专利名称：：阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
：本发明公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用。
背景技术：
：他汀类药物的降低体内低密度脂蛋白作用机理已经明确。HMG-CoA酶能使HMG转化成甲羟戊盐，这是肝脏中生物合成胆固醇的决定步骤。极低低密度脂蛋白(VLDL)可将肝中的胆固醇和甘油三酸酯转移到外部细胞中。VLDL被外部细胞分解释放脂肪酸。那么VLDL将被转变为中等密度的脂蛋白(IDL)，可被低密度脂蛋白(LDL)受体转移或转变成LDL。降低胆固醇的含量会增加LDL受体的数目并相应的减少由IDL转变的LDL的量。通过抑制HMG-CoA酶，他汀类药物可有效阻断胆固醇在肝脏中的合成，从而有效减少低密度脂蛋白。高的LDL水平会导致冠心病，引起血栓。因此，减少低密度脂蛋白可有效预防心血管病，尤其是冠心病或其它高胆固醇血综合症。阿伐他汀是他汀类药物中使用最广泛的品种。最早，在美国的专利(US-4681893,US-5273995)中提及了阿伐他汀的内酯和它的转盐形式。阿伐他汀半f丐盐三水合物被Pfizer命名为立普妥(LIPITOR)，2007年销售额超过120亿美元。专利号为2002/0099224;5273995;5298627;5003080;5097045;5124482;5149837的美国专利公开了阿伐他汀的制备过程。阿伐他汀的半钙盐见专利US-5273995。美国专利(US-5959156,US-6121462)中公开了了阿伐他汀半钙盐的I，II，III，IV晶型。阿伐他汀半钙盐的V构型在专利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半钙盐的其它构型在专利WO-02/43732,WO-02/41834,WO-03/070702中公布。单一的分子可形成各种各样的盐或晶体类型，因为晶体中邻近分子分子间作用与方向的不同，同一个分子的不同溶剂化物或多晶型可具有不同的物理性质。药物的一个重要的物理性质是它的溶解性，尤其是能在胃液中溶解。药物的药效与药物在血液中能达到的药物浓度有关，同一分子，在胃液和肠液中的溶解性能直接影响药物被GI系统的吸收。因而，拥有合适溶解性能的药物的盐或晶型可能比较慢溶解的盐或晶型拥有更好的治疗效果。阿伐他汀半钙盐三水合物水溶性较低，其绝对口服生物利用度仅为12%。研发阿伐他汀的高水溶性盐将可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而，研发药物新的盐或多晶型物很有价值。当我们在筛选阿伐他汀的新晶型时，惊奇地发现一种阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物的水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半钙盐三水合物。
发明内容相应地，本发明公开了式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物，其中n为0.25-4数值。该共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在(在本发明中命名为晶型H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下，后者的水溶性仅为0.198mg/ml。4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本发明所提供的晶型H为病患提供了HMG-CoA酶抑制剂类药物的更好的选择。本发明所提供的阿伐他汀半钙盐晶型H，由于具有更好的溶解度，使得阿伐他汀半钙盐的制剂工艺更简单，且可以制备成各种更有利干患者服用的新剂型，并可预期由晶型H制得的阿伐他汀口服制剂比目前市售晶型制得的阿伐他汀口服制剂具有更高的口服生物利用度。具体地，本发明公开了新颖的阿伐他汀半钙盐与丁酮形成的共结晶物及其各种溶剂化物或相应的无定型物或多晶型物。本发明还公开了阿伐他汀半朽盐丁酮共结晶物的制各方法阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。本发明中所述的阿伐他汀半钙盐溶剂化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或阿伐他汀半钙盐的其他溶剂化物，包括但不限于以下阿伐他汀平钙盐的乙醇合物、阿伐他汀半钙盐的l-丙醇合物、阿伐他汀半钙盐的1，2-丙二醇合物、阿伐他汀半钙盐丙酮合物、阿伐他汀半f丐盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第二种制备方法阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0—10(TC下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第三种制备方法将阿伐他汀溶于丁酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物的第四种制备方法将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙。本发明公开的阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在60%以上；优选方案为阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80%以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在90%以上。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的制备方法阿伐他汀半钙盐或其水化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物。本发明中所述的阿伐他汀半钙盐水化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或是阿伐他汀半钙盐的水与其它溶剂的共结晶物，包括但不限于阿伐他汀半钙盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第二种制备方法阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0—10(TC下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第三种制备方法将阿伐他汀溶于丁酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物的第四种制备方法将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙。本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物用作药物活性成分时，在药物活性成分中的含量(以重量计)应在60%以上；优先方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80%以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物在药物活性成分中的含量(以重量计)应在90%以上。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐晶型H，晶型H是阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物一种稳定晶型，且具有以下2e、d-面间距和大于30X的相对强度表示的X-射线粉末衍射图(附图1):<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>晶型H可进一步由其差热分析(DSC)特征(附图4)、红外光谱(IR)吸收特征(附图2)、拉曼光谱吸收特征(附图3)定义。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐晶型H的制备方法阿伐他汀半钙盐或其水化物溶于丁酮或丁酮与水的混合液，得到澄清溶液后，静置析出固体。所得固体在室温下真空千燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H。本发明中所述的阿伐他汀半钙盐水化物可以是含有一个或多个结晶水的阿伐他汀半钙盐，或是阿伐他汀半钙盐的水与其它溶剂的共结晶物，包括但不限于阿伐他汀半钙盐的水与乙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与1-丙醇共结晶物、阿伐他汀半钙盐的水与丙酮共结晶物。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的第二种制备方法阿伐他汀半钙盐或其溶剂化物粉末在丁酮或丁酮与水的混合液在0—IO(TC下搅拌0.5-48小时，过滤收集固体，在室温下真空干燥，即得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H。本发明还公开了阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的第三种制备方法将阿伐他汀溶于丁酮，与氢氧化钙或碳酸氢钙的水溶液混合后加热，静置析出固体。本发明还公开了阿伐他汀半f丐盐一丁酮二水化物晶型H的第四种制备方法将阿伐他汀碱性盐溶于丁酮，加入钙盐水溶液，加热回流后静置析出固体。其中所述的阿发他汀碱性盐包括但不限于阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐、阿伐他汀铵盐；所述的钙盐包括但不限于氯化钙、乙酸钙。本发明还公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H用作药物成分活性时，在药物活性成分中的含量(以重量计)应在60%以上；优先方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H在药物活性成分中的含量(以重量计)应在80%以上；最佳方案为阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H在药物活性成分中的含量(以重量计)应在90%以上。本发明所公开的式(I)所示的化合物(阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物)及其溶剂化物可以制备成任何能达到具有治疗作用的剂型，包括但不限于固体剂型(如片剂，粉末，栓剂，胶囊，含片)、悬浮液或溶液制剂。本发明所公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物可以制备成缓释制剂。除了含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物，制备含本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物用作药物的剂型可选用药学上可接受的药用敷料，如纤维素衍生物，包括但不限于粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素盐或其他取代和未取代纤维素、淀粉或预糊化淀粉。无机添加剂主要有碳酸钙或磷酸钙。制备含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物的药物制剂中，可以含有也可以不含有其他合适的添加剂，如石蜡、糖、糖醇(如干露醇和山梨醇)、聚丙烯酸酯、果胶或糊精河明胶。制备含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物的药物制剂中，可以含有也可以不含有填充剂包括粘合剂，如阿拉伯胶、预糊化淀粉、海藻酸钠、葡萄糖或其他在造粒和压縮中用到的粘合剂。制备含有本发明所提供的式(I)所示的化合物及其溶剂化物的药物制剂中，可以加入也可以不加入填充剂包括崩解剂，如淀粉羟乙酸钠，聚乙烯吡咯酮或低取代羟丙基纤维素等。此外，填充剂还包括药片润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂；胶囊制剂可含有由明胶或其他普通胶囊材料制成的固体组分；片剂和粉末可以制备成肠溶膜包裹片，其中所述的肠溶膜可以由邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的一种或多种组成。具体地，本发明所公开的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物可以制备成任何能达到具有治疗作用的剂型，包括但不限于固体剂型(如片剂，粉末，栓剂，胶囊，含片)、悬浮液或溶液制剂。本发明所公开的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物可以制备成缓释制剂。除了含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物，制备含本发明所提供的阿伐他汀晶型H用作药物的剂型可选用药学上可接受的药用敷料，如纤维素衍生物，包括但不限于粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素盐或其他取代和未取代纤维素、淀粉或预糊化淀粉。无机添加剂主要有碳酸钙或磷酸钙。制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物的药物制剂中，还可以含有也可以不含有其他合适的添加剂，如石蜡、糖、糖醇(如干露醇和山梨醇)、聚丙烯酸酯、果胶或糊精河明胶。制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物的药物制剂中，可以含有也可以不含有填充剂包括粘合剂，如阿拉伯胶、预糊化淀粉、海藻酸钠、葡萄糖或其他在造粒和压缩中用到的粘合剂。制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐丁酮二水化物的药物制剂中，可以加入也可以不加入填充剂包括崩解剂，如淀粉羟乙酸钠，聚乙烯吡咯酮或低取代羟丙基纤维素等。此外，填充剂还包括药片润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂；胶囊制剂可含有由明胶或其他普通胶囊材料制成的固体组分；片剂和粉末可以制备成肠溶膜包裹片，其中所述的肠溶膜可以由邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的一种或多种组成。更具体地，本发明所公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H可以制备成任何能达到具有治疗作用的剂型，包括但不限于固体剂型(如片剂，粉末，栓剂，胶囊，含片)、悬浮液或溶液制剂。本发明所公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H可以制备成缓释制剂。除了含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H，制备含本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H用作药物的剂型可选用药学上可接受的药用敷料，如纤维素衍生物，包括但不限于粉末纤维素、微晶纤维素、微细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素盐或其他取代和未取代纤维素、淀粉或预糊化淀粉。无机添加剂主要有碳酸钙或磷酸氢钙。制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的药物制剂中，可以含有也可以不含有其他合适的添加剂，如石蜡、糖、糖醇(如干露醇和山梨醇)、聚丙烯酸酯、果胶或糊精河明胶。制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的药物制剂中，可以含有也可以不含有填充剂包括粘合剂，如阿拉伯胶、预糊化淀粉、海藻酸钠、葡萄糖或其他在造粒和压縮中用到的粘合剂。制备含有本发明所提供的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的药物制剂中，可以加入也可以不加入填充剂包括崩解剂，如淀粉羟乙酸钠，聚乙烯吡咯酮或低取代羟丙基纤维素等。此外，填充剂还包括药片润滑剂，调味剂，甜味剂，防腐剂；胶囊制剂可含有由明胶或其他普通胶囊材料制成的固体组分；片剂和粉末可以制备成肠溶膜包裹片，其中所述的肠溶膜可以由邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸甲酯的共聚物中的一种或多种组成。本发明公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物用作药物的单位使用剂量为0.5mg-160mg;优选的单位使用剂量是2.5mg-80mg;最方便的单位使用剂量为10mg，20mg，40mg，80mg，并可一天服用一次或多次该药。具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物用作药物的单位使用剂量为0.5mg-160mg;优选的单位使用剂量是2.5mg-80mg;最方便的单位使用剂量为10mg，20mg，40mg，80mg，并可一天服用一次或多次该药。更具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H用作药物的单位使用剂量为0.5mg-160mg;优选的单位使用剂量是2.5mg-80mg;最方便的单位使用剂量为10rag，20mg，40mg，80mg，并可一天服用一次或多次该药。本发明公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物可用作制备HMG-CoA酶抑制剂药物，用于治疗由抑制HMG-CoA酶可达致改善的生理异常，包括但不限于冠心病、血栓形成引起的疾病、低密度脂蛋白水平提高引起的疾病或高胆固醇血症。本发明公开的式(I)所示的化合物及其溶剂化物还可用于制备治疗骨质疏松症的药物。具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物可用作制备HMG-CoA酶抑制剂药物，用于治疗由抑制HMG-CoA酶可达致改善的生理异常，包括但不限于冠心病、血栓形成引起的疾病、低密度脂蛋白水平提高引起的疾病或高胆固醇血症。本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物还可用于制备治疗骨质疏松症的药物。9更具体地，本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H可用作制备HMG-CoA酶抑制剂药物，用于治疗由抑制HMG-CoA酶可达致改善的生理异常，包括但不限于冠心病、血栓形成引起的疾病、低密度脂蛋白水平提高引起的疾病或高胆固醇血症。本发明公开的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H还可用于制备治疗骨质疏松症的药物。阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的引湿性测定实验仪器电子天平梅特勒一托利多PL203试剂及材料阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H:天津和美生物技术有限公司自制氯化铵天津市化学试剂三厂(批号2005041808)实验方法1、配制饱和氯化铵溶液加200ml水置干燥器中，加氯化铵过量，加搅拌子搅拌，直至相对湿度为80%。2、精密称重称量瓶(Ml)，加入样品约700mg，精密称重(M2)。共2份。3、将称量瓶置湿度为80%的干燥器中，将干燥器置25'C烤箱中24小时。4、盖好盖子，放置平衡30分钟，精密称重(M3)。实验结果公式增重百分率(％)=(M3-M2)/(M2-M1)X100%样l样2Ml(mg)1406113019M2(mg)1476113720M3(mg)1476413723增重(％)0.430.43增重率平均值0.43%结论阿伐他汀半转盐一丁酮:于略有引湿性。二水化物晶型H的引湿增重为0.43%，按《中国药典》标准，属附图h阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的X射线粉末衍射图谱;附图2:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的红外吸收光谱谱图；附图3:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的拉曼吸收光谱谱图；附图4:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物晶型H的热分析与差热分析图c附图5:溶解度测定曲线阿托伐他汀半钙晶型H和市售阿托伐他汀半转三水化物(晶型in，Lipitor)的溶解度测定1标准曲线的建立101)以阿伐他汀l丐为标准物做标准曲线(20°C:2°C);2)取阿伐他汀钙4.59mg置于100mL容量瓶中，溶解后定容，此时溶液浓度为0.0459mg/ml3)再分别取浓度为0.0459mg/ml的阿伐他汀钙溶液5mL、10mL、25mL定容至50mL;溶液浓度分别为0.00459mg/mL，0.00918mg/mL，0.02295mg/mL;4)经紫外光谱扫描得其最大吸收波长为241nm;5)在241nm下做标准曲线如下图(附图5)。2.阿伐他汀半钙盐晶型H和Lipitor的溶解度测定1)分别配制阿托伐他汀半钙盐晶型H和Lipitor室温(2CTC土2'C)下饱和溶液。2)将该饱和溶液过滤，使滤液澄清。3)将2)中滤液稀释到合适的倍数，使其浓度读数在标准曲线范围内。结果如下序号稀释倍数浓度(ug/mL)晶型H1004.623Lipitor1019.881经计算，其溶解度如下:序号溶解度(mg/mL)晶型H0.4623Lipitor0.1988用以下实施例来阐述本发明，但不限制其范围。本领域技术人员应当理解尽管在下述实施例中列出了特定的试剂和条件，但可进行修饰。具体实施例X射线粉末衍射图谱的测量条件样品量约100mg耙Cu滤片单色电压/电流40kV/100mA狭缝SS/DS1°,RS0.3mm扫描速度8°/分。红外吸收光谱的测试条件分辨率4cm"扫描次数20光谱范围4000~400cm—1热分析与差热分析(TG-DTA)的测试条件样品量约6mg参比物A1203升温速率10°C/min进样0.7秒上限250°C下限室温实施例l:阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物将10g阿伐他汀半钙盐在500mL无水丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后得阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物。实施例2:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)将10g阿伐他汀半钙盐三水化物(Lipitor)在500mL丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后得阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点187.5-189.4。C;元素分析(C66H68F2N4O10Ca'C4H8O,2H2O):计算值(%)C66.56、H6.34、N4.44,实测值(％)C66.74、H6.52、N4.62;X射线粉末衍射图谱见附图1;红外吸收光谱谱图见附图2;拉曼吸收光谱谱图见附图3;热分析与差热分析图见附图4。实施例3:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)将10g阿伐他汀半钙盐在含10mL水的500mL丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点187-189。C。X射线粉末衍射图谱显示与实施例2中所晶型无差别。实施例4:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)将lg碳酸氢钙在10mL水中的混合物加入到10g阿伐他汀溶于500mL丁酮的溶液中，加热搅拌回流2小时，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点185-188°C。X射线粉末衍射图谱显示与实施例2中所晶型无差别。实施例5:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)将l.lg氯化钙10mL水的溶液加入到10g阿伐他汀铵盐溶于500mL丁酮的溶液中，加热搅拌回流2小时，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点182-186°C。X射线粉末衍射图谱显示与实施例2中所晶型无差别。实施例6:阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)将10g阿伐他汀半钙盐丙酮水化物在500mL丁酮中加热溶解，室温放置析出晶体，过滤收集固体，干燥后的阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物共结晶物(晶型H)。熔点186-188°C。实施例7:晶型H片(20mg/片)的制备处方晶型H:10%水溶性淀粉35%糊精12.5%微晶纤维素25%低取代羟丙甲纤维素7.5%1%羟丙甲纤维素溶液0.5%硬脂酸镁4.5%12制备工艺药物与辅料过80目筛后，按处方称取主药与辅料，混匀，分次加入1^HPMC制软材，软材通过24目筛制粒。粒子于60。C烘箱中干燥2.5小时后，用30目筛整粒。以粒子的实际测得量按比例加入硬脂酸镁，混匀后压片即可。权利要求1、一种式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其中n为0.25-4数值2、权利要求l中阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其特征在于所述的n为0.5、1、1.5。3、权利要求l中阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，其特征在于所述的共结晶物为阿伐他汀半钙盐的丁酮二水合物。4、权利要求3中阿伐他汀半钙盐的丁酮二水合物，其特征为阿伐他汀半钙盐的一丁酮二水合物的多晶型物，该多晶型物具有以下20、d-面间距和大于30%的相对强度表示的X-射线粉末衍射图<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>5.一种含有权利要求1、3或4中所述阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的药用组合物，其特征在于所述的阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，和至少一种药学上可接受的制剂辅料制备成用于治疗高胆固醇血症的制剂。6、一种含有权利要求l、3或4中所述阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的药用组合物，其特征在于所述的阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型，和至少一种药学上可接受的制剂辅料制备成用于治疗骨质疏松症的制剂。7、权利要求5、6中所述药用组合物的制剂，其特征是所述的制剂为片剂、粉末剂、胶囊剂、水剂、乳剂、混悬剂。8、权利要求5、6、7中所述药用组合物的制剂，其特征是所述的制剂中阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的使用剂量范围为含阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物2.511^-80mg。9、一种制备权利要求l中阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的方法，其特征在于所述的方法为阿伐他汀半钙盐在丁酮中搅拌制得。10、一种制备权利要求1中阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的方法，其特征在于所述的方法为阿伐他汀与氢氧化钙或碳酸氢钙在丁酮与水的混合溶液中搅拌制得。11、一种制备权利要求1中阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物及其溶剂化物或各种晶型的方法，其特征在于所述的方法为将阿伐他汀钠盐、阿伐他汀钾盐、阿伐他汀胺盐或阿伐他汀铵盐溶于丁酮，加入氯化钙或乙酸钙水溶液，搅拌制得。12、一种制备权利要求4中阿伐他汀半钙盐一丁酮二水化物多晶型物的方法，其特征在于所述的方法为阿伐他汀半钙盐三水合物在丁酮中搅拌制得。全文摘要阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用，本发明公开了阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用。本发明公开的式(I)所示的阿伐他汀半钙盐的丁酮共结晶物与水结合形成的二水化物以一种稳定的晶型存在(晶型H)，其水溶性(0.46mg/ml)比市售阿伐他汀半钙盐三水合物高得多，在同样的测试方法下，后者的水溶性仅为0.198mg/ml。文档编号A61K31/40GK101538237SQ20081005334公开日2009年9月23日申请日期2008年5月30日优先权日2008年5月30日发明者张和胜,马丽鹃申请人:天津和美生物技术有限公司