专利名称：：一种抗感染的含有最佳配比的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗感染的药物组合物及其制备方法，本发明特别涉及含有最佳配比的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：在革兰氏阴性菌感染治疗失败或复发的患者中约25%~75%是因细菌产P-内酰胺酶所引起，因此面对日益严重的因细菌产酶而致的细菌耐药问题，有必要开发新的抗菌药物来对付。除了继续致力于筛选具有新化学结构、新作用机制或新靶点的对耐药菌有效的抗菌药物外，然而最为经济和有效的手段，还是选用合适的抗生素和P-内酰胺酶抑制剂联合用药来抑制耐药性细菌,使抗生素发挥原有的抗菌作用。头孢哌酮钠(cefoperazone)属第三代头孢菌素，抗菌谱广，作用强，在胆汁中浓度高，价格低廉，因而在临床得到广泛的应用，前景十分广阔。但其对大多数|3-内酰胺酶(P-内酰胺酶是能够水解P-内酰胺类抗生素一类酶的总称)稳定性差，尤其是质粒介导的超广谱(3-内酰胺酶(ESBL)能明显削弱了P-内酰胺类抗生素头孢哌酮钠的抗菌作用，使其疗效下降或无效。舒巴坦钠为不可逆竟争性的P-内酰胺酶抑制剂，尤其对ESBL有较强的抑制作用，其抑酶谱广。头孢哌酮钠与舒巴坦钠复方后，确实能提高头孢哌酮钠对细菌P-内酰胺酶的稳定性，扩大抗菌谱、增强抗菌效力。试验表明这种复方制剂对产酶的金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单孢菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾菌及阴沟肠杆菌的体外抗菌和杀菌活性均超过头孢哌酮钠单用的8倍以上。注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(1:1)的复合制剂，作为P-内酰胺酶抑制剂的复方制剂的代表已在我国上市，临床应用表明，本品临床疗效明显，不良反应发生率低，耐酶、广谱，因而深受广大医患人员的认可而被广泛的应用。但其在临床应用过程中，对于需用较大剂量头孢哌酮钠的重症或难治性感染患者,由于受到舒巴坦钠最大剂量为每日4g的限制，使用1:1配比的头孢哌酮钠/舒巴坦钠，只能使头孢旅酮钠的剂量增至每日4g,这与头孢哌酮钠"成人每日一般9g,但在免疫缺陷病人有严重感染时，剂量要加至12g"的规定治疗剂量相差很多，从而影响到治疗的效果，使头孢旅酮钠/舒巴坦钠(1:1)配比在临床应用上受到一定限制。为了保证对严重或难治性感染患者的治疗，在国内临床实践中，许多医院已采用"对严重或难治性感染患者的治疗另外再添加头孢哌酮钠，，的做法。对儿童舒巴坦钠最高剂量不得超过每日80mgkg-1，若头孢哌酮钠需要量超过每日80mg.kg-1时，则需在(l:l)配比基础上，另外添加头孢哌酮钠。这种临时添加头孢哌酮钠剂量的治疗方案给药物的适时配制带来了麻烦，剂量不好控制同时也增加了药物染菌的机会，极不安全。舒巴坦钠的药代动力学表明，舒巴坦钠是通过肾脏代谢的，高含量的舒巴坦钠，不但加重了肾脏的损害，并且舒巴坦钠的价格昂贵，使得抗感染治疗的费用提高,使得经济落后的贫困地区或经济困难的家庭不易接受或难以承受。中国专利申请号200610034315.3公开了一种稳定的头孢。泉酮舒巴坦药物复方制剂，是由头孢哌酮酸为原料与舒巴坦和碳酸氢钠组方，该发明存在如下明显的不足之处1、原料不符合药典和注射制剂要求。头孢哌酮酸含有大量对人体有害的杂质，不经提纯无法达到中国药典标准规定的含量，澄清度，PH值等要求，不可直接作为药用原料，否则其所含的杂质会对人体产生巨大的毒害。2、处方设计时缺乏科学理论依据。头孢哌酮酸不溶于水，不能作为注射剂的药用原料，做为注射剂的原料必须要溶于水的，必须要制成头孢哌酮钠。头孢哌酮酸和头孢旅酮钠是二种不同的物质，虽然生产头孢哌酮钠是由头孢哌酮酸与碱发生中和反应得到的，但是因头孢哌酮酸分子量较大，从头孢哌酮酸为原料制备药用的头孢喊酮钠的过程中，头孢。底酮酸与碱性化合物如碳酸氢钠固体的反应速率并不像一般的酸碱中和反应那样快，是一个复杂的反应过程，受温度，PH值影响非常大。且原料头孢旅酮酸中带来的杂质和在生产中剧烈的化学反应导致的头孢哌酮酸的内酰胺环被破坏而新产生的副产物，也一并残留在药品中并没有移除，这样会对人体产生巨大的毒害。3、组方之间存在明显不稳定状态，各组方之间会发生反应。一方面头孢哌酮酸在碳酸氬钠的碱性条件下反而不稳定，PH值太高，当大于6.5时头孢哌酮钠又极易分解，会破坏头孢哌酮钠的内酰胺环，产生副产物，导致不良反应的发生。碳酸氬钠粉本身的热稳定性很差，会分解。另一方面原料之间在混合时会发生化学反应。由于头孢哌酮酸是酸性的，碳酸氢钠是碱性，混合后会发生反应，产生热量且伴有C02产生，药品不但受热分解变质且因有气体产生，瓶中压力过大，在储存，运输和使用过程会发生爆瓶。很难想象一个正在发生化学反应的，性质不断发生变化、不稳定的药物能用在人体上。为了克服现有技术存在的缺陷，本发明人通过长期研究和大量试验，发现了头孢哌酮钠和舒巴坦钠的新的最佳配比，在该配比条件下，头孢哌酮钠/舒巴坦钠的复方制剂对产酶细菌的体外抗菌效果优于现在上市的头孢哌酮钠/舒巴坦钠的重量比为(1:1)时的体外抗菌效果。不会因为复方制剂中舒巴坦钠含量的减少而降低抗菌活性，其在相同舒巴坦钠的剂量下，因增加了头孢哌酮钠的剂量，其抗菌活性还有所加强。因昂贵的舒巴坦钠用量降低而使生产成本大大降低。本发明提供的头孢哌酮钠/舒巴坦钠药物组合物，由化学性质稳定的头孢哌酮钠和舒巴坦钠组成，本发明所述的头孢艰酮钠与舒巴坦钠的最佳配比，未见上市和才艮道。
发明内容本发明的首要目的在于提供一种抗感染的含有最佳配比的头孢哌酮钠与舒巴坦钠的药物组合物。本发明的另一目的在于提供所述抗感染的含有最佳配比的头孢哌酮钠与舒巴坦钠的药物组合物的制备方法。本发明涉及一种抗感染的药物组合物，其由头孢哌酮钠与舒巴坦钠组成，且头孢哌酮钠与舒巴坦钠的重量配比为2-4:1。本发明所述的药物组合物，其中所述的头孢哌酮钠与舒巴坦钠的最佳重量配比为4:1。本发明所述的药物组合物，其具有的药物剂型为粉针剂或冻干剂。按照本发明所述的药物组合物，其在水溶液中的PH值为3-9，优选为4.5-6.5。本发明还涉及上述的抗感染的药物组合物的粉针剂的制备方法，其包括将所述头孢哌酮钠和舒巴坦钠按其重量配比于无菌条件下，混合均勻，其在水溶液中的PH值控制在3-9,优选4.5-6.5,按标准的粉针剂工艺制得所述药物组合物的粉针剂。本发明还涉及上述的抗感染的药物组合物的冻干剂的制备方法，其包括将所述头孢哌酮钠和舒巴坦钠按其重量配比溶于无菌注射用水中，PH值控制在3-9,优选4.5-6.5,无菌过滤，按标准的冻干剂工艺制得所述药物组合物的冻干剂。本发明所述药物组合物可用在细菌感染的患者，用常规临床输液溶解后，静脉滴注。每12小时一次，每日头孢派酮钠不超过12g。本发明所述药物组合物中所述原料头孢哌酮钠和舒巴坦钠可以从符合中国药典标准的具有原料生产资格的生产商直接购买。本发明所述的最佳重量配比的头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物比头孢哌酮钠/舒巴坦钠(1:1)的药物取得了如下有益的显著效果头孢哌酮钠/舒巴坦钠最佳配方比目前临床应用的头孢。底酮钠/舒巴坦钠(1:1)配方降低了2.5倍的舒巴坦钠用量，抗菌作用与相同剂量头孢哌酮钠比较，没有因舒巴坦钠的剂量减少而受影响，还有一定程度的增强。且复方制剂中价格昂贵的舒巴坦钠用量更低，因而单位用药成本降低，大大减轻了病人的负担。本发明的头孢哌酮钠/舒巴坦钠的最佳配比，在保障疗效的同时，提高了安全性。舒巴坦钠剂量减少，不但增加了肾脏的安全性，使其能更好地适用于肾功能不全患者、新生儿和严重感染者，使用更加方便，有利于临床医师的灵活选用。本发明最佳配比的头孢哌酮钠/舒巴坦钠药物组合物中起抗菌作用的头孢哌酮钠含量较(1:1)配比中头孢p底酮钠的含量增加到二倍，大大提高了治疗效果,使对于中、重度感染患者的头孢哌酮钠用药量可达每日12g,达到了头孢哌酮钠"成人每日一般9g,但在免疫缺陷病人有严重感染时，剂量要加至12g",最大限度地发挥头孢哌酮钠的杀菌效果，并同时消除了头孢哌酮钠需要量不足时要另添加头孢哌酮钠配药时所造成药物剂量不好控制和染菌的机会。在重症感染的情况下，临床上可以通过最佳配比的头孢哌酮钠/舒巴坦钠增加头孢哌酮钠的用量而不至于使舒巴坦钠的剂量过高而损害肾功能。另外本发明采用了符合中国药典标准的稳定的头孢哌酮钠和舒巴坦钠为原料，与申请号200610034315.3的发明专利采用不稳定的不符合中国药典标准的，无法作为药用原料的，用来制造头孢哌酮钠的中间产物头孢哌酮酸和本身不稳定受热会分解产生气体的碳酸氲钠与舒巴坦酸复方相比，本发明的头孢哌酮钠和舒巴坦钠各组分化学性质稳定，不会发生化学反应，无气体产生，产品质量好，安全性和稳定性高。实验结果不同配比的头孢哌酮钠/舒巴坦钠对三种产酶菌体内感染小鼠的保护作用。实—睑方法1、最小致死菌量(MLD)实验将大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌，用5%高活性干酵母稀释为不同浓度的稀释菌液，分别对实验鼠进行腹腔注射(0.5mL/鼠)建立感染败血症模型，记录小鼠死亡数，用1MLD菌浓度作阳性对照；用0.1MLD的菌浓度作阴性对照。2、动物保护试验(ED50)取实验前18h禁食不禁水，体重20士2g小鼠，雌雄各半，随机分成①头孢哌酮钠(CFP)/舒巴坦钠(SBT)(6:1)②CFP/SBT(5:1),③CFP/SBT(4:1),④CFP/SBT(3:1);⑤CFP/SBT(2:1);⑥CFP/SBT(1:1)。每组10只动物，并设10只动物作空白对照(给予等体积的灭菌注射用水)，均腹腔注射MLD菌液O.5mL,于感染后即刻和6h后，分别皮下注射不同浓度的受试药液O.5mL/鼠，连续观察7天，记录动物死亡情况。3、实'险结果以头孑包派酮钠/舒巴坦钠的6种配比(6:1，5:1，4:1,3:1,2:1,1:1)的复合制剂对三种产酶菌体内感染小鼠的保护作用结果表明，CFP/SBT(4:1，3:1,2:1，l:l)对产酶大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用明显优于CFP/SBT(6:1,5:1)，CFP/SBT(4:1，3:1,2:1,l:l)对产酶大肠杆菌、绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内保护作用表明CFP/SBT(4:1)的保护作用最佳，但之间无显著性差异。但因CFP/SBT(4:1，3:1,2:1)中价格昂贵的舒巴坦钠的用量降低，因而单位用药成本降低，所以最优选范围是CFP/SBT(4:1，3:1,2:1)。不同配比的CFP/SBT对感染小鼠体内的保护作用详见下表1表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>采用琼脂平板二倍稀释法测定最低抑菌浓度MIC50和MIC90.不同配比的头孢哌酮钠/舒巴坦钠的体外对大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷伯菌和阴沟肠杆菌的抗菌活性作用试验结果表明，头孢哌酮钠/舒巴坦钠最优化范围是CFP/SBT(4:1，3:1,2:1)，抗菌活性以CFP/SBT(4:1)为最佳。实验结果详见下表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>CFP/SBT(5:1)232CFP/SBT(4:1)0.124CFP/SBT(3:1)0.254CFP/SBT(2:1)0.58CFP/SBT(1:1)11具体实施方式实施例1在无菌条件下将0.5g头孢哌酮钠的无菌粉和0.25g舒巴坦钠的无菌粉在混合机内混合均匀，每次取样后用5ml注射用水溶解，测定PH值，将PH值控制在4.5,按标准的粉针剂工艺制成1瓶的头孢哌酮钠和舒巴坦钠组合物的粉针剂。实施例2在无菌条件下将0.75g头孢哌酮钠无菌粉和0.25g舒巴坦钠无菌粉在混合机内混合均匀，每次取样后5ml注射用水溶解，测定PH值，将PH值控制在5.5,按标准的粉针剂或工艺制成1瓶的头孢哌酮钠和舒巴坦钠组合物的粉针剂。实施例3在无菌条件下将0.8g头孢哌酮钠无菌粉和0.20g舒巴坦钠无菌粉在混合才几内混合均匀，每次取样后用5ml注射用水溶解，测定PH值，将PH值控制在6.5,按标准的粉针剂工艺制成1瓶的头孢哌酮钠和舒巴坦钠组合物的粉针剂。实施例4将0.5g头孢哌酮钠的无菌粉和0.25g舒巴坦钠的无菌粉溶于2ml无菌注射水中，PH值控制在5.0，无菌过滤,灌装，在冻干机内按标准的冻干工艺制成1瓶的头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物的冻干剂。实施例5将0.75g头孢哌酮钠无菌粉和0.25g舒巴坦钠无菌粉溶于2ml无菌注射水中，PH值控制在4.8,无菌过滤，灌装，在冻干机内按标准的冻干工艺制成1瓶的头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物的冻干剂。实施例6将0.8g头孢哌酮钠无菌粉和0.20g舒巴坦钠无菌粉溶于2ml无菌注射水中，PH值控制在5.2，无菌过滤，灌装，在冻干机内按标准的冻干工艺制成1瓶的头孢哌酮钠和舒巴坦钠药物组合物的冻干剂。权利要求1.一种抗感染的药物组合物，其由头孢哌酮钠和舒巴坦钠组成，且头孢哌酮钠与舒巴坦钠的重量配比为2-4∶1。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的头孢艰酮钠与舒巴坦钠的重量配比为4:1。3、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其具有的药物剂型为粉针剂或冻干剂。4、根据权利要求1或2所述的药物组合物，其在水溶液中的PH值为3-9。5、根据权利要求4所述的药物组合物，其在水溶液中的PH值为4.5-6.5。6、一种权利要求1或2所述的抗感染的药物组合物的粉针剂的制备方法，其包括将所述头孢哌酮钠和舒巴坦钠按其重量配比于无菌条件下，混合均匀，其在水溶液中的PH值控制在3-9,按标准的粉针剂工艺制得所述药物组合物的粉针剂。7、根据权利要求6所述的制备方法，其中所述的在水溶液中的PH值控制在4.5-6.5。8、一种权利要求1或2所述的抗感染的药物组合物的冻干剂的制备方法，其包括将所述头孢哌酮钠和舒巴坦钠按其重量配比溶于无菌注射用水中，PH值控制在3-9过滤，无菌过滤，按标准的冻干剂工艺制得所述药物组合物的冻干剂。9、根据权利要求8所述的制备方法，其中所述的PH值控制在4.5-6.5。全文摘要本发明涉及一种抗感染的含有最佳配比的头孢哌酮钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法。在本发明所述药物组合中，头孢哌酮钠和舒巴坦钠的重量配比为2-4∶1，最佳重量配比为4∶1，本发明如此重量配比的药物组合物的抗菌活性强于目前临床使用的头孢哌酮钠/舒巴坦钠(1∶1)配比的药物。本发明药物组合物所使用的舒巴坦纳的用量比现有的同类药物中使用的舒巴坦钠的用量减少了二倍以上，这不但增加了肾脏的安全性，同时因为舒巴坦钠的价格昂贵，因此降低了本发明所述药物组合物的制备成本。本发明使用的原料符合中国药典标准，因此所述药物组合物质量好，安全性和稳定性高。文档编号A61K31/429GK101249092SQ20081008976公开日2008年8月27日申请日期2008年4月10日优先权日2008年4月10日发明者黄芝芳申请人:黄芝芳