其可药用盐。
可变取代基如上所定义。
有用的式(If)化合物包括其中112为H或-(CH2)pCH20H，其中p为1-3
18的那些，特别是其中R，为H的那些；如其中R,为H且X和Y每个为H， 且其中q为1-3且r为0或其中q为0且r为1-3的那些。在这些化合物 中R2优选为H或-CH2-CH2-OH且q和r之和优选为1。
N一羟基一3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基I-氨基]曱基I苯基-2E-2-丙烯酰 胺或其可药用盐是重要的式(If)化合物。
以上描述的化合物常常以可药用盐形式应用。可药用盐包括，适当时， 可药用碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，如碱和碱土金属盐、铵盐、有 机胺加成盐和氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，如盐 酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、 醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐 的实例为碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐、 铝盐和锌盐。铵盐的实例为铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例为与 吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例为与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨
酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、曱苯磺酸盐和苯磺酸盐。
式(I)范围内的额外HDAI化合物和它们的合成在WO 02/22577中公 开。在WO02/22577范围内的两个优选化合物是式(II)的^-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1乐吲味-3-基)乙基}-氨基甲基]苯基卜2五-2-丙烯酰胺，或其可 药用盐
OH O
(II)
和式(III)的^V-羟基-3-[4-[(2-(2-甲基-l好-吲哚-3-基)-乙基)-氨基甲基]苯 基1-2E-2-丙烯酰胺，或其可药用盐。
o本文使用的术语"抗代谢物"涉及抑制或破坏导致细胞死亡的DM合 成的化合物。抗代谢物的实例包括但不限于，6-巯基噤呤、阿糖胞苷、氟 达拉滨、氟尿苷、氟脲嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、甲氨蝶呤、克拉利滨、 吉西他滨、吉西他滨盐酸盐、石克鸟嘌呤、羟基脲；DNA去曱基化剂，诸如 5-氮杂胞苷和地西他滨、依达曲沙；和叶酸拮抗剂诸如，但不限于，培美 曲塞。卡培他滨可以其上市的形式施用，例如商标XEL0DA;和GEMZAR的 吉西他滨。
在优选的实施方案中，抗代谢物是5-氮杂胞普。
另夕卜，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药酯用于制备与抗 代谢物组合用于增殖性疾病治疗的药物的用途。
另一方面，本发明提供了 HDAC抑制剂与抗代谢物组合用于增殖性疾 病、特别是MDS或AML的治疗的用途。
又一方面，本发明提供了作为活性剂的HDAC抑制剂，其用于与抗代谢 物组合治疗增殖性疾病、特别是MDS或AML。
再一方面，本发明提供了包含HDAC抑制剂连同与抗代谢物组合用于治 疗增殖性疾病、特别是MDS或AML的说明书的包装。
本文使用的术语"发展的延迟"，意指组合施用于处于待治疗的增殖 性疾病的早期阶段的患者。
组合是指一定量的HDAC抑制剂的施用与一定量的抗代谢物的施用组 合，以便有协同作用，且如果HDAC抑制剂不与抗代谢物分别、同时或依序 施用则不会有此协同作用。其中抗代谢物的施用可以是连续的、依序的或 不定时的。或者如果抗代谢物不与HDAC抑制剂分别、同时或依序施用则不 会有此协同作用，其中施用可以是连续的、依序的或不定时的。
优选地，组合是指一定量的HDAC抑制剂的施用与一定量的抗代谢物的 施用组合，以便有协同抗增殖作用和无性细胞杀死作用，且如果在以下情 况下将不会获得这样的协同作用
a) HDAC未在抗代谢物施用之前、同时或之后施用。其中施用可以是 连续、依序或不定时的；
20b)抗代谢物的施用未在HDAC抑制剂之前、同时或之后施用。其中施 用可以是连续、依序或不定时的。 组合包括
(a) HDAC抑制剂，其可以游离形式或可药用盐的形式存在和任选至少 一种药物可接受的栽体；和
(b) 抗代谢物，该组合在下文中被称为"本发明的組合"。 在本发明的组合中，HDAC抑制剂和可药用盐和前药衍生物优选地以包
含相应治疗有效量的活性剂任选与无^L或有机的、固体或液体的适于施用 的可药用载体混合的药物制剂形式使用。
在替代的实施方案中，抗代谢物在治疗前给予，即在用"本发明的组 合"治疗开始前；抗代谢物单独在限定的时间段给患者施用。
HDAC药物组合物可以是例如，肠胃施用的组合物，诸如口服；直肠； 气雾剂吸入或鼻腔施用；胃肠外施用的组合物，诸如静脉或皮下施用；或 透皮施用的组合物(例如，被动或离子导入)；或局部施用的组合物。
优选地，HDAC药物组合物适于口服施用。
本发明的药物组合物可以用本身已知的方式来进行制备，并且特别是 那些适于肠道施用如口服或直肠施用和胃肠外施用于包括人在内的哺乳动 物(温血动物)的那些，其包含治疗有效量的单独或与一种或多种可药用栽 体联合的至少一种药理学活性组合伴侣，所说的栽体尤其是适用于肠道或 胃肠外应用的栽体。
该新型药物组合物包含例如约10%至约100%,优选约20%至约60 %的活性成分。用于肠道或胃肠外施用的联合疗法的药物制剂有例如单位 剂型形式的制剂，如糖衣片、片剂、胶嚢或栓剂，并且还可以是安瓿剂。 如果没有另外说明，则其是用本身已知的方式进行制备的，例如通过常规 混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥过程来进行制备。应当意识到，包 含于各剂型的各剂量中的组合伴倡的单位含量本身并不一定需要组成有效 量，这是因为可以通过使用多个剂量单位来达到所必需的有效量。
在制备口服剂型的组合物中，可使用任何通常的药物基质，诸如，例
21如水、甘油、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂；或载体，诸如淀粉 类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等， 在口服固体制剂情况下，可以使用诸如，例如，散剂、胶嚢和片剂，固体 口服制剂比液体制剂优选。因为其易于施用，片剂和胶嚢为最优选的口服 剂型，这种情况下显然使用固体药用载体。
特别地，"本发明的组合"的治疗有效量的每种组合伴侣可同时或依 序并以任意顺序施用，且成分可分别或以固定组合施用。例如，根据本发 明的增殖性疾病的发展的延迟或治疗方法包括
(i)第一种组合伴侣的施用；和
(i i)第二种组合伴侣的施用， 其中组合伴侣的施用可以是同时或以任意次序依序地、以共同治疗有效量， 优选以协同有效量，例如，以相应于本文所述的每日或每周剂量进行。在 "本发明的组合"的单个组合伴倡可分别地在治疗阶段期间的不同时间施 用或同时施用。另外，术语施用亦包括使用可在体内转化为组合伴倡的 HDAC抑制剂的前药。本发明因此可理解为包括同时或交替治疗的全部方 案，且术语"施用"相应地进行解释。
抗代谢物和彼此相关的HDAC抑制剂的剂量优选地以协同的比例。
如果温血动物是人，式(I)化合物优选的适当剂量在每日100-1500mg 的范围，例如200-1000mg/日，诸如200、 400、 500、 600、 800、 900或1000mg/ 日，每日一次或两次施用。死亡受体配体施用的适当剂量和频率取决于以 下因素，如待治疗的适应症的属性与严重性、所需的响应、患者的条件等。
HDAC抑制剂的个别施用方式和剂量可由主治医师考虑患者的特点、特 别是年龄、体重、生活方式、活动水平等进行选择。
HDAC抑制剂的剂量可取决于各种因素，诸如活性剂的有效性和作用的 持续时间、施用方式、电离辐射作用的有效性和持续时间和/或待治疗个体 的性别、年龄、体重和个体的个人情况。
电离辐射的剂量可取决于各种因素，诸如电离辐射作用的有效性和持 续时间、施用方式、施用位置、HDAC抑制剂作用的有效性和持续时间和/或待治疗个体的性别、年龄、体重和个体的个人情况。电离辐射的剂量一 般根据辐射吸收剂量、时间和分数进行限定，并且必须由主治医师仔细地 进行确定。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的组合包括抗代谢物和上文式
(111)的^羟基-3- [4- [ [ [2- (2-甲基-1 F吲咮-3-基)-乙基] -氨基]甲基] 苯基]-2&2-丙烯酰胺，或其可药用盐。
在本发明另 一个优选的实施方案中，所述组合包含5-氮杂胞苷和上文 式(I 11)的^羟基-3- [4- [ [ [2- (2-甲基-1^吲哚-3-基)-乙基]-氨基]曱基〗 苯基]-2^2-丙烯酰胺，或其可药用盐。
再者，本发明涉及治疗有增殖性疾病的温血动物的方法，包括给动物 以对抗增殖性疾病的共同治疗有效量的方式施用"本发明的组合"，其中 组合伴倡亦可以其可药用盐的形式存在。
另外，本发明涉及"本发明的组合"用于增殖性疾病逸艮的延迟或治 疗及用于制备增殖性疾病:i^艮的延迟或治疗的药物的用途。
以下实施例仅是"i兌明性的而非以任何方式限制本发明的范围。 实施例1: LBH589与去甲基化剂5-Aza的组合比单用每种活性剂诱导更多的 胂瘤细胞的凋亡
染色质水平的肿瘤抑制基因的沉默是肿瘤发生的主要特点。LBH589和 5-氮杂胞苷是通过染色质结构的调控提高肿瘤抑制基因表达的两种化合 物。LBH589为HDAI，其引起组蛋白乙酰化增加导致爭>弛的染色质结构，这 有利于转录因子结合与活性。许多肿瘤抑制基因亦由于DNA在CpG岛甲基 化而沉默，且5-氮杂胞苷引起导致这些基因再表达的CpG岛去甲基化。一 些研究已报道这两个主要外遗传机制的串扰与协同作用，我们假设LBH589 与5-氮杂胞苷组合可提高由单用每种化合物所诱导的肿瘤细胞死亡。 材料、方法与结果
AML细胞系U937与LBH589或5-aza单一活性剂或组合孵育。正如我 们能在图1中所见到的，LBH589、但非5-aza,诱导ot-微管蛋白乙酰化的 增加，每种化合物诱导细胞生长抑制剂p21的表达，但两种化合物的組合
23比单用每种化合物诱导更高水平的p21。再者，每种化合物仅诱导作为凋 亡细胞死亡的量度的PARP的轻度裂解，两种化合物的组合诱导了超过相加 的PARP的裂解。因此机制上，与单用每种化合物相比，LBH589当与5-aza 组合时提高了生长抑制子p21的表达并协同诱导了更多的细胞凋亡。
U937细胞用2jnM的5-aza、 10nM的LBH589或5-aza+LBH589的组合处 理24小时。将细胞裂解，通过SDS-PAGE分离蛋白，并用对抗乙酰化微管 蛋白、p21、 PARP和p-肌动蛋白(加样的对照)的抗体进行免疫印迹分析。 LBH589、 5-aza或LBH589+5-aza对在U937 AML细胞系及原始人体AML母 细胞中的细胞凋亡的诱导作用
为了进一步试验LBH589+5-aza的组合诱导AML的细胞死亡，来自AML 患者的U937 AML细胞系及新鲜白血病母细胞与组合或单独使用的化合物赠 育。细胞死亡由膜联蛋白V(表示细胞凋亡)细胞染色或通过台盼蓝染色排 除法计数活细胞进行监控。如图2所示，用LBH589+5-aza的组合处理的 U937细胞比单一活性剂诱导产生更高的细胞凋亡(由膜联蛋白V染色测 定)。同样，在从患者分离出的初^IAAML母细胞中，与单一成分相比，由 LBH589+5-aza的组合诱导了更高百分数的细胞死亡，如表1所示。重要的 是，当两种化合物组合时，未观察到拮抗作用。
将U937细胞与1一、2)uM、5nM的5-aza、 10nM、 20nM的LBH589或LBH589 与5-aza的组合孵育24小时。进行膜联蛋白V染色，计算染成绿色的细胞 (凋亡的)百分数并绘图。
表1.用5-Aza共处理增加了 LBH589-介导的患者初级AML细胞存活率的损 失
%细胞死亡患LBH画589AzalfiM，Aza+LBH-5892nM，Aza+LBH-589者对照10nM50nMlpM2pM10nM50nM10nM50nM
113.435.948.919.340.439.548.645.654
6.315.445.18.610.124.957.444.654,7
2416.722.334.216.519.326.549.24355
15.641.962.625.928.562.871.366.384.1
12.919.541.613.115.93454.242.462.6
18.173.785.61522.680.789.486.392
将来自AML患者的初级白血病母细胞与10nM、 20nM的LBH589、 lpM、 2 pM的5-aza或LBH589+5-aza的组合进行孵育。台盼蓝染色排除 法用于计数存活细胞数，计算每次处理的死亡细胞百分数并列表。
实施例2:在MDS或AML成人患者中与5-Aza —同施用的口服7V-羟基 -3-|4-川2-(2-甲基-1//-吲味-3-基)-乙基1-氨基1曱基1苯基卜2￡-2-丙烯酰胺的I 期、开放标签、多中心、剂量递增研究
在剂量递增阶段在两組中，5-Aza在4-6周时间表中以75 mg/m2 SQ 每日 一次地施用7天给予5-Aza治疗复发或难治的、及,皮i^为对标准治疗 不适合的待治疗MDS患者(RAEB或CMML);或者标准治疗后复发或难 治的，或先前由于年龄、不良预后、或并发的病症的未治疗的患者及被认 为对标准诱导治疗不适合的待治疗者、或拒绝标准诱导治疗的AML患者。 根据所在组在两时间表中施用豕羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-177-吲哚-3-基)-乙 基I-氨基1甲基苯基j-2E-2-丙烯酰胺。
在4-6周时间表中施用5-Aza。 剂量递增第1组第1组PM给予LBH589 15 mg(起始剂量水平)，po， MWF第1-3周，Q4-6周。AM给予5-Aza 75 mg/m2第1-7天Q4-6周。
将7V-羟基-3-4-ll2-(2-甲基-l好-吲哚國3國基)- 乙基-氨基j甲基苯 基卜2￡-2-丙烯酰胺在第1、 2和3周的星期一、星期三、星期五口服施用 15mg。如果毒性可以接受，按照具有剂量过量对照的3参数贝叶斯对数回 归模型，增加ZV-羟基-3-4-l[[2-(2-曱基-m-吲哚-3-基)-乙基卜氨基曱基]苯 基-2E-2-丙烯酰胺。对于第1组，MTD剂量水平4吏用3周时间表将剂量水 平设定为低剂量的7V-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-l好-吲哚-3-基)-乙基-氨基]曱基j苯基j-2E-2-丙烯酰胺。另外6患者组4吏用3周7V-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基 -1/^引味-3-基)-乙基-氨基]曱基]苯基]-2￡1-2-丙烯酰胺DLT剂量水平仅治 疗2周以评价毒性。
剂量递增第2组将厍羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-17/-吲哚-3-基)-乙基1-氨 基j曱基l苯基l-2f2-丙烯酰胺在第2和3周的星期一、星期三、星期五口 服施用15mg。如果毒性可以接受，将^-羟基-3-[4-[12-(2-甲基-1//-吲咮-3-基)-乙基]-氨基]曱基]苯基]-2￡"-2-丙烯酰胺每组增加5-10mg。对于第2组， MTD剂量水平使用该2周时间表将7\^羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1好-吲咪-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺剂量设定为较低水平。另外的6 患者组使用在7V-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-l仏吲哚-3-基)-乙基卜氨基I甲基苯 基l-2E-2-丙烯酰胺MTD剂量水平以下的一个剂量水平处理3周以评价毒 性。
第1组和第2组的扩大第2组LBH58915mg(起始剂量水平)，po， MWF第2-3周，Q4-6周。5-Aza 75 mg/m2第1-7天Q4-6周。
剂量扩大阶段对每组对治疗剂量增加阶段的相同患者群在MTD开始， 并扩大包括全部能够用5-Aza治疗的MDS患者，这些患者由于年龄、不 良预后、或并发的病症及被视为对标准诱导治疗不适合的待治疗者、或拒 绝标准诱导治疗的患者。
每个时间表用叠加毒性(即骨髓抑制)和施用序列处理两种药物组合的 问题。
剂量递增贝叶斯对数回归。将具有剂量过量对照的3参数贝叶斯对数回归 模型用于剂量递增。该模型包括描述单独涉及的每种活性剂的剂量-毒性曲 线的斜率和截距，加上另外的参数以描述与更多剂量-密度时间表(第1组) 相关的任何另外的毒性。该分布总结了落入以下类别的每个剂量组合的概 率
1) 给药不足DLT率低于20。/f
2) 革巴毒性DLT率在20%和<35%之间(不含35%)
3) 过量毒性DLT率在35%和<60%之间(不含60%)4) 不能接受的毒性DLT率在^o/。或以上。
当该组以推荐剂量已招募到至少12MTD-可评价的患者时，多于25% 剂量递增的LBH589A任何剂量的过量对照对每一组终止。
权利要求
1.在需要这类治疗的个体中治疗选自骨髓增生异常综合征(MDS)或急性成髓细胞性白血病(AML)的方法，其中所述的方法包括施用(a)式(I)的HDAC其中R1为H；卤素；或直链C1-C6烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基或正丙基取代基是未取代的或被以下关于烷基取代基描述的一个或多个取代基取代；R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；R3和R4是相同或不同的，且独立地为H；C1-C6烷基；酰基；或酰基氨基；或R3和R4与它们结合的碳一起代表C＝O、C＝S或C＝NR8；或R2与它结合的氮一起和R3与它结合的碳一起可形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；R5选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；酰基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；芳族多环；非芳族多环；混合的芳基及非芳基多环；多环杂芳基，非芳族多环杂环；及混合的芳基及非芳基多环杂环；n、n1、n2和n3相同或不同且独立地选自0-6，当n1是1-6时，每个碳原子可任选且独立地被R3和/或R4取代；X和Y相同或不同且独立地选自H；卤素；C1-C4烷基，如CH3和CF3；NO2；C(O)R1；OR9；SR9；CN；和NR10R11；R6选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；环烷基烷基，例如环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基及2-苯基乙烯基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；OR12；和NR13R14；R7选自OR15；SR15；S(O)R16；SO2R17；NR13R14；和NR12SO2R6；R8选自H；OR15；NR13R14；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；R9选自C1-C4烷基，例如CH3和CF3；C(O)-烷基，例如，C(O)CH3；和C(O)CF3；R10和R11相同或不同且独立地选自H；C1-C4烷基；和-C(O)-烷基；R12选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；芳基；混合的芳基和非芳基多环；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；和杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；R13和R14相同或不同且独立地选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如，苄基；杂芳基烷基，例如，吡啶基甲基；氨基酰基；或R13和R14与它们结合的氮一起为C4-C9杂环烷基；杂芳基；多环杂芳基；非芳族多环杂环；或混合的芳基和非芳基多环杂环；R15选自H；C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；R16选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；杂芳基；多环杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；和(CH2)mZR12；R17选自C1-C6烷基；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；芳基；芳族多环；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；多环杂芳基和NR13R14；m为选自0-6的整数；且Z选自O；NR13；S；和S(O)，或其可药用盐，和(b)抗代谢物。
2. 根据权利要求l的方法，其包括施用(a) 式(I)的化合物，和(b) 抗代谢物。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述的HDAC为与(b)抗代谢物组合的7V-羟基-3-4-[[2-(2-曱基-l好-吲味-3-基)-乙基-氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述的抗代谢物为5-氮杂胞苷。
5. 根据权利要求1的式(I)化合物用于制备与抗代谢物组合用于选自MDS或AML的增殖性疾病的延Hj^展或治疗的药物的用途。
6. 包装，其包含可药用形式的式(I)化合物连同用于与抗代谢物组合用于治疗选自MDS或AML的增殖性疾病的说明书。
全文摘要
本发明涉及组合，其包含(a)HDAI；和(b)抗代谢物，同时、并行、分别或依序使用，特别地用于增殖性疾病、更特别地用于MDS或AML。本发明亦涉及包含这一组合的药物组合物及用这一组合治疗哺乳动物、特别是人体中MDS或AML的方法。本发明另外亦涉及包含这一组合的商品包装或产品。
文档编号A61K31/4045GK101553223SQ200780042968
公开日2009年10月7日 申请日期2007年11月30日 优先权日2006年12月4日
发明者P·W·阿塔贾 申请人:诺瓦提斯公司