用于治疗葡萄糖代谢受损的药物的制作方法

专利名称：：用于治疗葡萄糖代谢受损的药物的制作方法用于治疗葡萄糖代谢受损的药物本发明涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其被用作治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关失调症的药物。本发明还涉及膳食组合物，诸如，(强化)食品、饮料、(强化)饲料、食品添加剂、饮料添加剂、饲料添加剂、临床营养品、膳食补充剂、功能食品、功能饲料和营养药物，涉及了含有上述化合物的药物组合物，和治疗包括人类在内的哺乳动物中与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的方法，以及式I化合物本身。本发明的另一个目的在于，上述化合物用于制造治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的组合物的用途。在此，术语"治疗"还包括联合治疗(co-treatment)、控制和预防。术语"失调症"还包括疾病。这种与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的疾病为，糖尿病，具体为1型糖尿病和2型糖尿病，更具体为(非自体免疫性)非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，所谓的2型糖尿病)。另一种上述疾病是X综合征。糖尿病是由多种致病因素导致的复杂代谢疾病，其特征为葡萄糖代谢受损，通常与蛋白质代谢和脂肪代谢受损相关。这会导致空腹及餐后的血清葡萄糖升高，如果不经治疗则会导致并发症。已知四种不同类型的糖尿病，(1)1型糖尿病，(2)2型糖尿病，(3)所谓妊娠糖尿病，该疾病在怀孕初期出现或在怀孕期间被首次发现，和(4)其它类型主要基于基因缺陷的疾病。术语"糖尿病"包括，但不限于，代谢异常，例如血糖水平升高、与肥胖相关的症状、葡萄糖耐受受损、胰岛素抵抗增加、高脂血症、低脂血症、胆固醇增加(高胆固醇血症、高甘油三酯血症)、高胰岛素血症、高血压和微蛋白尿症。葡萄糖耐受受损和空腹葡萄糖受损是两种被认为为糖尿病前期的症状。这个阶段与所谓的胰岛素抵抗(被称为"X综合征"或"代谢综合征"的其中之一)相关。因为2型糖尿病常与X综合征引发的其它综合征相关，诸如，高甘油三酯血症或低脂血症，所以根据本发明的化合物也可用于治疗或预防X综合征。两种主要类型的糖尿病是1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病最为流行。1型糖尿病和2型糖尿病与高血糖、高胆固醇血症和高脂血症相关。1型和2型糖尿病中对胰岛素不敏感性和胰岛素绝对缺乏会导致肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用率降低，并且导致血糖水平升高。未受控制的高血糖与各种器官(诸如眼、心脏、血管、肾脏和神经)功能紊乱和衰竭相关，因此由于微血管和大血管疾病(包括肾病、神经病、视网膜病、腿脚溃疡、脂肪肝、高血压、心血管疾病和脑血管疾病(中风)，即所谓的糖尿病并发症)的风险增加而导致死亡率增加和过早死亡。近来证据表明，严格血糖控制是预防1型糖尿病和2型糖尿病的上述并发症的主要因素。因此，通过药物或治疗方案进行最优血糖控制，是治疗糖尿病的重要手段。l型糖尿病(自体免疫性糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))是一种通常在孩童时期和青春期发病的糖尿病，其特征在于，产生胰岛素的^-细胞自体免疫性坏死导致胰岛素分泌完全不足。该病是由于对胰岛/3-细胞的免疫响应异常而造成的。这个原因很复杂且可能涉及基因。有时是由于病毒感染(诸如腮腺炎、风疹、细胞巨化病毒、麻疹、流行性感冒、脑炎或Epstein-Barr病毒)或诸如化学品的环境因素造成的。2型糖尿病(非自体免疫性糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))是一种主要在成年人中出现的糖尿病，其中，在病症初期可以产生足够的胰岛素，然而胰岛素敏感性存在缺陷，尤其是在外周组织中胰岛素介导的葡萄糖利用和代谢存在不足。2型糖尿病是一种由多因素造成的失调症，该失调症通常由久坐生活方式、高卡路里摄入和过度肥胖(尤其在那些基因上易于患糖尿病的人群中)造成的。因此，2型糖尿病通常与胰岛素抵抗和肥胖相关，并非像1型糖尿病一样缺乏胰岛素。甚至在发现临床症状以前，就存在与2型糖尿病相关的各种组织的变化。对2型糖尿病的治疗最初涉及饮食及生活方式的改变。当上述措施无法保持足够的血糖控制时，就会用口服的降血糖制剂和/或外源性胰岛素对患者进行治疗。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂包括，加强胰岛素分泌的药物(磺脲制剂)、增进胰岛素在肝脏中作用的药物(縮二胍制剂)、胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)以及作用于抑制在胃肠道中葡萄糖吸收的制剂(a-葡糖苷酶抑制剂)。然而，由于胰腺细胞功能的逐渐丧失导致高血糖逐渐恶化，目前可利用的制剂通常不能长期维持足够的血糖控制。能够保持目标血糖水平的患者比例在一定时间之后会显著降低，因此必须施用额外/代替的药剂。此外，这些药物可能具有不想要的副作用，而且其同高无效率和高复发率相关。因此，需要副作用极小的安全有效的化合物，用于预防、控制和/或治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症，诸如2型糖尿病和X综合征，且用于预防与上述病症相关的身体并发症。很多病人都对代替的疗法感兴趣，所述疗法能将与高剂量药物相关的副作用和耐药性降至最小，并能产生额外的临床益处。另外，对于2型糖尿病高风险人群，例如肥胖人群、具有2型糖尿病家史的人群和具有妊娠糖尿病史的女性，需要进行早期预防措施。2型糖尿病是逐渐发展的慢性病，通常直到产生胰岛素的胰腺细胞和心血管系统出现了明显的损伤患者才会知晓。因此，人们对于开发可用于预防风险人群糖尿病发展的膳食补充剂的兴趣也在增加，所述风险人群尤其是处于糖尿病发展高风险状态的老年人，以及肥胖儿现在我们发现了如下的式I化合物可以作为有效试剂，用于预防、控制和/或治疗与哺乳动物包括人类中的葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症，诸如2型糖尿病和X综合征，尤其是(非自体免疫性)2型糖尿病和非自体免疫性/3-细胞机能障碍<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，RS是C^6烷氧基、Cw酰氧基或芳酰氧基；R"是氢或CL6烷氧基；Rj是Q—6烷氧基、d—6酰氧基、芳酰氧基或芳基酰氧基；RS是氢或Q—6垸氧基；或117和RS—起形成O-L-O基团，其中，L是(CR111、，W和Fe各自独立地是氢或Cw垸基，n是l至3的整数；111()是氢或N-Cw酰基-N-d-5垸基-x-Cx-烷基，其中，x是1至5的整数，优选地，附加条件是，当W和R"是氢，117和118是甲氧基时，W不是甲氧基。上述化合物的疗效可以包括，但不限于，如下各种效果。因此，本发明涉及如上所定义的式I化合物的如下用途有助于管理血糖水平，即通过平衡血糖水平有助于机体；有助于保持平衡的血糖水平，尤其有助于患有糖尿病人群；协助提高细胞葡萄糖吸收并降低糖水平，从而改善或恢复葡萄糖耐受；降低血糖水平；使血糖响应最优化；使葡萄糖耐受正常化；即式I化合物可以是ce-葡萄糖苷酶抑制剂、高血糖治疗和/或控制剂和血糖控制剂。降低甜食嗜好；维持或改善胰腺^-细胞功能，从而促进健康胰腺功能；即式I化合物可以是胰腺/3-细胞改进剂；例如帮助外周组织恢复/提高胰岛素敏感性，来治疗或控制胰岛素抵抗性/敏感性，上述外周组织例如是脂肪、肝脏和骨骼肌；即式I化合物可以是胰岛素增敏剂；降低胰岛素抵抗；延迟、预防或控制2型糖尿病，尤其是NIDDM和低脂血症，因而还预防伴有上述失调症/并发症的糖尿病；即式I化合物是2型糖尿病预防剂；激活脂肪细胞，从而增强胰岛素敏感性；将内脏脂肪库分解的脂肪重新分配到皮下脂肪库中，从而降低与肥胖相关病症诸如心血管疾病的风险；减少游离脂肪酸(FFA)的循环，从而改善肥胖人群的胰岛素敏感性；维持内皮细胞功能；降低血液中甘油三酯水平；通过调控/调节血脂水平来维持健康/常规血脂平衡和健康/常规血脂水平，从而最优化血脂分布水平；通过使胆固醇和血脂代谢来治疗血脂水平升高和高血胆固醇水平；帮助降低高脂血患者中胆固醇水平；改善低脂血症；即式I化合物可以是血脂降低剂。本发明化合物特别可用于治疗和控制1型糖尿病和2型糖尿病，并用于预防发展2型糖尿病高风险个体的糖尿病，例如具有糖尿病前期、葡萄糖耐受受损(IGT)或肥胖的个体。因此，本发明涉及如下的式I化合物，其用作治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的药物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，E是CL6烷氧基、Q—6酰氧基或芳酰氧基；RS是氢或Cw烷氧基；R"是Q-6垸氧基、d-6酰氧基、芳酰氧基或芳基酰氧基；R8是氢或CV6烷氧基；或R和R8—起形成O-L-O基团，其中，L是(CR1112)。，1^和112各自独立地是氢或Q.5烷基，n是l至3的整数；R^是氢或N-d-4酰基-N-d-5垸基-x-Cx-烷基，其中，x是1至5的整数，优选地，附加条件是，当W和R"是氢，W和RS是甲氧基时，113不是甲氧基。对于上述用途尤其优选的是如下的式I化合物，其中Rs是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基，尤其RS是甲氧基或苯甲酰氧基；和/或W是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，尤其W是氢或甲氧基；和/或R"是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰氧基或肉桂酰氧基，尤其R是甲氧基或肉桂酰氧基；和/或RS是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，尤其RS是氢或甲氧基；或者R7和R8—起形成0(-CH2)m-0基团，其中，m是l或2;禾口/或R"是氢、N-乙酰基-N-异丙基-2-氨基乙基、N-异戊二烯基-2-氨基乙基或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基，尤其R"是氢、N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基，附加条件是，当尺6和R"是氢，117和RS是甲氧基时，R3不是甲氧基(图2中所示式I-5化合物)。在本发明尤其优选的实施方式中，使用选自如下化合物组成的组的化合物式I化合物，其中，W和W都是甲氧基(OCH3)，W和R8—起形成0-CH2-0基团，R"是N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基(式1-1化合物)；式I化合物，其中，R3是OCH3，116=118=111()=氢，117=肉桂酰氧基(式I-2化合物)；式I化合物，其中，R3二苯甲酰氧基，116=1^=氢，R7=R8=OCH3(式I-3化合物)；式I化合物，其中，R3=OCH3，尺6=118=111()=氢，117=(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰氧基(式I-4化合物)；或其混合物。甚至更优选的是式I-1、I-2和I-3化合物。图l表示化合物I-l至I-3的结构式，图2表示化合物I-4的结构式。有趣的是，式1-6至1-10化合物(图3)在实施例中所公开的测试中不具有活性。术语"式I化合物"还包括含有上述式I化合物的任何植物原料或提取物，所述式I化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少30重量％(即为30至100重量％)，更优选为至少50重量％(即为50至100重量％)，甚至更优选为至少70重量％(即为70至100重量％)，最优选为至少90重量％(即为90至100重量％)。本发明上下文中所用的术语"植物原料"意指植物的任意部分。式I-1化合物可以从诸如伪东方罂粟(Papaverpsedoorientale)和罂粟(poppyplant)的植物中分离出来，但并不限于以上植物。因此，含有式I-l化合物的任意上述植物原料或提取物或任意其它植物原料或提取物也包括在上述表达式中，所述式1-1化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少30重量％，更优选为至少50重量％，甚至更优选为至少70重量％，最优选为至少90重量％。"式1-1化合物"意指"天然"(分离的)和"合成"(制造的)式I-1化合物。式1-2化合物可以从诸如光果甘草(Glycyrrhizaglabra)(欧亚甘草(licorice))的植物中分离出来，但并不限于此。因此，含有式1-2化合物的任意上述植物原料或提取物或任意其它植物原料或提取物也包括在上述表达式中，所述式1-2化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少30重量％，更优选为至少50重量％，甚至更优选为至少70重量％，最优选为至少90重量％。"式1-2化合物"意指"天然"(分离的)和"合成"(制造的)式I-2化合物。式1-3化合物可以从诸如光果甘草(欧亚甘草)和罂粟的植物中分离出来，但不限于此。因此，含有式1-3化合物的任意上述植物原料或提取物或任意其它植物原料或提取物也包括在上述表达式中，式1-3化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少30重量％，更优选为至少50重量％，甚至更优选为至少70重量％，最优选为至少90重量％。"式I-3化合物"意指"天然"(分离的)和"合成"(制造的)式I-3化合物。式I-4化合物可以从诸如光果甘草(欧亚甘草)的植物中分离出来，但并不限于此。因此，含有式1-4化合物的任意上述植物原料或提取物或任意其它植物原料或提取物也包括在上述表达式中，所述式I-4化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少30重量％，更优选为至少50重量％，甚至更优选为至少70重量％，最优选为至少90重量％。"式I-4化合物"意指"天然"(分离的)禾卩"合成"(制造的)式I-4化合物。除了(纯)式1-1、1-2、1-3和1-4化合物以外，优选的是植物原料和植物提取物，尤其是相对于植物原料/提取物的总重，含有至少30重量%，优选至少50重量％，更优选至少70重量％，最优选至少90重量％上述化合物的那些。本发明还涉及以上所定义的式I化合物制造用于治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关失的调症的组合物的用途。在本发明的优选实施方式中，该组合物作为血糖控制剂、作为胰岛素增敏剂、作为血脂降低试剂、作为胰腺/3-细胞功能改进剂、作为2型糖尿病预防剂和/或作为X综合征预防剂。本发明还涉及含有至少一种式I化合物的膳食组合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>W是Q-6垸氧基、C^酰氧基或芳酰氧基；W是氢或d-6垸氧基；R"是Cw垸氧基、C"酰氧基、芳酰氧基或芳基酰氧基；R8是氢或6垸氧基；或E7和R8—起形成O-L-O基团，其中，L是(CR111、，W和I^各自独立地是氢或d—5垸基，n是l至3的整数；R"是氢或N-d-4酰基-N-d-5烷基-x-Cx-烷基，其中，x是1至5的整数，优选地，附加条件是，当116和111(}是氢，R7和RS是甲氧基时，W不是甲氧基(即，优选地，式I化合物不是图2中所示的式I-5化合物)。W优选的是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基，更优选地，RS是甲氧基或苯甲酰氧基。RM尤选的是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，更优选地，W是氢或甲氧基。RM尤选的是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、(3,4，5-三甲氧基)苯甲酰氧基或肉桂酰氧基，更优选地，W是甲氧基或肉桂酰氧基。RS优选的是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，更优选地，118是氢或甲氧基。含有如下式i化合物的膳食组合物也是优选的，其中，W和rS—起形成0(-CH2)m-0基团，m是1或2，尤其是117和RS—起形成0-CH2-0基团。R"优选的是氢、N-乙酰基-N-异丙基-2-氨基乙基、N-异戊二烯基-2-氨基乙基或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基，更优选地，R"是氢、N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基。在本发明的优选实施方式中，膳食组合物包含至少一种如下化合物，该化合物选自由以上所定义的式1-1至1-4化合物组成的组，尤其选自由以上所定义的式1-1至1-3化合物组成的组。术语"膳食组合物"包括任意类型(强化)食品、(强化)(动物)饲料和饮料，还包括临床营养品、膳食补充剂以及相应的添加剂食品添加剂、饮料添加剂和饲料添加剂。还包括功能食品/饲料(即采用维生素、其它微量营养素或医药品增强以进一步提供特定健康益处的食品/饲料)，以及营养药物(即药丸，或其它具有营养价值的医药产品)。根据本发明的膳食组合物还可以包含保护性水胶体(例如，树胶、蛋白质、经改性的淀粉)、粘结剂、成膜剂、封装剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等)、吸附剂、载剂、填料、共化合物(co-compounds)、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶质化剂、凝胶形成试剂、抗氧剂和抗菌剂。本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括至少一种其中W至R"及优选形式如上定义的式I化合物以及常规药学载剂。尤其优选的是如下药物组合物，其中，式I化合物选自由以上所定义的式1-1至I-4化合物组成的组，尤其选自由以上所定义的式1-1至1-3化合物组成的组。除了药学上可接收载剂和至少一种其中R'至R"及优选形式如上定义的式I化合物以外，根据本发明的药物组合物还可以包含常规药学添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，包括，但不限于，水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿齐"填料等。载剂材料可以是有机或无机惰性载体材料，其适于口服/肠胃外/可注射给药。根据本发明的膳食和药物组合物可以是适于施予动物体(包括人体)的任何盖仑(galenic)形式，尤其是通常用于口服的任意形式，例如，固体形式，诸如食品或饲料(添加剂/补充剂)、食品或词料预混物、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒、糖衣丸、胶囊和诸如粉末和药片的泡腾剂；液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液(如，饮料、糊状物和油状悬浮液)。糊状物可以填充到硬壳或软壳胶囊中，其中该胶囊的基质为(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白或木质素磺酸盐。其它应用形式的例子为，透皮给药、肠胃外给药或可注射给药。膳食和药物组合物可以是可控(延迟)释放剂型。强化食品的例子是压縮干粮、烤制品，诸如蛋糕和饼干。饮料包括不含酒精饮品和酒精饮品，以及能够加到饮用水和液体食品中的液体制剂。不含酒精饮品是，例如软饮品、运动型饮品、果汁、拧檬水、茶和奶饮品。液体食品是，例如汤和奶制品。因此，其中W至R^及优选形式如上定义的式I化合物；含有上述化合物的植物原料和植物提取物(混合物)(其中，所述化合物的含量，基于植物原料或提取物的总重，优选为至少30重量％，更优选为至少50重量％，甚至更优选为至少70重量％，最优选为至少90%);和含有上述化合物的膳食/药物组合物适于治疗包括人类的哺乳动物。因此，本发明涉及用于治疗与包括人类的哺乳动物中的葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的方法，所述方法包括将有效量的上述式I化合物施予需要所述化合物的哺乳动物，包括人类。在本发明的上下文中哺乳动物包括人类。优选的"哺乳动物"是人类和宠物，诸如猫、狗和马，尤其是狗。在本发明的上下文中，"治疗"还包括联合治疗，以及控制和/或预防。在本发明的上下文中，术语"失调症"还包括疾病。对于人类，用于本发明的目的的其中W至R"及优选形式如上定义的式I化合物的适当日剂量可以在每天0.01mg每kg体重至50mg每kg体重的范围内。更优选的日剂量在0.1至25mg每kg体重的范围内，尤其优选的日剂量在0.3至15mg每kg体重的范围内。由此可以计算含有上述式I化合物的植物原料或植物提取物的量。在人用固体剂量单位制剂中，其中W至R^及优选形式如上定义的式I化合物的适当用量为0.25mg至1000mg，优选为2mg至200mg每剂量单位。在膳食组合物，尤其在人用食品和饮料中，其中W至R^及优选形式如上定义的式I化合物的适当用量，基于食品或饮料的总重，为0.5mg/kg至100g/kg，优选为5mg/kg至10g/kg，更优选为50mg/kg至2g/kg。在本发明优选实施方式中的食品和饮品中，其中Ri至R^及优选形式如上定义的式i化合物的量可以为0.7至4000mg每份。对于狗，用于本发明的目的上述具有W至R"定义的式i化合物及其优选形式的适当日剂量可以在每天0.04mg每kg体重至500mg每kg体重的范围内。更优选的日剂量为0,4mg至100mg每kg体重，尤其优选的日剂量为1mg至50mg每kg体重。本发明还涉及上述所定义的式i化合物，尤其是如下式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中，W是甲氧基或苯甲酰氧基，116是氢或甲氧基，R7是甲氧基、肉桂酰氧基或(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰氧基，Rs是氢或甲氧基，或R7和RS—起形成0(-CH2)nrO基团，m是l或2，R1Q是氢或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基；附加条件是，当116和111()是氢，W和R8是甲氧基时，W不是甲氧基；本发明尤其涉及如下式i化合物，其中，R和rS都是0CH3，W和r8一起形成0-CH2-0，且R"是N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基(式1-1化合物)；以及涉及上述化合物作为药物的用途。本发明现在通过如下实施例进一步阐述。实施例使用以下縮略语BW二体重DMEM=Dulbecco改良伊格尔氏培养基DMSO二二甲基亚砜FBS二胎牛血清—2-DG二二脱氧葡萄糖3[H]-2-DG二氚代2-脱氧葡萄糖HBS二Hanks平衡盐溶液OilRed0=溶剂Red27(CAS-No.1320-06-5)PBS二磷酸盐缓冲溶液OD二光学密度SEM二平均标准误差FFA二游离脂肪酸GUA二脂肪细胞葡萄糖摄取实施例l:式I-1化合物对脂肪细胞葡萄糖摄取的影响C3H10T1/2细胞(ATCCCCL-226)在采用10%FBS培养基补充的DMEM中生长5天至汇合，并采用胰岛素、地塞米松和3-异丁基-l-甲基黄嘌呤诱导其分化形成脂肪细胞。分化开始后9天，将细胞采用式1-1化合物以表1中所示不同浓度处理48小时。葡萄葡萄糖摄取利用放射性2-脱氧葡萄糖(10/xM在HBS中的2-DG+0.5/xCi/ml3[H]-2-DG)进行测定，测量在没有胰岛素的情况下葡萄糖摄取。基准葡萄糖摄取随着采用式1-1化合物进行的48小时处理以剂量依赖方式增加(表1)。作为阳性对照，以表1中所示浓度使用已知的PPAR/y激动剂环格列酮。实施例2:式1-3化合物对脂肪细胞葡萄糖摄入的影响C3H10T1/2细胞的生长、诱导和处理过程与实施例1所述相似，不同之处在于，使用不同浓度的式1-3化合物替代式1-1化合物。如表1中所示，可以探测到基准葡萄糖摄取增加。^!采用不同化合物处理48小时对葡萄糖摄取的诱导(。/。对照土SEM)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>对照C3H10Tl/2细胞以与经化合物处理的细胞相同的浓度采用DMSO处理48小时，结果设为100%。实施例3:式I-1化合物对脂肪细胞分化的影响如实施例1所述，C3H10T1/2细胞生长至汇合，然后在不同浓度下单独用胰岛素处理10天(阴性对照)或用胰岛素和式1-1化合物的混合物处理(见表2)，其中每48小时重新供应新培养基和化合物。处理10天后，细胞如下采用OilRedO染色细胞在PBS中洗涤两次，然后在室温下在10%福尔马林中固定1小时。除去福尔马林后，将20)LdOilRedO染色溶液(0.5%w/vOilRedO原料液和水的3:2混合物)施加到每个孔中。细胞在室温下培养20分钟，在PBS中洗涤两次，并采用300/xl异丙醇/孔培养10分钟，用于萃取OilRedO。通过测量在540nm处的吸收率(平均OD)来确定OilRedO的量。如由OilRedO的更高着色的量所表示的，采用胰岛素和式1-1化合物共同处理C3H10T1/2细胞使得细胞分化成脂肪细胞的程度高于单独用胰岛素处理的程度。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例6:式1-1化合物对葡萄糖耐受的影响在作为具有严重的晚期2型糖尿病的模型的C57BLKS/Jdb/db小鼠(n=10/组)中进行14天研究，测定式I-1化合物对葡萄糖耐受的功效。雄性db/db小鼠得自Jackson实验室(BarHarbor,ME，USA)。实验中使用8周大的成年小鼠。小鼠单独住在带有褥垫的塑料笼中，并允许自由获取标准鼠食和自来水。控制动物房间的温度(24°C)、湿度(55%)和光线(12小时亮-黑循环)。动物被随机分成两组，并且，一组动物以200mg/kgBW/天的剂量被口服给药式1-1化合物14天。治疗14天后，测定被喂养动物血液中的葡萄糖浓度，该动物未受食物限制。在治疗10天后，进行口服葡萄糖耐受测试(OGTT)。对于OGTT，小鼠禁食整夜，然后口服1g葡萄糖/kgBW溶液。在口服葡萄糖以前和服用葡萄糖以后15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟以后，抽取血样用于确定血糖水平，然后测定曲线下面积。通过血糖仪(GIucotrendPremium,RocheDiagnostics,Rotkreuz，Switzerland)观lj量血糖。对于OGTT测试，血糖水平和AUC总结在表4中。在采用式I-1化合物治疗14天后，被饲动物(如上)的葡萄糖和游离脂肪酸(FFA)水平降低了。在采用式1-1化合物治疗10天后，空腹动物(即整夜禁食的动物)(如上)的葡萄糖水平与未经治疗的对照组相比降低了。在OGTT测试过程中，采用式1-1化合物治疗的动物的血糖水平比与对照组比较的所有点都低。因而，式1-1化合物显著降低了第10天的OGTT(lg葡萄糖/kg体重)葡萄糖AUC表4采用式1-1化合物治疗的db/db小鼠的血糖水平<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1.一种含有至少一种式I化合物的膳食组合物其中，R3是C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或芳酰氧基；R6是氢或C1-6烷氧基；R7是C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、芳酰氧基或芳基酰氧基；R8是氢或C1-6烷氧基；或R7和R8一起形成O-L-O基团，其中，L是(CR1R2)n，R1和R2各自独立地是氢或C1-5烷基，n是1至3的整数；R10是氢或N-C1-4酰基-N-C1-5烷基-x-Cx-烷基，其中，x是1至5的整数，优选地，附加条件是，所述组合物不包括如下式I化合物，其中，当R6和R10是氢，R7和R8是甲氧基时，R3是甲氧基。2.如权利要求1所述的膳食组合物，其中，R3是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基，优选R3是甲氧基或苯甲酰氧基；和/或R6是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，优选R6是氢或甲氧基；和/或R7是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、(3,4，5-三甲氧基)苯甲酰氧基或肉桂酰氧基，优选R7是甲氧基或肉桂酰氧基；和/或'R8是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，优选R8是氢或甲氧基；或者R7和R8—起形成0(-CH2)m-0基团，其中，m是l或2，优选R7和R8一起形成0-CH2-0基团；禾口/或R10是氢、N-乙酰基-N-异丙基-2-氨基乙基、N-异戊二烯基-2-氨基乙基或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基，优选R10是氢、N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基，优选地，附加条件是，当R6和R10是氢，R7和R8是甲氧基时，R3不是甲氧基。3.如权利要求l所述的膳食组合物，其中，所述式I化合物选自式I-1至1-3化合物组成的组，其中，式I-1化合物中，R3=R6=OCH3，R7和R8一起形成O-CH2-O基团，R10=二N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基；式I-2化合物中，R3=OCH3，R6=R8=R10=氢，R7二肉桂酰氧基；式I-3化合物中，R3=苯甲酰氧基，R6=R10=氢，R7=R8=OCH3;式I-4化合物中，R3=OCH3，R6=R8=R10=氢，R7=(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰氧基。4.如前述权利要求中任意一项所述的膳食组合物，其中，所述膳食组合物是(强化)食品、饮料、(强化)饲料或相应的添加剂、功能食品、功能饲料、营养药物、临床营养品或膳食补充剂。5.权利要求1至3中一项或多项中所定义的式I化合物用于制造治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关失调症的组合物的用途。6.如权利要求5所述的用途，其中，所述组合物作为血糖控制剂、胰岛素增敏剂、血脂降低剂、胰腺)3-细胞功能改进剂、(非自体免疫性)2型糖尿病预防剂和/或X综合征预防剂。7.如权利要求5所述的用途，其中，所述与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症是糖尿病或X综合征，尤其是非自体免疫性2型糖尿病。8.式I化合物<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R3是甲氧基或苯甲酰氧基；R6是氢或甲氧基；R7是甲氧基或(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰氧基或肉桂酰氧基；R8是氢或甲氧基；或r7和R8—起形成0-(CH2)m-0基团，m为l或2;且R10是氢或N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基，附加条件是，当R6和R10是氢，R7和R8是甲氧基时，R3不是甲氧基。9.如权利要求8所述的式I化合物，其中，R3和R6都是OCH3，R7和R8—起形成O-CHrO基团，且R10是N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基。10.式i化合物<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>其中，R3是C1-6垸氧基、C1-6酰氧基或芳酰氧基；R6是氢或C1-6垸氧基；R7是C1-6垸氧基、C1-6酰氧基、芳酰氧基或芳基酰氧基；R8是氢或C1-6烷氧基；或R7和R8—起形成o-L-o基团，其中，l是(CR1R2)n，R1和R2各自独立地是氢或C1-5烷基，n是l至3的整数；R10是氢或N-d—4酰基-N-C1-5烷基-x-Cr垸基，其中，x是1至5的整数，优选地，附加条件是，当R6和R10是氢，R7和R8是甲氧基时，R3不是甲氧基，所述化合物作为药物，用于治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症。11.如权利要求10所述的式I化合物，其中，R3是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基，尤其rs是甲氧基或苯甲酰氧基。12.如权利要求10和/或11所述的式I化合物，其中，R6是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，尤其R6是氢或甲氧基。13.如权利要求10至12中任意一项所述的式I化合物，其中，R8是甲氧基、异丙氧基、异戊烯氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基、(3，4,5-三甲氧基)苯甲酰氧基或肉桂酰氧基，尤其R7是甲氧基或肉桂酰氧基。14.如权利要求10至13中任意一项所述的式I化合物，其中，R8是氢、甲氧基、异丙氧基或异戊烯氧基，尤其R8是氢或甲氧基。15.如权利要求10至12中任意一项所述的式I化合物，其中，R7和R8—起形成0(-CH2)m-0基团，其中，m是l或2。16.如权利要求10至15中任意一项所述的式I化合物，其中，R10是氢、N-乙酰基-N-异丙基-2-氨基乙基、N-异戊二烯基-2-氨基乙基或N-乙酰基-N—甲基-2-氨基乙基，尤其R10是氢、N-乙酰基-N-甲基-2-氨基乙基。17.如权利要求10所述的式I化合物，其中，所述化合物选自式I-1至I-3化合物组成的组，其中，式I-1化合物中，R3=R6=OCH3，117和R8—起形成0-CH2-0基团，rig=N_乙酰基_化甲基-2-氨基乙基；式I-2化合物中，R3=OCH3，R6=RS=R1()=S，117二肉桂酰氧基；式I-3化合物中，R3＝苯甲酰氧基，R6＝R10＝氢，R7=R8=OCH3;和式I-4化合物中，R3=OCH3，R6＝R8＝R10＝氢，R7=(3,4,5-三甲氧基)苯甲酰氧基。18.如前述权利任一项所定义的式I化合物，所述式I化合物根据权利要求10所述作为血糖控制剂、作为胰岛素增敏剂、作为血脂降低剂、作为胰腺i3-细胞功能改进剂、作为(非自体免疫性)2型糖尿病预防剂和/或作为X综合征预防剂。19.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1至3中一项或多项中所定义的式I化合物，和常规药学载剂。20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述式I化合物选自由权利要求3中所定义的式1-1至1-4化合物组成的组，尤其选自由式1-1至I-3化合物组成的组。21.—种用于治疗包括人类在内的哺乳动物中与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1至3中一项或多项中所定义的上述式I化合物施予需要所述化合物的哺乳动物，包括人类。22.如权利要求21所述的方法，其中，包括人类在内的哺乳动物中与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症是(非自体免疫性)2型糖尿病。23.如权利要求21或22所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类、猫、狗或马。24.权利要求3中所定义的式I-1、1-2、I-3和I-4化合物，所述化合物作为药物。25.如权利要求8所定义的式I化合物，所述化合物作为药物。全文摘要本发明涉及了一种式I化合物，其中，R³是C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基或芳酰氧基；R⁶是氢或C_1-6烷氧基；R⁷是C_1-6烷氧基、C_1-6酰氧基、芳酰氧基或芳基酰氧基；R⁸是氢或C_1-6烷氧基；或R⁷和R⁸一起形成O-L-O基团，其中，L是(CR¹R²)_n，R¹和R²各自独立地是氢或C_1-5烷基，n是1至3的整数；R¹⁰是氢或N-C_1-4酰基-N-C_1-5烷基-x-C_x-烷基，其中，x是1至5的整数，所述化合物可以作为药物，用于治疗与葡萄糖代谢受损和胰岛素作用受损相关的失调症，诸如X综合征和1型和2型糖尿病，尤其用于治疗(非自体免疫性)2型糖尿病。本发明还涉及含有这种化合物的食品和药物组合物。文档编号A61K31/12GK101208080SQ200680022810公开日2008年6月25日申请日期2006年6月23日优先权日2005年6月24日发明者丹尼尔·德'欧拉兹,克利斯托弗·维瑞里,安托恩·德赛茨厄,戈德·斯库勒,斯文·沃尔夫拉姆,迎·王-史密特申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司