专利名称：：改进的药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及改进的药物制剂，其中在长链脂肪酸、乙醇和水的可药用溶液中含有至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，该HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解度性质。
背景技术：
：人类免疫缺损病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂几年前已被批准用于治疗HIV感染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-逸哇基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir)，它以NORVII^的名称销售。已知Ritonavir可用于抑制HIV蛋白酶，抑制HIV感染，和增强净皮细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。Ritonavir在单独使用或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其它的HIV蛋白酶抑制剂组合使用时对于抑制HIV感染特别有效。HIV蛋白酶抑制化合物通常具有口服生物利用率低的特点，现在仍然需要开发具有合适的口服生物利用率、稳定性及副作用分布的改进的HIV蛋白酶抑制剂口服剂型。Ritonavir及其制备方法公开于1996年7月30日公布的美国专利5，541，206，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利公开了制备ritonavir的方法，；彈到称作晶形I的ritonavir的多晶型物。1996年10月22日公布的美国专利5，567，823公开了制备ritonavir的另一方面，该公开内容在本申请中引用作为参考。该专利中公开的方法也得到晶形I的ritonavir。在1996年7月30日公布的美国专利5，541，206、1996年1月16日公布的US5，484，801、1998年3月10日公布的US5，725，878，1996年9月24日公布的US5，559，158和1998年5月28日公布的国际专利申请WO98/22106(相应于美国专利申请08/966，495，1997年11月7日提交)中，公开了含ritonavir或其可药用盐的药物组合物，所有这些公开内容均在本申请中引用作为参考。1996年7月30日公布的美国专利5，541，206公开了使用ritonavir抑制HIV感染。1997年6月3日公布的美国专利5，635，523公开了ritonavir与一种或多种逆转录嗥抑制剂配合使用以抑制H1V感染。1997年10月7日公布的美国专利5，674，882公开了ritonavir与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂配合使用以抑制HIV感染。1997年1月16日公布的WO97/01349(相应于美国专利申请08/687，774,1996年6月26日提交)公开了使用ritonavir增强被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药物动力学。所有这些专利和专利申请的公开内容都在本申请中引用作为参考。HIV蛋白酶抑制化合物的实例包括N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲乾胺基)哌嗪基))戌醜胺(例如，indinavir)及有关化合物，公开于1993年5月12日公布的欧洲专利申请EP541168和1995年5月9日公布的美国专利5,413,999，二者均在本申请中引用作为参考；N-叔丁基十氢-2-I2(R)-羟基-4-笨基一3(S)-[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酕胺貌基l氨基l丁基l-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酕胺(例如，Saquinavir)和有关化合物，公开于1993年3月23曰公布的美国专利5，196，438，该专利在本申请引用作为参考；5(S)-丁氧羰基-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰-(L)-Va，-(L)-Phe-吗啉-4-基酰胺及有关化合物，公开于1993年3月17日公布的欧洲专利申请EP532466,该专利在本申请中引用作为参考；l-萘氧基乙酰-p—甲硫基—Ala—(2S，3S)—3—氨基—2—羟基-4-丁酰1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，1-萘氧基乙酰-Mta—(2S，3S)—AHPBA—Thz—NH—叔丁基)，5—异喹啉氧基乙酰基-甲硫基-Ala-(2S，3S)—3—氨基-2—羟基—4-丁统-1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(例如，iQoa—Mta—Apns-Thz—NHtBu)及有关化合物，公开于1992年6月17日公布的欧洲专利申请EP490667和化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.),40(8)2251(1992),上述二文献均在本申请中引用作为参考；[IS—[1R—(R—)，2S*1)—Nj—[3—[(1,1—二甲基乙基)氨基I羰基l(2-甲基丙基)氨基l-2-羟基-1_(苯基甲基)丙基I-2-1(2-喹啉基羰基)氨基丁二酰胺(例如，SC-52151)及有关化合物，公升于1992年5月29日公布的PCT专利申请WO92/08701,和1993年11月25日公布的PCT专利申请WO93/23368，二者均在本申请中引用作为参考；(例如，VX-478)及有关化合物，公开于1994年3月17日公布的PCT专利申请WO94/05639中，该专利在本申请中引用作为参考；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(例如，DMP-323)或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(例如，DMP-450)及有关化合物，公开于PCT专利申请WO93/07128(1993年4月15曰公布)，该专利申请在此引用作为参考；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>例如，AG1343,(nelfinavir),公开于1995年4月13日公布的PCT专利申请WO95/09843和1996年1月16日公布的美国专利5,484，926，这两份文献都在本申请中引用作为参考；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(例如，BMS186,318),公开于1994年1月26日公布的欧洲专利申请EP580402，该文献在本申请中引用作为参考；(例如，SC-55389a)及有关的化合物，公开于1995年3月2日公布的PCT专利申请WO9506061和第二届全国人类逆转录病毒及有关感染会议(Washington,D.C"1995年1月29日—2月2日)'Session88;和(例如，BILA1096BS)和有关化合物'公开于1993年9月15日公布的欧洲专利申请EP560268,该申请在本文中引用作为参考；和(例如，U-140690)和有关化合物，公开于1995年11月16日公布的PCT专利申请WO9530670，该申请在本文中引用作为参考；或以上任何化合物的可药用的盐-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其它的HIV蛋白酶抑制化合物实例包括式I化合物及相关化合物或其可药用盐R3，其中Rl是低級烷基，R2和R3是苯基，该化合物公开于1994年7月7曰公布的PCT专利申请WO94/14436和1996年7月30日公布的美国专利5，541，206，该二文献均在本申请中引用作为参考。式I化合物可用于抑制HIV感染，因此可用于治疗艾滋病。具体地说，已发现式ii化合物作为mv蛋白酶的抑制剂特別有效<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>。最优选的式II化合物是(2S，3S，5S)—5—(N—(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-喀唑基甲氧基羰基)氨基)_，6-二苯基-3-羟基己烷(ritonavir;式HI化合物)或其可药用的盐。HIV蛋白酶抑制化合物的其它实例还包括式IV化合物及有关化合物或其可药用的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rl是苄基，R2是苄基或低級烷基'R3是低級烷基，R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>该化合物公开于1996年12月13日提交的美国专利申请08/572，226,1996年11月21日提交的美国专利申请08/753，201和1997年6月19曰公布的国际专利申请WO97/21685,上述专利申请均在本申请中引用作为参考。一种优选的化合物是式IV化合物异丙基，其中Rl和R2是爷基，R3是异丙基，R5是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>最优选的式IV化合物是(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(1—四氬嘧啶-2-酬基)-3-甲基丁酕j氨基-1，6-二苯基己烷(一种式V化合物)或其可药用的盐。式V化合物的制备公开于1996年12月13日提交的美国专利申请08/572，226和1996年11月21日提交的美国专利申请08/753，201，以及1997年6月19日公布的国际专利申请WO97/21685。式III化合物在pH>2吋的水溶解度约为每亳升6微克。这被认为是极差的水溶解度，因此，游离碱形式的式III化合物的口服生物利用率预期会很低。实际上，在以胶囊剂型中的单纯的固体形式施用时，游离碱形式的式III化合物的特点是，狗在口服5mg/kg剂量后的生物利用率低于2%。式III化合物的酸加成盐(例如，双盐酸盐、双甲苯磺酸盐、双甲磺酸盐等)的水溶解度小于O.lmg/ml。这只是比游离碱的溶解度略有改进。这样低的水溶解度使得以水溶液形式服用治疗量的式III化合物的酸加成盐是不可行的。另外，由于这一低的水溶解度，在以胶囊剂型中单纯的固体形式施用式III化合物的双甲苯磺酸盐时，狗在口服5mg/kg的剂量后生物利用率不到2劣就毫不足奇了。为了拥有式III化合物的合适的口服剂型，式III化合物的口服生物利用率应该至少为20%。该别型的式III化合物的口服生物利用率优选大于约40%，更优选大于约50%。口服剂型的药剂的潜在应用的一种标志是在该剂型口服后观察到的生物利用率。许多因素会影响药物口服时的生物利用率。这些因素包括水溶解度，药物通过胃肠道的吸收，剂量强度和首过效应n水溶解度是这些因素中最重要者之一。当药物的水溶解度差时，常常会尝试确定水溶解度改善的该药物的盐或其它衍生物。如果确定了药物的某种盐或其它衍生物具有良好的水溶解度，则一般认为该盐或衍生物的水溶液制剂将具有最佳的口服生物利用率。然后通常用药物的这种口服溶液剂的生物利用率作为标准或理想的生物利用率，其它剂型的生物利用率通过与其比较来确定。由于各式各样的原因，例如患者的顺从性和遮盖味道，固体剂型(例如胶囊)通常优于液体剂型。但是，药物的口服固体剂型，例如片剂或散剂等，一般要比药物的口服溶液剂的生物利用率低。开发合适的胶囊剂型的一个目的是使药物的生物利用率尽可能接近药物口服溶液剂所显示的理想的生物利用率。虽然预期某些药物在有机溶剂中有良好的溶解度，但口服这种溶液未必就能得到良好的药物生物利用率。已经发现，式III化合物在可药用的有机溶剂中有良好的溶解度，而且在这类溶剂中的溶解度会因可药用的长链脂肪酸存在而提高。以包封的剂型(弹性软胶囊或硬明胶胶囊)的形式服用这种溶液提供了高达约60%或更高的生物利用率。因此，溶解度是HIV蛋白酶抑制化合物制剂中的重要因素。于是，提供一种含至少一种溶解性提高的HIV蛋白酶抑制化合物的改进的药物制剂，将是对本领域的重要贡献。附图简介图1说明基本上纯的晶形I的ritonavir多晶形物的粉末X-射线衍射图。图2是基本上纯的ritonavir晶形II多晶型物的粉末X-射线衍射图。图3表示Ritonavir晶形II的平衡溶解度。图4表示Ritonavir晶形I的平衡溶解度。图5表示加水对Ritonavir晶形II的溶解度的影响。图6表示Ritonavir晶形II晶体的溶解型式。图7是Ritonavir晶形I和II的溶解度作为温度、水和乙醇函数的三维图。发明概要本发明提供了一种药物組合物，其中在长链脂肪酸、乙醇和水的可药用溶液中含有至少一种HIV蛋白酶抑制化合物，该HIV蛋白酶抑制化合物具有改进的溶解度性质。发明详述本发明包括一种HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的混合物或其可药用盐在可药用的有机溶剂中的溶液，该溶剂中含有至少一种可药用的长链脂肪酸、乙醇和水的混合物。本发明的组合物与不加水的类似組合物相比，其中所含的HIV蛋白酶抑制化合物的溶解度大大提高。一种优选的本发明組合物是含有以下成分的溶液(a)占溶液总重量约1—50%(优选约1-40%;更优选约10—40%)的一种HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的混合物(优选式II或式IV化合物，或沙奎那伟或nelfinavir或indinavir,或者更优选地，式III或式V化合物，或沙查那伟或nelfinavir或indinavir,或者最优选地，式III或式V化合物)；或式II化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂的組合(优选为式IV化合物或沙奎那伟或indinavir或nelfinavir,或者更优选地，式III化合物或nelfinavir与另一种HIV蛋白酶抑制剂(优选式V化合物或沙奎那伟或indinavir或nelfinavir)的组合，或者最优选地，式III化合物和式V化合物的组合)；(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(O占溶液总重量约20-约99%(优选为约30-约75%)的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物(1)占溶液总重量的约20-约99%(优选约30—约75%)的可药用长链脂肪酸，(2)占溶液总重量约1-约15%(优选约3-约12%)的乙醇；(c)占溶液总重量约0.4-约3.5%的水；和(d)占溶液总重量约0-约40%(优选约2-约20劣，最优选2.5—约15t)的可药用表面活性剂。在本发明的一项优选实施方案中，该溶液被包封在软弹性明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。可药用的有机溶剂优选占溶液总重量的约50-约99%。更优选的是，可药用的有机溶剂或溶剂混合物占溶液总重量的约50-约75%。优选的可药用溶剂含有(1)占溶液总重量约40-约75%的可药用的长链脂肪酸；(2)占溶液总重量约1-约15%的乙醇；和(3)占溶液总重量约0.4-约3.5%的水。更优选的可药用溶剂含有(1)占溶液总重量约40-约75%的可药用的长链脂肪酸和(2)占溶液总重量约3-约12%的乙醇。更加优选的可药用溶剂含有(1)占溶液总重量约40-约75%的油酸和(2)占溶液总重量约3-约12%的乙醇。在本发明的一项实施方案中，一种更优选的本发明組合物是含以下成分的溶液(a)占溶液总重量约1-约30%(优选约5—约25%)的ritonavir,(b)—种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占溶液总重量约40-约99%(优选约30-约75%)的一种可药用的长链脂肪酸或(ii)由(1)占溶液总重量约40-约99%(优选约30-约75%)的一种可药用的长链脂肪酸和(2)占溶液总重量约1-约15%(优选约3-约12%)的乙醇抅成的混合物，(c)占溶液总重量约0.4-约3.5%的水，和(d)占溶液总重量约0-约20%(优选约2.5-约10%)的一种可药用的表面活性剂。在本发明的一项更优选的实施方案中，溶液是被包封在弹性软明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。更为优选的一种本发明組合物是含以下成分的溶液(a)占溶液总重量约1-约30%(优选约5-约25%)的ritonavir,(b)—种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占溶液总重量约15-约99%(优选约30-约75%)的油酸或(i0由(1)占溶液总重量约15-约99%的(优选约30-约75%)油酸和(2)占溶液总重量约1-约15劣(优选约3-约12%)的乙醇构成的混合物，(c)约0.4-约3.5%的水，和(d)占溶液总重量约0-约20%(优选约2.5-约10%)的乙氧基35化蓖麻油。在一项更为优选的实施方案中，溶液被包封在弹性软明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中。本发明的一种最优选的組合物是含以下成分的溶液(a)占溶液总重量约10%的ritonavir,(b)—种可药用的有机溶剂，其中含有由(1)占溶液总重量约70-约75%的油酸和(2)占溶液总重量约3-约12%、优选约12%的乙醇，(c)约0.4-约1.5%的水和(d)占溶液总重量约6%的乙氧基35化蓖麻油。在最优选的本发明优选实施方案中，溶液被包封在弹性软明胶胶囊(SEC)或硬明胶胶囊中，溶液中还含有占溶液总重量约0.025%的抗氧化剂(优选丁基化羟基甲苯BHT)。这里所用的术语"可药用的长链脂肪酸"是指在室温下是液体的饱和的、单不饱和的或二不饱和的<:12-(:18羧酸。优选的长链脂肪酸是室温下为液体的单不饱和的(:16-(:2()羧酸。一种十分优选的脂肪酸是油酸。本发明的药物組合物中使用的水量构成溶液总重量的约0.4-约3.5%。优选水量为溶液总重量的约0.4-约2.0%;更优选为约0.4-约1.5%;最优选约1%。此外，本发明的溶液組合物可以含抗氧化剂(例如，抗坏血酸、BHA(丁基化羟基苯甲鍵)、BHT(丁基化羟基甲苯)、維生素E、维生素EPEG1000琥珀酸酯等)以增加化学稳定性。这里所用的术语"可药用的酸"是指(i)无机酸，例如盐酸、氬溴酸、氢硖酸等，(U)有机的单、二或三羧酸(例如'甲酸、乙酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、抗坏血酸、天冬氨酸、笨甲酸、丁酸、樟脑酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖搭酸(galactaronicacid)、谷氨酸、庚酸、己酸、富马酸、乳酸、乳糖酸、丙二酸、马来酸、烟酸、萆酸、双羟萘酸、果胶脂酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、十一烷酸等)或(iii)一种磺酸(例如，苯磺酸、硫酸氩钠、疏酸、樟脑磺酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸等)。这里所用的术语"可药用的表面活性剂"是指可药用的非离子表面活性別，例如，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，聚氧乙烯甘油三蓖麻醇酸酯或乙氧基35化蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp.)或聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酷(CremophorRH40(聚乙二醇40氲化蓖麻油)或CremophorRH60(聚乙二醇60氳化蓖麻油)，BASFCorp.等)，或环氣乙烷与环氧丙烷的共聚物，也称作聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯,-聚氧丙烯二醇，例如Poloxamer124、Poloxamersl88、Poloxamer8237、Poloxamer9388、Poloxamer9407等(BASFWyandotteCorp.),或聚氧乙烯(20)失水山梨醇的单脂肪酸酷(例如，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸Sg(Tween80)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酷(Tween60)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单椋榈酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)等)等，或失水山梨酷脂肪酸酷(包括失水山梨醇月桂酸酷、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇棕榈酸酷、失水山梨醇硬脂酸酯等)。优选的可药用表面活性剂是乙氧基35化蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp.),聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸ag(Tween20)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酷(Tween80)或失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇油酸酯。一种极其优选的可药用表面活性剂是乙氧基35化蓖麻油(CremophorsEL，BASFCorp.)。这里所用的术语"基本上纯"在涉及ritonavir的多晶型物吋是指ritonavir的一种多晶型物(晶形I或II),其纯度大于约90%。这意味着ritonavir的该种多晶型物含有的任何其它化合物不超过10%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约10%。更优选的是，术语"基本上纯"是指纯度大于约95%的ritonavir多晶型物(晶形I或II)。这意味着ritonavir的该多晶型物含有的任何其它化合物不超过约5%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约5%。更加优选的是，术语"基本上纯"指纯度超过97劣的ritonavir多晶型物(晶形I或II)。这意味着ritonavir的该多晶型物含有的任何其它化合物不超过约3%，特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约3%。这里所用的术语"基本上纯"在涉及无定形ritonavir时，是指纯度大于约90劣的无定形的ritonavir。这意味着该无定形ritonavir含有的任何其它化合物不超过约10%,特别是，含有的任何其它形式ritonavir不超过约10%。更优选的是，术语"基本上纯"在涉及无定形ritonavir时，是指纯度大于约95%的无定形ritonavir。这意味着该无定形ritonavir含有的任何其它化合物不超过约5%,特別是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约5%。更加优选的是，术语"基本上纯"在涉及无定形ritonavir时，是指纯度大于约97%的无定形ritonavir。这意味着该ritonavir含有的任何其它化合物不超过约3%,特别是，含有的任何其它形式的ritonavir不超过约3劣。弹性软明胶胶囊的成分和制备是本领域众所周知的。弹性软明胶肢囊的成分中通常含约30-约50义重量的明胶NF，约20-约30劣重量的增塑剂和约25-约40%重量的水。可用于制备弹性软明胶胶囊的增塑剂是甘油、山梨醇或丙二醇等；或它们的混合物。一种优选的弹性软明胶胶囊中含明胶NF(195型)(约42.6%重量)、甘油(USP)(浓度约96%;约13.2%重量)、纯化水(USP)(约27.4劣重量)、特制山梨醇(约16劣重量)和二氧化肽(IJSP)(约0.4%重量)。弹性软明胶胶囊材料还可含有诸如防腐剂、遮光剂、染料或矫味剂等添加物D可以用各种方法制造和填充弹性软明胶胶囊，例如，无缝胶囊法、旋转法(Scherer发明)或使用Liner机或Accogel机的方法等》同样，可以用各种各样的制造机械来制备肢嚢。硬明胶胶囊是由Capsugel，Greenwood,S.C.购买的。以手工方式或用装胶嚢机填充胶囊。目标填充体积/重量取決于所填充的溶液的效力及所要求的剂量强度。一般，本发明组合物可用以下方式制备。将可药用长链脂肪酸和乙醇及水以及抗氧化剂一起在15-30。C的温度下混合。加入HIV蛋白酶抑制剂或其混合物，搅拌到溶解。在搅拌下加入可药用的表面活性剂。将所形成的混合物按照为提供目的剂量HIV蛋白酶抑制剂化合物所需的适当体积填充到硬明胶胶囊或弹性软明胶胶囊中。通过加入本发明公开的范围之内的水，可以使HIV蛋白嗨抑制剂在口服溶液别中的溶解度有类似的增加。口服溶液制剂公开于1996年1月16日公布的美国专利5，484,801中，该专利的公开内容在本申请中引用作为参考。具体实施方式实施例以下实施例用来进一步说明本发明<样品的粉末X-射线衍射分析按以下方式进行。X射线衍射分析用的样品的制备方法是将样品粉末(事先无需研磨)在样品座上铺展成一薄层，并用显徵镜载片压平。使用参数如下的Nicolet12/VX射线衍射系统X射线源Cu_Kal;范围2.00-40.00"26;扫描速度1.00度/分；步进大小:0.02";波长1.540562A。根据角度位置(2e)列出多晶型物的特征粉末X射线衍射图峰位，容许变化值土O.l"。此容许变化值是由美国药典(1995)1843-1844页规定的。±0.1"的变化值是在比较两个粉末X-射线衍射图时使用。事实上，如果一个衍射图上的衍射峰被指定在測定的峰位士o,r的一定范围角度位置(2e)内，另一图谱的衍射峰被指定在測定峰值士o.r'的一定范围角度位置(26),若是这些峰位范围有重叠，则这两个峰被认为具有相同的角度位置(2e)。例如，如果确定某个衍射图的衍射峰的峰位是5.20",为进行比较，可容许变值允许该峰被指定为5.10"-5.30°范围内的某个位置。如果另一衍射图的对比峰被确定具有峰位5.30°，为进行比较，可容许变值允许该峰被指定在5.25"-5.45"范围内的某个位置。因为这两个峰位范围(如，5.10"-5.30"和5.25"-5.45°)有重叠，所以所比较的这两个峰被认为具有相同的角度位置(20)-样品的固态核磁共振分析按以下方式进行。使用参数如下的一台BrukerAMX-400MHz仅器CP—MAS(交叉极化魔角旋转)；对于13C,光度计的频率为100.627952576MHz;脉沖序列为cp21ev;接触时间2.5亳秒；温度27.0°C;自旋速度7000Hz;弛豫时间6.000秒；第一脉沖宽度3.8徵秒；第二脉沖宽度8.6微秒；取数时间0.034秒；扫描宽度30303.0Hz;2000次扫描。样品的FT近红外分析按以下方式进行。样品是以装在1英钱的千净玻璃小瓶内的未稀释纯粉的形式进行分析。使用帝有NicoletSabIR近红外光学纤維探头附件的NicoletMagna系统750FT-IR光度计，其参数如下光源为白光；检測器为PbS;分束器为CaF2;样品厚度1.0000;数字化转换器位制20;镜速0.3165;孔径50.00;样品增益1.0;高通滤光器为200.0000;低通滤光器为11000.0000;样品扫描数为64;收集长度为75.9秒；分辨率8.000;扫描点的数目为8480;FFT点数为8192;激光频率为15798.0cm—1;干涉图峰位为4096;变迹法为Happ-Genzel;本底扫描数为64，本底增益为1.0。样品的FT中红外分析按以下方式进行。样品以未稀释的純粉形式分析。使用装有Spectra-TechInspectTR視頻微分析附件和锗衰減全反射(GeATR)晶体的一台NicoletMagna系统750FT-1R分光光度计，其参数如下光源为红外光；检測器为MCT/A;分束器为KBr;样品厚度为2.0000;数字化转换器位制20;镜速1.8988;孔径100.00;样品增益1.0;高通滤光器200.0000;低通滤光器20000.0000;样品扫描数128;收集长度79,9秒；分辨率4.000;扫描点数8480;FFT点数8192;激光频率15798.0cm1;干涉图峰位4096;变迹法为三角形；本底扫描次数128，本底增益l.O。样品的示差扫描量热分析按以下方式进行。使用一台帝有2910型示差扫描量热仅的T，A.Instruments热分析仅3100以及版本1.1A的调制DCS软件。分析参数如下样品重量2.28mg,放在带盖的不打摺铝盘中；加热速率在氮气吹洗下，室温至150°C，5t:/分。实施例1无定形Ritonavir的制备将晶形Iritonavir多晶型物(100g)在125。C加热熔化。将熔体在125"C保持3小时。随后将装该熔体的容器放入装有液氮的杜瓦瓶中使熔体迅速冷却。用研钵和杵将形成的玻璃体研磨，得到无定形的ritonavir(100g)。粉末X射线衍射分析证实产物是无定形的.示差扫描量热分析确定，玻璃化转变溫度为约45-约49°C(測得的发生点为45.4。C，结束点为49.08°C，中点为48.99°C)。实施例2晶态Ritonavir(晶形II)的制备将无定形ritonavir(40.0g)溶于沸腾的无水乙醇(100ml)中。在将溶液冷却到室温时，得到饱和溶液。于室温下放置过夜后，过滤分离混合物中形成的固体，空气干燥，得到晶形(II)(约24.0g)实施例3(2S)—N_((IS)—1—苄基—2-((4S,5S)—4—苄基—2—氧代-1，3-氧氮杂环戊烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备实施例3a(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙基)-4-苄基-1，3-氧氮杂环戊烷-2-嗣的制备将(2S，3S,5S)-2-氨基-3-羟基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸盐(30g，63mmol;美国专利5，654,466)、((5-噻唑基)甲基)_(4-硝基苯基)碳酸酷盐酸盐(22.2g;美国专利5，597,926)和碳酸氢钠(16.2g)与300mL水和300mL乙酸乙酷混合，在室温下搅拌该混合物约30分钟。然后分离出有机层，在约60"C加热12小时，随后在20-25t:搅拌3小时。加入3mL氢氧化铵(29%氨水)，将混合物搅拌1.5小时。形成的混合物用4X200mL的10%碳酸钾水溶液洗，分离出有机层，真空下蒸发，得到油状物。将该油状物悬浮于约250mL庚烷中》減压蒸发掉庚烷，得到黄色固体。将该黄色固体溶于300mLTHF中，加入25mL10%氣氧化钠水溶液。搅拌约3小时后，加入4NHC1(约16mL)将该混合物调节至pH7。減压蒸发掉THF,留下含水残余物，向其中加入300mL蒸馏水。搅拌此混合物后，形成细小固体的悬浮液。过滤收集固体，滤出的固体用分成几份的水(1400mL)洗，得到所要的产物。实施例3b(4S，5S)—5—((2S)—2—氨基—3—苯基丙基)—4—苄基—1,3-氧氮杂环戍烷-2-钥的制备将实施例3a的粗制的湿产物在INHC1(192mL)中浆化，将该浆体在搅拌下加热至70°C。1小时后，加入THF(100mL)并在65°C继续搅拌4小时。随后令混合物冷却至20-25'C并在此温度下搅拌过夜。減压蒸除THF，将形成的水溶液冷却至约引起一些沉淀产生。加入50%氪氧化钠水溶液(约18.3g)将含水混合物调节至pH7。形成的混合物用乙酸乙酯(2xi00mL)在约15。C萃取。合并的有机萃取液用100mL盐水洗，分离出有机层，加碗酸钠(5g)和DarcoG-60(3g)—起搅拌。将该混合物在加热板上于45。C温热1小时。随后将该热的混合物经过硅藻土滤床过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗该滤床》将滤液減压蒸发，得到油状物。将该油状物重新溶于二氯甲烷(300mL)中，減压蒸发溶剂。形成的油状物在室温下真空干燥，得到所要的产物(18.4g),为玻璃状浆体。实施例3c(2S)—N—((IS)—1—苄基一2-((4S，5S)—4—苄基—2_氧代-1，3-氧氮杂环戍烷-5-基)乙基)-2-((((2-异丙基-1,3-噢哇-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备将N-((N-甲基-N((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸(10.6g,33.9mmol;美国专利5，539，122和国际专利申请WO98/00410)、实施例3b的产物(10.0g，32.2mmol)和1—羟基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶于THF(200mL)中。向THF混合物中加入1，3-二氯己基碳化二亚胺(DCC，7.0g，34mmol),将该混合物在22。C搅拌4小时。加入柠檬酸(25mL10%溶液)，继续搅拌30分钟。然后減压蒸发THF。将残余物溶在乙酸乙酯(250mL)中，用10%杼檬酸溶液(175mL)洗。加5gNaCl以加速分层。有机层随后用10%碳酸钠水溶液(2X200mL)和水(200mL)洗。将有机层用硫酸钠(20g)干燥，过滤，減压蒸发。形成的产物(20.7g泡沫状物)溶于热乙酸乙酯(150mL)中，然后加庚烷(75mL)。冷却时再加入75mL庚烷，将该混合物加热回流.冷却至室温时不生成沉淀。減压蒸发溶剂，残余物再溶于200mL乙酸乙酷/100mL庚烷的混合物中。过滤除掉少量不溶的固体。将滤液減压蒸发，残余物溶在100mL乙酸乙酯/50mL庚烷混合物中，形成透明的溶液。将该溶液冷却到-10t:,形成白色沉淀物。将该混合物在-15。C放置24小时，过滤收集形成的固体，用1:1的乙酸乙酷/庚烷(2X24mL)洗，在真空烤箱中于55""C干燥，得到所要的产物，为棕黄色固体(16.4g)。实施例4晶态Ritonavair(晶形II)的制备向1.595g晶形Iritonavir在10raL的200标准酒精度的乙醇中的溶液加入约50微克实施例3c产物。将此混合物在约5t:放置24小时。经过0,45徵米尼龙滤器过滤，分离出形成的固体i将其空气干燥，得到ritonavir晶形II。实施例5晶态Ritonavir(晶形II)的另一制备方法向反应容器中的ritonavir(晶形I或晶形I与II的混合物)加入乙酸乙酷(6.0L/kgritonavir)。将该混合物于搅拌下加热至70°C,直到所有的固体溶解。将溶液过滤(用离心泵和孔隙度为1.2微米的5X20英寸筒式过滤器)，将滤液以2-10。C/小时的速度冷却到52°C。向此溶液中加入ritonavir晶形II的种晶(每kgritonavir加大约1.25g晶形II种晶)，混合物在52。C以15RPM的搅速搅拌1小时以上。然后将混合物以1(TC/小时的速度冷却至40°C。在搅拌下以7L/分的速度加入庚烷(每kgritonavir加2.8L)。将该混合物以10。C/小时的速度于搅拌下冷却到25"C。然后在25。C搅拌该混合物不少于12小时》用Heinkel型离心机过滤分离产物(运行时间约16小时)。将产物在55"C真空干燥(50mmHg)16—25小时，得到ritonavir晶形II。实施例6无定形Ritonavir的制备将Ritonavir晶形1(40g)溶于二氯甲烷(60mL)中，在15分钟内将该溶液慢慢加到装有顶置搅拌器和3.5L己烷的圆底烧瓶中。将形成的浆体搅拌10分钟。过滤出沉淀，在真空烤箱中于室温下干燥，得到无定形的ritonavir(40g)。实施例7无定形Ritonavir的制备将Ritonavir晶形1(5g)溶于甲醇(8mL)中。将该溶液慢慢加到装有顶置搅拌器和蒸馏水(2L)的圆底烧瓶中，同时保持内部温度接近0"C。滤出形成的固体，得到发粘的固体物，将其在真空烤箱中干燥，得到无定形的ritonavir(2.5g)。实施例8对比溶解度对Ritonavir晶形I和II的各种制剂进行溶解度实验。数据示于图3—7中。下面列出的表1说明了不含水的药物組合物。实施例9说明了含水的药物組合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例9Norvir软明胶胶囊的制备，100mg采用以下方案制备1000只软明胶胶囊<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>用氮气吹洗混合槽和合适的容器。称量118.0克乙醇，用氮气覆盖并保存以备后用。然后称量第二份乙醇(2g)，与0.25g丁基化羟基甲苯混合直至透明。将该混合物用氮气保护并保存。将主混合槽加热至28。C(不超过3(TC),然后向混合槽内加704.75g油酸，接着在搅拌下向油酸中加100.0gritonavir。将乙醇/丁基化羟基甲苯加到混合槽中，随后加入先前称好的118.0g乙醇，混合至少10分钟。向槽中加10g水，混合至溶液透明(不少于30分)。刮下容器側面上的ritonavir,再混合不少于30分钟。向槽中加60.0g乙氧基35化蓖麻油，混合均匀。将溶液在2-8"C贮存，直至进行包封。向每只软明胶胶囊中装入1.0g溶液(摸具椭圓形[18BE；凝胶005L2DDXHB-EP;凝胶染料白色920P)。随后将该软明胶胶囊干燥，在2-8"C下贮存。实施例10口服生物利用率的实验方案狗(小猎兔犬，混合性别，重7-14kg)在服药前禁食过夜，但可随意饮水。在用药前约30分钟，每只狗皮下注射剂量为100pg/kg的組胺。每只狗服用相当于5mg/kg剂量的单个剂型药物，随后服用约10mL水。在用药前和用药后的0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时，抽取各动物的血样。利用离心法将血浆与红血球分离，分析前冷冻保存(-30°C)。母体药物的浓度是在将血浆样品经液-液萃取后用帝有低波长UV检測器的逆向HPLC測定。在实验进行过程中，用梯形法计算曲线下母体药物的面积。将口服后曲线下的面积与单次静脉内给药后得到的面积相比较，计算出各试验组合物的绝对生物利用率。各胶囊或胶囊組合物是在有至少6只狗的一組内进行评价；列出的数值是各組狗的平均值。权利要求1.一种制备包括一种溶液的药物组合物的方法，所述方法包含将所述溶液填充到胶囊中，其中所述溶液包含(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的1％-50％；(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占所述溶液重量30-75％的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物占所述溶液重量的30-75％的所述可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量1-15％的乙醇；(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水；和(d)占所述溶液重量0-40％的可药用表面活性剂。2.权利要求l的方法，其中所述溶液还包含(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-1，6-二苯基己烷。3.权利要求l的方法，其中所述溶液还包含选自下列的化合物(1)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二曱基苯氧基乙酰)-氨基-3-羟基-5-(2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基-丁酰)氨基-l，6-二苯基己烷；(2)N-(2(R)-羟基-1(S)-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基—4(S)—羟基—5—(1—(4-(3-p比咬基甲基)一2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺；(3)N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-会啉基羰基)-L-天冬酰胺基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-曱酰胺；(4)5(S)-丁氧羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯甲基己酰—(L)—Val—(L)-Phe-吗啉—4一基酰胺；(5)l-萘氧基乙酰—|3—甲橫u基-Ala—(2S，3S)_3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-遙唑烷-4-叔丁基酰胺；(6)5-异喹啉基氧乙酰-|3-曱硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-丁酰-1，3-蓉哇烷-4-叔丁基酰胺；(7)[IS-[1R—(R-)，2S1)-N1[3—[[[(1，1—二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯曱基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]丁二酰胺；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或它们的可药用的盐。4.权利要求l的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2-20%的所述可药用表面活性剂。5.权利要求l的方法，其中所述溶液含有(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N一((N-甲基-N-((2—异丙基一4一蓉哇基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)曱氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；(b)占所述溶液重量30-75%的油酸；和(c)占所述溶液重量O.4-3.5%的水。6.权利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N—((N-甲基-N-((2—异丙基-4一噢w主基)甲基)氛基)叛基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；(b)占所述溶液重量30-75%的油酸；(c)占所述溶液重量1-15%的乙醇；和(d)占所述溶液重量O.4-3.5。/。的水。7.权利要求5的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量0-20%的乙氧基35化蓖麻油。8.权利要求5的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2.5-10%的乙氧基35化蓖麻油。9.权利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量10%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)曱基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；(b)占所述溶液重量70-75%的油酸；(c)占所述溶液重量3-12%的乙醇；(d)占所述溶液重量O.4-1.5。/。的水；和(e)占所述溶液重量6%的乙氧基35化蓖麻油。10.权利要求l的方法，其中所述溶液含有(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N一((N—曱基—N-((2-异丙基一4一蓉哇基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；(b)占所述溶液重量30-75%的油酸；和(c)占所述溶液重量O.4-3.5%的水。11.权利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量1-30%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N—((N—甲基—N—((2—异丙基一4—瘗峻基)曱基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；(b)占所述'溶液重量30-75%的油酸；(c)占所述溶液重量1-15%的乙醇；(d)占所述溶液重量O.4-3.5%的水。12.权利要求l的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量0-20%的乙氧基35化蓖麻油。13.权利要求10的方法，其中所述溶液包含占所述溶液重量2.5-10%的乙氧基35化蓖麻油。14.权利要求l的方法，其中所述溶液包含(a)占所述溶液重量约10%的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)曱基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷；(b)占所述溶液重量70-75%的油酸；(c)占所述溶液重量3-12%的乙醇；(d)占所述溶液重量O.4-1.5。/。的水；和(e)占所述溶液重量约6%的乙氧基35化蓖麻油。15.权利要求l的方法，其中所述胶嚢是硬或软弹性明胶胶嚢。16.—种未包封的溶液，其包含(e)(2S，3S，5S)—5—(N—(N—((N-曱基—N—((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的1%-50%;(f)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占所述溶液重量30-75%的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物占所述溶液重量的30-75%的所述可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量l-15%的乙醇；(g)占所述溶液重量O.4-3.5%的水；和(h)占所述溶液重量0-40%的可药用表面活性剂。全文摘要本发明涉及一种制备包括一种溶液的药物组合物的方法，所述方法包含将所述溶液填充到胶囊中，其中所述溶液包含(a)(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷，其用量为占所述溶液重量的1％-50％；(b)一种可药用的有机溶剂，其中含有(i)占所述溶液重量30-75％的可药用长链脂肪酸，或(ii)下列物质的混合物占所述溶液重量的30-75％的所述可药用长链脂肪酸，和占所述溶液重量1-15％的乙醇；(c)占所述溶液重量0.4-3.5％的水；和(d)占所述溶液重量0-40％的可药用表面活性剂。本发明还涉及一种未包封的溶液，其组成与上述方法中所述的溶液相同。文档编号A61K31/63GK101361723SQ20081013017公开日2009年2月11日申请日期2000年5月25日优先权日1999年6月4日发明者L·A·阿拉尼,S·戈斯申请人:艾博特公司