专利名称：人类胰多肽(hpp)类似物及其对摄食行为的作用的制作方法
技术领域：
此申请涉及药物用于控制食欲、食物摄取、摄食、能量消耗和热量摄取的用途，尤 其是涉及肥胖症领域。
背景技术：
根据美国国家健康和营养调查(NHANES III，1988 to 1994)，美国有1/3到一半的 男人和女人是超重的。在美国，在年龄在20岁或以上的人中，有60%的男人和51 %的女人 是超重或肥胖的。此外，美国的大量」L童是超重或肥胖的。肥胖的原因是复杂和多方面的。越来越多的证据表明，肥胖不是简单的自我控制 的问题而是一种涉及食欲调节和能量代谢的复杂疾病。此外，肥胖与多种在人群中发病率 和死亡率增加的疾病有关。尽管肥胖的病因尚未完全弄清，然而人们相信遗传、代谢、生化、 文化和心理因素都起作用。通常，肥胖被描述为一种过多的身体脂肪使人体遭受健康风险 的疾病。有力的证据表明肥胖与增加的发病率和死亡率有关。诸如心血管疾病风险和2型 糖尿病疾病风险的疾病风险的增加与较高的体重指数(BMI)有关。实际上有这样一种定量 关系，当BMI超过24.9以后，BMI的值每增加1，在女性中心脏病风险就会增加5%，在男性 中心脏病风险会增加(参见Kenchaiah et al.，N. Engl. J. Med. 347 305,2002 ；Massie, N. Engl. J. Med. 347 :358，2002)。此外，重要证据表明肥胖者的体重下降可减少重要疾病风 险因素。即使是轻微的重量下降，如超重和肥胖者初始体重的10%，也会引起疾病风险因子 如高血压、高血脂和高血糖的降低。尽管节食和锻炼是一种降低体重增加的简单方法，然而超重和肥胖者经常不能充 分控制这些因素以有效地减肥。也可进行药物疗法；美国食品和药物管理局已经批准了可 用作综合减肥方法的一部分的若干减肥药。然而，许多这类药物具有严重的不良副作用。当 较少的非侵入方法失败后，并且所述患者具有与肥胖有关的发病率或死亡率的高风险时， 减肥手术对谨慎挑选的临床严重肥胖症患者也是一个选择。然而，这些治疗是高风险的，只 适用于有限的患者。不仅是想减肥的肥胖者。体重在推荐范围内例如推荐范围上部的人也 可能希望降低他们的体重以接近理想体重。因此，仍然需要可用于使超重和肥胖者减肥的 药剂。胰多肽(PP)是一种由负责食物消化的由胰腺释放的肠道激素。PP被认为主要作 用于Y4受体。血浆PP已被证明在与摄食增加有关的疾病中含量降低并在神经性厌食中 含量升高° Asakawa 等人(Asakawa et al, Gastroenterology, 2003,124,1325-1336 and Asakawa et al, Peptides, 1999, 20,1445-1448)发现对小鼠进行小鼠PP的外周给药可通 过减少摄食和刺激能量消耗而诱导负能量平衡。在人类中，发现对患有Prader-Willi综合 症(Zipf et al.，1990，51，162-166)的儿童以100pmol/kg/h的速率进行90分钟的人类PP 短期给药对食欲无作用。最近，发现人类PP更大量的输注(lOpmol/kg/min (即eOOpmol/ kg/h)90分钟)可降低健康志愿者的食欲和摄食(Batterham，et al,J. Clin. Endrocrinol.Metab.，2003,88 (8)，3989-3992)。所述输注导致24小时累积能量摄取下降25%。以5pmol/ kg/min (即300pmol/kg/h)的更低注射速率输注人类PP 90分钟，在健康志愿者中观察到能 量摄取下降 11% (Jesudason, et al，Br. J. Nutrition，2007，97，426-429)。然而，很清楚， 天然PP的活性太低并且其在血液中的降解速率太快以至于无法用此化合物对人类进行长 期治疗。因此，还需要具有改进属性的胰多肽的类似物。已知某些胰多肽类似物。Cabrele等人合成了多种胰多肽和神经肽Y的嵌合物 (Cabrele et ah, P印tides，2001，22，365-378)。所述嵌合物被发现对Y5受体具有强亲和 性。类似物，2-36 [K4，RYYSA19"23]PP. [K4]PP 和[RYYSA19_23]PP 对所述 Υ5 受体具有强亲和 性，并且发现它们在被侧脑室注射时对摄食有强刺激作用。W02005/089786中描述了是包括PP的多种肠道激素的衍生物的Y4选择性受体 激动剂。W02005/089789和W02007/038943中描述了是包括PP的多种肠道激素的衍生物 的Y2选择性受体激动剂。所述激动剂包括第4位上的Glu被Lys取代的某些PP衍生物。 W02005/089790中描述了是包括PP的多种肠道激素的衍生物的Y2和Y4选择性受体激动 剂。所述激动剂包括第34位上的Pro被Gln取代的某些PP衍生物。W02006/091506中描 述了多种N末端被修饰的PP衍生物。
发明内容
本发明提供一种人类胰多肽(SEQ. ID No 1)的类似物，其在以下一个或多个方面 与天然人类胰多肽不同，以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病，或 ( )降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者的热量摄取
权利要求
一种人类胰多肽(SEQ.ID No 1)的类似物，其在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同，以用于(i)治疗(包括预防性治疗)受试者的肥胖症或糖尿病，或(ii)降低受试者食欲、减少受试者进食或降低受试者的热量摄取 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Ala Pro Leu Glu Pro Val Tyr Pro Gly Asp Asn Ala Thr Pro Glu Gln Met Ala 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Tyr Ile Asn Met Leu Thr Arg Pro Arg Tyr NH2a)其第1位上的Ala(i)被选自D Ala、Asp、Glu、Gly、His、Tyr、Lys、酰基化Al a和酰基化Lys的替代氨基酸取代，所述酰基选自CO C1 20烷基、CO C2 20烯基、CO C5 10芳基和CO C5 10芳基 C1 20烷基，和/或(ii)在第0位上添加一个选自Gly、Lys、His、Glu、Asp、Pro、Ile、Phe、Val、Cys、Tyr、TyrTyrTyr、Ala、D Ala和酰基化Ala的氨基酸，所述酰基选自CO C1 20烷基、CO C2 20烯基、CO C5 10芳基和CO C5 10芳基 C1 20烷基；或(iii)缺失b)在第3、4、5、6、7和10位上，其(i)第3位上的Leu被替代氨基酸Ile或Ser取代；和/或(ii)第4位上的Glu被替代氨基酸Lys取代；和/或(iii)第5位上的Pro被替代氨基酸Ala取代；和/或(iv)第6位上的Val被选自Glu、His、Ile、Leu、Ser、Phe、Cys、Thr、Ala、Arg、Asp、Lys、Tyr和Met的替代氨基酸取代；和/或(v)第7位上的Tyr被替代氨基酸Ala、Asn或Phe取代；和/或(vi)第10位上的Asp被替代氨基酸Glu取代；c)其第11位上的Asn被选自Asp和Tyr的替代氨基酸取代；和/或第13位上的Thr被替代氨基酸Ser取代；d)在第14 26位上，其天然氨基酸14 26(第一排，粗体)的一个或多个分别被选自其下对应列的氨基酸取代 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Pro Glu Gln Met Ala Gln Tyr Ala Ala Asp Leu Arg Arg Glu Gln Glu Leu Asn Arg Tyr Ser Ala Met Lys His Asp NLeu Val Lys Phe Ile Glu Cys NLeu Lys Lys Acyl* Ile Ser His Glu Val Ser NLeu Arg Glu Thr Gly Thr Gln Gln Ile Glu Leu Lys NLeu Val Val*其中酰基(Acyl)选自CO C1 20烷基、CO C2 20烯基、CO C5 10芳基和CO C5 10芳基 C1 20烷基e)在第29、30和31位上，其(i)第30位上的Met被选自Leu、Arg、Glu、His、NLeu、Ile、Val、Phe、Thr、Asn、Cys和Lys的替代氨基酸取代；和/或(ii)第31位上的Leu被选自Ile和Val的替代氨基酸取代；和/或(iii)第29位上的Asn被Asp取代f)在第34、35和36位上，其(i)第34位上的Pro被替代氨基酸Gln、Asn、DPro、Leu、His或NVa(正缬氨酸)取代；和/或(ii)第35位上的Arg被替代氨基酸Gln或HArg取代；和/或(iii)第36位上的Tyr被替代氨基酸Phe取代g)其通过在加在两个单元的N末端上或取代两个单元的第31位上的Leu的一对Cys残基之间形成二硫键而二聚化，h)其通过取代选自以下位置对上的氨基酸残基的一对Cys残基之间形成的二硫键而环化第8位和第17位、第8位和第20位、第5位和第24位、第2位和第27位，或在取代第28或29位上的氨基酸的一个Cys残基和加在第0位上的一个Cys残基之间形成的二硫键而环化；其中当所述类似物缺失Ala1时，则包含有至少一个除选自Nle17和Nle30中的一个或多个以外的其他改变，其中当所述类似物含有Nle17、Nle30和His34的一个或多个时，那么其含有至少一个除选自Nle17、Nle30和His34的一个或多个以外的其他改变，和其中当所述类似物在第34位上含有Gln时，其含有至少一个除选自Ile31、Val31、Leu30和Nleu30的一个或多个以外的其他改变。
2. 一种为人类胰多肽(SEQ. ID No 1)的类似物(II)的化合物，或其变体或衍生物；或其盐或溶剂化物，所述类似物在一个或多个以下方面与天然人类胰多肽不同
3.权利要求1或2的化合物，其含有如下氨基酸序列XaaO-Xaal-Pro-Leu-Glu-Pro-Xaa6-Xaa7-Pro-Gly-XaaIO-Xaal1-Ala~Xaa13~Pro~Xa al5-Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Tyr-xaa21-Xaa22-Xaa23-Leu-Arg-Arg-Tyr-Ile-Xaa29-X aa30-Leu-Thr-Arg-Xaa34-Arg-Xaa36-NH2, 其中XaaO-Xaal 为 Pro-Ala、Gly-Ala、His-Ala、Ala-Ala、Tyr-Ala> Ala 或缺失；Xaa6 为 Glu、Ser> Thr> Val> Hi s、Lys> His、lie 或 Asp ；Xaa7 为 Tyr 或 Ala ；XaalO 为 Asp 或 Glu ；Xaall 为 Asn 或 Asp ；Xaa 13 为 Thr 或 Ser ；Xaa 15 为 Glu 或 Gln ；Xaa 16 为 Glu、Gln 或 Asp ；Xaa 17 为 Met、Leu, Lys 或 lie ；Xaa 18 为 Ala 或 Asn ；Xaa 19 为 Arg、Lys 或 Hi s ；Xaa21 为 Ala 或 Tyr ；Xaa22 为 Ala 或 Ser ；Xaa23 为 Glu、Ala 或 Asp ；Xaa29 为 Asp 或 Asn ；Xaa30 为 Lys、His 或 Arg ；Xaa 34 为 Ν-Val 或 Pro ；禾口Xaa36 为 Tyr 或 Phe0
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中所述变体进一步含有选自删除、插入、倒转、重 复和取代的1、2、3或4个修饰。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其包括所述天然人类PP序列的至少30个氨基酸。
6.权利要求1或2的化合物，其是实例2-1206任一项的化合物。
7.
权利要求
L或2的化合物，其含有如下氨基酸序列Gly AlaProLeuGluProThrTyrProGlyAspAsn AlaThrProGluGlnLeuAlaLysTyrTyrSer GluLeuArgArgTyrlieAsnLysLeuThrArg ProArgTyrNH2 或 ，'τΛ Gly AlaProLeuGluProGluTyrProGlyAspAsn AlaThrProGluGlnMetAlaArgTyrAlaAla AlaLeuArgArgTyrlieAshLysLeuThrArg ProArgTyrNH2,ι或其衍生物。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其是一种被选自酰胺化、糖基化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化、环化、脂化和聚乙二醇化的一种或多种方法修饰的衍生物。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其是一种为融合蛋白的衍生物。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任一项的化合物。
11.一种治疗需要所述治疗的受试者的肥胖症或糖尿病的方法，包括给予所述受试者 权利要求1-9任一项的化合物或权利要求10的组合物。
12.—种降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低受试者热量摄取的方法，包括给予所 述受试者权利要求1-9任一项的化合物或权利要求10的组合物。
13.权利要求11或12的方法，其中所述受试者超重。
14.权利要求11或12的方法，其中所述受试者肥胖。
15.权利要求11或12的方法，其中所述受试者患有糖尿病。
16.权利要求11-15任一项的方法，其中使用所述化合物进行外周给药。
17.权利要求11-16任一项的方法，其中使用所述化合物进行皮下、静脉内、肌内、鼻 内、经皮或舌下给药。
18.权利要求1-9任一项的化合物用于制备治疗(包括预防性治疗)肥胖症或糖尿病 的药物的应用。
19.权利要求1-9任一项的化合物用于制备降低受试者食欲、减少受试者摄食或降低 受试者热量摄取的药物的应用。
20.一种美容减肥的方法，包括给予所述受试者权利要求1-9任一项的化合物或权利 要求10的组合物。
21.权利要求20的方法，其中使用所述化合物进行外周给药。
22.权利要求20的方法，其中使用所述化合物进行皮下、静脉内、肌内、鼻内、经皮或舌 下给药。
全文摘要
含有一个或多个残基上的氨基酸取代而与天然人类胰多肽不同的人类胰多肽的类似物；和一种或多种所述化合物的应用，使用一种或多种所述化合物的方法，包含一种或多种所述化合物的的组合物；以及制备所述化合物的方法。
文档编号A61K38/22GK101970475SQ200880023873
公开日2011年2月9日 申请日期2008年7月9日 优先权日2007年7月9日
发明者S·R·布卢姆 申请人:帝国改革有限公司