专利名称：一种由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物，具体是一种由 非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂。
二背景技术：
非甾体抗炎药是临床上一类广泛应用的药物，主要用于治疗骨关节炎和风 湿性关节炎。但是非甾体抗炎药是环氧化酶的抑制剂，可抑制前列腺素的合成， 口服应用，特别是长期应用具有致溃疡作用。非甾体抗炎药引起的溃疡具有潜 在的危险，因为这种溃疡很少或没有任何症状，直到引起严重的胃肠道损伤。 某些前列腺素类药物例如米索前列醇可以减少或防止非甾体抗炎药对胃肠道的 这种损伤。试验证明非甾体抗炎药在体内释放前，补充外源性前列腺素类药物 可以防止非甾体抗炎药对胃肠道黏膜的损伤，因此将非甾体抗炎药与米索前列 醇制成一种复方制剂，并且将非甾体抗炎药进行包衣以延缓其释放，或者将非 甾体抗炎药包制肠衣使其在肠道释放，可以减少或避免非甾体抗炎药对胃肠道 的损伤。此外包衣还可以作为非甾体抗炎药与米索前列醇之间的屏蔽层，以防 止非甾体抗炎药对米索前列醇稳定性的影响。
目前已有此类药物问世，奥湿克就是非甾体抗炎药双氯芬酸与米索前列醇
压制的双层片。有关该药物的文献资料见美国专利USP6,319,519。该专利系将 双氯芬酸制成肠衣颗粒，与其它药用辅料混匀后压制成下层片，然后将分散到 羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇以及其它药用辅料混匀压制成上层片。 该工艺涉及到特殊的设备和特殊的药用辅料，并采用粉末直接压片技术。在此 专利之后，美国专利局又相继批准了一些相关专利如下
USP6,787，155，该专利系将非甾体抗炎药制成延迟释放的包衣颗粒，然后与 分散到羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇或其它前列腺类药物制成胶囊或 多层片剂；该制片工艺为粉末直接压片，也涉及到特殊的设备和特殊的药用辅料。该工艺的创新点在于将非甾体抗炎药制成延迟释放的包衣颗粒。
USP6， 740， 340，该专利系将非甾体抗炎药制成延迟释放的片剂，然后将 分散到羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇或其它前列腺类药物制成速释片 剂，最后将二种片剂再与其它药用辅料混合制片。该工艺为粉末直接压片，也 涉及到特殊的设备和特殊的药用辅料。该工艺的创新点在于将非甾体抗炎药和 米索前列醇先分别制成独立的小片，然后在压成一个片剂。
USP6， 656， 603，该专利系将非甾体抗炎药制成肠衣片剂，然后将羟丙基 甲基纤维素、聚乙二醇及米索前列醇溶解于二氯甲垸与乙醇的混合溶剂中，作 为包衣液对非甾体抗炎药肠衣片重复包衣。米索前列醇存在于外层包衣中。该 工艺在包衣的过程中需加热，可能对米索前列醇的稳定性产生影响。
USP7， 303， 761，该专利系将非甾体抗炎药制成延迟释放的药物颗粒，与 分散到羟丙基甲基纤维素中的米索前列醇或其它前列腺类药物粉末混匀，制成 片剂或胶囊，其中片剂为粉末直接压片，也涉及到特殊的设备和特殊的药用辅 料。
到目前为止国外己公开的专利中，除USP6， 656， 603是将米索前列醇溶解 于包衣液中，对非甾体抗炎药的肠衣片再次包衣而达到使用常规方法制备非甾 体抗炎药与米索前列醇的复方制剂外，其余的专利均使用粉末直接压片技术。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题提供一种由非甾体抗炎药和米索前列醇组成 的药物制剂；本发明的另一个发明目的是提供米索前列醇微丸的制备方法。
上述发明目的所采用的技术方案是制备一种由非甾体抗炎药和米索前列 醇组成的药物片剂、双层片剂或胶囊剂,该药物制剂中所含的非甾体抗炎药为制 成的非甾体抗炎药包衣微丸，米索前列醇为制成的米索前列醇微丸或颗粒。非 甾体抗炎药包衣微丸为肠衣微丸或延迟释放的包衣微丸。
非甾体抗炎药的代表药物为双氯芬酸及其盐，每片或每个胶囊中含双氯芬酸25~100mg;含米索前列醇50~400ug。
非甾体抗炎药还包括醋氯芬酸、氯芬那酸、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠、 噻洛芬酸、美洛昔康、吡罗昔康、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、氟比洛芬、舒林 酸、奈普生、奈丁美酮、吲哚美欣、奥沙普秦。
本发明采用以下方法制备含非甾体抗炎药和米索前列醇的片剂或胶囊1)、 将非甾体抗炎药包衣微丸、米索前列醇微丸或颗粒以及用微晶纤维素等药用辅
料制成的空白微丸即缓冲微丸和其它辅料混合均匀后压片。2)、将非甾体抗炎 药包衣微丸与缓冲微丸及适宜的辅料如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂混合 后压制成下部的片剂；将米索前列醇微丸或颗粒与缓冲微丸和适宜的辅料混合 压制成上部的片剂。3)、将非甾体抗炎药包衣微丸、缓冲微丸、米索前列醇微 丸或颗粒以及其它辅料混合均匀后装入胶囊。4)、将非甾体抗炎药包衣微丸、 缓冲微丸及其他适宜的辅料混合均匀压制成锭剂，再将米索前列醇微丸或颗粒、 缓冲微丸及适宜的辅料混匀压制成锭剂，然后将非甾体抗炎药锭剂与米索前列 醇锭剂装入同一胶囊内。
非甾体抗炎药包衣微丸的制备使用挤出滚圆法制备丸芯、流化床法包衣或 包衣锅包衣。包衣的目的是用于延缓主药的释放，在制备非甾体抗炎药包衣微 丸的过程中，要注意适当增加微丸包衣的韧性，以避免在压片过程中包衣出现 断裂。为此在给微丸包衣时，应在包衣液中添加适量增塑剂使制成的微丸具有 一定的柔软度，在受压时可以产生轻微的变形，以避免破裂。但又不能太软， 以防止过度变形而产生破裂或损坏。
为进一步防止非甾体抗炎药包衣微丸在压片过程中出现破裂和在非甾体抗 炎药层与米索前列醇层间建立屏蔽层，本发明在工艺中加入由药用辨料制成的 缓冲微丸即不含有非甾体抗炎药与米索前列醇组分的空白微丸，缓冲微丸由微 晶纤维素和硬脂酸等药用辅料组成。该缓冲微丸具有三重作用，即防止非甾体 抗炎药包衣微丸破裂；非甾体抗炎药层与米索前列醇层之间的屏蔽层；使药片表面光滑。
公知的专利文献中报道的有关米索前列醇与非甾体抗炎药组成的药物制剂 中，为了保证米索前列醇的稳定，米索前列醇分散在羟丙基甲基纤维素中，在 制备片剂时需要采用粉末直接压片，要求使用特殊设备和工艺。本发明采用一 项新技术，在不影响米索前列醇稳定性的情况下，将米索前列醇制成微丸。其 次，米索前列醇微丸制成片剂后，该微丸片属于多单元给药系统，有利于提高 疗效，降低不良反应。其三，米索前列醇微丸与非甾体抗炎药微丸以及缓冲微 丸混合后，可用普通压片机压片。最后，在生产过程中，非甾体抗炎药微丸、 米索前列醇微丸容易混合均匀，有利于提高产品的质量。
本发明中米索前列醇散剂的制备采用USP4,301,146的方法，将米索前列 醇均匀分散于羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡络烷酮中，浓度为1%。或将米索前 列醇均匀分散于羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡络烷酮的混合物中，米索前列醇 的浓度为1%。
本发明中米索前列醇微丸或颗粒的制备1)、将分散在羟丙基甲基纤维素 中的米索前列醇散剂与聚乙烯吡络烷酮和微晶纤维素混匀，以无水乙醇为湿润 剂使用挤出滚圆法或一步制粒法制备米索前列醇微丸或颗粒，米索前列醇散剂 中含米索前列醇的浓度为1%。米索前列醇散剂、聚乙烯吡络垸酮和微晶纤维素 混合的比例为从20: 5: 75到20: 50: 30，推荐的比例为20: 20: 60。 2)、将
1%米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂与微晶纤维素混匀，将聚乙烯吡络烷酮溶
解于无水乙醇中，制成20%聚乙烯吡络烷酮无水乙醇溶液做黏合剂，使用挤出
滚圆法或一步制粒法制成米索前列醇微丸或颗粒。微丸中1%米索前列醇羟丙基
甲基纤维素散剂与微晶纤维素的比例为20: 20到20: 80，推荐的比例为20: 60。 3)、将米索前列醇分散在聚乙烯吡络烷酮中，制成1%米索前列醇聚乙烯吡
络烷酮散剂。将1%米索前列醇聚乙烯吡络垸酮散剂与微晶纤维素混匀，以无水 乙醇溶液做湿润剂，使用挤出滚圆法或一步制粒法制成米索前列醇微丸或颗粒。微丸中1%米索前列醇聚乙烯吡络烷酮散剂与微晶纤维素的比例为20: 20到20: 100，推荐的比例为20: 80。
微丸的直径一般在0.25mm 1.5mm之间，最好在0.8mm 1.2mm间，在这个
直径范围内，可避免因张力而使微丸的包衣产生破裂。颗粒的直径为2 5mm。 含非甾体抗炎药包衣微丸与米索前列醇微丸的片剂是使用常规的制备片剂
的工艺方法制备，包括1)、将非甾体抗炎药包衣微丸、缓冲微丸、米索前列 醇微丸或颗粒以及其它辅料混匀后共同压制成片。2)、将非甾体抗炎药包衣微 丸、缓冲微丸以及适宜的辅料如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂混匀后压制 成下部的片剂；将米索前列醇微丸或颗粒与适宜的辅料混匀压制成上部的片剂。
含非甾体抗炎药包衣微丸与米索前列醇微丸或颗粒的胶囊剂是采用常规的 制备胶囊的工艺方法制备，包括1、将非甾体抗炎药包衣微丸、缓冲微丸、米 索前列醇微丸或颗粒以及其它辅料混匀后装入羟丙基甲基纤维素制作的胶囊 中。2、将非甾体抗炎药包衣微丸、缓冲微丸及适宜的辅料混合压制成锭剂，再 将米索前列醇微丸或颗粒与适宜的辅料混合压制成锭剂，然后将非甾体抗炎药 锭剂与米索前列醇锭剂装入同一羟丙基甲基纤维素制作的胶囊内。其他辅料包 括制备胶囊剂常用的辅料如填充剂及着色剂等。由于米索前列醇在贮存的过程 中，普通胶囊即明胶胶囊可能吸水而影响其稳定性，因此建议使用羟丙基甲基 纤维素制备的胶囊。
制成的片剂或胶囊中每片或每个胶囊中含非甾体抗炎药为正常治疗剂量。 以双氯芬酸为例，每片含双氯芬酸20 100mg;含米索前列醇50 400ug。根据临 床治疗风湿病的用药剂量，将每片或每个胶囊的含量确定为含双氯芬酸50 mg 或100mg;含米索前列醇200ug。
本发明具有的积极效果本发明将非甾体抗炎药制成包衣微丸，将米索前 列醇制成微丸，然后将非甾体抗炎药包衣微丸与米索前列醇微丸以微丸压片工 艺制成片剂或胶囊；服用后，药物在胃肠道分布均匀，属于多单元给药系统，
9在胃肠道的转运受食物输送节律的影响少，药物的个体内和个体间差异小，病 人的依从性好，可降低因局部药物浓度过高引起的刺激性和不良反应；生产过 程中，二种药物的粒度相近，容易混合均匀，米索前列醇微丸与其它微丸剂容 易混合均匀，使药品的质量得到提高，且可使用普通压片机压片，降低药品的 生产成本。
具体实施例方式
实施例l:制备双氯芬酸钠/米索前列醇片
1、片剂的组成含量
a、 双氯芬酸钠包衣微丸含双氯芬酸钠 100mg
b、 米索前列醇微丸含米索前列醇 200ug
c、 缓冲微丸 适量
d、 羧甲基淀粉钠 适量
e、 硬脂酸镁 适量 2、微丸的制备
a、 双氯芬酸钠包衣微丸的制备取双氯芬酸钠和微晶纤维素，按l: l的 比例混合均匀，用2%十二烷基硫酸钠作湿润剂，挤出滚圆法制成微丸，过筛选 取0.8 1.2mm的丸芯，置包衣锅中，用肠溶丙烯酸树脂包衣。
b、 米索前列醇微丸的制备取1%米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂与 微晶纤维素(比例为20: 60)混匀，将聚乙烯吡络烷酮溶解于无水乙醇中，制 成20%聚乙烯吡络烷酮无水乙醇溶液做黏合剂，挤出滚圆法制成米索前列醇微 丸。
c、 缓冲微丸的制备取微晶纤维素和硬脂酸(7: 3)混匀，2%十二烷基 硫酸钠作湿润剂，挤出滚圆法制成微丸。
3、按片剂的常规制备方法制片，制成的片剂重0.45g，每片含双氯芬酸钠 100mg，米索前列醇200ug。说明书第7/9页
实施例2:制备双氯芬酸钠/米索前列醇双层片 1、组分含量
3、双氯芬酸钠包衣微丸含双氯芬酸钠50mg
b、米索前列醇微丸含米索前列醇200ug
c、缓冲微丸适量
d、羧甲基淀粉钠适量
6、氢化棉子油适量
2、 微丸的制备，同实施例1。
3、 双层片的制备，将双氯芬酸钠包衣微丸与适量c、 d、 e混匀，将米索前列 醇微丸与适量c、 d、 e混匀，使用双层压片机压片。片重0.45g。
实施例3:制备双氯芬酸钠/米索前列醇胶囊
1、 组分含量
a、 双氯芬钠包衣微丸含双氯芬酸钠 100mg
b、 米索前列醇微丸含米索前列醇 200ug
c、 缓冲微丸 适量
2、 微丸的制备，同实施例1。
3、 按胶囊剂的常规制备方法将上述药物与辅料混匀，装入羟丙基甲基纤维 素胶囊，胶囊重0.45g。
实施例4:制备双氯芬酸钠/米索前列醇胶囊 1、组分含量
a、双氯芬酸钠包衣微丸含双氯芬酸钠100mg
b、米索前列醇微丸含米索前列醇200ug
c、缓冲微丸适量
d、羧甲基淀粉钠适量
6、硬脂酸镁适量2、 微丸的制备，同实施例1。
3、 将双氯芬酸肠衣微丸与适量c、 d、 e混匀，将米索前列醇微丸与适量c、 d、 e混匀，分别压制成锭剂，装入同一羟丙基甲基纤维素胶囊中。胶囊重0.55g。
实施例5:制备酮洛芬/米索前列醇片
1、片剂的组成含量
a、 酮洛芬包衣微丸含酮洛芬 20mg
b、 米索前列醇颗粒含米索前列醇 200ug
c、 缓冲微丸 适量
d、 羧甲基淀粉钠 适量
e、 硬脂酸镁 适量 2、微丸的制备
a、 酮洛芬微丸的制备取酮洛芬和微晶纤维素，按1: 1的比例混合均匀， 用2%十二烷基硫酸钠作湿润剂，挤出滚圆法制成微丸，过筛选取0.8 1.2mm的 丸芯，置包衣锅中，用肠溶丙烯酸树脂包衣。
b、 米索前列醇颗粒的制备取1%米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂、聚 乙烯吡络垸酮与微晶纤维素(比例为20: 20: 60)混匀，用无水乙醇做湿润剂 制成米索前列醇颗粒。
c、 缓冲微丸的制备同例1。
3、按片剂的常规制备方法制片，制成的片剂为0.3g，每片含酮洛芬20mg， 米索前列醇200ug。
实施例6:制备酮洛芬/米索前列醇胶囊
1、组分含量
a、 酮洛芬包衣微丸含酮洛芬 50mg
b、 米索前列醇颗粒含米索前列醇 200ug
c、 缓冲微丸 适量2、微丸或颗粒的制备
a、 酮洛芬微丸的制备取酮洛芬和微晶纤维素，按1: 1的比例混合均匀，
用2%十二垸基硫酸钠作湿润剂，挤出滚圆法制成微丸，过筛选取0.8 1.2mm的 丸芯，置包衣锅中，用肠溶丙烯酸树脂包衣。
b、 米索前列醇颗粒的制备取1%米索前列醇聚乙烯吡络烷酮散剂、与微 晶纤维素(比例为20: 80)混匀，用无水乙醇做湿润剂制成米索前列醇颗粒。
c、 缓冲微丸的制备同例1。
3、将酮洛芬肠衣微丸与适量c、 d、 e混匀，将米索前列醇颗粒与适量c、 d、 e混匀，分别压制成锭剂，装入同一羟丙基甲基纤维素胶囊中，胶囊重0.45g。
权利要求
1、一种由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂，为片剂、双层片剂或胶囊。其特征在于片剂、双层片剂或胶囊剂中所含的非甾体抗炎药为制成的非甾体抗炎药包衣微丸，米索前列醇为制成的米索前列醇微丸或颗粒；非甾体抗炎药包衣微丸为肠衣微丸或延迟释放包衣微丸。
2、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂，其特征在于所述的片剂是将非甾体抗炎药包衣微丸、米索前列醇微丸或颗粒、 由药用辅料制成的缓冲微丸以及其它辅料混合后压制成片。
3、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂， 其特征在于所述的双层片是将非甾体抗炎药包衣微丸与缓冲微丸以及适宜的 辅料如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂混合后压制成下部的片剂；将米索前列醇微丸或颗粒、缓冲微丸与适宜的辅料混合压制成上部的片剂。
4、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂， 其特征在于所述的的胶囊剂为使用羟丙基甲基纤维素制备的硬胶囊，胶囊中 含有非甾体抗炎药包衣微丸、米索前列醇微丸或颗粒以及其它药用辅料的均匀 混合物。
5、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂， 其特征在于硬胶囊含有非甾体抗炎药包衣微丸与缓冲微丸以及适宜的辅料混 合压制成的锭剂和米索前列醇微丸或颗粒、缓冲微丸与适宜的辅料混合压制成 锭剂。
6、 根据权利要求1或2或3或4所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成 的药物制剂，其特征在于非甾体抗炎药的代表药物为双氯芬酸及其盐，每片或每个胶囊中含双氯芬酸25~100mg;含米索前列醇50~400ug。
7、 根据权利要求1或2或3或4或5所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂，其特征在于微丸的直径为0.25 1.5mm,大部分为0.8 1.2mm， 颗粒的直径为2~5mm。
8、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂， 其特征在于非甾体抗炎药还包括醋氯芬酸、氯芬那酸、甲氯芬那酸、甲氯芬 那酸钠、噻洛芬酸、美洛昔康、吡罗昔康、布洛芬、酮洛芬、芬布芬、氟比洛 芬、舒林酸、奈普生、奈丁美酮、吲哚美欣、奥沙普秦。
9、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂的制备方法，其特征在于米索前列醇微丸或颗粒的制备是先将米索前列醇分散 在羟丙基甲基纤维素中，制成1%米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂；制备片剂 和胶囊剂前以无水乙醇为湿润剂，将1°/。米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂、聚 乙烯吡络烷酮与微晶纤维素或其它常用药用辅料混匀，使用挤出滚圆法或一步 制粒法制成米索前列醇微丸或颗粒；微丸或颗粒中1%米索前列醇羟丙基甲基纤 维素散剂与聚乙烯吡络垸酮以及微晶纤维素的比例为从20: 5: 75到20: 50:30，推荐的比例为20: 20: 60。
10、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂 的制备方法，其特征在于米索前列醇微丸或颗粒的制备系先将米索前列醇分散在羟丙基甲基纤维素中，制成1°/。米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂；制备片 剂和胶囊剂前，将1%米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂与微晶纤维素混匀，将聚乙烯吡络烷酮溶解于无水乙醇中，制成20%聚乙烯吡络烷酮无水乙醇溶液做 黏合剂，使用挤出滚圆法或一步制粒法制成米索前列醇微丸或颗粒；微丸或颗粒中1%米索前列醇羟丙基甲基纤维素散剂与微晶纤维素的比例为20: 5到20:100，推荐的比例为20: 60。
11、 根据权利要求1所述的由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂的制备方法，其特征在于米索前列醇微丸或颗粒的制备是先将米索前列醇分 散在聚乙烯吡络烷酮中，制成1%米索前列醇聚乙烯吡络烷酮散剂；制备片剂和 胶囊剂前,将1%米索前列醇聚乙烯吡络垸酮散剂与微晶纤维素混匀，以无水乙醇 做湿润剂，使用挤出滚圆法或一步制粒法制成米索前列醇微丸或颗粒；微丸或 颗粒中1%米索前列醇聚乙烯吡络烷酮散剂与微晶纤维素的比例为20: 10到20: 100，推荐的比例为20: 80。
全文摘要
本发明公开了一种由非甾体抗炎药和米索前列醇组成的药物制剂，为非甾体抗炎药包衣微丸与米索前列醇微丸以微丸压片工艺制成的片剂、双层片剂或胶囊剂；非甾体抗炎药包衣微丸为肠衣微丸或延迟释放包衣微丸。本发明提供的剂型属于多单元给药系统，服用后药物在胃肠道分布均匀，在胃肠道的转运受食物输送节律的影响少，药物的个体内和个体间差异小，病人的依从性好，可降低因局部药物浓度过高引起的刺激性和不良反应；生产过程中，二种药物的粒度相近，容易混合均匀，米索前列醇微丸与其它微丸剂容易混合均匀，使药品的质量得到提高，且可使用普通压片机压片，降低药品的生产成本。
文档编号A61K31/5575GK101439038SQ200810136899
公开日2009年5月27日 申请日期2008年8月8日 优先权日2008年8月8日
发明者李炳阳 申请人:李炳阳