专利名称：调节葡萄糖代谢及其相关状况并延长寿命的饮食方法
技术领域：
本发明涉及治疗与葡萄糖代谢相关的异常状况的方法。本发明还涉及延长寿命，尤其是通过调节葡萄糖代谢和减小胰岛素耐药性，来延长寿命的方法。
背景技术：
人们已知，伴侣动物遭受许多与人类同样的疾病困扰。因此，用于预防和治疗犬和猫的方法紧紧跟随用于人类的方法并不少见。例如，糖尿病是猫所患的最为频繁地诊断出的内分泌病之一，并且对猫的糖尿病的治疗类似于对人类糖尿病的治疗。人类的治疗方法，例如胰岛素治疗、口服降血糖药物以及通过饮食调节葡萄糖代谢和体重减轻，也经常用于家猫和家犬的治疗。
人类的饮食传统上含有高含量的碳水化合物，而伴侣动物、尤其是猫的饮食，也一直含有高含量的碳水化合物。然而，近年来的研究表明，高碳水化合物的摄入可能与葡萄糖代谢异常有关，并且疾病状态与葡萄糖代谢异常有关。作为对这些研究的响应，已经配制了能够减少碳水化合物摄入的饮食，旨在希望碳水化合物摄入的减少能够提供更健康的饮食和能够更有效地控制葡萄糖代谢或与其相关的疾病状态。
对于人类，熟知的Atkin饮食提倡在饮食中使用较高含量的蛋白质和脂肪但减少碳水化合物的摄入，这导致了来自于碳水化合物的热量摄入的百分比的显著减少，尽管饮食并不要求减少总体摄入的热量。对于伴侣动物，如美国专利6,203,825中所描述的那些饮食以及那些商业上提供的如Purina DMDiabetes Management Feline Formula(Nestle Purina Pet Care Company)，也限制了源自碳水化合物的热量百分比。这类饮食，如在包含于美国专利6,203,825中的实施例中大致所述，如饮食1至3，提供了以饮食脂肪形式的热量高百分比(饮食1(55％)，饮食2(48％)和饮食3(61％)。源自饮食脂肪的热量高百分比使得动物具有易于增加体重的危险。这是一个限制来自碳水化合物热量的间接的副作用。
还没有对高脂肪饮食对伴侣动物中葡萄糖和胰岛素浓度的影响进行过表征。然而，人体研究的证据表明，高脂肪饮食会有助于产生胰岛素耐药性和β细胞的脂肪毒性。并且在大鼠中进行的研究证明，饮食中的高脂肪含量会诱发肌肉中的胰岛素耐药性(Youngren等人，“削弱的胰岛素-受体自磷酸化是进食脂肪、胰岛素抗性大鼠的早期缺陷”(Impaired insulin-receptorautophosphorylation is an early defect in fat-fed，insulin-resistantrats)，J.Appl.Physiol.，第91卷，第2240页(2001))。此外，已知长链游离脂肪酸干扰胰岛素调节的葡萄糖代谢，并且增加的组织甘油三酯与胰岛素耐药性的形成相关。(Koyama等人，“组织甘油三酯、胰岛素抗性和胰岛素生产对肥胖症的高胰岛素血的启示”(Tissue triglycerides，insulinresistance，and insulin productionimplications for hyperinsulinemiaof obesity)，Am.J.Physiol.，第273卷，E708(1997))。
饮食限制还被描述为具有通过降低胰岛素含量和胰岛素耐药性对人类和其它动物产生的有益效果(Reaven等人，“年龄和饮食对大鼠胰岛素分泌和胰岛素作用的影响”(Effect of age and diet on insulin secretion andinsulin action in the rat)，Diabetes，第32卷，175(1983))和延长寿命及与年龄相关的变化(Kealy等人，“饮食限制对狗的寿命和年龄相关的变化的影响”(Effects of diet restriction on life span and age-relatedchanges in dogs)，JAVMA，第220卷，1315(2002))。
对于许多个体，个人本身和作为宠物的主人，将热量的摄入限定到必需的含量，无论其效果是多么肯定，可能是困难的。此外，过多的脂肪摄入可能会与体重过度增加有关。因此，仍然需要一种用饮食方法来治疗葡萄糖代谢异常的发展及其相关状况(如胰岛素耐药性)或延长寿命的方法。
发明概述本发明涉及治疗人类和其它动物，尤其是伴侣动物(例如家养的猫、犬、马、牛等)的各种方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过提供包含适量的碳水化合物和脂肪与较高含量蛋白质的组合的饮食制剂的方法来治疗葡萄糖代谢异常或其相关状况。
在另一个实施方案中，本发明还涉及一种降低与寿命缩短有关的葡萄糖代谢异常从而延长寿命的方法。该方法提供包含较高含量蛋白质与适量脂肪和碳水化合物组合的饮食制剂。
在一个实施方案中，以干物质的重量计，饮食包含蛋白质的含量为至少约40％，碳水化合物的含量等于或少于约32％，并且脂肪的含量等于或少于约17％。可供选择地或另外地，以热量百分比计，蛋白质的含量为至少约40％，碳水化合物的含量等于或少于约35％，并且脂肪的含量等于或少于约32％。这些含量尤其适用于伴侣动物的饮食。本文描述了其它代表性的饮食。
附图简述
图1是取自根据本说明书的“实施例”中描述的随意喂食试验后的猫的流体样本中测得的血糖浓度(以mg/dL表示)的曲线图。葡萄糖浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。饮食1和饮食3的对比结果如图所示(分别为高蛋白质和高碳水化合物)。
图2是说明在取自经随意喂食试验后的猫的血样中测得的血液中胰岛素浓度(以uU/ml表示)的曲线图。胰岛素浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。饮食1(高蛋白质)和饮食3(高碳水化合物)的对比结果如图所示。
图3是说明在取自经随意喂食试验后的猫的血样中测得的血糖浓度(以mg/dL表示)的曲线图。葡萄糖浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。经喂食饮食1、饮食2和饮食3(饮食2为高脂肪饮食)后，猫的血液中葡萄糖浓度的对比结果如图所示。
图4是说明在取自经随意喂食试验后的猫的血样中测得的血液中胰岛素浓度(以uU/ml表示)的曲线图。胰岛素浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。饮食1(高蛋白质)、饮食2(高脂肪)和饮食3(高碳水化合物)的对比结果如图所示。
图5是说明根据取自经本说明书中“实施例”中描述的进餐响应喂食试验后的猫的血样中测得的血糖浓度(以mg/dL表示)的曲线图。葡萄糖的浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。饮食1和饮食3(分别为高蛋白质和高碳水化合物)的对比结果如图所示。
图6是说明在取自经进餐响应喂食试验后的猫的血样中测得的血液中胰岛素浓度(以uU/ml表示)的曲线图。胰岛素的浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。饮食1(高蛋白质)和饮食3(高碳水化合物)的对比结果如图所示。
图7是说明在取自经进餐响应喂食试验后的猫的血样中测得的血糖浓度(以mg/dL表示)的曲线图。葡萄糖浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。经喂食饮食1、饮食2和饮食3后，其中饮食2为较高脂肪饮食，猫血液中葡萄糖浓度对比结果如图所示。
图8是说明在取自经进餐响应喂食试验后的猫的血样中测得的血液中胰岛素浓度(以uU/mL表示)的曲线图。胰岛素的浓度显示在Y轴上，而血液取样的时间显示在X轴上。饮食1(高蛋白质)、饮食2(高脂肪)和饮食3(高碳水化合物)的对比结果如图所示。
图9是说明经喂食研究后取自猫的血样中的平均胰岛素葡萄糖比率的柱状图。数值比显示在Y轴上，饮食类型(饮食1-高蛋白质，饮食2-高脂肪，饮食3-高碳水化合物)显示在X轴上。
发明详述本发明人已发现，给患有糖尿病的动物喂食低碳水化合物/高脂肪饮食来控制其葡萄糖水平可以导致更高的胰岛素葡萄糖比率，该比率是对胰岛素的敏感性降低和相关的胰岛素耐药性形成的指征(参见实施例，Legro等人，“空腹时的葡萄糖/胰岛素比是研究患有多囊卵巢综合症妇女的胰岛素敏感性的一个有用的测量值”(A fasting glucose to insulin ratio is a usefulmeasure of insulin sensitivity in women with polycystic ovarysyndrome)，J.Clin.Endocrinology and Metabolism，第83卷，2694，1998)。本发明人也已发现，与关于控制葡萄糖代谢的现有理论相反，带有适度碳水化合物和脂肪的高蛋白质饮食，而不是带有低碳水化合物的高脂肪饮食，能够提供更低的饭后葡萄糖和胰岛素比率，该比率与预防胰岛素耐药性有关。
在本发明描述的方法中，葡萄糖控制因此可以通过提供高蛋白质含量，同时包含适量碳水化合物和低含量脂肪的饮食来实现。本方法可用于人类和其它动物，尤其是伴侣动物例如家犬和家猫。尤其优选的是治疗这些伴侣动物。同样地，本发明的方法可用于治疗葡萄糖代谢异常或与之相关的状况，例如胰岛素耐药性、糖尿病、糖尿病前兆(有时本领域以综合症X表示)，血甘油三酯过多、血脂过多以及它们的组合。本文所用术语“治疗”包括预防、抑制和调节症状或所引用状况的出现。本发明可供选择地或另外用于延长动物的寿命，尤其是通过调节葡萄糖代谢异常来延长动物的寿命。
本发明的方法通过为动物提供饮食制剂来实现，其中饮食制剂包含适量的碳水化合物和脂肪与较高含量蛋白质的组合。动物可以是人或其它动物，并且优选是伴侣动物例如家犬或家猫。喂食频率没有限制。然而，典型地不频繁提供饮食，或按需提供，或者优选地以更常规的每日一次、两次或三次的方式提供饮食。举例说明，对于伴侣动物，可以随意提供饮食，或者为了获得附加的健康有益效果，使用本领域技术人员已知的喂食指南将饮食的组分定量提供。
本文所用术语“喂食”(或类似术语)在用于特殊的饮食制剂时，是指为动物(包括自身或其它动物)提供组合物，和/或指导、指示或建议使用饮食制剂来达到本文所描述的目的。其中饮食是在指导、指示或建议下喂食的，这些指导可以是指示和/或告知使用者(包括，例如伴侣动物的主人)使用该组合物可能和/或将提供本文描述的一种或多种有益效果。
在指导下的喂食可包含例如口头指导(例如，通过来自例如医生、兽医、专业保健人员、专业销售人员或组织和/或广播或电视媒体(即广告)的指导或书面指导(例如通过如医生、兽医或其他专业保健人员书面指导，(例如手稿)，专业销售人员或组织(例如，通过例如营销手册、小册子或其它指导性随身用具)，书面媒体(例如因特网、电子邮件或其它与计算机有关的媒介)，和/或与组合物有关的包装(例如包含组合物的包装上的标签)。本文所用术语“书面的”包括文字、图片、符号和/或其它可视的描述符。该指导无需使用本文所使用的确切文字，但使用传达相同或类似意思的文字、图形、符号和其他方式都在本发明考虑范围之列。
本饮食制剂及制剂中的各种组分可根据本领域普通技术人员能够理解的各种含量喂食。此外，该制剂包括与较高含量蛋白质组合的适量的碳水化合物和脂肪。喂食的饮食具体剂量以及治疗的持续时间具有相互依赖性。剂量和治疗方案还取决于下列因素例如，所用的具体饮食、饮食的适应症、动物的个体特质(比如，例如动物的体重、年龄、性别和体格状况)、对治疗方案的顺应性以及治疗副作用的出现及严重程度。基于这些指导，本领域的普通技术人员将能够选择所使用的具体饮食制剂。
举例说明，对于人类，制剂可包含以热量百分比计选自推荐的食物，选择该食物以提供至少约40％含量的蛋白质，约30％含量的碳水化合物，和不超过约20％含量的脂肪。
进一步举例说明，对于伴侣动物，饮食可包含以热量的百分比计至少约40％含量的蛋白质，等于或少于约35％含量的碳水化合物，和等于或少于约32％含量的脂肪。甚至更优选地，伴侣动物的饮食包含以热量百分比计约40％至约54％含量的蛋白质，约14％至约35％含量的碳水化合物，和约22％至约32％含量的脂肪。在一个更优选的实施方案中，伴侣动物的饮食包含以热量百分比计约44％至约48％含量的蛋白质，约25％至约29％含量的碳水化合物，和约25％至约29％含量的脂肪。可供选择地或另外地，对于伴侣动物，饮食典型地包含以干物质的重量计至少约40％含量的蛋白质，等于或少于约32％含量的碳水化合物，和等于或少于约17％的脂肪。
伴侣动物制剂可任选地包含潮湿的、半潮湿的或干燥的食物。可用于饮食的合适成分可包括一种或多种维生素、矿物质、抗氧化剂或为本领域普通技术人员所知的其他营养物质。对于大多数潮湿食物，将食物罐装，或者以粗磨粮形式提供，例如，其中维生素、矿物质、抗氧化剂、纤维、蛋白质及脂肪例如与凝胶化淀粉基质组合。举例说明，食物可通过烘焙、用单螺杆或双螺杆挤出机挤出制成，或通过其它为食品加工领域技术人员所知的方法制成。
本发明的方法使用的用于饮食制剂的碳水化合物可衍生自本领域技术人员所知的大量来源，例如，玉米、大麦、高梁、大米、小麦、燕麦或它们的混合物。本发明者尤其推荐使用低血糖指数谷物碳水化合物，以获得对葡萄糖代谢更适宜的调节。
本发明的方法描述的掺入饮食制剂中的脂肪也可衍生自为本领域技术人员所知的大量来源，例如，家禽脂肪、猪肉脂肪、鸡肉脂肪、牛肉或其它动物脂肪、植物油(例如，葵花籽油或玉米油)、鱼油、鱼粉或它们的混合物。
用于本发明的方法的蛋白质来源可衍生自为本领域技术人员所知的来源，例如，鸡肉、牛肉、植物(例如，如玉米蛋白粉、大豆)、猪肉、羊肉、火鸡肉、鱼肉或它们的混合物。
如
图1至图8的结果所示，高蛋白质饮食标为饮食1，同时包含大约27％的碳水化合物(以热量百分比计)，比饮食2(高脂肪)或饮食3(高碳水化合物)提供的葡萄糖和胰岛素浓度要低。更重要的是，如图9所示，高蛋白质饮食尽管提供适量的碳水化合物，但实际提供可与高碳水化合物饮食相当的胰岛素∶葡萄糖比率和比高脂肪饮食低些的胰岛素∶葡萄糖比率。由于胰岛素∶葡萄糖比率是机体对胰岛素敏感性的指标，较高值表示对胰岛素敏感性的降低，如图9所示的结果证明提供较高脂肪含量的喂食饮食可增加胰岛素∶葡萄糖比率，该比率可作为胰岛素耐药性形成的量度。然而，喂食蛋白质含量较高、碳水化合物适量且脂肪量减少的饮食却提供了更加可接受的胰岛素∶葡萄糖比率，并且不大可能促使胰岛素耐药性形成。
由于胰岛素耐药性与通常和年龄老化及寿命缩短相关的一些疾病的形成有关，(Facchini等人，“胰岛素抗性作为年龄相关的疾病的指征”(InsulinResistance as a Predictor of Age-Related Diseases)，J.Clin.Endocrinology&Metabolism，第86卷，3574(2001))提高胰岛素敏感性和降低胰岛素耐药性的饮食为预防大量与年龄老化相关的疾病及延长寿命和改善人类或其它动物生活质量提供了一种方法。Ramsey等人，“猕猴中的饮食限制和老龄化威斯康星大学的研究”(Dietary restriction and aging inrhesus monkeysthe University of Wisconsin study)，Exp.Geronotology，第35卷，1131(2000)，表明了在坚持饮食限制方案的动物体内，胰岛素敏感性较高，这与啮齿类动物、灵长类动物和犬科动物的寿命延长有关(参见例如Kealy等人，“饮食限制对狗的寿命和年龄相关的变化的影响”(Effectsof diet restriction on life span and age-related changes in dogs)，JAVMA，第220卷，1315(2002)；Lane等人，“非人灵长类动物中卡路里限制对年龄相关疾病风险的启示”(Calorie restriction in nonhuman primatesimplications for age-related disease risk)，J.Anti-aging Med.，第1卷，315(1998)。
本发明的方法通过对他们自身或伴侣动物进行饮食限制或热量限制，为不能或者不愿预防与年龄老化有关的葡萄糖代谢异常的个人提供了一种方法。
本发明还可通过下面的非限制性实施例描述。
实施例标明为饮食1的饮食(大约46％蛋白质、26％脂肪和27％碳水化合物，均以热量百分比计)，饮食2(大约26％蛋白质、47％脂肪和26％碳水化合物，均以热量百分比计)，和饮食3(大约25％蛋白质、27％脂肪和47％碳水化合物，均以热量百分比计)，如表1所示。
表1
挑选二十四(24)只(12只雌性，12只雄性)健康的、结扎/阉割过的、平均体重为5.0kg的猫。所有的猫根据机体状况分数都被确定为非肥胖型。根据性别、机体状况分数以及在简易的葡萄糖耐受性试验(GTT)中的血糖和胰岛素浓度，将猫封闭分离为三(3)组。
用标准饮食喂食猫(其组分类似于许多市售猫粮，例如SCIENCE DIET或IAMS)四周。经基准测试后，给猫随机指定提供三种测试饮食之一(饮食1-3，如上面所述)。在喂食测试饮食之前和四周之后，进行进餐响应和随意喂食测试。在进餐响应或随意试验后，对血糖和胰岛素浓度进行测量。
对于随意试验，猫可在12小时的时间段内自由获得食物。通过颈静脉导管在0、1、2、3、4、6、8、10和12小时记录热量摄入和收集血样。当食物很丰富并且没有具体限制的前提条件下进行本测试，以研究在被猫所采用的喂食模式中的葡萄糖/胰岛素响应。
对于进餐响应喂食试验，在24小时的时间段内将食物限制在50Kcal/kgBW，在试验前十二(12)小时停止进食。平均起来，在0.5小时的时间段内，进餐响应测试的猫吃掉的食物是随意提供食物的猫在12小时内消耗掉的食物量的90％或更多。在0、1、2、3、4、6、8、10、12、15、18和24小时通过颈静脉导管记录热量摄入和收集血样。
进餐响应和随意试验的结果如
图1至9所示。
所有引用的文献均引入本文的相关部分以供参考；任何文献的引用不可解释为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许多其它的变化和修改。因此有意识地在附加的权利要求书中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。
权利要求
1.使用饮食制剂来制造适用于治疗下列状况或延长动物寿命的药物的方法，所述状况包括动物体内葡萄糖代谢异常、胰岛素耐药性、糖尿病、糖尿病先兆、高甘油三酯血症、血脂过多以及它们的组合，其中所述饮食制剂包含适量的碳水化合物和脂肪与高含量蛋白质的组合。
2.用于治疗选自动物体内葡萄糖代谢异常、胰岛素耐药性、糖尿病、糖尿病先兆、高甘油三酯血症、血脂过多以及它们的组合的状况或延长动物寿命的方法，所述方法包含给所述动物喂食饮食制剂，所述饮食制剂包含适量的碳水化合物和脂肪与高含量蛋白质的组合。
3.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述动物为伴侣动物。
4.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述动物为犬。
5.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述动物为猫。
6.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述饮食制剂包含以干燥物质的重量计至少40％的蛋白质。
7.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述饮食制剂包含至少40％的蛋白质，等于或少于32％的碳水化合物，等于或少于17％的脂肪，均以干物质的重量计。
8.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述饮食制剂包含至少40％的蛋白质，等于或少于35％的碳水化合物，等于或少于32％的脂肪，均以热量百分比计。
9.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述饮食制剂包含40％至54％的蛋白质，14％至35％的碳水化合物，和22％至32％的脂肪，均以热量百分比计。
10.如前述任一项权利要求所述的方法，其中所述饮食制剂包含44％至48％的蛋白质，25％至29％的碳水化合物，和25％至29％的脂肪，均以热量百分比计。
全文摘要
本发明提供一种通过喂食包含高含量蛋白质和适量碳水化合物及脂肪的饮食来治疗动物体内的葡萄糖代谢异常和胰岛素耐药性的方法。本发明还提供了通过给动物喂食这样的饮食来治疗与胰岛素耐药性或寿命缩短有关的状况的方法。
文档编号A23K1/16GK1758856SQ03812173
公开日2006年4月12日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者G·D·松夫尔德, M·A·切德, J·S·兰德 申请人:爱默思公司, 昆士兰大学