四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物的制作方法

专利名称：：四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药
技术领域：
。2、
背景技术：
1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。目前己经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。可是由于抗生素的广泛应用，使细菌的耐药性不断增加，另外由于消化道吸收的局限性，在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度并不高，已经不能满足临床需要。正处于临床前研究阶段的培南类化合物P-91022，其结构式如下。研究发现，P-91022的DHP-1稳定性得到很大提高，但是其抗菌谱和抗菌活性与上市药物相比没有明显的进步。在这种情况下，急需开发具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的，具有优异的抗MRSA活性的新广谱抗菌药。3、
发明内容本发明人经过大量的研究和实践，合成了一系列新的碳青霉烯类化合物物，不同于任何一个现有公开的碳青霉烯类化合物。对革兰阳性和阴性、需氧和厌氧菌尤其是耐药菌具有很好的抗菌活性，对e-内酰胺酶具有良好的稳定性，并且半衰期较长，具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新的渠道，同最接近的现有技术相比更有创新性和优越性。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物P掘22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中其中W代表氢原子或低级烷基；f代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保护基；R3、W分别独立的表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低级烷基；X表示CH2、NH、S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。优选的化合物为其中W代表氢原子，甲基或乙基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯选自烷酰氧垸基酯、垸氧基酰氧烷基酯、环垸酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；R3、114分别独立的表示氢原子，未被取代的低级烷基；X表示S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。进一步优选的化合物为其中W代表甲基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基或苄基，所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；W表示甲基、乙基或丙基；W表示氢原子；X表示S;Y表示CH或N;Z表示CH或N。本发明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>上文所述的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。上文所述的低级烷基为CL6直链或支链的垸基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的羧基保护基是指常规用于取代羧酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、烯丙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、节基、2，4,6-三甲基节基、对溴节基、邻硝基节基、对硝基节基、对甲氧基节基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l，3-噁唑啉、4-垸基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基锡烷、三正丁基锡垸；N，N，-二异丙基酰肼。更进一步优选的化合物为化学名称(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(1-甲基-1，4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙萄-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0谏-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物1，结构式如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化学名称(4R,5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4，5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物2，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化学名称(411,58，68)-3-[(6)-5-[2-(1-甲基-1,4，5，6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-1，3,4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物3，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得实验步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>步骤l:中间体(I)的制备在反应瓶中，加入原料1，DMF，搅拌溶解后，加入三苯膦，碘化钾，室温搅拌。反应完毕，滴加异丙醚，析出固体，过滤，滤饼干燥。将滤饼溶于二氯甲垸溶液中，搅拌溶解后，分批加入原料2，用10。/。氢氧化钠溶液调节溶液pH值，于室温下保温搅拌，减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯适量，析出固体，过滤，干燥得中间体(I)。步骤2:中间体(II)的制备于干燥反应瓶中，加入原料3的乙腈溶液冷却，加入二异丙基乙胺和中间体(I)的乙腈溶液，搅拌。反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得中间体(II)。步骤3:发明化合物的制备将中间体(II)溶于THF和水的混合液中，加入10%钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层。再向THF中加入5Y。氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇，-l(TC搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得本发明化合物。以上反应方程式中的R1、R3、R4、X、Y、Z代表的基团如上所述。本发明化合物母核上的羧基也可以被羧基保护基保护，或者可以成体内易水解的酯。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐，包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐；优选甲磺酸盐、盐酸盐和钠盐。本发明要求保护的化合物易水解的酯，包括垸酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、异丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、异丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、异丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-异丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；环烷酰氧垸基酯，例如环己垸基甲酰氧甲酯、环己垸基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-环己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-环己烷基甲酰氧甲酯等；环烷氧基酰氧垸基酯，例如环戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、环己垸氧基甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基燥萄-2-戊烯酯等。优选为丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧甲基酯、异丙氧甲酰氧-l-乙基酯、环己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯等。本发明所述异构体是指其所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，例如在4-位上、在5-位上、在6-位上等。通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物与其它药用活性成分的药物组合物，如西司他丁及其钠盐、倍他米隆等。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g5g，可以为0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其盐或酯的水合物，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明进一步要求保护本发明的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的碳青霉烯化合物对临床分离的革兰阳性、阴性等需氧或厌氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于败血症、脑膜炎等。通常，已经发现碳青霉烯类对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未观察到由本发明化合物所引起的明显的中毒病兆或副作用。本发明的碳青霉烯化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点-(1)本发明式(I)化合物具有优的抗菌活性、广的抗菌谱并且显示低毒性，所以它能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病菌所引起的各种疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本发明式(I)化合物用作抗菌剂时，靶细菌没有特别的限制，只要化合物(I)对其显示抗菌活性即可，各种各样的革兰阳性菌和革兰阴性菌以及需氧菌和厌氧菌等都可以作为耙细菌。(3)本发明式(I)化合物对葡萄球菌属、链球菌属等具有良好的活性，尤其是对临床上分离的MRSA具有特别优良的抗菌效果。(4)本发明式(I)化合物稳定性好，对P-内酰胺酶和DHP-I具有特别优良的稳定性，尤其是本发明化合物l-3及其衍生物。(5)本发明式(I)化合物具有较长的半衰期和抗生素后效应，抗菌持久，用药方便。(6)本发明式(I)化合物在消化道内具有优良的活性，可以经消化道系统给药。(7)本发明式(I)化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定易于进行大规模工业生产。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明的四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的抗菌谱及抗菌活性供试菌种临床分离菌株革兰氏阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)14株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)13株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)15株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)16株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)17株、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)13株、无乳链球菌14株、化脓链球菌15株；革兰氏阴性菌大肠埃希菌13株、肺炎克雷伯菌18株、奇异变形杆菌14株、阴沟肠杆菌12株、粘膜炎莫拉菌12株；革兰氏阴性厌氧菌脆弱拟杆菌14株。供试品.-美罗培南市购；亚胺培南市购；P-91022,自制；化合物l-3，自制。实验方法琼脂稀释法。实验结果和结论表l本发明化合物对临床分离革兰氏阳性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表1实验结果可见，与美罗培南、亚胺培南和P-91022相比，本发明优选化合物1-3对临床分离的供试革兰氏阳性菌均有很好的抗菌活性。表2本发明化合物对临床分离革兰氏阴性菌的抗菌活性抗菌活性MIC90(吗/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表2实验结果可见，与美罗培南、亚胺培南和P-91022相比，本发明优选化合物1-3对临床分离的供试革兰氏阴性菌，包括革兰氏阴性厌氧菌均具有很好的抗菌活性。实验结果表明，本发明化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及其耐药菌和厌氧菌均具有较强的抗菌作用，同最接近的现有技术相比，抗菌谱广，抗菌活性相当或更好，临床应用前景广阔。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1:fE)-5-f2-(l-甲基-l,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巯基-噻酚的制备在反应瓶中，加入2-乙酰硫基-5-氯甲基-噻酚20.7g(lOOmmoI)，DMF100ml，搅拌溶解后，加入三苯膦39.3g(15Ommo1)，碘化钾18g，室温搅拌1.5h。反应完毕，滴加异丙醚2L，析出固体，过滤，滤饼干燥。将滤饼溶于200ml二氯甲垸溶液中，搅拌溶解后，分批加入l-甲基-2-甲酰基-l，4，5,6-四氢嘧啶11.4g(90mmo1)，用10%氢氧化钠溶液调节溶液pH为910，于室温下保温搅拌6h，减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯适量，析出固体，过滤，干燥得产物9.9g,收率46.2%。实施例2:fE)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巯基-噻唑的制备按照实施例1的制备方法，投2-乙酰硫基-5-氯甲基-噻唑20.8g(lOOmmol)，1-甲基-2-甲酰基-l，4，5，6-四氢嘧啶11.4g(卯mmol)。得产物11.5g，收率53.5%。实施例3:(E)-5-2-(l-甲基-l,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基l-2-巯基-l,3,4-噻二唑的制备按照实施例l的制备方法，投2-乙酰硫基-5-氯甲基-，3,4-噻二唑20.9g(lOOmmol)，1-甲基-2-甲酰基-l,4,5,6-四氢嘧啶11.4g(90mmo1)。得产物10.5g，收率48.4%。实施例4:(4R,5S,6S)-3-ffE)-5-f2-a-甲基-l,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基卜噻酚-2-基l硫基-6-[(111)-1-羟乙勘-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备于干燥反应瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)的乙腈180ml溶液冷至-10。C以下，加入二异丙基乙胺81111和问-5-[2-(l-甲基-l,4，5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巯基-噻酚8.4g(35mmo1)的乙腈120ml溶液，0。C搅拌15h。反应完毕后，加乙酸乙酯400ml稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得产物lL2g，收率64.3%。实施例5:(4R,5S,6S)-3-l(E)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基卜噻唑-2-基l硫基-6-"1^-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3.2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例4。投(411，53,68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9g(30mmo1)，(E)-5-[2-(l-甲基-l,4，5，6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巯基-噻唑8.4g(35mmoD。得产物11.8g，收率67.6%。实施例6:(411,58,68)-3-^:)-5-12-(1-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基1-1,3,4-噻二唑-2-基硫基-6-iaR)-l-羟乙勘-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-I3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例4。投(411,58,68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9g(30mmo1)，(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5，6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-2-巯基-l,3,4-噻二唑8.4g(35mmo1)。得产物ll.lg,收率63.1%。实施例7:"R,5S,6S)-3-l(E)-5-2-a-甲基-l,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基l-噻酚-2-基l硫基-6-(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备将(4R，5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧小氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.7g(20麵o1)溶于800mlTHF和水50ml的混合液中，加入10。/o钯-炭4g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入THF300ml，分层，收集水层。再向THF中加入5n/。氯化镁水溶液40ml，静置，分出水层，重复操作1次。水相合并，0"C慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC搅拌lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体6.1g，收率67.8%。分子式C21H25N304S2分子量447.57元素分析C，56.19%;H，5.85%;N，9.07%;S，14.12%计算C，56.35%;H，5.63%;N，9.39%;S,14.33%实施例8:(4R,5S,6S)-3-f(E)-542-(l-甲基-l,4，5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基卜噻唑-2-基l硫基-6-(1!0-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例7。投(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚冬烯-2-羧酸对硝基苄酯11.7g(20mmo1)。得目标产物5.9g，收率65.7%。分子式C2oH24N404S2分子量448.56元素分析C，53.39%;H，5.72%;N，12.37%;S，14.15%计算C，53.55%;H，5.39%;N，12.49%;S,14.30%实施例9:(4仏58,68)-3-^)-5-2-"-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基1-1,3,4-噻二唑-2-基l硫基-6-KlR)-l-羟乙基M-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例7。投(4R，5S，6S)-3-[(E)-5-[2-(l-甲基-l，4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-U，4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.7g(20mmo1)。得目标产物5.48,收率:60.4%。分子式C19H23N504S2分子量448.55元素分析C,50.59%;H，5.35%;N，15.37%;S，14.15%计算C，50.76%;H，5.16%;N，15.58%;S，14.27%<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2、制备工艺将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料;将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；将化合物l-3或其衍生物中的任意一种、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2%HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；过20目筛制颗粒；颗粒在6(TC的条件下烘干；干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。权利要求1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物其中R1代表氢原子或低级烷基；R2代表羧基，-COOR5或易水解的酯，所述的R5代表羧基保护基；R3、R4分别独立的表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低级烷基；X表示CH2、NH、S或O；Y表示CH或N；Z表示CH或N。2、如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物，其中R'代表氢原子，甲基或乙基；f代表羧基，一C00R5或易水解的酯，所述的RS代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，所述的易水解的酯选自烷酰氧垸基酯、垸氧基羰基垸基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；R3、W分别独立的表示氢原子，未被取代的低级垸基；X表示S或O;Y表示CH或N;Z表示CH或N。3、如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物，其中Ri代表甲基；W代表羧基，一COORS或易水解的酯，所述的RS代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基或苄基，所述的易水解的酯选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-l,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；RS表示甲基、乙基或丙基；R"表示氢原子；X表示S;Y表示CH或N;Z表示CH或N。4、如权利要求3所述的化合物，选自(411,58，63)-3-[(￡)-5-[2-(1-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-噻酚-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基H-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0谏-2-烯-2-羧酸；(411,53，63)-3-[(￡)-5-[2-(1-甲基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-噻唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙萄-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸；或者(4R,5S,6S)-3-[(E)-5-[2-(1-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)乙烯基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；及其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，以及其盐或酯的水合物。5、权利要求14任一权利要求所述的化合物，其易水解的酯包括垸酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，垸酰氨基甲酯，环垸酰氧烷基酯，环垸氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。6、权利要求14任一权利要求所述的化合物，其药学上可接受的盐包括乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐。7、包括权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。8、如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其盐或酯的水合物0.05g5g作为必需的活性组分。9、如权利要求7所述的药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。10、包括权利要求14任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其盐或酯的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及通式(I)所示的四氢嘧啶乙烯基取代的巯基杂环碳青霉烯化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物其中R¹、R²、R³、R⁴、X、Y、Z如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途。文档编号A61K31/407GK101328176SQ200810124829公开日2008年12月24日申请日期2008年6月14日优先权日2007年6月15日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司