专利名称：：纳美芬注射液及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法。
背景技术：
：盐酸纳美芬(化学名4，5oc-环氧-6-亚甲基吗啡喃-17-环丙甲基-3，14二醇盐酸盐)是一种阿片受体拮抗剂，是6-亚甲基-纳曲酮类似物，其化学结构式如下盐酸纳美芬是白色或类白色结晶性粉末；易溶于水，溶解度为130mg/ml;微溶于氯仿，溶解度为0.13mg/ml;pKa为7.6。盐酸纳美芬可以预防或翻转包括呼吸抑制、镇静及低血压等阿片类药物的作用。药效学研究显示盐酸纳美芬在全翻转剂量情况下比纳洛酮的作用持续时间更长。盐酸纳美芬无阿片受体激动剂活性。目前临床上不同规格的纳美芬注射液对应于不同的临床适应症。批准的适应症是在术后用于部分翻转阿片类物质效应时，使用总剂量不超过1.Opg/kg体重，其规格为O.lmg/lml;阿片类物质过量治疗使用剂量不超过20|Lig/kg体重，其规格为2mg/2ml，超过此剂量不会增加治疗效果。按照给药途径不同，现有的纳美芬药物组合物主要包括如下一些胃肠外给药剂型，例如l)经粘膜(包括鼻粘膜)释放的剂型栓剂、鼻腔喷雾剂等；2)舌下含服制剂；3)长效注射用剂型以及緩释生物非溶蚀性聚合物装置；4)透皮递送系统；5)用于静脉注射的粉针剂；以及6)用于静脉注射的水针剂。中国专利申请CN1813739中公开了一种盐酸纳美芬注射剂，其中在每单位剂量中盐酸纳美芬含量范围为0.1-4.5mg;药用栽体可以是甘露醇、葡萄糖、氯化钠、P-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选甘露醇和葡萄糖，其在制剂中的含量范围为10-100mg。制剂的pH值为5.0-7.0。中国专利申请CN1895251中公开了一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法，该制剂由药物有效量的盐酸纳美芬和适量的药用载体组成。其中盐酸纳美芬在制剂中的浓度为0.005%-0.2%(w/v)，盐酸納美芬在单位制剂中的含量范围为0.1-4mg;药用载体为氯化钠、葡萄糖、p-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选氯化钠和葡萄糖，其在每单位制剂中的含量范围为4.5mg-90mg(或者葡萄糖为25mg-400mg);亚硫酸氢钠为0.005mg-0.5mg;乙二胺四乙酸二钠为0.OOlmg-O.5mg;盐酸或乙酸适量，调节该品分装前溶液的pH值为3.5-5.5。在所述专利申请中，具体公开了该盐酸纳美芬注射液的制备过程，其采用充氮工艺，灭菌条件可以为105X:灭菌45min或者115。C下热压灭菌20min或者121。C下热压灭菌15min。优选为115。C下热压灭菌20min。盐酸纳美芬注射液在强光照射及高温放置10天后及加速试验6个月后外观性状、澄明度、pH值、含量及有关物质等各项指标均无明显变化。此外，现有技术中已经披露了纳美芬在溶液状态下长期放置可被氧化，生成2，2'-双纳美芬。现有技术生产的盐酸纳美芬注射液室温长期放置，有较显著量的纳美芬被氧化成双纳美芬(下文简称双聚体)(SatayaS.Murthy等人，Stabilityofrevex，NalmefeneHydrocholorideInjectionininjectableSolutions，J.Pharm.Biomed.Anal.15(1996)，221-226)。参照CN1895251中说明书中公开的技术方案制备的纳美芬注射液虽然双聚体有所减少，但是在其灭菌后会产生极性更强的杂质，仍不能充分满足质量稳定性的要求。上述规格为0.lrag/lml的盐酸纳美芬注射液的稳定性问题尤为突出。
发明内容本发明目的在于提供稳定的盐酸纳美芬的注射液及其制备方法。本发明提供的盐酸纳美芬注射溶液可以提高纳美芬的稳定性，使其更安全有效，从而解决现有技术存在的问题。本发明所述的盐酸纳美芬注射液由治疗有效量的盐酸纳美芬及适量的药用载体组成的，所述的药用栽体包括等渗调节剂、抗氧化剂和pH调节剂，以及任选的螯合剂等。本发明所述的盐酸纳美芬注射液盐酸纳中盐酸纳美芬的浓度以重量/体积计为0.001%-1.5w/v%，优选为0.005%-0.5w/v%，更优选为0.02%-0.2w/v%。对含于本发明盐酸纳美芬注射液中的上述药用载体没有特别限制，只要其适用于注射剂。例如，渗透压调节剂可以选自氯化钠、葡萄糖、甘氨酸等中的一种或几种，优选氯化钠和/或葡萄糖。PH调节剂可以选自盐酸、醋酸、磷酸、苹果酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸等，优选盐酸。抗氧化剂可以选自色氨酸、硫代乙酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠等，优选色氨酸、硫代乙酸，最优选色氨酸。本发明盐酸纳美芬注射液中还可任选添加稳定剂(螯合剂)，优选乙二胺四乙酸二钠。药用载体在制剂中的用量亦无特别限制，可以在不影响本发明注射液效果的范围内使用。注射液通常是分装在易折安瓿中，以单位剂量形式给药。根据本发明的一个实施方式，每单位剂型(即每支针剂)盐酸纳美芬注射液中含有盐酸纳美芬0.05mg-8mg;药用载体例如氯化钠0.9mg-90mg(或葡萄糖25mg-400mg);色氨酸0.OOlmg-1.5mg;任选的螯合剂例如乙二胺四乙酸二钠0.0005mg-0.5mg;盐酸或醋酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.5-5.5。根据本发明优选的实施方式，每单位剂型(即每支针剂)盐酸纳美芬注射液中含有盐酸纳美芬0.05mg-4mg;氯化钠lmg-100mg;色氨酸0.OOlmg-0.lmg;任选的乙二胺四乙酸二钠0.002mg-0.25mg;盐酸或醋酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.5-5.0。根据本发明更优选的实施方式，每单位剂型(即每支针剂)盐酸纳美芬注射液中含有盐酸纳美芬0.lmg-2mg;氯化钠4.5mg-36mg;色氨酸0.02mg-0.05mg;任选的乙二胺四乙酸二钠0.004mg-0.lmg;盐酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.6-4.5。例如，可以按照下述方法制备每1000支针剂中含有如下组分/含量的盐酸纳美芬注射液盐酸纳美芬0.05g-8g;药用载体例如氯化钠0.9g-9g(或者葡萄糖25g-100g);色氨酸0.OOlg-1.5g;盐酸适量，调节本品分装前溶液的pH值为3.8无菌注射用水至lOOOml。整个制备过程中采用充氮工艺。取盐酸纳美芬加入全量60%的注射用水，搅拌至完全溶解，加入上述量的等渗调节剂氯化钠或葡萄糖、抗氧化剂色氨酸等，搅拌使溶解，加入全量的30%注射用水，加1.Omol/L盐酸溶液调节pH至3.7-4.1，再加入剩余的10%注射用水；另加入处方量0.05%(w/v)的经115-120t:活化2h的活性炭，在80。C保温搅拌吸附30min，粗滤，脱炭；用0.45jnm和0.22jnm组成的复合滤膜过滤至澄明，洁净级100级环境下分装。121t:下热压灭菌12min。本发明所述的盐酸纳美芬注射液灭菌条件可以为105T灭菌45min;或者115C下热压灭菌20min;或者121°C下热压灭菌12min。优选为121匸下热压灭菌12min。本发明盐酸納美芬注射液的临床给药方法为静脉注射或肌肉注射。本发明盐酸纳美芬注射液组方合理，工艺简单，稳定性好。经高温条件下放置10天及40X:加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。为了说明本发明实施例(其规格均为0.lmg/ml)中抗氧化剂对盐酸纳美芬注射液稳定性的良好效果，以不加抗氧化剂的处方(对比实施例1)和
背景技术：
中提到的CN1895251的代表性实施例(对比实施例2)作为对照。实施例1处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.lg盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至1000ml。制备工艺1)取盐酸纳美芬加入全量60%的注射用水，搅拌至完全溶解；2)加入上述量的氯化钠、色氨酸，搅拌使溶解，加入全量的30%注射用水；3)用1.Omol/L盐酸溶液调节pH,再加入剩余的10%注射用水；4)加入处方量0.05%(w/v)的经115-120。C活化2h的活性炭，在80。C保温搅拌吸附30min，粗滤，脱炭，用0.45jum和0.22ym组成的复合滤膜过滤至澄明；5)充氮条件下灌封于玻璃安瓿中(于lml体积的玻璃安瓿中灌装lml液体)；6)熔封；7)121X:灭菌12min;8)压盖，贴标签，包装，检验合格后即得成品。灭菌后PH值依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH)，pH值为3.9。实施例2处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.05g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。制备与灭菌工艺同实施例l。釆用lml玻璃安瓿进行分装，分装体积为lml。灭菌后PH值测定方法同实施例l，结果为3，9。实施例3处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.025g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至1000ml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3.9。实施例4处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.Olg盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至1000ml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1,结果为3.9。实施例5处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.005g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3.9。实施例6处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.0025g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3.9。实施例7处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g半胱氨酸0.Olg盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3，9。实施例8处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g半胱氨酸0.Olg盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至1000ml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3.9。实施例9处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g甲硫氨酸0.Olg盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至1000ml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3.9。实施例10处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g疏代乙酸0.Olg盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至1000ml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1，结果为3.9。实施例11处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.005g乙二胺四乙酸二钠0.005g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。制备与灭菌工艺同实施例l。灭菌后PH值测定方法同实施例1,结果为3.9。实施例12处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g色氨酸0.005g乙二胺四乙酸二钠0.005g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。制备与灭菌工艺同实施例1，结果为3.9。灭菌后PH值测定方法同实施例对比实施例1处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。对比实施例2处方盐酸纳美芬0.lg氯化钠9g亚石克酸氢钠Q.02g乙二胺四乙酸二钠0.005g盐酸适量至pH3.8无菌注射用水至lOOOml。对实施例1、3、6、7、9、10、ll和对比实施例l、2制备的注射液分别进行高温(60°C±2°C)影响因素试验io天及4ox:士2x:条件下加速试验l个月，高温试验的结果见表l，4ox:加速试验结果见表2。表l.实施例和对比实施例盐酸纳美芬注射液<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>所有样品高温条件下放置5天、IO天后外观性状均无变化，仍保持无色澄明液体。与对比实施例1、2相比，各实施例的杂质均不同程度地低于对比实施例。含量变化不大，个别实施例略有降低，但降低程度也比对比实施例1、2小。对比实施例2注射液灭菌后含量显著下降，主要原因是其灭菌后反相HPLC图i普中在溶剂峰(紧邻溶剂峰)与纳美芬主成分峰之间有一个较大的降解峰，可能是亚硫酸氢钠与纳美芬之间发生了相互作用，产生极性强于纳美芬的杂质。将实施例6制备的注射液在25"C土2'C先放置12个月，然后将样品取出放置在40'C土2r条件下再放置1个月，考察注射液的主要性状变化情况。表2.盐酸纳美芬注射液25X:士21C、40X:土2X:条件下加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2中结果可见，实施例6的样品25'C土2X:放置12个月及40X:土2匸放置1个月pH值稳定，含量和杂质均无显著变化。对比实施例1于25X:士2。C放置12个月含量有所降低，杂质增加显著。权利要求1.盐酸纳美芬注射液，其包含治疗有效量的盐酸纳美芬及适量的药用载体，所述的药用载体包括等渗调节剂、抗氧化剂和pH调节剂，并任选地含有螯合剂。2.根据权利要求1的盐酸纳美芬注射液，所述的抗氧化剂选自色氨酸、硫代乙酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠，优选色氨酸、硫代乙酸。3.根据权利要求1或2的盐酸纳美芬注射液，其为单位剂型。4.根据权利要求3的盐酸纳美芬注射液，其中每单位剂型注射液中含有盐酸纳美芬0.05mg-8mg;药用载体例如氯化钠0.9mg-90mg(或葡萄糖25mg-400mg);色氨酸0.OOlmg-l.5mg;任选的螯合剂0，0005mg-0，5mg;盐酸或醋酸适量，调节pH值为3.5-5.5。5.根据权利要求4的盐酸纳美芬注射液，其中每单位剂型中含色氨酸0.OOlmg-0.lmg，优选0.02mg-0.05mg。6.根据权利要求3的盐酸纳美芬注射液，其中每1000ml注射液中含有盐酸纳美芬O.lg;氯化钠9g;色氨酸O.lg;并且其pH为3.8,分装于lml的安瓿中。7.根据权利要求3的盐酸纳美芬注射液，其中每1000ml注射液中含有盐酸纳美芬O.lg;氯化钠9g;色氨酸O.025g;并且其pH为3.8,分装于lml的安瓿中。8.根据权利要求3的盐酸纳美芬注射液，其中每1000ml注射液中含有盐酸纳美芬0.lg;氯化钠9g;色氨酸0.005g;并且其pH为3.8，分装于lml的安瓿中。9.根据权利要求3的盐酸纳美芬注射液，其中每1000ml注射液中含有盐酸纳美芬0.lg;氯化钠9g;色氨酸0.0025g;并且其pH为3.8，分装于lml的安瓿中。10.根据权利要求1-9任一项的盐酸纳美芬注射液的制备方法，该方法在充氮的条件下，取盐酸纳美芬加入全量60%的注射用水，搅拌至完全溶解，加入全量的等渗调节剂、抗氧化剂及任选的螯合剂等药物栽体，搅拌使溶解，加入全量的30°/。注射用水，加1.Omol/L盐酸溶液调节pH至3.7-4.1,再加入剩余的10%注射用水；另加入处方量0.05%(w/v)的经115-120匸活化2h的活性炭，在80X:保温搅拌吸附30min，粗滤，脱炭；用0.45pm和0，22pm组成的复合滤膜过滤至澄明，洁净级100级环境下分装，并于121X:下热压灭菌12min。全文摘要本发明涉及一种稳定的纳美芬注射液及其制备方法。本发明盐酸纳美芬注射液组方合理，工艺简单，稳定性好。经高温条件下放置10天及40℃加速试验6个月，样品外观性状、pH、有效成分含量及有关物质等均无明显变化。文档编号A61P25/00GK101406474SQ20081000757公开日2009年4月15日申请日期2008年2月28日优先权日2008年2月28日发明者任爱国,丹张,晋王,玢边,魏淑冬申请人:云南绿野生物医药有限公司