专利名称：：一种药物微囊及其注射剂生产方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物微囊制剂，特别是涉及该药物微囊制备稳定的炎琥宁注射剂的方法。属于医药领域。技术背景炎琥宁系植物穿心莲提取物一穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐。炎琥宁的化学名称为14-脱氢-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯钾钠盐。炎琥宁能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体一肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用。适用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。现上市销售的炎琥宁注射液绝大多数在储藏半年后存在严重的质量不合格的问题，这是由炎琥宁原料本身的理化性质决定的，炎琥宁在水溶液条件下很不稳定，很容易氧化水解，表现出溶液颜色加深，含量显著下降，有关物质超标，pH值降低等质量问题。尽管很多生产厂家在生产过程中加入了大量的附加剂，用以稳定原料本身的变化，改善药品质量，但效果微乎其微。
发明内容本发明的目的在于提供一种药物微囊及其制备方法，还提供通过药物微囊制备稳定的炎琥宁注射剂的生产方法。本发明技术方案如下本发明提供一种药物微囊，以炎琥宁作为药物有效成分，其特征在于所述炎琥宁用高分子均多糖膜包覆成微囊，其中按重量比计高分子均多糖和炎琥宁的用量比为1:1-10，优选为1:4-6。其中，上述所述的药物微囊，其特征在于通过包含如下步骤的方法制成微囊(l)将高分子均多糖加入到有机溶剂或其水溶液中，搅拌至完全溶解，再加入适量有机溶剂或其水溶液，混合均匀得到含高分子均多糖25%60%(重量百分比)、优选30%45%(重量百分比)的膜溶液；(2)将炎琥宁悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(l)所得膜溶液加入到流化床内，进行干燥成膜，得到药物微囊。微囊是利用天然的或合成的M^材料(统称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为药库型微型胶囊。本发明采用微囊技术对炎琥宁进行包埋。通过使用天然的或合成的高分子材料，在炎琥宁和水之间形成一道"屏障"，将炎琥宁保护起来，起到延缓炎琥宁水解的作用，能够提高药物的稳定性，克服炎琥宁在水溶液中极不稳定的缺陷。其中，高分子均多糖是由相同的单糖组成的多糖。本发明所述高分子均多糖选自葡聚糖、壳聚糖、甲壳素、多聚阿拉伯糖、多聚木糖中的一种或多种，优选为壳聚糖。壳聚糖又称脱乙酰几丁质、聚氨基葡萄糖、可溶性甲壳素，是由甲壳素经脱乙酰化反应转化变成的分子量为12-59万的生物大分子。壳聚糖具有良好的生物相容性和生物降解性，降解产物一般对人体无毒副作用，在体内不积蓄，无免疫原性。上述所述的药物微囊，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、丙三醇、丙酮、丁酮中的一种或一种以上，优选为乙醇和/或丙酮。本发明还提供一种制备上述所述的药物微囊的方法，其特征在于包含如下步骤-(1)将高分子均多糖加入到有机溶剂或其水溶液中，搅拌至完全溶解，再加入适量有机溶剂或其水溶液，混合均匀得到含高分子均多糖25%60%(重量百分比)、优选30%45%(重量百分比)的膜溶液；(2)将炎琥宁悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(l)所得膜溶液加入到流化床内，进行干燥成膜，得到药物微囊。本发明另一目的是提供一种炎琥宁注射剂的生产方法，其包括以下步骤(1)药物微囊加注射用水使溶解；(2)向步骤(1)所得溶液中加入pH调节剂，调节pH至6.0-7.0;(3)再向步骤(2)加入总体积0.001%0.06%(g/ml)的药用活性炭，搅拌、过滤除炭；(4)将步骤(3)所得滤液经微孔滤膜过滤后，灌装、灭菌，得到炎琥宁注射液；其中，步骤(1)所述的药物微囊即为上述所述的炎琥宁药物微囊。本发明上述所述的生产方法，其中所述的pH调节剂没有特别限制，可以选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硝酸、硼酸、柠檬酸、苹果酸、丁二酸，马来酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选pH调节剂为盐酸或者氢化化钠。作为本发明一个具体优选方案，提供一种炎琥宁注射剂的生产方法，其包括以下步骤(1)把36重量份含40%60%的壳聚糖的丙酮溶液与1.01.5重量份的乙醇溶液混合均匀，形成膜溶液；(2)取炎琥宁10~15重量份，悬浮于流化床上，将(1)中的膜溶液在15-25分钟内以喷雾形式加入到流化床中，在50。C7(TC的温度下干燥成膜，形成药物微囊；(3)称取处方量的炎琥宁微囊，加入总体积65%85%的注射用水，搅拌溶解；(4)步骤(3)所得溶液用O.lmol/L盐酸溶液或O.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-7.0，补加注射用水至处方量，搅拌均匀；(5)向步骤(4)中加入总体积0.04X0.06。/。(g/ml)的药用炭，搅拌1545分钟，粗滤脱炭；(6)步骤(5)所得滤液经用cl)0.22um微孔滤膜过滤后充氮灌装、熔封、灭菌，得到炎琥宁注射液。为了达到治疗效果，每单位炎琥宁注射液应含有治疗有效量的炎琥宁。作为优选，每单位炎琥宁注射液中含炎琥宁20mg200mg。本发明上述所述的炎琥宁注射剂，其中，其pH值优选为6.07.0。在本发明中，最好以恒定的速度将步骤(2)所得溶液加入到流化床内。本发明对步骤(2)所得溶液的加入速度没有特别限制，作为优选，可以以10ml/min-1000ml/min的速度加入。步骤(2)所述干燥的目的是将微囊中的有机溶剂和/或水完全除去，因此对干燥所需的温度没有特别限制，优选在4(TC-90'C条件下进行干燥，进一步优选在5(TC70'C条件下进行干燥。炎琥宁在酸性或碱性条件下易降解，同时人体生理并非对所有pH均能接受，因此最好将炎琥宁注射液的pH控制在接近中性的范围内。本发明对所述pH调节剂的浓度和使用量没有任何限制，只要达到调节pH的目的即可，作为优选，所述pH调节剂的浓度为0.05mol/L-0.2mol/L。为了减缓炎琥宁的降解速度，同时使炎琥宁注射剂能被人体生理接受，应将炎琥宁注射剂的pH调节至5.0-8.0，优选调节至6.0-7.0本发明使用活性碳的目的是为了除去注射剂中的热源。热源是注射剂质量检测中的重要指标，如果注射剂中热源含量超过标准，会导致人体发热等不良反应的发生。现有技术通常使用截留分子量为8000-10000的超滤膜对注射液进行超滤。热源的分子量为10000-25000，通过上述超滤步骤，可以有效的去除注射液中的热源。但是使用超滤技术去除热源，不仅所需设备价格较高，而且生产过程中所需耗材的造价也十分可观。现有技术之所以不使用活性碳去除热源，是因为活性碳具有较强的吸附作用，在吸附热源的同时也会吸附注射剂中的活性物质。本发明所述炎琥宁注射剂中的炎琥宁被包埋在微囊中，由于微囊的保护，炎琥宁不会被活性碳吸附。因此本发明可以使用成本低廉的活性碳去除热源，这是本发明与现有技术相比的另一个进步。活性碳的用量应满足能有效去除注射剂中的热源，使其符合国家药典的要求。同时还要考虑到，使用过多的活性碳会给后续的粗滤步骤带来很大的负担。综合考虑以上两个因素，本发明按0.001%0.06%的量加入活性碳。为了减少活性碳带来的污染，本发明优选使用注射用活性碳。为了保证炎琥宁注射剂的质量，在灌装和熔封后，还要对其进行灭菌。优选所述灭菌为在iocrc条件下灭菌30分钟。下面通过试验说明本发明所述炎琥宁注射剂的技术效果。试验一、质量稳定性试验将具体实施方式中实施例1-6所制备的炎琥宁注射剂与市售的炎琥宁注射液和冻干粉针剂在温度60°C、湿度75%条件下，进行稳定性加速试验，考察各个质量检测指标的变化，试验结果如表1所示。表1温度6(TC、湿度75%条件下稳定性加速试验<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由以上数据结果可以看出，本发明制备的炎琥宁注射剂和市售相关制剂相比较，各项检测指标没有明显的变化，而市售注射液和粉针剂性状变化较大，pH不稳定，含量下降较快，有关物质增加很大，澄明度也不合格。因此，本发明所提供的炎琥宁注射剂比市售炎琥宁相关制剂稳定性更高，质量更好。试验二、配伍试验将具体实施方式中实施例1-6所制备的炎琥宁注射剂和上市注射液和粉针剂分别与5%葡萄糖注射液和0.9%的氯化钠注射液进行配伍试验，8小时后检测各主要指标。结果本发明制备的样品配伍溶液pH值变化不大，澄明度符合规定；而上市注射液和粉针剂的配伍溶液有少量的絮状物生成，澄明度明显不合格，可能是炎琥宁在水溶液中氧化水解导致，产生不溶性异物。这说明微囊包封主药炎琥宁极大提高了其在水中的稳定性，保证了正常的用药安全。试验三、安全性试验1.异常毒性检査依据2005年版药典附录XI中的异常毒性检查法，将本发明实施例1-6制备的炎琥宁注射剂用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内。试验结果显示，小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。2.热源检查依据2005版药典附录XI中的热源法进行检査，结果也符合规定。本发明采用微囊包埋技术将炎琥宁原料进行处理，大大的提高了其在水溶液中的稳定性，可以制备出质量合格的炎琥宁注射液。本发明的优点是在炎琥宁原料的外面包覆了壳聚糖，避免了炎琥宁的氧化水解，保证了生产的注射液的质量稳定性，有利于本品的长期贮存。另外，由于炎琥宁被微囊包埋，不会被活性碳吸附，从而使得本发明可以用廉价的活性碳去除热源，减低了生产成本。具体实施方式以下通过实施例进一步解释和说明本发明主旨，但不构成对本发明保护范围的限制。实施例1:(O取炎琥宁40g，悬浮于流化床上，把15.3g含50%的壳聚糖的丙酮溶液与4g乙醇溶液混合均匀，形成膜溶液，在20分钟内以喷雾形式加入反应器中，在6(TC的温度下干燥成膜，形成炎琥宁的微囊；(2)取制备的炎琥宁微囊，加入1600ml注射用水，搅拌溶解；(3)用O.lmol/L盐酸溶液或O.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.5，补加注射用水2000ml，搅拌均匀；(4)再加入1.01g药用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭；(5)再用cl)0.22um微孔滤膜过滤充氮灌装、熔封；(6)灭菌(10(TC流通蒸汽灭菌30分钟)、检漏。实施例2:(1)取炎琥宁80g，悬浮于流化床上，把35.7g含500/。的壳聚糖丙酮溶液与8g乙醇溶液混合均匀，形成膜溶液，在15分钟内以喷雾形式加入反应器中，在70'C的温度下干燥成膜，形成炎琥宁的微囊；(2)取制备的炎琥宁微囊，加入4000ml注射用水，搅拌溶解；(3)用O.lmol/L盐酸溶液或O.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.4，补加注射用水5000ml，搅拌均匀；(4)再加入2.50g药用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭；(5)再用40.22um微孔滤膜过滤充氮灌装、熔封；(6)灭菌(10(TC流通蒸汽灭菌30分钟)、检漏。实施例3:(1)取炎琥宁200g，悬浮于流化床上，把72.2g含50%的壳聚糖丙酮溶液与20g乙醇溶液混合均匀，形成成膜溶液，在25分钟内以喷雾形式加入反应器中，在5(TC的温度下干燥成膜，形成炎琥宁的微囊；(2)取制备的炎琥宁微囊，加入8000ml注射用水，搅拌溶解；(3)用O.lmol/L盐酸溶液或O.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.6，补加注射用水10000ml,搅拌均匀；(4)再加入5.02g药用炭，搅拌20分钟，粗滤脱炭；(5)再用小0.22um微孔滤膜过滤充氮灌装、熔封；(6)灭菌(100'C流通蒸汽灭菌30分钟)、检漏。实施例4:(1)取15g壳聚糖，加入到15g丙酮中，搅拌至壳聚糖完全溶解；(2)向步骤(l)所得溶液中加入7g乙醇，混合均匀，得到膜溶液；(3)取75g炎琥宁，悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(2)所得溶液全部加入到流化床内，加入速度为100ml/min，然后在5(TC条件下干燥成膜，得到炎琥宁微囊。(4)取制备的炎琥宁微囊，加入1600ml注射用水，搅拌溶解，用0.1mol/L柠檬酸溶液调节pH值至6.0，补加注射用水至2000ml，搅拌均匀；(5)加入lg针用活性炭，搅拌15分钟，用(p0.45pm的微孔滤膜过滤除去针用活性碳；(6)用(p0.22pm微孔滤膜过滤，充氮灌装、熔封，在10(TC条件下灭菌30分钟，得到炎琥宁注射液。实施例5:(1)取15g壳聚糖，加入到20g环己烷中，搅拌至壳聚糖完全溶解；(2)向步骤(l)所得溶液中加入25g的80。/。乙醇溶液，混合均匀，得到膜溶液'，(3)取60g炎琥宁，悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(2)所得溶液全部加入到流化床内，加入速度为500ml/min,然后在7(TC条件下干燥成膜，得到炎琥宁微囊。(4)取制备的炎琥宁微囊，加入1600ml注射用水，搅拌溶解，用0.1mol/L柠檬酸溶液调节pH值至7.0，补加注射用水至2000ml，搅拌均匀；(5)加入0.5g针用活性炭，搅拌15分钟，用(p0.45)am的微孔滤膜过滤除去针用活性碳；(6)用cp0.22nm微孔滤膜过滤，充氮灌装、熔封，在IO(TC条件下灭菌30分钟，得到炎琥宁注射液。实施例6:(1)取15g壳聚糖，加入到15g的90。/。丙酮中，搅拌至壳聚糖完全溶解；(2)向步骤(1)所得溶液中加入7g的95%乙醇溶液，混合均匀，得到膜溶液；(3)取90g炎琥宁，悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(2)所得溶液全部加入到流化床内，加入速度为300ml/min，然后在6(TC条件下干燥成膜，得到炎琥宁微囊。(4)取制备的炎琥宁微囊，加入1600ml注射用水，搅拌溶解，用0.15mol/L柠檬酸溶液调节pH值至6.5，补加注射用水至2000m，搅拌均匀；(5)加入0.5g针用活性炭，搅拌15分钟，用cp0.45pm的微孔滤膜过滤除去针用活性碳；(6)用(p0.22pm微孔滤膜过滤，充氮灌装、熔封，在10(TC条件下灭菌30分钟，得到炎琥宁注射液。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1.一种药物微囊，以炎琥宁作为药物有效成分，其特征在于所述炎琥宁用高分子均多糖膜包覆成微囊，其中按重量比计高分子均多糖和炎琥宁的用量比为1∶1-10，优选为1∶4-6。2.按照权利要求1所述的药物微囊，其特征在于通过包含如下步骤的方法制成微囊(1)将高分子均多糖加入到有机溶剂或其水溶液中，搅拌至完全溶解，再加入适量有机溶剂或其水溶液，混合均匀得到含高分子均多糖25%60%(重量百分比)、优选30%45%(重量百分比)的膜溶液；(2)将炎琥宁悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(l)所得膜溶液加入到流化床内，进行干燥成膜，得到药物微囊。3.按照权利要求1一2所述的药物微囊，其中所述的高分子均多糖选自葡聚糖、壳聚糖、甲壳素、多聚阿拉伯糖、多聚木糖中的一种或多种；优选所述的高分子均多糖为壳聚糖。4.按照权利要求1一3所述的药物微囊，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、丙三醇、丙酮、丁酮中的一种或一种以上，优选为乙醇和/或丙酮。5.—种制备按照权利要求1一4所述的药物微囊的方法，其特征在于包含如下步骤(1)将高分子均多糖加入到有机溶剂或其水溶液中，搅拌至完全溶解，再加入适量有机溶剂或其水溶液，混合均匀得到含高分子均多糖25%60%(重量百分比)、优选30%45%(重量百分比)的膜溶液；(2)将炎琥宁悬浮于流化床上，以喷雾形式将步骤(l)所得膜溶液加入到流化床内，进行干燥成膜，得到药物微囊。6.—种炎琥宁注射剂的生产方法，其包括以下步骤(1)药物微囊加注射用水使溶解；(2)向步骤(l)所得溶液中加入pH调节剂，调节pH至6.0-7.0;(3)再向步骤(2)加入总体积0.001%0.06%(g/ml)的药用活性炭，搅拌、过滤除炭；(4)将步骤(3)所得滤液经微孔滤膜过滤后，灌装、灭菌，得到炎琥宁注射液；其中，步骤(1)所述的药物微囊为上述权利要求l一4任一项所述的药物微囊。7.按照权利要求6所述的生产方法，其中所述的pH调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硝酸、硼酸、柠檬酸、苹果酸、丁二酸，马来酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种，优选pH调节剂为盐酸或者氢化化钠。8.—种炎琥宁注射剂的生产方法，其包括以下步骤-(1)把36重量份含40%60%的壳聚糖的丙酮溶液与1.01.5重量份的乙醇溶液混合均匀，形成膜溶液；(2)取炎琥宁1015重量份，悬浮于流化床上，将(1)中的膜溶液在1525分钟内以喷雾形式加入到流化床中，在5(TC70'C的温度下干燥成膜，形成药物微囊；(3)称取处方量的炎琥宁微囊，加入总体积65%85%的注射用水，搅拌溶解；(4)步骤(3)所得溶液用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0-7.0，补加注射用水至处方量，搅拌均匀；(5)向步骤(4)中加入总体积0.04X0.06。/。(g/ml)的药用炭，搅拌1545分钟，粗滤脱炭；(6)步骤(5)所得滤液经用4)0.22um微孔滤膜过滤后充氮灌装、熔封、灭菌，得到炎琥宁注射液。9.按照权利要求6—8所述的炎琥宁注射剂，其特征在于每单位炎琥宁注射剂中含炎琥宁20mg200mg。10.按照权利要求6—9所述的炎琥宁注射剂，其特征在于其pH值为6.07.0。全文摘要本发明涉及一种药物微囊，以炎琥宁作为药物有效成分，其特征在于所述炎琥宁用高分子均多糖膜包覆成微囊。本发明还涉及一种制备炎琥宁注射剂的方法，将炎琥宁用高分子均多糖膜包覆成微囊后再制成注射剂。本发明采用微囊包埋技术将炎琥宁原料进行处理，大大的提高了其在水溶液中的稳定性，保证了生产的注射液的质量稳定性，有利于本品的长期贮存。文档编号A61P11/00GK101278923SQ20081011042公开日2008年10月8日申请日期2008年6月3日优先权日2008年6月3日发明者民邱申请人:海南百那医药发展有限公司