专利名称：姜黄提取物用于制备治疗帕金森氏病药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及姜黄提取物用于制备治疗帕金森氏病的药物的应用。
背景技术：
帕金森氏病(Parkinson's disease, PD)是常见于老年人的慢性进行性运动障碍 性疾病，临床表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势反射障碍。据报道， PD在60岁以上的人群中，发病率约为1.5%，目前美国患病人数有100万，我国 的患病人数已超过200万，仅次于糖尿病、冠心病、脑血管病的患病率。帕金森 氏病不仅发病率高，而且在发病2 8年后多出现不同程度的致残现象，严重影响 患者的生活质量，加上医疗费用，给社会和家庭带来了精神负担和经济负担。
补充脑内DA是目前最常用且最有效的治疗方法。在PD早期，多巴胺(DA) 单一治疗能推迟运动并发症和运动障碍的发生，尤适用于60岁以下的患者。外源 性DA不能透过血脑屏障(BBB )，用其前体物左旋多巴通过BBB进入脑内， 经多巴脱羧酶脱羧转变成DA ，从而起到补充脑内DA的作用。由于多巴脱羧酶 广泛存在于外周各脏器和血管壁，故在药物吸收和传输过程中，大部分左旋多巴 已转变成DA，刺激外周DA受体，引起多方面的不良反应，如恶心、呕吐、厌食 等消化道症状和血压降低、心律失常等心血管症状。用于治疗帕金森氏病的其它 药物还包括多巴脱羧酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂、儿 茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂等，但是这些药物在临床使用过程会引起恶心、呕吐 甚至肝损伤等多种不良反应。近年来的研究显示，保护DA能神经元，减慢或防 止纹状体区DA能神经元的进行性变性的神经保护药物的开发将在未来很长时间 内成为药物治疗PD的研究热点。
现有技术中，本领域技术人员公知姜黄含挥发油4.5%-6%，而挥发油中含姜 黄酮(Turmerone)约58。/。、姜油烯(Zingerene)约25 %、水存烯(Phellandrene)约1%、 1， 8-桉叶素(Cineole)约1%、香桧烯(Sabinene)约0.6%、龙脑(Borneol)约0.5%、 去氢姜黄酮等。还含姜黄素(Curcumin)约0.3% - 4.8%及阿拉伯糖约1.1%、果糖约 12%、葡萄糖约28%、脂肪油、淀粉、草酸盐等。根茎含姜黄素(curcumin) 0.3-1%。并含去甲氧基姜黄素(mon國odesmethoxycurcumin,p-
hydroxycinnamoyl-feru-loylmethane)及去二甲氧基姜黄素[bis隱(p-hydroxycin-namoyl)methane],含量分别为约4.18。/c)和3.76。/。。根茎尚含挥发油约4.05%，倍半砲 约58%，姜烯(zingiberene)约25%，桉油精约1%， d-a-水斧烯(d-a-phellandrene)约 1%， d-桧烯(d-sabinene)约0.6。/。，龙脑约0.5%。另含姜黄酮(turmerone)、 ar-姜黄酮 (ar-turmerone)等。姜黄的挥发油和色素可因产地、釆集时间而差异很大，本领域技 术人员一般认为12月至次年1月含量最高。
中药姜黄是姜科姜黄属植物(Curcuma domesticaL.)的根茎，姜黄中的姜黄 素类成分(curcumins)主要包括姜黄素(curcumin)、去甲氧基姜黄素 (demethoxycurcumin)禾口双去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin)， 以姜黄素为 主，是中药姜黄的主要活性成分。
姜黄提取物具有破血行气、通经止痛之功，主要用于治疗胸肋刺痛、闭经、 风湿肩臂疼痛、跌打肿痛等症。近年来的研究表明，姜黄具有抗肿瘤、抗氧化、 抗炎、抗纤维化、降血脂、抗突变、抗癌等广泛的药理作用，受到国内外学者的 高度重视。国内目前对从姜黄中提取主要成分的工艺有较多研究。近代药理学研 究表明，姜黄提取物的毒性很低，小鼠的LD〉2g/kg，大鼠口服剂量5g/kg未观察 到任何毒副作用，用ICR小鼠进行最大耐受量试验，以人口服剂量的600倍给药， 未见动物死亡，且所观察各项指标均正常，表明姜黄提取物无明显的急性毒性作 用。
姜黄提取物具有质量多种疾病的功能，而且无毒、无明显副作用，应用领域 十分广泛，其主要作用是提取物中具有多酚结构活性。提取物姜黄素具有的抗炎、 抗癌活性从根本上是其抗氧化活性的表现。
帕金森氏病的发病机制就是由于脑内发生氧化应激损伤导致中脑黑质中多巴 胺能神经元变性坏死从而引起DA神经递质水平下降。因而，能够消除自由基的产 生、保护DA能神经元的药物将具有治疗帕金森氏病的作用。
现有技术还未见有关使用姜黄提取物治疗帕金森氏病的用途。
发明内容
本发明的目的在于提供姜黄提取物治疗帕金森氏病的用途。 本发明的技术方案是，姜黄提取物用于制备治疗哺乳动物包括人的帕金森氏病药物的用途。所述的姜黄提取物从姜黄植物中提取得到的。本发明的姜黄提取 物能够制备成医药上可接受的剂型。所述的医药上可接受的剂型包括，但不限于 片剂，颗粒剂，胶囊剂，口服液，针剂。
本发明中所述的药物还可以为一种药物组合物，其包括姜黄提取物和药学上 可接受的载体。
本发明所述的姜黄提取物用于制备治疗帕金森氏病的药物可以制备成医药上 任何可用剂型。
利用本发明所述的姜黄提取物治疗帕金森氏病的作用可以制备成人们日常服 用的保健品。
本发明具有的有益效果主要表现为(1)与传统治疗帕金森氏病的药物相 比，具有安全高效的优点，小剂量即可发挥治疗作用。(2)药材来源广泛、易得、 价格低廉。
本发明还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的姜黄提取物和药学上 可接受的载体，例如赋形剂、或稀释剂等药物辅助剂。
所述的药物组合物是通过本领技术人员公知的方法将制备姜黄提取物与药 学上可接受的药物辅助剂混合后，按照制剂的常规制备方法以制备得到所需的制 剂形式。该组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂，或口服液或无菌胃肠外溶液等液 体制剂形式；其给药途径、剂量、和给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当
调整。 一般人用量为200-600 mg/天。
该组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。 用于口服给药的单剂表示形式可以是姜黄提取物的片剂和胶囊，并可含有常 规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡
咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润 滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉乙醇酸钠或微 晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二垸基硫酸钠。
姜黄提取物固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混 合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作 当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
姜黄提取物口服液体制剂可以是例如乳剂、糖衆剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有 常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维 素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山 梨醇一油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子 油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯 甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，可将活性组分姜黄提取物溶于无菌载体制 备单位液体剂型。在制备溶液时，可以将活性成分姜黄提取物溶解于注射用水并 过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部 麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷 冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。或在该组合物中包含表面活性剂或 湿润剂，以利于该化合物的均匀分布。
具体实施例方式
为了进一步研究姜黄提取物的治疗帕金森氏病的作用，本发明人进行了多 种动物试验，取得了令人满意的结果。
实施例1姜黄提取物对阿扑吗啡诱导旋转的影响
成年雄性健康SD大鼠注射6-OHDA 15吗造模成功后分为提取物高剂量组 (70mg/kg)，中剂量组(35mg/kg)，低剂量组(17.5mg/kg)，阳性药(L一左旋多 巴)组(140mg/kg)，每天分别灌胃给药1次。另设正常对照组、模型组及假手术 组，给等量0.5y。CMC水。连续1周。
采用灌胃给予大鼠市售的(河北食品添加剂有限公司，河北省石家庄市昆仑 大街55号)姜黄提取物，7天后能够明显降低旋转次数，其中高剂量70mg/kg组 和中剂量35mg/kg组具有明显统计学差异(PO.05),与阳性药左旋多巴的效果相 同(P<0.05)，而提取物的用药量仅为左旋多巴的1/4-1/2。具体结果如下表1所示表l姜黄提取物对阿扑吗啡诱导大鼠旋转的影响
组别剂量(mg/kg)n旋转次数/30min土SD
假手术组CMC水1534.0± 20.0
模型组CMC水18319.9±179.8###
阳性药组14012163.5±57.8*
低剂量组17.512198.7±54.0
中剂量组3512171.8±49.1*
高剂量组7012169.4±33.5*
尸<0扁，与假手术组比较；*尸<0.05，与模型组比较。
姜黄提取物对大鼠平衡能力的影响
将大鼠放在起始区面对鼠笼方向，同时开始计时，记录大鼠走过起始区的时
间(潜伏期)和大鼠走过整个平衡杆的时间，潜伏期最大允许时间为lmin，走过 横杆最大允许时间为2min。大鼠先训练3次，然后开始正式实验。
模型鼠的运动始动性及运动平衡能力均明显比假手术组差(P<0.05， PO.Ol)。 经提取物灌胃治疗7天后，大鼠运动协调能力均有明显改善(PO.Ol)，其中高剂 量组对运动平衡能力的作用效果最佳(PO.OOl)。阳性药也有明显改善作用 (PO.Ol)。具体结果见图2，图3。
表2各组大鼠平衡杆潜伏期实验结果
组别剂量(mg/kg)n潜伏期(s) ±SD
正常对照组CMC水110.57±0.58
假手术组CMC水141.66± 1.24
模型组CMC水184.96±3.44#
阳性药组140121.03±0.95**
低剂量组17.5120.81土0.51"
中剂量组35120.77±0.63**
7高剂量组 70 12 0.98±0.48**
PO.05,与假手术组比较；**尸<0.01 ，与模型组比较。
表3各组大鼠平衡杆过杆实验结果分析
组别剂量(mg/kg)n过杆时间(s) ±SD
正常对照组CMC水116.43±5.19
假手术组CMC水159.66±6.41
模型组CMC水1851.99±36.93##
阳性药组140128.14土6.79"
低剂量组17.51211.88土9.05"
中剂量组35128.84±6.94**
高剂量组70126.07土3.88,
##尸<0.01，与假手术组比较；**尸<0.01 ,***P<0.001与模型组比较。
实施例2姜黄提取物对小鼠自发活动的影响
C57BL/6小鼠分成对照组、模型组、低剂量治疗组(25mg/kg)、中剂量治疗 组(50mg/kg)、高剂量治疗组(100mg/kg)、阳性药组(左旋多巴，200mg/kg)。 模型组、治疗各组及阳性药组小鼠以MPTP 15mg/kg的剂量腹腔注射4次。于造模 后第1天，药物治疗组、阳性药组小鼠以0.1ml/10g每天分别灌胃1次，对照组和 模型组给等量0.5MCMC水，连续一周。造模和给药l周后，各组分别进行自发运 动和转杆观察。
姜黄提取物在100mg/kg剂量下连续给药7天，模型小鼠自发活动次数明显增 加(P<0.05)，姜黄提取物在25mg/kg， 50mg/kg和100mg/kg剂量下连续给药7天， 使模型小鼠转杆运动时间明显延长(P0.05)。姜黄提取物的效果与阳性药左旋多 巴接近，但用药剂量减少。结果见表4。表4姜黄提取物对帕金森氏病小鼠模型行为学的影响
组别剂量(mg/kg)n运动量/5min转杆运动时间 (s)
对照CMC水1593.6±18.1161.9±84.8
模型CMC水2672.3±24.3##71.8±43.6#
左旋多巴2001588.5±27.1*169.9士71.7"
低剂量251580.3±25.8141.7±73.4*
中剂量501583.8±16.3152.7±72.8*
高齐慢1001288.8土19.P147.6土64.3815
#P<0.05， ##尸<0.01，与对照组比较；*P<0.05,**P<0.01，与模型组比较。
姜黄提取物用于制备医药上任何可用剂型的实施例包括，但不限于以下实施例。
实施例3
按照本领域技术人员熟知的方法，将市售的姜黄提取物，与辅料混合后，直接 填充入胶囊，每粒胶囊含姜黄提取物0.5g。
实施例4
按照本领域技术人员熟知的方法，将市售的姜黄提取物加入适量淀粉，压成片 剂，其中姜黄提取物0.3g。
实施例5
按照本领域技术人员熟知的方法，将市售的姜黄提取物粉碎，加入适量蔗糖糖 粉，以75%乙醇水溶液湿润后制粒，烘干，制备颗粒剂，姜黄提取物的含量为lg。
实施例6
按照本领域技术人员熟知的方法，将市售的姜黄提取物与葡萄糖或生理盐水配 成溶液，做成针剂。姜黄提取物的含量为0. lg。实施例7
按照本领域技术人员熟知的方法，将姜黄提取物与辅料混合后，直接填充入胶 囊，使之每粒胶囊相当于1.0g姜黄生药材，或者做成长效胶囊。
实施例8
按照本领域技术人员熟知的方法，按照本领域技术人员熟知的方法，将市售的 姜黄提取物加入蔗糖溶液中，每毫升溶液中含0.5g提取物，制成口服液。
10
权利要求
1、姜黄提取物用于制备治疗哺乳动物包括人的帕金森氏病药物的用途。
2、 根据权利要求1所述的用途，其特征在于姜黄提取物从姜黄植物中提取得到的。
3、 根据权利要求1所述的用途，其特征在于姜黄提取物含有姜黄素、去甲氧基姜 黄素和双去甲氧基姜黄素。
4、 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所述的药物包括姜黄提取物 和药学上可接受的载体。
5、 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所述的姜黄提取物制备成医 药上可接受的剂型。
6、 根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所述的医药上可接受的剂型 包括，片剂，颗粒剂，胶囊剂，口服液，针剂。
全文摘要
本发明涉及姜黄提取物用于制备治疗帕金森氏病药物的用途。采用姜黄提取物作为治疗帕金森氏病的药物的优点是效果好、用药剂量小、安全性高。
文档编号A61K36/9066GK101618178SQ20081011585
公开日2010年1月6日 申请日期2008年6月30日 优先权日2008年6月30日
发明者刘雁勇, 左萍萍, 楠 杨 申请人:中国医学科学院基础医学研究所