苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5-HT_2C激动剂的用途的制作方法

专利名称：苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5-HT_2C激动剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为5-HT2C受体的激动剂、其制备方法及其用途。

背景技术：
精神分裂症影响着大约五百万人。目前，精神分裂症最普及的治疗是‘非典型’抗精神病药，其将多巴胺(D2)受体拮抗作用与5-羟色胺(5-HT2A)受体拮抗作用相结合。尽管已经报道了非典型抗精神病药在功效和副作用倾向方面优于典型抗精神病药，但是这些化合物不足以治疗所有的精神分裂症症状并且伴有一些包括体重增加在内的成问题的副作用(Allison，D.B.等人，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。
非典型抗精神病药以高亲和力与5-HT2C受体结合并且以5-HT2C受体拮抗剂或反相激动剂的方式起作用。体重增加是一种与非典型抗精神病药如氯氮平和奥氮平有关的成问题的副作用并且已经提示5-HT2C拮抗作用是造成体重增加的原因。相反，已知5-HT2C受体的兴奋会导致食物摄取量的减少和体重降低(Walsh等人，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等人，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等人，ASPET摘要，2000)。
一系列迹象支持5-HT2C受体激动作用或部分激动作用可用于治疗精神分裂症。研究提示5-HT2C拮抗剂增加了突触的多巴胺水平并且在帕金森病动物模型中是有效的(Di Matteo，V.等人，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等人，Experimental Neurology 15135-49，1998)。因为精神分裂症的阳性症状与多巴胺水平增加有关，因此具有与5-HT2C拮抗剂的这些作用相反的作用的化合物如5-HT2C激动剂和部分激动剂应该能降低突触的多巴胺水平。最近的研究已经证明5-HT2C激动剂降低了被认为是介导药物如氯氮平的关键性抗精神病作用的脑区域——前额叶皮层和伏隔核(nucleus accumbens)中的多巴胺水平(Millan，M.J.等人，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等人，Neuropharmacology 381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等人，Synapse 3553-61，2000)。但是，5-HT2C激动剂不能降低与锥体束外的副作用最密切相关的脑区域——纹状体中的多巴胺水平。此外，最近的研究还证明5-HT2C激动剂降低了腹侧被盖区(VTA)中的放电(firing)，但是不能降低黑质中的放电。5-HT2C激动剂在边缘叶(mesolimbic)途径中与在黑质纹状体途径中作用的差异表明5-HT2C激动剂将具有缘(limbic)选择性并且产生与典型抗精神病药有关的锥体束外副作用的可能性较低。
发明概述 本发明涉及5-HT2C激动剂以及其用途。一方面，本发明涉及作为5-HT2C受体的激动剂或部分激动剂的7-芳基-(1-苯并呋喃-2-基)链烷胺衍生物。所述化合物例如可用于治疗精神分裂症和精神分裂症伴发的情感障碍和认知损伤。在一些实施方案中，本发明的化合物产生目前非典型抗精神病药所伴有的体重增加的可能性较低。本发明的化合物还可用于治疗肥胖以及其伴发病症。
在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物
或其可药用的盐；其中 R1和R1’的每一个独立地是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基； R2、R3和R4的每一个独立地是氢、卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN； Ar是噻吩基、呋喃基、吡啶基、或苯基，其中Ar任选地可被一个或多个Rx基团取代； 每个Rx独立地是卤素、-OH、-CN、低级烷基、低级烷氧基、-CF3或-OCF3；且n是1或2。
在其它一些实施方案中，本发明涉及对患有精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、物质诱导的精神障碍、L-DOPA-诱导的精神病、与阿耳茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与莱维小体病有关的精神病、痴呆、记忆缺失、与阿耳茨海默氏病有关的智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪发作(moodepisodes)、焦虑性障碍、适应障碍、进食障碍、癫痫、睡眠障碍、偏头痛、性功能障碍、物质滥用、酒精和包括可卡因以及尼古丁在内的各种其它药物成瘾、胃肠障碍、肥胖、或与创伤、中风或脊髓损伤有关的中枢神经系统缺陷的患者进行治疗的方法，其包括给所述患者施用有效量的式I化合物或其可药用的盐。
仍在其他实施方案中，本发明涉及包含式I的化合物或其可药用的盐以及一种或多种可药用载体、赋形剂或稀释剂的组合物。
发明详述 1.化合物和定义 本发明涉及是脑5-羟色胺受体的2c亚型的激动剂或部分激动剂的新型7-[芳基]-(1-苯并呋喃-2-基)链烷胺衍生物。
本文所用的术语“低级烷基”指的是具有高至4个碳原子，优选地具有1至3个碳原子，并且更优选地具有1至2个碳原子的烃链。术语“烷基”非限制性地包括直链和支链如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本文所用的术语“烷氧基”指的是其中R*是低级烷基的基团-OR*。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氯、溴、氟或碘。
本文所用的术语“有效量”和“治疗有效量”指的是当被施用于患者时，可以有效地至少部分治疗患者所遭受的病症的式I化合物的量。该类病症非限制性地包括精神分裂症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样障碍、L-DOPA-诱导的精神病、双相性精神障碍、肥胖、强迫症、抑郁、惊恐性障碍、睡眠障碍、进食障碍和癫痫。
术语“可药用盐类”或“可药用盐”包括酸加成盐，指的是通过用有机酸或无机酸对式I的化合物进行处理而获得的盐，所说的有机酸或无机酸是例如乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸或类似的已知的可药用酸。在某些具体实施方案中，本发明提供式I化合物的盐酸盐。当式I化合物有酸性官能团的情况下，例如，R2、R3和R4是酚羟基，术语“可药用盐类”或“可药用盐”包括从碱得到的盐，例如钠盐。
本文所用的术语“患者”指的是哺乳动物。在某些实施方案中，文中所用的术语“患者”指人类。
本文所用的术语“给予”、“进行施用”或“施用”指的是直接给患者施用化合物或组合物，或者给患者施用所述化合物的前体药物衍生物或类似物，所述前体药物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。
本文所用的术语“治疗”指的是部分或完全减轻、抑制、预防、改善和/或缓解所述的病症。
本文所用的术语“患有”指的是患者已经被诊断患有或者怀疑患有的一种或多种病症。
2.示例化合物的描述 在一些实施方案中，本发明涉及式1的化合物
或其可药用的盐，其中 R1和R1’的每一个独立地是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基； R2、R3和R4的每一个独立地是氢、卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN； Ar是噻吩基、呋喃基、吡啶基、或苯基，其中Ar任选地被一个或多个Rx基团取代； 每个Rx独立地是卤素、-OH、-CN、低级烷基、低级烷氧基、-CF3或-OCF3；且n是1或2。
在某些实施方案中，式I中的n基团是1。
在其他实施方案中，式I中的n基团是2。
如上文的总体定义，式I中的R1和R1’基团的每一个独立地是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基。在某些实施方案中，式I中的R1和R1’基团中的一个是氢，且式I中的R1和R1’基团中的另一个是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基。在其他实施方案中，式I中的R1和R1’基团均不是氢。仍在其他实施方案中，式I中的R1和R1’基团两个均是氢。
如上文的总体定义，式I中的R2、R3和R4基团的每一个独立地是氢、卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN。在某些实施方案中，式I中的R2、R3和R4基团均是氢。在其他实施方案中，式I中的R2、R3和R4基团的至少一个是卤素。根据本发明的其他方面，式I中的R2基团是氢且式I中的R3和R4基团独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN。本发明的又一个方面提供了式I化合物，其中R2和R4两个均是氢且R3是低级烷基或低级烷氧基。本发明的又一个方面提供了式I化合物，其中R2和R4两个均是氢且R3是卤素。在某些实施方案中，式I的R2和R4两个均是氢且R3是氟或氯。在其他实施方案中，式I中的R2和R3两个均是氢且R4基团是氟或氯。
如上文的总体定义，式I中的Ar基团是噻吩基、呋喃基、吡啶基、或苯基，其中Ar任选地被一个或多个Rx取代基取代，其中每个Rx独立地选自卤素、-OH、-CN、低级烷基、低级烷氧基、-CF3或-OCF3。在某些实施方案中，式I中的Ar基团是未取代的苯基。在其他实施方案中，式I中的Ar基团是在邻位至少有一个取代基的苯基。在其他实施方案中，式I中的Ar基团是在邻位至少有一个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的取代基的苯基。根据一个方面本发明提了式I化合物，其中Ar是在邻位和间位被卤素、低级烷基、或低级烷氧基二取代的苯基。本发明的又一方面提供了式I化合物，其中Ar是在邻位和对位被卤素、低级烷基、或低级烷氧基二取代的苯基。本发明的又一方面提供了式I化合物，其中Ar是在两个邻位被卤素、低级烷基、或低级烷氧基二取代的苯基。式I的Ar基团的苯基部分示例性的取代基包括OMe、氟、氯、甲基、和三氟甲基。
在某些实施方案中，式I的Ar基团选自以下基团
根据另一个实施方案，本发明提供了式II化合物或其可药用的盐
其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN，且R1、R1’、R2、R3和R4的每一个如上文的总体定义，且在上文和本文所述的类与亚类中。
仍根据另一个实施方案，本发明提供了式III化合物或其可药用的盐
其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN，且R1、R1’、R2、R3和R4的每一个如上文的总体定义，且在上文和本文所述的类与亚类中。
仍根据另一个实施方案，本发明提供了式IV化合物或其可药用的盐
其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN，且R1、R1’、R2、R3和R4的每一个如上文的总体定义，且在上文和本文所述的类与亚类中。
仍根据另一个实施方案，本发明提供了式V化合物或其可药用的盐
其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN，且R1、R1’、R2、R3和R4的每一个如上文的总体定义，且在上文和本文所述的类与亚类中。
仍根据另一个实施方案，本发明提供了式VI化合物或其可药用的盐
其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN，且R1、R1’、R2、R3和R4的每一个如上文的总体定义，且在上文和本文所述的类与亚类中。
仍根据另一个实施方案，本发明提供了式VII化合物或其可药用的盐
其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN，且R1、R1’、R2、R3和R4的每一个如上文的总体定义，且在上文和本文所述的类与亚类中。
可以理解，本发明化合物可存在阻转异构体。因此，本发明包括如上面所定义的式I化合物以及所述的类和亚类的阻转异构体。
式I化合物的示例性化合物列举在下面的表1中。
表1式I的示例性化合物
3.提供本发明化合物的通用方法 式I的{7-[联芳基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺可如下方案的描述制备。适当取代的2-溴-6-羟基苯甲醛或溴代水杨醛(2)与溴丙二酸二乙酯在适当的碱诸如叔丁醇钾存在下在诸如四氢呋喃和乙醇的溶剂中反应(方案I)得到2-烷氧羰基苯并呋喃(3)。另外，2-烷氧羰基苯并呋喃(3)可通过适当取代的溴水杨醛与溴乙酸乙酯在诸如碳酸钾的碱存在下在诸如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中环化制备。适合于式I化合物的合成的2-溴-6-羟基苯甲醛是已知化合物或可以容易地由本领域技术人员制备出来。得到的2-烷氧羰基苯并呋喃(3)然后在氢氧化钠水溶液或其他适当的醇盐下水解得到羧酸，继而用适当的还原剂诸如硼烷在诸如四氢呋喃的溶剂中还原为醇(4)。醇(4)用邻苯二甲酰亚胺，在标准的Mitsunobu反应条件下诸如三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯在诸如甲苯的溶剂中处理得到邻苯二甲酰亚胺(5)。联芳基官能团的引入是通过与所需的硼酸通过钯催化交叉偶联反应(即Suzuki反应)而实现。(5)与催化剂诸如二氯二(三-o-甲苯基膦)-钯(II)在适当的碱诸如碳酸钾存在下在诸如二_烷的溶剂中得到联芳基产物(5a)。邻苯二甲酰亚胺体系的继后的移去是通过(5a)与甲胺在诸如乙醇溶剂中处理得到式I化合物。邻苯二甲酰亚胺衍生物5a在乙醇中用甲胺处理可使末端氨基基团温和地脱保护得到伯胺，即其中R1和R1’均是氢的具有式I结构的化合物，伯胺可用已知的方法例如烷基化或还原烷基化转化为符合式I结构的仲胺或叔胺。
方案I
或者，可在2-烷氧羰基苯并呋喃(3)上通过钯催化交叉偶联反应(即，Suzuki反应)直接引入联芳基体系。2-烷氧羰基-7-甲氧基苯并呋喃(3a)在溶剂例如二氯甲烷中用三溴化硼处理(方案1a)得到酚(3b)。酚(3b)与三氟甲烷磺酸酐在诸如三乙胺的碱存在下在例如二氯甲烷溶剂中得到三氟化物(3c)。联苯官能团的引入是由钯催化交叉偶联反应(即，Suzuki反应)与所需硼酸反应而实现。因此，(3)或(3a)与诸如二氯二(三-o-甲苯基膦)-钯(II)催化剂在适当的碱诸如碳酸钾存在下在诸如二_烷的溶剂中得到联芳基产物(3d)。(3d)中存在的烷氧羰基官能团可用适当的还原剂诸如硼氢化锂在诸如四氢呋喃溶剂中直接得到醇(4a)。醇(4a)与邻苯二甲酰亚胺在标准的Mitsunobu反应条件下，诸如三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯在诸如甲苯的溶剂中得到邻苯二甲酰亚胺(5a)。
方案1a
对于式I的某些化合物，在合成开始时通过钯催化的适当取代的2-甲氧基溴代苯(6)与所需的硼酸交叉偶联反应(即，Suzuki反应)引入联芳基体系是有用的(方案2)。(6)用催化剂诸如四三苯基膦钯(0)在适当的碱诸如碳酸钾存在下在溶剂乙二醇二甲醚中处理得到联芳基甲氧基苯(6a)。在(6a)中甲氧基基团的移去是用氢溴酸(30％重量，在乙酸中)实现的以得到酚(6b)。酚(6b)用适当的取代烯丙基溴或醇在适当的碱诸如碳酸钾存在下在诸如N，N-二甲基甲酰胺溶剂中烷基化得到烯丙基醚(7)。得到的烯丙基醚(7)在回流的1，3，5-三甲基苯或其他适当的高沸点溶剂中处理得到所需的Claisen重排产物(8)。存在于(8)中的双键通过与二乙腈基二氯化钯(II)在溶剂诸如二氯甲烷中回流异构化得到2-丙烯基苯酚(9)。(9)中双键用四氧化锇和高碘酸钠在溶剂系统诸如四氢呋喃和水中处理氧化得到2-羟基苯甲醛(2c)。 方案2
或者，甲氧基苯(6a)用乙酸中的溴在铁(0)存在下处理得到2-溴甲氧基苯(6c)。(6c)与异丙基氯化镁和1-甲酰基哌啶在溶剂诸如四氢呋喃中反应得到2-甲氧基苯甲醛(2d)。甲基基团的移去是通过2-甲氧基苯甲醛(2d)与三溴化硼在溶剂诸如二氯甲烷中反应实现的，得到2-羟基苯甲醛(2c)。 方案2a
或者，联芳基苯酚(6b)用1，1-二氯二甲基醚在四氯化钛存在下在溶剂诸如二氯甲烷中处理直接得到2-羟基苯甲醛(2c)。 方案2b
尽管描绘了某些示例性的实施方案，并在上文和本文中描述，应当理解本发明的化合物可按照以上一般描述方法使用适当的起始原料通过本领域普通技术人员一般能获得的方法制备。本文中另外的实施方案将更详细地举例说明。
4.用途、制剂和施用 本发明化合物对脑5-羟色胺受体的2C亚型有亲和性以及激动剂或部分激动剂活性，因此可以用于治疗多种障碍和/或缓解一种或多种相关的症状。这些与调节脑5-羟色胺受体的2C亚型有关的障碍在下面进行了详细描述。本发明认为，本发明化合物可以快速起作用。另外，本发明化合物没有性功能障碍副作用。
如文中所述，本发明化合物可用于治疗一种或多种精神病障碍，而不引起糖尿病病变。糖尿病病变是与非典型抗精神病药物相关的副作用。尽管不希望受任何理论的束缚，但是认为与非典型抗精神病药物相关的糖尿病病变，是由于这些药物是5-HT2C拮抗剂导致的。如文中所述，本发明化合物为5-HT2C激动剂，或部分激动剂，因此，本发明化合物与糖尿病病变无关。
本发明化合物用于治疗一种或多种精神病障碍，例如包括妄想型、错乱型、紧张型、未分化型的精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神病、妄想症、物质诱导的精神障碍和其它没有具体指出的精神病；L-DOPA-诱导的精神病、与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病、与帕金森病有关的精神病、与路易体疾病有关的精神病。
本发明化合物还用于治疗与精神分裂型精神障碍相关的症状，包括所谓的精神分裂症的“阳性”和“阴性”症状。这些症状包括例如精神病患者中的幻觉、妄想、偏执、焦虑、激动、过度攻击、紧张、思维障碍、感情迟钝、社交或情感退缩。通常与精神障碍相关的其它症状包括认知障碍或缺陷例如缺乏专注力和功能障碍、抑郁、自杀、代谢综合征和物质滥用。因此，本发明的另一实施方案提供了治疗一种或多种与精神障碍相关的症状的方法。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗焦虑症，例如恐慌发作、恐旷症、惊恐病、特定性恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症、分离焦虑症、物质诱导的焦虑症和其它没有特别指出的焦虑症。
根据另一实施方案，本发明化合物可用于治疗双相情感障碍。所述双相情感障碍包括I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环情感障碍(cyclothymic disorder)；双相躁狂、痴呆和有精神病特征的抑郁。本发明化合物还用于治疗(包括预防)可出现在双相抑郁和双相躁狂之间的循环。
前面所述的精神障碍的更加完整的描述见精神障碍的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)，将其全部内容在此引入作为参考。
在某些实施方案中，本发明化合物与一种或多种抗精神病药物共同施用。这类抗精神病药物在本领域中是公知的，包括氯氮平(例如Clozaril_)、利培酮(例如Risperidal_)、奥氮平(例如Zyprexa_)、喹硫平(例如Seroquel_)、齐拉西酮(例如Geodon_)、阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇(例如Haldol_)、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、思瑞康、舒必利、硫利哒嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪和bifeprunox，在此仅指出几例。
本发明化合物与一种或多种抗精神病药物的组合产品可用于治疗例如包括妄想型、错乱型、紧张型、未分化型的精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神障碍、妄想症、物质诱导的精神病和其它没有具体指出的精神病；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病；与帕金森病有关的精神病；与路易体疾病有关的精神病；双相情感障碍，例如包括I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环情感障碍；双相躁狂、痴呆和有精神病特征的抑郁。在一些实施方案中，这些组合物还用于治疗双相情感障碍，包括例如治疗在双相抑郁和双相躁狂之间的循环。
在其它实施方案中，本发明化合物与抗精神病药物一起施用提供了抗精神病药物的益处，同时消除或最小化某些副作用(例如静坐不能、张力障碍、帕金森病运动障碍和迟发性运动障碍等)，当单独服用抗精神病药物时，通常可以观察到上述副作用。
在其它实施方案中，本发明化合物可用于治疗一种或多种抑郁障碍，例如重性抑郁障碍、季节性情感障碍、心境恶劣障碍、物质诱导的情绪障碍、其它没有具体指出的抑郁症并可治疗难治性抑郁症。
本发明的另一方面提供了用于治疗一种或多种例如重抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作的情绪发作；及适应障碍例如伴有焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍的方法。
本发明化合物还用于治疗与抑郁症相关的症状，包括例如神经性疼痛和性功能障碍的躯体症状。其它躯体症状包括绝望、无助、焦虑和烦恼、有或无认知损伤客观征兆的记忆障碍、快感缺乏(anhedonia)、行动迟缓、易怒、对个人生活自理缺少兴趣，例如不很好坚持医药和饮食方案。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗与抑郁相关的性功能障碍的方法。在其它具体实施方案中，本发明提供了治疗与施用5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI)(用于治疗抑郁和其它障碍)相关的性功能障碍的方法。这类治疗性功能障碍的方法在下面进行了详细描述。
在某些实施方案中，本发明化合物与一种或多种抗抑郁药组合施用。适当的抗抑郁药包括，例如5-羟色胺重摄取抑制剂(SRIs)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(SNRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂或包括非典型抗抑郁药的其它化合物。与本发明化合物组合施用的另外的抑郁药包括三重摄取(triple uptake)抑制剂，例如DOV216303和DOV21947；褪黑激素激动剂，例如agomelotine；上神经递质摄取阻滞剂(SNUBs；例如GlaxoSmithKline和Neurosearch的NS-2389；Sepracor的(R)-DDMA)和/或P物质/神经激肽受体拮抗剂(例如，Merck的阿瑞匹坦/MK-869；Novartis的NKP-608；Pfizer的CPI-122721；Roche的R673；Takeda的TAK637；和GlaxoSmithKline的GW-97599)。
与本发明化合物组合施用的另一类抗抑郁药为去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)。NaSSAs的适当的实例为mirtazepine。
与本发明化合物组合施用的适当的NRIs包括叔胺三环类和仲胺三环类。叔胺三环类的适当实例包括阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪(见美国专利2554736，将其全部内容在此引入作为参考)和三甲丙咪嗪及它们的可药用盐。适当的仲胺三环类的实例包括阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林及它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的另外的NRI为瑞波西汀(EdronaxTM；2-[α-(2-乙氧基)苯氧基-苄基]吗啉，通常以外消旋物施用；见美国专利4229449，将其全部内容在此引入作为参考)。
与本发明化合物组合施用的适当的SSRIs包括西酞普兰(1-[3-(二甲氨基)丙基]-(4-氟苯基)-1，3-二氢-o-5-异苯并呋喃甲腈；见美国专利4136193；Christensen等人，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)41153，1977；Dufour等人，国际临床精神药理学(Int.Clin.Psychopharmacol.)2225，1987；Timmerman等人，ibid.，239，将上述所有文献的全部内容在此引入作为参考)；氟西汀(N-甲基-3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以盐酸盐形式和它的两种异构体的外消旋混合物形式上市；见，例如美国专利4314081；Robertson等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，311412，1988，将上述文献在此引入作为参考)；混合的氟西汀/奥氮平；氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟；见美国专利4085225；Claassen等人，英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol)60505，1977；De Wilde等人，情感障碍杂志(J.Affective Disord.)4249，1982；Benfield等人，药物(Drugs)32313，1986，将上述文献全部内容在此引入作为参考)；帕罗西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶；见美国专利3912743；美国专利4007196；Lassen，欧洲药理学杂志，47351，1978；Hassan等人，英国临床药理学杂志(Brit.J.Clin.Pharmacol.)，19705，1985；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand.71249，1985；Battegay等人，神经精神病(Neuropsychobiology)，1331，1985，将所有文献的全部内容在此引入作为参考)；舍曲林，(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐；见美国专利4536518，将其全部内容在此引入作为参考)；依他普仑(见美国专利RE34712)；和其可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的MAOIs包括异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰和反苯环丙胺及它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的可逆MAOIs包括吗氯贝胺(4-氯-N-[2-(4-吗啉基)-乙基]苯甲酰胺；见美国专利4210754，将其全部内容在此引入作为参考)，司来吉兰和它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的SNRIs包括文拉法辛(见美国专利4535186，将其全部内容在此引入作为参考；还见美国专利5916923、6274171、6403120、6419958、6444708，将上述所有文献的全部内容在此引入作为参考)，和其可药用盐及类似物，包括O-脱甲基文拉法辛琥珀酸盐；米那普仑(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺；见美国专利4478836；Moret等人，神经药理学，241211-19，1985，将所有文献的全部内容在此引入作为参考)；萘法唑酮(可从Bristol Myers Squibb和Dr.Reddy Labs Inc.得到)；度洛西汀；和它们的可药用盐。
与本发明化合物组合施用的适当的CRF拮抗剂包括在序列号为WO94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677的国际专利说明书中描述的那些化合物。
与本发明化合物组合施用的适当的非典型抗抑郁药包括丁氨苯丙酮(WellbutrinTM；(.+-.)-1-(3-氯苯)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮)、锂、萘法唑酮、曲唑酮和维络沙秦，及它们的可药用盐。另一适当的非典型抗抑郁药为西布曲明。
与本发明化合物组合施用的特别的抗抑郁药包括但不限于，阿地唑仑、阿拉丙酯、阿奈螺酮、阿米庚酸、阿米替林、阿米替林/氯氮_组合、阿莫沙平、阿瑞匹坦、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美仑、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、安非他酮、卡罗沙酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯米帕明、氯伏胺、氮_尼尔、丹醇、地美替林、地昔帕明、O-脱甲基文拉法辛、二苯西平、度硫平、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、elzasonan、乙非辛、依他匹隆、依他普仑、艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、咪唑克生、丙米嗪、吲达品、茚洛秦、伊普吲哚、异卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、马普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、米那普令、米氮平、吗氯贝胺、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、nefozodine、nemititide、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、去甲替林、奥替瑞林、奥沙氟生、帕罗西汀、苯乙肼、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、普罗替林、瑞波西汀、利坦色林、罗巴佐坦、咯利普兰、司来吉兰、sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、舒奈吡琼、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯环丙胺、曲唑酮、trimiprimine、文拉法辛、维拉必利、维拉佐酮、维洛沙秦、维喹啉、齐美利定和zometrapine和它们的可药用盐，以及圣约翰草(John’s wortherb)或Hypencuin perforatum或其提取物。
与本发明化合物组合施用的适当类型的抗焦虑药包括5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂；神经激肽受体(NK)拮抗剂(例如沙瑞度坦和奥沙奈坦)和促肾上腺素皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。可以在本发明中使用的适当5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括，特别是5-HT1A受体部分激动剂的丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及它们的可药用盐。具有5-HT1A受体拮抗剂/部分激动剂活性的化合物的示例为吲哚洛尔。新的5HT1A激动剂variza、阿奈螺酮、吉哌隆、舒奈吡琼、MKC242、维拉佐酮、依他匹隆和来自Organon的ORG12962；新的5HT1A拮抗剂例如罗巴佐坦；新的5-HT1B激动剂例如elzasonan；新的5HT2拮抗剂例如YM-992(来自Yamanouchi Pharmaceuticals)和奈米非肽(nemifitide)。
根据本发明，本发明的组合产品可以与一种或多种用于治疗抑郁或其它情绪障碍的其它药物一起施用。或者，本发明的组合产品可以与一种或多种其它药物一起施用，所述药物有治疗哺乳动物存在的任何其它症状或病况的活性，不管该症状或病况与该哺乳动物患有的抑郁或情绪障碍相关或不相关。这些药物的实例包括，例如，抗血管生成药物、抗肿瘤药物、抗糖尿病药物、抗感染药物、止痛药物、抗精神病药物、胃肠药物等或它们的组合。可用于本发明的实施的其它药物包括，例如，通常用于提高抗抑郁药的疗效的辅助治疗药物。这类辅助药物可以包括例如，情绪稳定剂(例如锂、丙戊酸、卡马西平等)；吲哚咯尔、兴奋药(例如利他林、右苯丙胺等)；或甲状腺增加药(例如T3)；抗精神病药物、抗焦虑药物(例如苯并二氮杂_类)和/或减轻性功能障碍的药物(例如丁螺环酮，其还有抗焦虑作用；多巴胺能药物，例如金刚烷胺、普拉克索、丁氨苯丙酮等)。
作为5-HT2c调节剂，本发明化合物可用于治疗许多障碍。这些障碍包括月经前综合征(PMS)、月经前焦虑障碍(PMDD)、例如帕金森病的运动(motion or motor)障碍；慢性疲劳综合征；神经性厌食症、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)和缄默症。
月经前焦虑障碍或PMDD是一种严重形式的PMS。类似于PMS，PMDD通常在月经发生的前一星期中出现，并在几天后消失。PMDD的特征为严重的每月的情绪不稳和干扰日常生活(特别是女子与她的家人和朋友关系)的身体症状。PMDD症状远远超过被认为是易控制或正常的月经前症状。
PMDD是症状的组合，可能包括易怒、抑郁情绪、焦虑、睡眠障碍、精神集中困难、怒气爆发、乳房触痛和胃气胀。诊断标准重点在于抑郁情绪、焦虑、情绪不稳或易怒性。该病症影响高达20分之一的有规则月经周期的美国女性。根据另一实施方案，本发明提供治疗一种或多种与PMDD相关的症状的方法。
在当前，选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)为治疗与PMDD相关的症状的优选方法。根据另一方面，本发明提供了通过将式I化合物与SSRI组合施用，治疗PMDD或与PMDD相关的一种或多种症状的方法。在某些实施方案中，SSRI为氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀或舍曲林。
根据另一实施方案，本发明化合物可用于治疗多种进食障碍。在某些实施方案中，进食障碍为饮食过量、贪食症或神经性厌食症。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗胃肠障碍，例如胃肠活力或肠推进功能障碍。本发明化合物还可以用于减肥或控制体重(例如减少卡路里或食物摄入，和/或抑制食欲)。这些方法对治疗肥胖和其引起的并存病特别有用，所述并存病包括糖尿病尿崩症、II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高血脂症、中风、骨性关节炎、睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早期死亡。
在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种抗肥胖药一起施用。这类的抗肥胖药在本领域中是公知的，包括载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转运蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基甾类化合物脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、PYY3.36和其类似物、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、R3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐停)、黑色素细胞-刺激激素受体类似物、大麻素受体1拮抗剂(例如利莫那班)、黑色素浓集激素拮抗剂、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白类似物、瘦蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂、脂酶抑制剂(例如tetrahydrolipstatin，例如奥利司他)、厌食药(例如铃蟾肽激动剂)、神经肽Y受体拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状节神经营养因子(例如AxokineTA)、人类野灰蛋白相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或逆激动剂以及神经介素U受体激动剂。
在其它具体实施方案中，将本发明化合物与抗肥胖药一起施用，所述抗肥胖药选自奥利司他、西布曲明、溴隐停、麻黄碱、瘦蛋白、利莫那班、伪麻黄碱、PYY3.36或其类似物、2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺。根据本发明的另一方面，将本发明化合物与抗肥胖药一起施用，同时用例如锻练和合理饮食的典型肥胖治疗法进行治疗。
根据另一具体实施方案，将本发明化合物与一种或多种用于治疗糖尿病或相关病症的药物组合施用。在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种药物组合施用，所述药物包括胰岛素和胰岛素类似物(例如赖氨酸脯氨酸胰岛素)；GLP-1(7-37)(促胰岛素)和GLP-1(7-36)-NH2；磺脲类和其类似物氯磺丙脲、格列苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide_、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；双胍二甲双胍、苯乙双胍、丁福明、＜＜2-拮抗剂和咪唑啉类咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素促分泌物利诺格列、A-4166；格列酮类环格列酮、Actos_(匹格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia_(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂氯莫克舍、乙莫克舍；葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇、乙格列醇、伏利波糖、MDL-25637、卡格列波糖、MDL-73,945；13-激动剂BRL 35135、BRL 37344、RO16-8714、ICI D7114、CL 316243；或磷酸二酯酶抑制剂L-386398。
在其它实施方案中，将本发明化合物与一种或多种降脂药物组合施用，所述降脂药物为苯氟雷司钒酸盐和钒络合物(例如，Nagiivan_)和过氧化钒络合物；糊精拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；葡萄糖异生抑制剂；生长素释放肽类似物；抗脂解药物烟酸、阿昔莫司、WAG 994、普兰林肽(“Symlin”)、AC 2993、那格列奈、醛糖还原酶抑制剂(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、钠-氢交换泵1型(NNE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂或HMG-CoA合成酶抑制剂；或HMG-CoA还原酶或合成酶基因表达抑制剂；CETP抑制剂；胆汁酸螯合剂(sequesterant)、贝特(fibrate)、ACAT抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；或抗氧化剂。在其它实施方案中，将本发明化合物与一种或多种天然存在的降低血浆胆固醇水平的化合物组合施用。这些天然存在的化合物通常指营养品，例如大蒜提取物、Hoodia plant提取物和烟酸。
在具体实施方案中，本发明化合物用于诱导、协助或维持哺乳动物中所需的膀胱控制。该方法对治疗遭受或容易遭受膀胱不稳定或小便失禁的哺乳动物特别有益。本发明的方法包括预防、治疗或抑制膀胱相关的泌尿病症和膀胱不稳定，包括原发性膀胱不稳定、夜遗尿、夜尿症、排空障碍和小便失禁(包括例如，压力性尿失禁、急迫性尿失禁和/或混合型尿失禁)。通过施用本发明化合物还可以治疗或可以预防由前列腺肥大继发的膀胱不稳定，这是甚至在其他健康人中，提高尿道张力和降低不希望的尿遗漏的方法。例如本发明方法用于缓解在处于生孩子后第一年中的妇女中经常出现的尿遗漏。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗尿潴留或逼尿肌括约肌协同失调。患有尿潴留的患者包括患有脊髓损伤的患者或患有良性前列腺增生的男性患者。
根据本发明，本发明化合物还可用于提高临时延迟排尿(当其需要时)。根据本发明，需要时，这些化合物可以用于稳定膀胱。因此，可以将本发明方法用于受试者，以使其控制排尿的紧迫性和频率。
在本发明的一些具体实施方案中，将本发明化合物施用至需要它们的哺乳动物，用于治疗、预防、抑制和/或改善急迫性尿失禁(还称为膀胱不稳定、神经性膀胱、排空障碍、活动过度性膀胱、逼尿肌过度活性、逼尿肌反射亢进或无抑制性膀胱)或混合型尿失禁。本发明的用途包括但不限于，用于膀胱活性和不稳定性，其中尿急与前列腺炎、前列腺肥大、间质性膀胱炎、尿道感染或阴道炎相关。本发明的方法还可用于协助抑制或校正尿频-尿急综合征和懒惰膀胱(lazy bladder)(还称为排空频率稀少综合征(infrequent voiding syndrome))。
本发明化合物还用于治疗、预防、抑制或限制与使用其它药物相关或由其引起的尿失禁、尿不稳定或尿急，所述药物包括利尿药、加压素拮抗剂、抗胆碱能药、镇静药或安眠药、麻醉药、α-肾上腺素能激动剂、α-肾上腺素能拮抗剂或钙通道阻滞剂。
本发明化合物可用于诱导或协助泌尿膀胱控制或预防或治疗需要其缓解的人类中的文中所述疾病，包括成人和儿科使用。它们还可用于兽医进行的应用，特别是包括犬科和猫科动物膀胱控制方法。如果需要的话，所述方法还可用于农场动物，例如羊、马、猪和马。
根据本发明，本发明化合物可以单独施用调节膀胱活性，或者可以与一种或多种其它用于调节膀胱活性的药物组合(同时或依次)施用。另外，本发明化合物可以与一种或多种其它药物组合施用，所述药物为用于治疗或预防一种或多种需要膀胱活性调节的个体所遭受的其它症状、障碍或疾病。
用于调节膀胱活性，特别用于治疗、预防、抑制和/或缓解尿失禁的其它药物包括，例如，醋酸去氨加压素(以来自Aventis Pharmaceuticals的DDAVP_鼻喷雾剂和DDAVP_片剂形式使用)和醋酸去氨加压素鼻管(rhinal tube)(得自Ferring Pharmaceuticals Inc.)。其它产品包括，例如，酒石酸托特罗定(来自Pharmacia & Upjohn，以Detroltm片剂应用)、盐酸奥昔布宁(来自ALZA Pharmaceuticals，以Ditropan_片剂和糖浆剂以及Ditropan XL_缓释片剂形式应用)、氢溴酸propanthaline(以片剂形式，得自Roxane Laboratories，Inc.)、茛菪碱和硫酸茛菪碱(分别以Cystopaz_片剂和Cystopaz-M_定时释放胶囊形式应用，得自PolyMedicaPharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.)、氢溴酸莨菪碱、盐酸黄酮哌酯(以Urispas_100mg片剂应用，来自ALZA Pharmaceuticals)、盐酸丙咪嗪(以10mg、25mg和50mg片剂应用，来自Geneva Pharmaceuticals，Inc.)、苯丙醇胺、盐酸米多君(以2.5mg和5mg Proamatine_片剂形式应用，来自Shire USInc.)、盐酸酚苄明(以Dibenzyline_胶囊应用，来自WellSpringPharmaceuticals Corporation)和盐酸哌唑嗪(以Minipress_胶囊形式应用，来自Pfizer Inc.)。可以将这些药物中的每一种以本领域公知的药学有效量和方案施用，包括列在医师桌面参考(Physicians′Desk Reference)，55版，2001，由Medical Economics Company，Inc在Monvale出版，NJ07645-1742，其相关部分在此引入作为参考。
另外其它能够调节膀胱活性的药物包括，例如，其它5HT2c受体调节剂。例如美国专利申请2004/0235856(在前面已将其全部内容引入作为参考)描述了许多可以用于实施本发明的5HT2c受体调节剂。另外的5HT2c激动剂在Bishop等人，Expert Opin.Ther.Patent 131691-1705，2003中进行了举例说明，将该文献全部内容在此引入作为参考。
另外其它能够调节膀胱活性的药物包括，例如，一种或多种KCNQ钾通道调节剂。在本发明的一些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种KCNQ 2/3或KCNQ3/5激动剂共同施用。这些KCNQ调节剂包括，例如，美国专利5384330和美国专利5565483中所描述的化合物，以及美国专利申请2002/0183395和美国专利申请2004/0029949中所描述的化合物；这些专利和专利申请的每一个的全部内容在此引入作为参考。在本发明的一些实施方案中，将本发明化合物与瑞替加宾一起施用。
在本发明的一些实施方案中，本发明化合物与一种或多种化合物组合施用，所述化合物为加压素激动剂，包括但不限于U.S.专利6194407(Failli等人)、U.S.专利6090803(Failli等人)、U.S.专利6096736(Ogawa等人)和U.S.专利6096735(Ogawa等人)中描述的那些化合物。
一般而言，根据本发明，通常需要将一种或多种本发明化合物与一种或多种α-肾上腺素能受体激动剂和/或一种或多种其它拟交感神经药组合施用。
根据本发明，式I化合物可以用于治疗、预防或减轻对多种物质中任何一种的依赖、戒断或其症状，所述物质包括，例如，娱乐物质(例如，酒精、烟草[例如尼古丁])、具有药理作用的物质(例如镇痛药[例如Vicodin_、Lortab_、Lorcet_、Percocet_、Percodan_、Tylox_、氢可酮、OxyContin_、美沙酮、曲马多等]、镇定剂、兴奋剂或镇静剂)和违禁药(例如大麻、海洛因、可卡因、ecstasy、LSD、PCP、去氧麻黄碱等)。
如文中所用，术语“物质滥用”可以参照精神障碍的诊断和统计手册，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中设定的标准进行定义，该手册由美国精神病协会的命名和统计小组(Task Force on Nomenclature and Statistics)制定。物质滥用的特征为不良适应模式的物质应用，显示出复发性和与这些物质重复使用相关的显著不良后果。如在DSM-IV中所叙述的，物质滥用定义为导致显著临床损伤或痛苦的不良适应模式的物质滥用，所述损伤或不良应激显示为一种(或多种)下面情况，在12个月周期内出现(1)导致未履行工作、学校或家庭中的主要职责的复发性物质使用；(2)对身体有危害性的复发性物质使用；(3)复发性物质相关的法律问题；和(4)尽管有持久性或复发性的由物质的作用引起或恶化的社会或人与人之间的问题，仍持续的物质使用。此外，DMS-IV要求，物质滥用的症状与物质依赖的标准不相符。
如文中所用，术语“物质依赖”，可以参照精神障碍的诊断和统计手册，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中设定的标准进行定义，该手册由美国精神病协会的命名和统计小组制定。DSM-IV中设定的物质依赖的标准是一种物质使用的模式，该模式导致由至少三种下面所述情况所证明的显著临床损伤或痛苦，所述情况可在相同的12个月周期内任何时间点出现(1)耐受性，其由下列特征进行定义(a)为达到所需作用，需要大量增加物质的量；或(b)随着持续使用相同量的物质，作用大大减少，(2)戒断，其由下列特征证明(a)对于特定物质的特征性戒断综合征；或(b)服用相同或密切相关的物质，以减轻或消除戒断综合征，(3)通常以比预期更大量或更长时间服用此物质；(4)持续需要或不能消除或控制物质使用；(5)大量时间被花费在获取物质、使用物质或从它的作用中恢复上；(6)由于物质使用，放弃或减少重要的社会、职业或娱乐活动；以及(7)继续物质使用，尽管对可能由这些物质引起或恶化的持久或复发性身体或心理问题了解。物质依赖可能伴有生理依赖性；这由耐受性和戒断存在所证明，或没有生理依赖性，此时没有耐受性和戒断存在的迹象。DSM-IV中设定的状况中的4种包括缓解(remission)。这些类型的缓解是基于由于依赖停止而消失的时间间隔，及是否持续存在一种或多种包括在依赖性标准中的症状。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗酒精中毒(例如酒精滥用、上瘾和/或依赖，包括用于戒酒、降低上瘾性和预防酒精摄入复发的治疗)和/或烟草滥用(例如，吸烟成瘾、停止和/或依赖，包括用于降低上瘾性和预防吸烟复发的治疗)。
根据本发明，在评价物质滥用时，可以参考，例如，关于药物使用和健康的全国调查(National Survey on Drug Use and Health)(NSDUH)，该文献从9种不同类别的违禁药品的使用中获取信息大麻、可卡因、海洛因、致幻剂、吸入剂、处方型止痛药、镇定剂、兴奋剂、镇静剂的非医学使用。在这些类别中，大麻麻醉剂(hashish)包括在大麻中，将crack认为是可卡因的一种形式。将几种药物归类在致幻剂类别中，包括LSD、PCP、仙人球膏(peyote)、仙人球毒碱(mescaline)、蘑菇和“Esctasy”(MDMA)。吸入剂包括多种物质，例如亚硝酸异戊酯、清洗液、汽油、涂料和胶。四种类型的处方型药物(止痛药、镇定剂、兴奋剂、镇静剂)涵盖多数通过处方或有时“在街头”非法可获得的药物。去氧麻黄碱被认为是一类兴奋药。应答者被要求仅报告没有给他们开处方的药物，或他们仅根据他们的经验或感觉服用的药物的使用。不包括非处方药和处方药的合法使用。NSDUH报告将四种处方型的药物类别合并为一类，称为“任何精神治疗剂”。
利用与例如啤酒、葡萄酒、威士忌、白兰地和混合型酒精饮料的消费频率有关的问题调查，NSDUH将酒精滥用进行分类。在给予调查问卷之前，给予调查对象涵盖这些饮料种类的示例的广泛列表。将一份“饮品”定义为一罐或一瓶啤酒、一杯葡萄酒或一冷酒器、一小杯(shot)酒或一份含有酒的混合饮料。当调查对象仅啜饮少量饮品时，不将如此认为是在消费。对于此报告，最初在三个水平上对酒精使用的流行率进行评估，对于男性和女性及对所有年龄而言，这三个水平如下定义 当前使用-在过去的30天中最少一份饮品(包括放纵使用和大量使用)。
放纵使用-在过去的30天中，至少有一次，在同一场合饮用五份或更多的饮品(包括大量使用)。
大量使用-在过去的30天中，至少有5天，在同一场合饮用五份或更多的饮品。
NSDUH还对烟草产品的使用进行分类，所述烟草产品包括香烟、嚼烟、鼻烟、雪茄和烟斗烟草(pipe tobacco)。为了分析的目的，嚼烟和鼻烟的数据合并为“无烟烟草”。将香烟使用定义为吸食“一支香烟的部分或全部”。NSDUH还进行了确定当前吸香烟者中的尼古丁依赖的调查。尼古丁依赖基于尼古丁依赖综合征标度(Nicotine Dependence SyndromeScale(NDSS))或Fagerstrom尼古丁依赖性测试(Fagerstrom Test ofNicotine Dependence(FTND))中的标准。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗药物上瘾(包括尼古丁、酒精和其它物质滥用的上瘾)的戒断。个体通常遭受尼古丁戒断症状，该症状是任何形式烟草的不连续使用造成的，所述任何形式烟草使用包括但不限于吸食香烟、雪茄或烟斗烟草，或口腔或鼻内摄入烟草或嚼烟。这些口腔或鼻内摄入烟草包括但不限于鼻烟和嚼烟。尼古丁使用的停止或尼古丁使用量的减少，通常在24小时内出现下列症状，包括烦躁和低落的情绪；轻微头晕；失眠；易怒、失意或发怒；焦虑；神经性震颤；精力难于集中；不安；心率减慢；食欲增加或体重增加；且渴求烟草或尼古丁。这些症状通常在社会、职业或其它重要的作用方面，引起临床上显著的痛苦或损伤。
阿片样物质一般是通过注射或口服，或者通过吸烟或鼻内摄入而自己施用，它的不连续施用或减用，通常导致出现特征性的阿片戒断状况。在阿片使用后，施用例如纳洛酮或纳曲酮的阿片拮抗剂也可引起上述戒断状况。阿片戒断具有一般与阿片激动剂效应相反的症状的特征。这些戒断症状可以包括焦虑；不安；肌肉疼痛，通常在背部和腿部；渴望阿片类物质；易怒并且对疼痛敏感性增加；情绪烦躁；恶心或呕吐；流泪；鼻溢；乳突扩张；毛发直立；出汗；腹泻；打呵欠；发烧；和失眠。当对例如海洛因的短作用型阿片类物质依赖时，在最近服用后的6-24小时内通常出现戒断症状，而对于例如美沙酮的较长效作用的阿片类物质，出现症状可能要花费2-4天。这些症状通常在社会、职业或其它重要的作用方面，引起临床上显著的痛苦或损伤。本发明最优选用于减轻一种或多种阿片戒断引起的症状，其中这些症状不是由一般医疗病症引起，且不能更好地由另外的医学障碍解释。
乙醇(含有乙醇的饮料)使用的减少或中断，导致了乙醇戒断病症的发作。乙醇戒断病症具有乙醇使用已经停止或减少后的4-12小时内，且乙醇血液浓度急剧下降时，开始出现症状的特征。这些乙醇戒断症状包括对乙醇的渴求；自发的机能亢进(例如出汗或脉搏速度超过100)；手震颤；失眠、恶心、呕吐；暂时视觉、触觉或听觉出现幻觉或错觉；精神运动性激动；焦虑；癫痫大发作。这些症状通常在社会、职业或其它重要的作用方面，引起临床上显著的痛苦或损伤。本发明最优选用于减轻一种或多种乙醇戒断，其中这些症状不是由一般医疗情况引起，且不能更好地由另外医学障碍解释。
根据另一实施方案，将本发明化合物与一种或多种治疗物质滥用的药物组合施用。在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种治疗烟草滥用的药物组合施用。这些药物包括尼古丁受体部分激动剂盐酸安非他酮(ZybanTM)和尼古丁代替治疗品。
仍根据另一实施方案，本发明化合物与一种或多种治疗酒精中毒的药物组合施用。所述药物例如阿片拮抗剂(例如纳曲酮，ReViaTM)、纳美芬、双硫仑(AntabuseTM)和阿坎酸(CampralTM)。
在某些实施方案中，将化合物与一种或多种减轻酒精戒断症状的药物组合施用，所述药物例如苯并二氮杂单类、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林和加巴喷丁(NeurontinTM)。在本发明的其它实施方案中，使用本发明化合物的治疗，同时伴有和/或紧跟教育和/或行为改变方案，以提高持续的对物质依赖或滥用的戒瘾。本发明的方法可能对治疗在康复或其它治疗方案中经常观察到的戒断症状特别有用。因此，由于将注意力集中在教育和行为改变目标上，所以这些方案可能更加有效，从而减少方案无法完成的发生率。
在某些实施方案中，通过施用本发明药物，将本发明化合物用于治疗一种或多种智力减退障碍。在其它实施方案中，这些智力减退障碍包括痴呆，例如老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损伤、年龄相关的认知减退、轻度神经性认知障碍、儿童和成人中的阿尔茨海默氏病和记忆减退、注意力减退障碍(ADD，还称为注意力减退活动过度障碍或ADHD)。在某些实施方案中，本发明提供了治疗儿科患者中的ADD和/或ADHD的方法，该方法包括给予上述患者施用式I化合物或其药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种认知障碍的方法。根据另一方面，认知障碍为学习障碍。这些学习障碍在本领域中是公知的，包括孤独症、诵读困难、Asperger氏综合征、类似于孤独症且有严重社会和沟通技能减退特征的神经生理学障碍；特定学习能力丧失，即涉及理解或使用口头或书面语言的一种或多种基本心理过程障碍，其可能显示为在听、思考、说、读、写、拼读或做数学计算方面的能力有缺陷；书写困难，即在成形字母或在规定的空间内书写方面有困难的障碍；计算障碍，即致使人们在做算术和理解数学概念方面有问题的障碍；运动障碍，身体系统的运动问题，其干扰个人对给定情况做出控制性或协调性的身体响应；视觉知觉缺陷，接收和/或加工来自视觉的准确信息困难，尽管视力没有任何问题；和听觉知觉缺陷，通过听觉方式接收准确信息困难，尽管听力没有问题。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种冲动性障碍(例如边缘人格障碍)、分裂性行为障碍或冲动控制障碍的方法。在某些实施方案中，本发明提供了治疗Tourette氏综合征(TS)的方法，TS为遗传的神经性障碍，它具有重复和无意识地身体运动(抽搐)和/或不可控地发出声音的特征。
根据另一方面，本发明提供了治疗一种或多种行为成瘾和成瘾障碍的方法。行为成瘾和成瘾障碍是在某些活动中由脑化学物质(例如5-羟色胺、肾上腺素(adrenaline)、肾上腺素(epinephrine)等)释放引起的知觉中毒而导致的。这类障碍在本领域中是公知的，包括赌博、性成瘾、进食障碍、花费成瘾、暴怒/愤怒、工作狂、锻练成瘾、冒险成瘾和完美主义，在此仅举几例。
在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种认知改善药物组合施用。这类药物在本领域中是公知的，包括盐酸多奈哌齐(AirceptTM)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂；加兰他敏、神经保护药物(例如美金刚)；ADD/ADHD药物(例如哌甲酯(RitalinTn″)、阿托西汀(StratteraTM)、哌甲酯、缓释(ConcertaTM)和苯丙胺/右苯丙胺(AdderallTM))。
根据另一方面，本发明提供了治疗性功能障碍的方法，该方法包括施用本发明化合物。在某些实施方案中，性功能障碍与抑郁症相关。在其它实施方案中，性功能障碍与通过施用5-羟色胺重摄取抑制剂治疗障碍有关。本发明化合物可用于治疗男性和女性的性功能障碍。这类障碍包括男性勃起功能障碍(MED)和例如女性性唤起功能障碍(FSAD)的女性性功能障碍(FSD)。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗一种或多种与性功能障碍相关的障碍的方法，所述性功能障碍包括HSDD，特征为缺乏或缺失性幻想和对性活动的欲望；FASD，特征为持续或重发性的无力达到或维持直到性活动完成、对性刺激产生足够的润滑-膨胀响应；FOD特征为在正常性刺激状态后持续或重发性地延迟或缺失性高潮；性疼痛障碍，例如性交疼痛和阴道痉挛；和/或以没有或几乎没有性欲望以及没有或几乎没有性想法或幻想的女性为特征的HSDD。
根据另一具体实施方案，将本发明化合物与一种或多种治疗男性性功能障碍(男性勃起功能障碍)的药物组合施用。这些药物在本领域中是公知的，包括多巴胺能药物(例如D2、D3或D4激动剂和阿扑吗啡)；NPY(神经肽Y)(优选NPY-I和/或NPY-5抑制剂)；黑皮质素受体激动剂或调节剂或黑皮质素增强子；NEP抑制剂；PDE抑制剂(优选cGMP PDE-5抑制剂)；铃蟾肽受体拮抗剂或调节剂和可溶性分泌内肽酶抑制剂(SEPi)。在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种例如前列地尔或昔多芬的治疗男性性功能障碍的药物组合施用。
根据另一具体实施方案，将本发明化合物与一种或多种治疗女性性功能障碍的药物组合施用。这些药物在本领域中是公知的，包括雌激素受体调节剂(例如雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂)；睾酮代替药物，睾酮(Tostrelle)、二氢睾酮、脱氢表雄酮(DHEA)；睾酮植入片，例如脱氢雄酮、雌激素、雌激素、甲羟孕酮、酯酸甲羟孕酮(MPA)；雌激素和甲基睾酮激素代替治疗药物的组合产品，倍美力(Premarin)、Cenestin、Oestrofeminal、Eq uin、Estrace、诺坤复(Estrofem)、Elleste Solo、雌激素阴道环、EastradermTTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、爱斯替、Estratest HS、替勃龙(Tibolone)；多巴胺能药物，例如阿朴吗啡或选择性D2、D3或D2/D3激动剂，例如普拉克索和罗匹妥英；NPY(神经肽Y)抑制剂，例如NPY1或NPY5抑制剂的NPY(神经肽Y)抑制剂，优选NPY1抑制剂；黑皮质素受体调节剂或黑皮质素增强子，例如美拉诺坦II、PT-14、PT-141；NEP(中性内肽酶)抑制剂；PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如昔多芬和/或铃蟾肽受体调节剂。
根据本发明，本发明化合物可用于治疗例如人类的哺乳动物所遭受的多种不同类型疼痛中的任何一种。例如，本发明化合物可以用于治疗急性疼痛(持续时间短)或慢性疼痛(定期复发或持久的)，无论是中枢的或外周的。
可以是急性或慢性的且可以用本发明的方法进行治疗的疼痛实例包括炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、腰骶疼痛、颈或上背疼痛、内脏疼痛、躯体疼痛、神经性疼痛、癌症疼痛、由损伤或手术引起的疼痛(例如灼伤疼痛)或例如偏头痛或紧张性头痛的头痛、或这些疼痛的组合。本领域的技术人员可知道，这些疼痛可能与另外的疼痛重叠。例如，由炎症引起的疼痛还可能是内脏或肌肉骨骼的疼痛。
在本发明的一个具体实施方案中，将一种或多种本发明化合物给予哺乳动物施用，以治疗慢性疼痛，例如，与外周或中枢神经系统中的例如损伤或病理变化有关的神经性疼痛；癌症疼痛；与例如腹部、骨盆和/或会阴区域或胰腺炎有关的内脏疼痛；与例如下背或上背部、脊柱、纤维肌痛(fibromylagia)、颞下颌关节或肌筋膜疼痛综合征有关的肌肉骨骼疼痛；与例如骨或关节退行性障碍(例如骨性关节炎、类风湿性关节炎或脊柱狭窄)相关的骨疼痛；例如偏头痛或紧张性头痛的头痛；或与感染例如HIV、镰刀形红细胞贫血症、自身免疫障碍、多发性硬化症或例如骨关节炎或类风湿性关节炎的炎症相关的疼痛。
在一些实施方案中，按文中所述的方法，用本发明化合物治疗慢性疼痛，所述慢性疼痛为神经性疼痛、内脏疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、头痛、癌症疼痛或炎性疼痛或它们的组合。炎性疼痛可以与例如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤的许多医学病症相关。神经性疼痛可以与例如糖尿病神经病变、外周神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰部或颈部神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、casualgia、丘脑综合征、神经根性撕脱伤或由导致外周和/或中枢致敏的损伤引起的神经损伤(例如幻肢痛)、反射性交感营养不良或开胸术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏或例如带状疱疹或HIV的病毒或细菌感染或者它们的组合。本发明的治疗方法另外包括疗法，其中神经性疼痛是继发于转移渗入(metastatic infiltration)、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑病症相关的中枢疼痛病症的病症。
在一些情况下，上面所述的神经性疼痛还可以分类为“疼痛性小纤维神经病变”，例如自发性小纤维疼痛感觉的神经病变；或“疼痛性大纤维神经病变”，例如demylinating神经病变或轴突神经病变；或它们的组合。例如在J.Mendell等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)2003，3481243-1255中对这些神经病变进行更加详细的描述，将其全部内容在此引入作为参考。
在另一实施方案中，可将本发明中的有用的化合物施用，以完全地或部分地抑制神经性疼痛病症，阻止它的进展。例如可以将本发明化合物施用至处于神经性疼痛病症进展的危险下的哺乳动物，例如感染带状疱的哺乳动物或正在进行癌症治疗的哺乳动物。
在一个实施方案中，可将本发明中的有用的化合物在手术过程之前或之中施用，以部分地或完全地抑制与手术过程相关的疼痛的发展。
如前面提到的，本发明的方法可以用于治疗躯体和/或内脏性质的疼痛。例如，可以按本发明的方法治疗的躯体疼痛，包括与在手术期间遭受的结构或软组织损伤、牙科操作、烧伤或创伤性身体损伤相关的疼痛。可以按本发明的方法治疗的内脏疼痛，包括与内部器官疾病相关或由其引起的那些类型的疼痛，所述内部器官疾病例如溃疡性结肠炎、肠易激综合征、过敏性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道障碍或者它们的组合。本领域技术人员还将知道，根据本发明方法治疗的疼痛还可能与痛觉增敏、异常性疼痛病症或它们两者相关。此外，根据本发明进行治疗的慢性疼痛可能伴有或不伴有外周或中枢增敏。
本发明还提供了本发明化合物治疗与女性病症相关的急性和/或慢性疼痛(还可称为女性特定疼痛)的用途。这些类型的疼痛包括由女性单独遇到或主要由女性遇到的疼痛，包括与月经、排卵、妊娠或分娩、流产、异位妊娠、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆内脏的刺激、子宫肌瘤、子宫内膜异位(adenomyosis)、子宫内膜异位(endometriosis)、感染和炎症、骨盆器官缺血、梗塞、腹内粘连、骨盆内脏的解剖学上的畸变、卵巢脓肿、骨盆托损失、肿瘤、骨盆充血相关的疼痛或非妇科原因涉及到的疼痛。
在某些实施方案中，本发明的化合物与止痛药组合施用。可以与本发明组合施用的止痛药的实例包括但不限于镇痛药，例如非麻醉性镇痛药或麻醉性镇痛药；抗炎药，例如非甾体抗炎药(NSAIDs)、甾体药物或抗风湿药；偏头痛制剂，例如β-肾上腺素能阻滞剂、麦角衍生物或异美汀；三环抗抑郁药，例如阿米替林(amitryptyline)、地昔帕明或丙咪嗪；抗癫痫药，例如加巴喷丁、卡马西平、托吡酯、丙戊酸钠或苯妥英；α2激动剂或选择性5-羟色胺重摄取抑制剂/选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂；或者它们的组合。
本领域技术人员将知道，文中描述的一些药物有减轻多重病症(例如疼痛和炎症)的作用，而其它药物可能只减轻一种症状(例如疼痛)。有多重特性的药物的具体实例为阿司匹林，当给予高剂量时，阿司匹林为抗炎药，但是在较低剂量时，仅为止痛药。止痛药可以包括任何前面提到的药物的组合，例如止痛药可以为混合有麻醉性镇痛药的非麻醉性镇痛药。
在本发明的实施中有用的非麻醉性镇痛药包括，例如阿司匹林的水杨酸类化合物、布洛芬(Motrin_，Advil_)、酮洛芬(Orudis_)、萘普生(Naprosyn_)、对乙酰氨基酚、吲哚美辛或它们的组合。可以与本发明化合物组合使用的麻醉性镇痛药的实例包括阿片类镇痛药，例如芬太尼(fentenyl)、舒芬太尼、吗啡、氢吗啡酮、可待因、羟考酮、丁丙诺啡或它们的可药用盐或者上述物质的组合。可以与本发明化合物组合使用的抗炎药的实例包括但不限于阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(Lodine_)；COX-2抑制剂，例如塞来考昔(Celebrex_)、罗非考昔(Vioxx_)、伐地考昔(Bextra_)、帕瑞考昔、艾托考昔(MK663)、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氢_唑-4-基)苯磺酰胺、达布非酮、氟舒胺、4-(4-环己基-2-甲基-5-_唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氢-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺酰基)苯基)环-丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氢-3，3-二甲基-5-苯并-呋喃基)-4-环丙基丁-1-酮或它们的生理上可接受的盐、酯或溶剂合物；舒林酸(Clinoril_)；双氯芬酸(Voltaren_)；吡罗昔康(Feldene_)；二氟尼柳(Dolobid_)、萘丁美酮(Relefen_)、奥沙普秦(Daypro_)、吲哚美辛(Indocin_)；或甾体类，例如Pediaped_泼尼松龙磷酸钠口服液、Solu-Medrol_注射用的甲泼尼龙琥珀酸钠、商标为Prelone_的泼尼松龙糖浆。
此外，根据本发明，可以用于治疗例如与类风湿性关节炎相关的疼痛的抗炎药的实例包括得自商业的EC-Naprosyn_缓释片剂、Naprosyn_、出自Roche Labs的Anaprox_和Anaprox_DS片剂及Naprosyn_混悬剂形式的萘普生；商标为Celebrex_的塞来考昔片剂；商标为Vioxx_的罗非考昔；商标为Celestone_的倍他米松；商标为Cupramine_的青霉胺胶囊；商标为Depen_的可滴定的青霉胺片剂；商标为Depo-Medrol_的醋酸甲泼尼龙可注射混悬剂；AravaTM来氟米特片剂；商标为Azulfidine EN-tabs_的柳氮磺吡啶的缓释片剂；商标为Feldene_的吡罗昔康胶囊；Cataflam_双氯芬酸钾片剂；Voltaren_双氯芬酸钠缓释片剂；Voltaren_-XR双氟芬酸钠延长释放片剂；或Enbrel_etanerecept产品。
用于治疗炎症，特别是类风湿性关节的另外其它药物的实例包括免疫抑制剂，例如商标为GengrafTM的环孢菌素胶囊、商标为Neoral_的环孢菌素胶囊或口服液或商标为Imuran_的硫唑嘌呤片剂或IV注射剂；商标为Indocin_的吲哚美辛胶囊、口服混悬剂或栓剂；商标为Plaquenil_的硫酸羟氯喹；或Remicade_用于IV注射的英夫利昔单抗重组体；或金化合物，例如金锘芬或Myochrisyine_硫代苹果酸金钠注射剂。
作为5-HT2C调节剂，本发明化合物可用于治疗多种障碍。这些障碍包括月经前综合征、例如帕金森病的运动(motion or motor)障碍和癫痫；偏头痛、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)和缄默症。
在其它实施方案中，本发明化合物用于治疗一种或多种例如与创伤、中风和脊柱损伤、神经变性疾病、或毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)、或帕金森病相关的中枢神经系统缺陷。因此，本发明化合物可以在所涉及的疾病或创伤期间或之后，用来改善或抑制中枢神经系统活性的进一步退化。这些改善包括维持或提高运动或活动技能、控制性、协调性和力量。
5.药学上可接受的组合物 在其它实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包括至少一种式I或式VII化合物或者它们的药学上可接受盐，和一种或多种药学上接受的载体、赋形剂或稀释剂。这类组合物包括治疗或控制中枢神经系统疾病状态或病症的药物组合物。在某些实施方案中，本组合物包含一种或多种式I或VII化合物的混合物。
在某些实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物包括至少一种式I或VII化合物，或者它们的药学上可接受盐，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。根据可接受的药学方法制备这些组合物，所述药学方法例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所描述的方法，将此书的全部内容在此引入作为参考。药学上可接受的载体是那些与制剂中的其它成分可配伍的并且是生物可接受的载体。
可以将式I或VII化合物经口或胃肠外单独或与常规药学载体混合施用。可用的固体载体可以包括一种或多种物质，所述物质可以作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体为与微粒活性成分混合的微粒固体。在片剂中，活性成分与有适当比例的必需压缩特性的载体混合，并压成所需形状和大小。散剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。适当的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂。可以将活性成分溶解或混悬在药学可接受的液体载体中，例如，水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以包含其它适当的药学添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、染料、粘性调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。对于口服或胃肠外施用而言，适当的液体载体的实例包括水(特别是包含例如纤维素衍生物的上述添加剂的水，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单羟基醇和多羟基醇，例如乙二醇)和它们的衍生物以及油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外施用而言，载体还可以是油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。将无菌液体载体用于形成胃肠外施用的组合物的无菌液体中。就加压组合物而言，液体载体可以为卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
为无菌溶液或混悬液的液体药物组合物可以通过例如肌内、腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液可以通过静脉注射施用。口服施用的组合物可以为液体或固体形式。
式I或VII化合物可以以常规栓剂形式经直肠或阴道施用。对于经鼻或支气管吸入或吹入施用而言，可以将式I或VII化合物制成水溶液或部分水溶液，然后这些溶液可以以气雾剂形式使用。通过使用经皮贴剂还以将式I化合物经皮施用，所述贴剂包含活性化合物和载体，该载体对活性化合物是惰性的，对皮肤没有毒性，并能使药物经皮系统性吸收至血流中，从而将药物递送。载体可以有许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶剂和闭合装置(occlusive devices)。乳膏和软膏可以为粘稠液体或水包油或油包水型的半固体乳剂。由分散在含有活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末组成的糊剂也可能是适当的。许多闭合装置可以用于将活性成分释放到血流中，例如覆盖含有活性成分且含有或不含载体的贮存库的半渗透性膜，或含有活性成分的基质。其它闭合装置可在文献中发现。
优选的药学组合物为单位剂量形式的，例如片剂、胶囊、散剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，将组合物分为含有适当量活性成分的单位剂量；单位剂量形式可以为经包装的组合物，例如包装的散剂、管形瓶、安瓿、预填装的注射器或包含液体的袋剂。单位剂量形式可以为，例如，胶囊或片剂本身，或可以为包装形式的适当数量的任何上述组合物。
提供给患者的式I或VII化合物的量将根据所施用的物质、施用的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用的方式等而变化。在治疗应用中，将足够量的式I化合物提供给患有病症的患者，以治疗或至少部分治疗病症和它的并发症的症状。完成上面情况的足够量为前面文中所述的“治疗有效量”。治疗具体案例所用的剂量必须由主治医师主观决定。涉及的变量包括具体的病症和患者的体积、年龄和响应模式。在主治医师的指导下，用自觉施用的相同方法治疗物质滥用。一般来讲，起始剂量为约5mg每天，日剂量逐渐增加到约150mg每天，以在患者中提供所需的剂量水平。
在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物的前药。如文中所用，术语“前药”指化合物在体内通过代谢方法(例如水解)可转变为式I化合物。各种形式的前药在本领域中是公知的，例如在Bundgaard，(编者)，前药的设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(编者)，酶学中的方法(Methods in Enzymology)vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(编者)前药的设计和应用，药物设计和开发的教科书(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，药物递送综述杂志(Journal of Drug Delivery Reviews)，81-38(1992)，Bundgaard，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(编者)作为新的药物递送体系的前药(Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems)，American Chemical Society(1975)，将上述每份文献的全部内容在此引入作为参考。
实施例 如以下实施例中描绘的，在某些示例性的实施方案中，化合物是按照以下通用方法制备的。应理解尽管通用方法描绘了本发明的某些化合物的合成，除了以上建立的方案和本领域普通技术人员已知的其他方法以外，以下通用方法如本文所述，可用于所有化合物及这些化合物的亚类和种类中。
中间体1 (7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲醇向3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛(47.09g，0.20mol)在(1∶1)四氢呋喃∶乙醇(1000mL)的溶液中加入溴丙二酸二乙酯(57.38g，0.24mol)和叔丁醇钾(26.93g，0.24mol)，将反应混合物在70℃加热12h。反应混合物放冷至室温并将溶剂真空除去得到粗品固体。将固体溶于四氢呋喃(1000mL)，加入氢氧化钠水溶液(1.0M，250mL)，将反应混合物在室温搅拌4h。反应混合物用浓盐酸酸化(pH1-2)，水层用乙酸乙酯提取(3×250mL)，合并的有机层用水(2×250mL)、饱和氯化钠水溶液(250mL)清洗，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂得到粗品固体的羧酸。向冷却至0℃的羧酸(2.75g，0.01mol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(1.0M，30mL)，将反应混合物室温搅拌12h。反应混合物通过缓慢加入甲醇淬灭。真空除去溶剂，残留物用闪式柱色谱(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶7)纯化得到白色固体(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲醇1.59g(61％)。mp123-126℃。C9H9BrClO2的分析理论值C，41.34；H，2.31。实测值C，41.68；H，2.04。
中间体2 2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 向冷却至0℃的三苯基膦(1.44g，5.48mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.11g，5.48mmol)接着加入邻苯二甲酰亚胺(0.81g，5.48mmol)，将反应混合物搅拌10min。然后加入(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲醇(1.37g，5.22mmol)，反应在0℃再搅拌1h。反应混合物加水(1mL)淬灭反应，真空除去溶剂得到粗品固体。将固体混悬于水中(100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层，合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(50mL)清洗，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂得到粗品残留物。用闪式柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶5)得到1.73g(85％)的白色固体2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，mp194-198℃；HRMS-ESI(m/z)C17H9BrClNO3[M+H]+理论值388.94545；实测值389.9553。
中间体3 2-[(5-氯-7-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 向加热至90℃的2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.500g，1.28mmol)、二氯二(三-o-甲苯基膦)钯(II)(0.101g，0.128mmol)、和碳酸钾(0.531g，3.84mmol)的二_烷(20mL)和水(1mL)的混悬液中加入苯基硼酸(0.390g，3.20mmol)，反应允许搅拌1h。将反应冷却至室温，过滤(硅藻土)，真空除去溶剂得到粗品残留物。用闪式柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到0.422g(85％)的白色固体2-[(5-氯-7-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，mp163-166℃。
下面的化合物通常按照中间体3描述的方法制备。中间体4 2-{[5-氯-7-(2-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 从2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-氟苯基硼酸得到2-{[5-氯-7-(2-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(63％)白色固体，mp138-143℃。中间体5 2-{[5-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 从2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-氯苯基硼酸得到2-{[5-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(69％)白色固体，mp153-158℃。中间体6 2-{[5-氯-7-(2-甲苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 从2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-甲基苯基硼酸得到2-{[5-氯-7-(2-甲苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(62％)白色固体，mp163-167℃。
中间体7 2-{[5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 从2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-甲氧基苯基硼酸得到2-{[5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(63％)白色固体，mp149-153℃。
中间体8 2-((5-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮 从2-[(7-溴-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和2-(三氟甲基)苯基硼酸得到2-((5-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(60％)白色固体，mp160-163℃。
实施例1 [(5-氯-7-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺向2-[(7-苯基-5-氯-1-苯并呋喃-2-基)甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.382g，0.985mol)在乙醇(10mL)中的混悬液中加入甲基胺(33％在乙醇中，20mL)，将反应混合物加热至70℃并搅拌1h。反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中并用水(2×20mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)清洗，干燥(硫酸镁)，并真空除去溶剂。用闪式柱色谱纯化(硅胶，10％氢氧化铵在甲醇∶乙酸乙酯1∶9)得到无色油，将油溶于异丙醇(2mL)并加入氯化氢(1.0N在乙醚中，5mL)。将得到的沉淀物过滤，清洗(二乙醚)，并干燥得到0.165g(57％)的白色固体[(5-氯-7-苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲基]胺，mp＞225℃。
以下化合物总体上按照实施例1描述的方法制备实施例2 {(5-氯-7-(2-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-{[5-氯-7-(2-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮得到{(5-氯-7-(2-氟苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺(25％)白色固体。mp 218-223℃(dec)。
实施例3 {(5-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-{[5-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮得到{(5-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺(32％)白色固体。mp 247-250℃(dec)。
实施例4 {(5-氯-7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-{[5-氯-7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮得到{(5-氯-7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺(33％)白色固体。mp 219-222℃(dec)。
实施例5 {(5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-{[5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮得到{(5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺(36％)白色固体。mp 228-231℃(dec)。实施例6 ({5-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺从2-({5-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮得到({5-氯-7-[2-(三氟甲基)苯基]-1-苯并呋喃-2-基}甲基)胺(20％)白色固体。mp215-218℃(dec)。实施例7 {[7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-[7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到{[7-(2，6-二氯苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺白色固体。mp 213-215℃。实施例8 {[5-氟-7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-(5-氟-7-(2-甲基苯基)-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到{[5-氟-7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺白色固体。mp 193-194℃。实施例9 {[7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲基)胺从2-[7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到{[7-(2，4-二氯苯基)-5-氟-苯并呋喃-2-基]甲基)胺白色固体。mp 190℃(dec)。实施例10 1-[5-氟-7-(2甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-[5-氟-7-(2-甲氧基苯基)-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到1-[5-氟-7-(2甲氧基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 128-130℃。实施例11 1-[7-(2，5-二氯苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-[7-(2，5-二氯苯基)-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到1-[7-(2，5-二氯苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 245-247℃。
实施例12 1-[7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-(7-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮得到1-[7-2-(甲基苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 222-224℃。
实施例13 1-[7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-[7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到1-[7-(4-氯-2-甲基苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 172-174℃。
实施例14 1-[7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-[7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到1-[7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 208-210℃。实施例15 1-[7-(2，6-二氯苯基-1-苯并呋喃-2-基)甲胺从2-[7-(2，6-二氯苯基)-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到1-[7-(2，6-二氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 260-262℃。
实施例16 1-[6-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-[6-氯-7-(2-氯苯基)-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到[6-氯-7-(2-氯苯基)-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp 208-210℃。
实施例17 1-[7-(2-氯苯基)-6-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺从2-[7-(2-氯苯基)-6-氟-苯并呋喃-2-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮得到1-[7-(2-氯苯基)-6-氟-1-苯并呋喃-2-基]甲胺白色固体。mp＞250℃。 生物学实验 用几种标准的药理学实验方法，对本发明化合物作为5-HT2C激动剂或部分激动剂的能力进行确定；所用的方法和获得的结果提供在下面。在这些实验方法中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间-氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)异丙胺。
为了评价各种式I化合物对5-HT2C受体的活性而言的亲和性，将用表达人5-羟色胺-2C(h5-HT2C)受体的cDNA转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系维持在加有胎牛血清、谷氨酰胺和标记鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP)和次黄嘌呤胸苷(HT)的DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基)中。使细胞在大的培养皿中生长至汇合，中间更换培养基并分裂。一旦生长至汇合，用刮除法收获细胞。将收获的细胞混悬在半体积的新鲜的生理学的磷酸缓冲盐水(PBS)溶液中，并低速离心(900×g)。将此操作再重复一次。然后用设定(setting)为#7的polytron，将收集的细胞在10体积的50mMTris.HCl(pH 7.4)和0.5mM EDTA中匀浆15秒钟。将匀浆在900×g下离心15分钟，除去核粒子和其它细胞碎片。弃去沉淀物(pellet)，将上清液在40000×g下再离心30分钟。将得到的沉淀物重新混悬在少量体积的Tris.HCl缓冲液中，确定10-25μL体积的等分试样中的组织蛋白质含量。根据Lowry等人(J.Biol.Chem.，193265(1951))所述的方法进行蛋白含量测定，将牛血清白蛋白(BSA)用作标准品。用包含0.1％抗坏血酸、10mM帕吉林和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl缓冲液调整混悬的细胞膜的体积，以得到组织蛋白质浓度为1-2mg每ml的混悬液。将制备的膜混悬液(多倍浓缩液)分为1ml体积的等分试样，并在-70℃下贮存待在后面的结合实验中使用。
在96孔微滴定板中进行结合测定，总体积为200μL。向每一孔中加入60μL由pH 7.4的50mM Tris.HCl缓冲液组成且含有4mM CaCl2的孵育缓冲液；20μL[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)。
解离常数，人类5-羟色胺5-HT2C受体的[125I]DOI的KD为0.4nM，这是用[125I]DOI浓度增加的饱和结合测定的。最后加入含有50μg受体蛋白的100μL的组织混悬液，开始反应。在加在20.0μL体积中的1μM未标记的DOI存在下，测定非特异性结合。将测试化合物加入到20.0μL中。将混合物在室温下孵育60分钟。通过快速过滤中止孵育。用Packard_Filtermate 196捕获器，将结合的配体-受体复合物经96孔过滤器过滤。将捕获到过滤盘上的结合的复合物在真空干燥箱中加热到60℃干燥，在装有六(6)光电倍增管检测器的Packard TopCount_中，用40μLMicroscint-20闪烁液，通过液体闪烁测定放射活性。
特异性结合定义为总的结合放射活性减去1μM未标记的DOI存在时的结合量。将各种浓度的测试药物存在时的结合，以无药物时的特异性结合的百分数表示。然后将这些结果以log％结合对log测试药物的浓度作图。数据点的非线性回归分析得到测试化合物的IC50和Ki值，置信区间为95％。或者，对数据点下倾的线性回归线作图，IC50值可以从曲线上读出，通过解下面的方程可以确定Ki值 其中，L为所用的放射性配体的浓度，KD为受体的配体的解离常数，两者都以nM表示。
各种参考化合物的Ki值(95％置信区间)提供在表2中。
表2各种参考化合物的Ki数据 通过下面的方法测定式I化合物对钙动员的影响，从而估测它们对脑5-HT2C产生激动剂响应的能力，所述方法为将稳定表达人5-HT2C受体的CHO细胞在添加10％胎牛血清和非必需氨基酸的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中进行培养。在对5-HT2C受体刺激的钙动员进行评价的24小时之前，将细胞以40K细胞/孔浓度铺板在澄清见底黑色板壁的96孔板中。对于钙研究而言，在Hank氏缓冲的盐水(HBS)中及37℃下，将细胞加载钙指示剂染料Fluo-3-AM，处理60分钟。在室温下用HBS洗涤细胞，并转移到荧光成像读板仪中(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，采集钙的影像。用氩离子激光器在488nm进行激发，并使用510-560nm的发射过滤器。以1秒时间间隔采集荧光影像和相对强度，用FLIPR的内部流控模块进行10次基线测量后，加入激动剂对细胞进行刺激。荧光量的增加与细胞内钙的增加相对应。
为了对激动剂的药理学进行评价，用原始荧光计数数据的最大量减去最小量计算，测定响应不同浓度激动剂的钙变化。然后，将钙变化用使用最大有效浓度5-HT时观察到的响应的百分比表示。通过使用4-参数对数函数的log浓度％最大量5-HT响应曲线的非线性回归分析，对EC50值进行估测。在某些实施方案中，本发明化合物提供了约≤1000nM的EC50值。在其它实施方案中，本发明化合物提供了约≤100nM的EC50值，任在其它实施方案中，约≤20nM，仍在其它实施方案中，约≤5nM，且在某些实施方案中，约≤2nM。
各种参考化合物的EC50值提供在下表3中。
表3各种参考化合物的EC50数据 以下的表4显示了在以上所述分析中本发明所选择的化合物的活性结果。化合物编号相应于表1中的化合物编号，见上文。标明为“A”活性的化合物提供的Ki值在0.01至1nM之间；标明为“B”活性的化合物提供的Ki值在1和10nM之间；标明为“C”活性的化合物提供的Ki值在10和100nM之间。标明为“D”活性的化合物提供的EC50值小于10nM；标明为“E”活性的化合物提供的EC50值在10nM和200nM之间；且标明为“F”活性的化合物提供的EC50值在200nM和2000nM之间。
表4.所选的化合物的5-HT2c活性 因此，本发明的化合物对脑5-羟色胺5HT2c受体具有亲和力并且具有激动剂以及部分激动剂活性。因此，对于本文以上所述的中枢神经系统病症的治疗而言，其是令人感兴趣的。
在该文中引用的或描述的每份专利、专利申请和出版物的全部内在此引入作为参考。
虽然申请人在此列举了许多本发明的实施方案，但是显而易见的是，可以改变所述的基本构思，以提供其它利用本发明化合物和方法的实施方案。因此，应当理解，本发明的范围用本申请的权利要求进行定义，而不是通过在此以举例的方式列举的具体实施方案进行定义。
权利要求
1.式I的化合物
或其可药用的盐；其中
R1和R1’的每一个独立地是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基；
R2、R3和R4的每一个独立地是氢、卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN；
Ar是噻吩基、呋喃基、吡啶基、或苯基，其中Ar任选地可被一个或多个Rx基团取代；
每个Rx独立地是卤素、-OH、-CN、低级烷基、低级烷氧基、-CF3或-OCF3；且n是1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中式I的R1和R1’之一是氢，R1和R1’中的另一个是氢、甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或环丙基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R1’都是氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R1’都不是氢。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4都是氢。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2、R3和R4中至少一个独立地是卤素。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢且R3和R4独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN。
8.根据权利要求7的化合物，其中R2和R4都是氢且R3是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
9.根据权利要求7的化合物，其中R2和R3都是氢且R4是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
10.根据权利要求1的化合物，其中Ar是未取代的苯基。
11.根据权利要求1的化合物，其中Ar是在邻位至少有一个取代基的苯基。
12.根据权利要求11的化合物，其中Ar是在邻位至少有一个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基的取代基的苯基。
13.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自
14.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物为式II、III、IV、V、VI或VII
或其可药用盐，其中每个Rx独立地是卤素、OH、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、或CN。
15.根据权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自
16.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和一种或多种可药用的载体。
17.权利要求16的组合物，还包含选自抗精神病药、抗抑郁药、抗肥胖药、用于调节膀胱活性的药物、阿片拮抗剂、治疗ADD或ADHD的药物、认知改善药、治疗性功能障碍的药物或止痛药的其他药物。
18.在患者中治疗至少一种选自精神障碍、焦虑症、双相情感障碍、抑郁症、月经前综合征(PMS)、月经前焦虑障碍(PMDD)、进食障碍、膀胱控制障碍、物质滥用或物质依赖、认知障碍、ADD或ADHD、冲动性疾病、上瘾性疾病、男性或女性性功能障碍、疼痛、运动障碍、帕金森病、癫痫、偏头痛、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍、缄默症、或一种或多种中枢神经系统缺陷的病症的方法，包括给患者施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物或包含根据权利要求1的化合物的组合物。
19.权利要求18的方法，其中所述精神障碍为精神分裂症、妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型精神分裂症、精神分裂症样疾病、分裂情感性精神病、妄想症、物质诱导的精神障碍和其它没有具体指出的精神障碍；L-DOPA-诱导的精神病；与阿尔茨海默氏痴呆有关的精神病；与帕金森病有关的精神病；与路易体病有关的精神病。
20.权利要求18的方法，其中所述疾病为双相情感障碍，并选自I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和循环情感障碍；双相躁狂、痴呆和有精神病特征的抑郁症，或双相抑郁和双相躁狂之间的循环。
21.权利要求18的方法，其中所述抑郁症为重性抑郁障碍、季节性情感障碍、心境恶劣障碍、物质诱导的情绪障碍、其它没有具体指出的抑郁症、难治性抑郁症、重性抑郁发作。
22.权利要求21的方法，该方法还包括给予患者抗抑郁药物，所述抗抑郁药物选自5-羟色胺重摄取抑制剂(SRIs)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(SNRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、三重摄取抑制剂、褪黑激素激动剂、上神经递质摄取阻滞剂(SNUBs)、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)或物质P/神经激肽受体拮抗剂。
23.权利要求18的方法，其中所述认知障碍为学习障碍。
24.权利要求18的方法，其中所述患者为进行肥胖治疗的患者。
25.权利要求18的方法，其中患者为进行ADD或ADHD治疗的患者。
26.权利要求18的方法，其中所述物质滥用物质依赖中的物质为娱乐物质、有药理作用的物质、镇定剂、兴奋剂、镇静剂、或违禁药物。
27.权利要求18的方法，该方法还包括给予患者另外的药物，所述药物选自抗精神病药物、抗抑郁药物、抗肥胖药物、用于调节膀胱活性的药物、阿片拮抗剂、治疗ADD或ADHD的药物、认知改善药物、治疗性功能障碍的药物或止痛药。
28.治疗患者的精神分裂症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求16的组合物。
29.治疗患者的双相情感障碍的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求16的组合物。
30.治疗患者的抑郁症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的根据权利要求16的组合物。
31.根据权利要求1至15中任何一项的化合物在制备治疗病症的药物中的用途，所述病症选自至少下列病症之一精神疾病、焦虑症、双相情感障碍、抑郁症、月经前综合征(PMS)、月经前焦虑障碍(PMDD)、进食障碍、膀胱控制障碍、物质滥用或物质依赖、认知障碍、ADD或ADHD、冲动性疾病、上瘾性疾病、男性或女性性功能障碍、疼痛、运动障碍、帕金森病、癫痫、偏头痛、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障碍、缄默症、或一种或多种中枢神经系统缺陷。
全文摘要
提供了式I化合物或其可药用盐其中R1、R1’、R2、R3、R4、n和Ar的每一个如说明书所定义，其为脑5-羟色胺受体的2c亚型的激动剂或部分激动剂。本化合物和含有本化合物的组合物可用于治疗多种中枢神经系统障碍例如精神分裂症。
文档编号A61K31/343GK101203218SQ200680022570
公开日2008年6月18日 申请日期2006年4月21日 优先权日2005年4月22日
发明者J·L·格罗斯, G·P·斯塔克, 周大卉, 宏 高 申请人:惠氏公司