通过施用葡萄糖抗代谢物增强哺乳动物中积极响应而模拟热量限制的代谢效果的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及葡萄糖抗代谢物改变葡萄糖或其它碳水化合物源的利用和模拟用于 增强哺乳动物中积极响应的热量限制的代谢效果的用途。
【背景技术】
[0002] 促进最佳葡萄糖和胰岛素分布的最有力技术之一是热量限制（CR)或热量限制模 拟物（CRM)。己研究CRM作为CR的替代以避免CR方案一些负面效果。CRM策略的目的是 在不降低热量摄入的情况下产生CR提供的相同促长寿效果。由于CR的促长寿策略影响能 量感测（energy sensing)中涉及的系统以及代谢调节，CRM的一些革E1标集中于改善葡萄糖 代谢（通过储存或分解代谢用于能量产生的主要途径之一）的代谢物。
[0003] 葡萄糖抗代谢物如2-脱氧-D-葡萄糖是与葡萄糖有关的化合物。然而，由于与葡 萄糖的结构差异，这种化合物阻断或抑制碳水化合物代谢的某些方面，并因此可模拟热量 限制的效果。这些葡萄糖抗代谢物产生一些生理效应，包括体重降低，血浆胰岛素水平降 低，体温降低，肿瘤形成和生长受阻以及循环糖皮质激素浓度升高。这些生理效应由碳水化 合物代谢抑制造成。本发明涉及引起积极情感（positive affect)和积极唤醒（positive arousal)的碳水化合物代谢的抑制的效果。
[0004] 术语情感和唤醒在心理学中的使用历史悠久，并有许多可能的解释。两者都是用 于描述行为特定方面的假设构成。
[0005] 情感和情绪关联，并需要一起理解。作为一种假设构念，情感是由可在人类中口头 表达的感觉所驱动的内在主观状态。一般描述两种情绪：积极情绪或消极情绪。消极情绪 与沮丧、自尊心差、攻击性、焦虑、紧张和易怒的感觉有关，而积极情绪与充满能量和提高的 积极性、警觉性、幸福感、友爱和可信赖的感觉有关。然而，情绪可以从人类和非人类的哺乳 动物的可观察的行为反应推断出。
[0006] 为了说明这种区别，应用另一种假想构念，情感指的是基于行为反应的个体外在 显示情绪的描述。因此，当我们要描述非人类的哺乳动物如伴侣动物的情绪时，技术上我们 基于情感反应推断其情绪。因此，术语情感是对本发明的心理状态的更适合的描述。另外， 可以应用术语情感展示，因为其是关于表明情感的面部、声音、手势或姿势行为的常规心理 术语。情感被认为包含积极的和消极的维度。积极情感尺度反映愉悦参与的水平，反映人 或动物感到热情、兴奋、活跃及坚决的程度，而消极情感尺度反映不愉悦参与的一般维度和 包含了包括恐惧、紧张、内疚和羞愧的广泛范围的厌恶情感的主观苦恼。本发明涉及积极情 感的行为指标。
[0007] 在心理学文献中，唤醒是指的是正醒着和对刺激（引起增加的感觉警觉性、移动 性和对反应的敏捷性的过程）作出反应的生理状态的假设构念。实际上，唤醒涉及调节意 识、注意力和信息处理。基于呈现的刺激和参加的动机驱动的情况，唤醒状态中产生的行为 可以是移动的或固定的。唤醒的假设构念的另一个重要方面是与表现有曲线关系的假设构 念。如叶克斯-多德逊法则（Yerkes-Dodson Law)已知的，该观点强调对于表现存在最佳 唤醒水平，以致过少或过多唤醒可不利地影响任务表现。在精神层面上，由脑中网状激活系 统和身体中的自主神经系统和内分泌系统驱动唤醒状态。生理独白（soliloquy)可以包括 心率和血压增加。另外，激素反应，血浆糖皮质激素和游离脂肪酸的这种提高的水平已被认 为是唤醒的衡量。也可以通过由脑电图（EEG)测量的脑活动在生理上推断唤醒。因此，重 要的是要理解本发明涉及唤醒的增加，其没有不利地影响表现而是使治疗的哺乳动物向最 佳表现移动。而且，考虑到本发明对情感和唤醒的影响，我们可以将积极情感限定为能量唤 醒的衡量；而消极情感涉及不愉快唤醒感。
[0008] 已经报道在经受热量限制的动物和人类中表示出显著行为反应，其是积极情感和 增加的唤醒的标识。具体地，当给啮齿动物喂热量限制饮食时，通常其显示出自主活动增 加，且新目标和区域的探索增加。这可以解释为被设计来增加食物搜寻行为的自然反应。在 推横杆（bar-pressing)任务中，喂短期热量限制饮食的啮齿动物显示出较大量的自发性 推横杆动作以及为了食物奖励进行推横杆的增强意愿。这些观察结果符合包括更活跃、专 注、坚决、专心、受鼓舞及警觉的积极情感的描述。这些行为也是能量唤醒的增强状态的指 标。关于唤醒的生理指标，进行短期热量限制的啮齿动物显示出心率和血压增加，但进行几 周长期热量限制的那些啮齿动物显示出心率和血压降低。然而，进行短期热量限制的啮齿 动物中唤醒的生化指标如糖皮质激素和游离脂肪酸升高，且这种升高持续很长时间。
[0009] 外侧下丘脑，称为"摄食中枢"，对血糖水平有应答。人类和大鼠外侧下丘脑的增 加的葡萄糖氧化和电活动及血糖的短暂瞬时降低都在摄食之前，且与饥饿感相关。用甘露 庚酮糖（MH)或其它葡萄糖抗代谢物消耗诱导糖尿病状态可降低外侧下丘脑中的葡萄糖应 答，因此影响了与葡萄糖代谢有关的饱足/饥饿信号。因此，影响家猫游戏行为基础的动机 系统的饥饿也受葡萄糖代谢的影响。由于葡萄糖抗代谢物如MH抑制葡萄糖代谢并降低葡 萄糖应答，或许能由通过增强的游戏展示而观察到猫活动的增加表示MH的代谢效果。
[0010] 已知在熟悉和不熟悉情况中的行为挑战会增加哺乳动物生理和心理的应激水平 以及降低生活质量。一种未知情况可以是恐惧和/或应激诱导性的，且当哺乳动物经历面 临新情况的变化时更为明显。这可能使哺乳动物变得消极，不充分投入，较不活跃以及无法 充分认识环境。当哺乳动物具有积极情感时，可以帮助哺乳动物将这理解为学习和研究的 机会，而不是如同在哺乳动物可能停止表现的害怕情况下的反应。而且，唤醒的增加没有不 利地影响表现，而是使治疗的哺乳动物向最佳表现移动，这将在这些熟悉和不熟悉的情况 中有帮助。
[0011] 因此，本发明的一个目的是提供适于哺乳动物在熟悉和/或不熟悉情况中使用以 增强积极情感和/或能量唤醒的组合物。
[0012] 己发现上述目的可以通过使用本发明组合物中的葡萄糖抗代谢物来实现。
[0013] 本发明组合物的优点是其可用于使哺乳动物参与人类的日常生活，因为其更开心 和更愿意游戏。
[0014] 本发明组合物的另一个优点是其可用于使哺乳动物充分投入、活跃、积极且充分 认识环境。
[0015] 发明简述
[0016] 本发明涉及包含葡萄糖抗代谢物的组合物在用于增强哺乳动物中积极情感和/ 或能量唤醒的方法中的用途。
【附图说明】
[0017] 图1是当驯化者和评估者熟悉时，在新情况中与舒适有关的结果的图形表示。
[0018] 图2是当驯化者是熟悉的和评估者不熟悉时，在新情况中与舒适有关的结果的示 意图。
[0019] 图3是当驯化者和评估者不熟悉的时，在新情况中与舒适有关的结果的示意图。
[0020] 图4是驯化者和评估者熟悉时，与社会互动有关的结果的示意图。
[0021] 图5是当驯化者是熟悉的而评估者是不熟悉的时，与社会互动有关的结果的示意 图。
[0022] 图6是当驯化者和评估者不熟悉的时，与社会互动有关的结果的示意图。
[0023] 图7是示出年长组和年轻组集中一起，饮食互动时显示血清色氨酸：大的中性氨 基酸（LNAA)的不意图。
[0024] 图8是示出年长组和年轻组分开时，饮食互动时显示血清色氨酸：大的中性氨基 酸的示意图。
[0025] 发明详述
[0026] 除非另有说明，所有百分比和比例以重量计。除非另有说明，所有的百分比和比例 基于总组合物计算。
[0027] 本文中引用的是包括本发明中使用的各种成分的组分的商品名。本文中，发明人 不意图受到某种商品名的材料的限制。由商品名引用的那些材料的等效材料（例如，由不 同名称或参考号的不同来源获得的那些材料）可以被替代并用在本文中说明书中。
[0028] 在本发明的描述中，公开了各种实施方案或单个特征。如对普通技术实践者将是 显而易见的，这种实施方案和特征的所有组合都是可能的，并可以导致本发明的优选执行。
[0029] 本文中的组合物可包含，主要由或由本文中描述的任一种特征或实施方案组成。
[0030] 除非另有说明，本发明的所有口服剂量按每公斤哺乳动物体重的计算。
[0031] 本文中有利地处理人类和伴侣动物。本文中使用的"伴侣动物"指的是家养动物。 优选地，"伴侣动物"指的是狗、猫、兔子、白鼬（ferret)、马、牛等。更优选地，"伴侣动物"指 的是狗或猫。
[0032] 本发明涉及包含葡萄糖抗代谢物的组合物用于增强哺乳动物中积极情感和/或 能量唤醒的用途。所述哺乳动物中的积极情感和/或能量唤醒选自增强的社会互动、新区 域和/或情境中增强的舒适、增强的服从、增强的习惯、增强的警觉性、增强的意识、增强的 活动性及它们的混合。
[0033] 积极情感和/或积极唤醒使哺乳动物充分投入、专注、活跃、警觉及充分认识环 境。在不受理论研究限制的情况下，用于神经元的葡萄糖被相信可用于增强/维持神经功 能，另外，葡萄糖保持了大脑的能量水平从而哺乳动物能机能较长时间。大脑主要利用葡萄 糖作为其合成细胞能量ATP的主要能量来源。有证据证明葡萄糖水平会波动。葡萄糖抗代 谢物如甘露庚酮糖可提供更持续水平的葡萄糖和预防葡萄糖波动，并因此提供用于大脑的 持续的能量水平。
[0034] 在不受理论研究限制的情况下，积极情感的增强被认为引起能量唤醒的增加。唤 醒增加的意思是唤醒没有不利地影响而是使处理的哺乳动物向最佳表现移动。
[0035] 本发明涉及葡萄糖抗代谢物组分改变葡萄糖或其它碳水化合物源的利用和模拟 热量限制的代谢效果的用途。
[0036]