专利名称：一种抗病毒穿心莲内酯衍生物及其制剂的制作方法
技术领域：
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本发明属于医药技术领域。尤其涉及一种由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二 琥珀酸半酯类与金刚乙胺组成的盐用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛化合物，及其制备方 法和用途。
背景技术：
穿心莲为爵床科植物穿心莲Andrographis Paniculate (Burm. f.) Nees的干燥地上部分， 具有清热解毒、凉血、消肿的作用，其主要活性成分为穿心莲内脂。其经酯化、脱水、成 盐而成的衍生物能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体 一肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活 腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。
金刚乙胺具有多巴胺能和抗病毒的性质。经口给予用以治疗和预防流感A和治理帕金 森神经障碍，也可用于治疗带状疱疹和带状疱疹后的神经痛。金刚乙胺已广泛用于抗流感， 并认为金刚乙胺在起病48小时内给药都能降低流感病毒A的症状与过程。组织培养及动 物实验证明，该药能有效地预防不同株的甲型流感病毒所引起的感染。预防用于与流感患 者密切接触的人，特别适用于在医院及团体单位使用，特别当该病毒的抗原变异株引起流 感大流行而流感疫苗一时尚不能使用时，该药的应用价值更大。本品不影响流感疫苗的免 疫反应，所以病人可以同时使用疫苗，2周后停用金刚乙胺。本品与灭活的甲型流感病毒 疫苗合用可促使机体产生预防性抗体，应用本药预防后，即使仍被感染，其病状也较轻。 一致认为金刚乙胺对A型流感的预防效率平均为70 80%，同流感疫苗的效率几乎相同。 用金刚乙胺治疗则加快退热和减轻急性感染症状。对已发病的患者，只要治疗及时，也能 加快症状的消失。 一般在用药24小时内可使体温明显下降，36小时内其它症状也显著改 善，并能缩短病程，减少并发症。在甲型流感病毒感染的病人中，用双盲法及安慰剂对照 研究证明，在发病48小时以内给予金刚乙胺仍可发挥治疗作用。
目前，该穿心莲内酯金刚乙盐，用于治疗上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、流感等未 见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于抗感染、抗病毒以及解热镇痛药物化合物，及其制备方 法和用途，具体的讲是以14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸半酯与金刚乙 胺组成的盐。
本发明是由14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类与金刚乙胺类 组成的14-脱羟-11, 12-二脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。
本发明所述的穿心莲内酯衍生物制备方法，包括如下步骤1)穿心莲内脂二琥珀酸半酯加入到溶剂中，加热直至完全溶解；2)金刚乙胺加入到溶剂中直至完全溶解；3)室 温搅拌下，将金刚乙胺液缓慢加入到穿心莲内脂二琥珀酸半酯液中，继续搅拌，析出大量 略带黄色结晶，静置后过滤，干燥，粉碎，得到淡黄色粉末，即为14-脱羟-11，12-二脱氢 穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐，溶剂可用乙醇、氯仿等。所述的14-脱羟 -11， 12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯类与金刚乙胺类组合比例为1 : 2或1 : 1。 所述的14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸半酯类可以为其酸或其可以在 药学上所接受的盐。所述的金刚乙胺类可以为金刚乙胺、美金刚胺或其可以在药学上所接 受的盐。所述的14-脱羟-11， 12-二脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸半酯盐可以为金刚乙胺 盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐或钠钾盐。所述的金刚乙胺类优选金刚乙胺及其可以在药学 上所接受的盐。
本发明可以加一种或多种药学可接受的载体，以口服、鼻吸或肠胃外给药的方式施与 用于治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、 口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、控释片、缓释胶囊、控释胶囊，制成液 体制剂如水或油混悬剂或其他液体制剂如糖浆剂等；用于肠胃外给药可制成注射用溶液、 水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液、乳剂及靶向制剂等。本化合物优 选的剂型是注射剂或粉针、乳剂等。
本发明的以14-脱羟-11, 12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯与金刚乙胺组成 的盐化合物具有以下的优点
(1) 提供了一种穿心莲内酯的金刚乙胺衍生物用于治疗上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、 流感等，满足了临床需要；
(2) 对本发明的化合物进行了药效学研究，发现具有明显改善呼吸状况、抗菌、解热、 抗病毒等作用；
(3) 本发明制备工艺简单、药品质量稳定； 进行稳定性试验表明稳定性良好，保证临床用药安全。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明
实施例 炎琥宁金刚乙胺合成工艺 O金刚乙胺
结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>MW 215.7 C12H21NHC1 理化性质略溶于水，溶于氯仿，MP300。C。盐酸盐溶于5倍乙醇，18倍氯仿，2.5倍水。 PH3.5~5, 1.87g盐酸金刚乙胺(O.Olmol)十5ml蒸馏水溶解，25%NaOH (1.6ml，理论量) 调节PH3 5，析出大量固体,水洗，干燥。MP225 235°C2)炎琥宁 结构式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>
C28H34KNaO10 H20 MW610.6 PH 6.0~8.0不稳定。<formula>formula see original document page 5</formula>
穿心莲内脂二琥珀酸半酯C28H36O10 MW 532.5 实测值MP 102~110°C (文献值 137~140。C)。 实例1
穿心莲内脂二琥珀酸半酯2.67g(0.005mol)加入到40ml氯仿中，稍加热(35°C)溶解。 金刚乙胺1.518(0.0111101)加入到30ml氯仿中溶解。室温搅拌下，将金刚乙胺/氯仿液缓慢 加入到穿心莲内脂二琥珀酸半酯/氯仿液。继续搅拌，析出大量略带黄色结晶。静置l小时 后过滤，干燥，粉碎。得到淡黄色粉末3.9克，收率82%， MP 215~220°C，即为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。 实例2
穿心莲内脂二琥珀酸半酯2.67g(0.005mol)加入到30ml乙醇中，加热(40°C)溶解。 金刚乙胺1.51g(0.01mo1)加入到20ml乙醇中溶解。室温搅拌下，将金刚乙胺/乙醇液缓慢 加入到穿心莲内脂二琥珀酸半酯/乙醇液。继续搅拌，析出大量略带黄色结晶。静置l小时 后过滤，干燥，粉碎。得到淡黄色粉末4克，收率83%， HPLC含量98M， MP215 22(TC,即为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。
由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯与金刚乙胺组成的盐为14-脱 羟-ll,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐，其反应方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>经核磁氢谱解析
仪器型号和测定条件
Broker AV400型核磁共振谱仪，以DMSO为溶剂，记录S 0.12ppm的谱图 S 0.8 0.9ppm(m， 3H)，两个甲基H;S l.lppm(m， 6H)，为六圆环上H; S 1.1 ppm(m， H)为金刚乙胺H;S 1.3 1.7ppm(m， 29H)，为金刚环上H。 S2 2.5ppm(m， 14H)为穿 心莲上H; S7.87pm(m， 5H)为六圆环上H; S2.8ppm(m, 2H)为乙烯H ; S4.9ppm(d， 2H)为烯基H;图谱共显示78个H,分子式计算得78个H。
经核磁碳谱解析 仪器型号和测定条件
Bruker AV400型核磁共振谱仪，以DMSO为溶剂，记录S o-2ooppm的谱图<formula>formula see original document page 6</formula>S (ppm)53. 1 (N—0， 40. 1 ( N—C-H2) ， 39.5 (N—C—CH2—CH2-gi2) 28.9
(N-C—CH2-guS (ppm) 173.2 172.3 (C=0)， 149.1 146.9 (￡=CH2) ， 136.1 (￡H=C) ， 127. 0 121.5 (gi=CH) 108.3 (CH=。 ， 39.0 27.4 (CH=gO ， 28.9 (￡=CH2) 23.6 (CH3) ， 12.6 14.7 (CH3)
图谱显示共40个碳，分子式计算得40个碳。
由核磁氢谱和核磁碳谱测试可知本发明确实得到了 14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内 酯-3,19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。
本发明的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐的药效如
下
药理实验表明本发明对细菌内毒素引起发热的家兔有较强的解热作用，作用迅速并 可维持4小时以上；本发明能对抗由二甲苯或组织胺所引起毛细血管壁通透性增高，并对 肾上腺素急性肺水肿有明显对抗作用；本发明能縮短戊巴比妥钠引起的白鼠睡眠潜伏期， 延长其睡眠时间，还能加强阈下量的戊巴比妥钠作用，引起小白鼠睡眠，该实验结果提示 本发明有明显的镇静作用；本发明能明显地促进大白鼠肾上腺皮质功能，增加机体对病原 体感染的应急能力；经临床病原学诊断实验和组织培养灭活试验表明本发明对流感病毒甲 I型、甲ffl型、肺炎腺病毒(Adv) ni型、IV型，肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒(Rsv)均 有灭活作用。
肌内或静脉给药后，在体内迅速吸收、分布，其吸收相半衰期(t1/2)为12分钟±11 分钟，分布相半衰期(t1/2)仅为1.1分钟±0.1分钟。用药6小时后血药浓度明显下降，其 消除相半衰期(t1/2)为4.6小时土1.01小时，用药2天后可排出给药量的87%以上。肌注 的生物利用度达96%左右，表明肌注后吸收利用较完全。药代动力学口服吸收快而完全， 2 4小时血药浓度达峰值，每日服药者在2 3日内可达稳态浓度。本发明可通过胎盘及 血脑屏障。半衰期(tl/2)为11 15小时。口服后主要由肾脏排泄，90%以上以原形经肾 随尿排出，部分可被动重吸收，在酸性尿中排泄率增加，少量由乳汁排泄。总清除率(CL) 16.5L/h。老年人肾清除率下降。
适应症体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。本发明有清热解毒 及抗病毒作用，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。 急性毒性实验-
本发明的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐，在小鼠静 脉注射LD5o达到650 (615 685) mg/kg;小鼠单次口服的LD50为1215 (1150 1280) rag/kg， 本品的毒性极低。
权利要求
1、一种穿心莲内酯衍生物，其特征在于它是由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类与金刚乙胺类组成的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。
2、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的14-脱羟-11,12-二 脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸半酯类与金刚乙胺类组合比例为1 : 2或1 : 1。
3、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的14-脱羟-ll，12-二 脱氢穿心莲内酯-3， 19-二琥珀酸半酯类可以为其酸或其可以在药学上所接受的盐。
4、 根据权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的金刚乙胺类可以为 金刚乙胺、美金刚胺或其可以在药学上所接受的盐。
5、 根据权利要求2所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的14-脱羟-ll，12-二 脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐可以为金刚乙胺盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐或钠 钾盐。
6、 根据权利要求4所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于所述的金刚乙胺类优选金 刚乙胺及其可以在药学上所接受的盐。
7、 根据权利要求1或2或3或4或5或6所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于其 剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、分散片、缓释片、控释片、口腔速崩片、 胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、乳剂及靶向制剂中任何一种现有药物剂型。
8、 权利要求1所述的穿心莲内酯衍生物，其特征在于在制备抗感染、抗病毒以及解 热镇痛的药物中应用。
9、 权利要求l所述的穿心莲内酯衍生物制备方法，包括如下步骤1)穿心莲内脂二 琥珀酸半酯加入到溶剂中，加热直至完全溶解；2)金刚乙胺加入到溶剂中直至完全溶解； 3)室温搅拌下，将金刚乙胺液缓慢加入到穿心莲内脂二琥珀酸半酯液中，继续搅拌，析 出大量略带黄色结晶，静置后过滤，干燥，粉碎，得到淡黄色粉末，即为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。
全文摘要
本发明公开一种抗病毒穿心莲内酯衍生物及其制剂，它是由14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类与金刚乙胺类组成的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯金刚乙胺盐。所述的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯类与金刚乙胺类组合比例为1∶2或1∶1。其剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、分散片、缓释片、控释片、口腔速崩片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、乳剂及靶向制剂中任何一种现有药物剂型。用于治疗上呼吸道感染、肺炎、支气管炎、流感等；具有明显改善呼吸状况、抗菌、解热、抗病毒等作用；本发明制备工艺简单、药品质量稳定。
文档编号A61P31/00GK101407505SQ20081007187
公开日2009年4月15日 申请日期2008年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者玲 李, 浩 王, 罗振福, 谢开书, 谢开智 申请人:福州璐珈医药科技有限公司