口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物的制作方法
【专利说明】口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高 度稳定组合物
[0001] 本申请是申请号为201180059661. 6、发明名称为"口服活性核苷酸类似物或口服 活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物"的申请的分案申请，该母案申请是2011年12月 9日提交的PCT申请PCT/US2011/064263进入中国国家阶段的申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2010年12月10日提交的美国临时专利申请No. 61/421,873的权益， 其公开内容通过引用而并入。
技术领域
[0004] 本发明涉及药物组合物领域。
【背景技术】
[0005] 提供本发明背景的以下描述仅为了帮助理解本发明，而并不承认是或者描述本发 明的现有技术。
[0006] 在文献中已广泛研宄并描述了作为有效抗病毒剂和抗肿瘤剂的核苷酸类似物及 其前药。特别地，在过去的50年中，大量科学文章和专利公开了核苷酸或核苷类似物（包 括膦酸酯核苷酸类似物）及其口服活性前药的多种类型、形式、用途、组合物、合成及分析 方法、药物递送和其他特性，例如美国专利：Erion等的No. 7, 816, 345(2010年10月19 日）、Becker 等的 No. 7, 803, 788 (2010 年 9 月 28 日）、Furman 等的 No. 7, 752, 800 (2009 年 8 月 11 日）、Bischofberger 等的 No. 7, 439, 350(2008 年 10 月 21 日）、Becker 等的 No. 7, 390, 791 (2008 年 6 月 24 日）、Erion 等的 No. 7, 351，399 (2008 年 4 月 1 日）、Reddy 等的 No. 7, 214, 668 (2007 年 5 月 8 日）、Choi 等的 No. 7, 157, 448 (2007 年 1 月 2 日）、 Balzarini 等的 No. 7, 115, 592 (2006 年 10月 3 日）、Erion 等的No. 6,946, 115 (2005年 9 月 20 日）、Derrien 等的 No. 6, 727, 059 (2004 年 4 月 27 日）、Holy 等的 No. 6, 653, 296 (2003 年 11 月 25 日）、Dahl 等的 No. 6,635, 278(2003 年 10 月 21 日）、Gutierrez 等的 No. 6, 465, 649 (2002 年 10 月 15 日）、Arimilli 等的 No. 6, 451，340 (2002 年 9 月 17 日）、 Cihlar 的 NO. 6, 432, 631 (2002 年 8 月 13 日）、Erion 等的 No. 6, 312, 662 (2001 年 11月 6 日）、 Bischofberger 等的 No. 6, 225, 460 (2001 年 5 月 1 日）、Arimilli 等的 No. 6, 069, 249 (2000 年 5 月 30 日）、Freeman 的 No. 6, 060, 463 (2000 年 5 月 9 日）、Holy 等的 No. 6, 057, 305 (2000 年 5 月 2 日）、Arimilli 等的 No. 6, 043, 230(2000 年 3 月 28 日）、Takashima 等的 吣.6,037,335(2000年3月14日）、六1^11^111等的冊.5,977,089(1999年11月2日）、!1〇17 等的No. 5,977,061(1999 年 11 月 2 日）、Munger，Jr.等的No. 5,935,946(1999 年8 月 10 日）、Arimilli 等的 No. 5, 922, 695 (1999 年 7 月 13 日）、Arimilli 等的 No. 5, 886, 179 (1999 年 3 月 23 日）、Reist 等的 No. 5, 877, 166 (1999 年 3 月 2 日）、Kim 等的 No. 5, 837, 871 (1998 年 11 月 17 日）、Casara 等的 No. 5, 817, 647(1998 年 10 月 6 日）、Bischofberger 等的 吣.5,798,340(1998年8月 25日）、5七&1^6忧，介.等的吣.5,792,756(1 998年8月11日）、 Yuan 的 No. 5, 763, 424 (1998 年 6 月 9 日）、Alexander 等的 No. 5, 756, 486 (1998 年 5 月 26 日）、六1^111丨11丨等的吣.5,717,〇95(1 998 年2月10日）、灯111等的吣.5,693,798(1997 年 12 月 2 日）、Bischofberger 等的 No. 5, 686, 629 (1997 年 11 月 11 日）、Starrett，Jr.等 的 No. 5, 663, 159 (1997 年 9 月 2 日）、Alexauder 等的 No. 5, 659, 023 (1997 年 8 月 19 日）、 Bischofberger 等的 No. 5, 656, 745 (1997 年 8 月 12 日）、Webb，II 等的 No. 5, 650, 510 (1997 年 7 月 22 日）、Bischofberger 等的 No. 5, 514, 798(1996 年 5 月 7 日）、Vemishetti 等的 No. 5,476,938 (1995 年12 月 19 日）、Borcherding 等的 No. 5,470,857 (1995 年11 月 28 日）、 Bodor 的 No. 5, 413, 996 (1995 年 5 月 9 日）、Yu 等的 No. 5, 302, 585 (1994 年 4 月 12 日）、Holy 等的 No. 5, 142, 051 (1992 年 8 月 25 日）、Alexander 等的 No. 5, 130, 427 (1992 年 7 月 14 日）、 Bailey 等的 No. 5, 055, 458(1991 年 10 月 8 日）、Farquhar 的 No. 4, 968, 788(1990 年 11 月 6 日）、Juge 等的 No. 4, ％2, 740 (1"0 年 8 月 28 日）、Farquhar 的 No. 4, 8I6, 57〇 (I989 年 3 月 28 日）、Ashton 等的 No. 4, 816, 447 (1989 年 3 月 28 日）、Holy 等的 No. 4, 808, 716 (1989 年 2 月 28 日）、De Clercq 等的 No. 4, 724, 233(1988 年 2 月 9 日）、MacCoSS 等的 No. 4, 670, 424 (1987 年 6 月 2 日）、Holy 等的 No. 4, 659, 825 (1987 年 4 月 21 日）、Holy 等的 No. 4, 605, 658 (1986 年 8 月 12 日）、Prisbe 等的 No. 4, 590, 269 (1986 年 5 月 20 日）、0gilvie 的 No. 4, 347, 360 (1982 年 8 月 31 日）、Schaeffer 的 No. 4, 287, 188 (1981 年 9 月 1 日）、De Clercq 等的 No. 4, 23〇, 7〇8 (I98O 年 10 月 28 日）和 Christensen 等的 No. 3, 929, 840 (1975 年12月30日）。以上专利还包括与核苷酸类似物有关的许多不同参考文献（例如科学论 文、综述和报告）的清单。这些科学文章与以上所列专利一起明确地通过引用整体并入本 文。
[0007] 毫无疑问地，关于其对广谱DNA病毒和RNA病毒的抗病毒活性，文献中提到的已知 核苷酸类似物中最重要的种类之一是膦酸酯核苷酸类似物，尤其是甲氧基-膦酸酯核苷酸 类似物，例如氧膦基-甲氧基-乙基-腺嘌呤（即，PMEA或阿德福韦（adefovir))和氧膦 基-甲氧基-丙基-腺嘌呤（即，PMPA或替诺福韦（tenofovir))。但是，因为其归因于磷 原子负电荷的提高的极性，所以这些化合物口服无效，原因是它们不能有效地渗透胃肠道 的亲脂性膜和多种组织的细胞。为了解决这个问题，多名研宄者报道了所述化合物的前药 或中间体，其使用生物学上可逆的基团通过醚、酯、碳酸酯、酰胺或其他类型的可生理水解 的键与这些化合物连接，从而掩蔽原始实体的极性并使其口服有活性，原因是所述保护基 团可首先穿过细胞膜，随后在生理条件下脱离，从而将原始有效的药物再引入至靶细胞。
[0008] 例如，已报道了 PMEA和PMPA的某些前药二酯（例如9-[2_[双[(新戊酰氧 基）_甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤（即，双（POM)PMEA或阿德福韦酯（adefovir dipivoxil))和9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基）氧基]甲氧基]氧膦基]-甲氧基] 丙基]腺嗓呤（即，双（POC)PMPA或替诺福韦醋（tenofovir disoproxil)))与其原始 化合物相比表现出显著提高的口服生物利用度。实际上，Starrett，Jr.等在美国专利 No. 5, 663, 159中报道了阿德福韦的相对口服生物利用度（与其相应的绝对静脉内生物利 用度相比）仅为7. 8,然而发现其二酯化前药阿德福韦酯的口服生物利用度是其两倍多，即 17.0。类似地，替诺福韦酯（替诺福韦的二酯化前药形式）的口服生物利用度显著大于原始 药物替诺福韦。另一方面，发现阿德福韦和替诺福韦二者的单酯（即，分别为单（POM)PMEA 和单（POC)PMPA)的口服生物利用度甚至显著小于其原始的非衍生化的化合物。实际上，美 国专利No. 5, 663, 159公开了阿德福韦单酯的相对口服生物利用度仅为6. 5,甚至小于原始 化合物阿德福韦的口服生物利用度（7. 8)，并且当然小于其二酯阿德福韦酯的口服生物利 用度（17.0)。
[0009] 但是，前药方式一贯而又相当重要的缺点是所制备前药的显著不稳定性，其在合 成、制备期间并且在贮藏（单独或以药物产品制剂贮藏）时其酯键易于水解，从而丧失其保 护性掩蔽基团，并因此表现出显著降低的口服活性。为了解决该缺点，试图引入此类前药的 多种类型的晶体形式以获得在其合成和制备期间降低的杂质水平并且提高所制备前药及 其药物组合物的贮藏稳定性。
[0010] Arimilli等在美国专利No. 6, 451，340中公开了药物组合物中阿德福韦酯的结晶 形式，根据该发明人，所述结晶形式的可制备性和稳定性大于同种药物先前的形式（例如 无定形形式）。使用这些阿德福韦酯晶体与其他无活性成分的普通组合物，' 340专利的 受让人 Gilead Sciences，Inc.获得了 HEPSERA:K (阿德福韦酯）片剂（IOmg)的 NDA 批准，NDA申请号为N021449。当将HEPSERAif片剂在6〇°C的温度和75%的相对湿度 ("RH"）下贮藏时，5天中形成了相对于每片IfEPSERA#片剂中最初存在的生物利用度 较大的二酯阿德福韦酯原始IOmg量的约3. 1% w/w 口服生物利用度较小的单酯单（POM) PMEA。此外，当将NDA#N021449的产品在40°C和75% RH下贮藏时，在1、2和3个月中分别 形成了约1. 94%、2. 16%和2. 61% w/w的生物利用度较小的单酯。
[0011] Dahl等在受让于HFPSERA?片剂之制造商(Gilead Sciences，Inc.)的美国 专利No. 6, 635, 278中公开了将碱性赋形剂（例如碳酸镁或碳酸钙）添加至包含结晶阿德 福韦酯并且还任选地包含L-肉碱-L-酒石酸盐的片剂组合物。在将这些组合物在60°C和 30% RH下贮藏6至8天之后，形成了重量百分比范围为2. 8%至4. 4%的生物利用度较小 的单酯。此外，根据所制备片剂包装中包含的干燥剂的量，在60°C和75% RH下贮藏1周后 所测试的优选的片剂组合物中剩余96. 6%至97. 3% w/w的阿德福韦酯（即，2. 7%至3. 4% w/w降解），而在40°C和75% RH下贮藏3个月后最优选组的合物中剩余97. 6%至97. 8% w/w的药物（即，2.2%至2.4%?/\￥降解）。
[0012] 此外，Munger, Jr.等在也受让于于Gilead Sciences，Inc.的美国专利 No. 5, 935, 946中公开了二酯双（POC)PMPA(或替诺福韦酯）的结晶形式，其中晶体由富马酸 替诺福韦酯复合物制得，每一种都包含一部分替诺福韦酯和一部分富马酸。声称所公开的 晶体不仅与原始二酯前药替诺福韦酯相比，而且与另一种结晶盐（即柠檬酸替诺福韦酯） 相比都提高了稳定性。在将材料在60°C和75% RH下贮藏3天后，富马酸替诺福韦酯和柠 檬酸替诺福韦酯晶体分别形成了重量百分比为3. 1%和58. 9%的生物利用度较小的单酯 单（POC)-PMPA。另一方面，在40°C和75% RH下贮藏材料导致富马酸替诺福韦酯材料在1 和2个月中分别形成了 1. 9%和2. 9%生物利用度较小的单酯，而柠檬酸替诺福韦酯材料在 1和2个月中分别形成了 7. 1%和22. 4% w/w的单酯。还应提到在制备这些结晶材料期间， 报道称在这两种材料产生后很快就已形成了1%不期望且生物利用度较小的单酯。
[0013] 前药方式的另一个可能的缺点还可以是所制备前药暴露于水性环境（即前药以 分子状态悬于或溶解于胃液或肠液中或被吸收到血液中）时相当高的降解速率和化学不 稳定性。根据前药的合成和/或前药的制备或贮藏、或者包含此类前药的最终产品的制备 或贮藏，所述前药在水性环境中的特定分散体或分子分散体可表现出快得无法接受的药物 去稳定速率（destabilization rate)(其最可能由其醋键水解引起），从而可导致此类前 药的高水平的口服无活性的降解产物或其他杂质。实际上，根据在本申请中署名的发明人 所进行的最新研宄，发现当将HEPSERA k IOmg片剂溶解于250毫升维持在37°C的纯 化水中并以60rpm搅拌1