专利名称：：Hiv患者肠内菌群的调节的制作方法
技术领域：
：本发明属于HIV感染个体的营养领域。
背景技术：
：HIV感染个体、患者患有许多与疾病相关的症状，其中某些与肠屏障功能的衰退有关。最近的出版物表明可能源自胃肠道的循环微生物产物是引起与HIV相关的全身慢性免疫激活的原因。用作微生物易位的指示剂的循环脂多糖在HIV感染个体中明显地增加了[BrenchleyJ.M.etal.NatureMedicine(2006),1365-1371]。已知几种调节HIV患者的肠屏障功能的机制。WO2005/122791描述了使用脂肪酸组合物来调节HIV屏障功能。WO2006/112717公开了用于治疗和/或预防HIV的包含膳食纤维的组合物。参见WO2006/112717的发明概述并且具体地其最后一段，解释道"健康的肠和健康的肠内菌群复杂地与健康的免疫功能相关"。它具体地解释道，膳食纤维影响双歧杆菌(bifidobacteria)和乳酸杆菌(lactobacilli)的组成并因此发生了有益的免疫作用，并且还解释道，膳食纤维通过纤维的发酵影响肠内菌群的功能从而产生影响肠细胞的一4殳功能和免疫功能的化合物。WO2006/112717对现有技术的贡献是发现了能够通过某些低聚糖阻断树突细胞的DC-SIGN分子。它解释道DC-SIGN的阻断潜在地防止HIV的传播。WO2006/112717没有涉及任何潜在的肠内菌群诱导的有益免疫功能。WO2006/112717没有公开肠内菌群的调节。发明概述本发明人出人意料地发现HIV感染个体中的肠内菌群与健康人相比有明显改变。在HIV感染个体中双歧杆菌的相对量(总粪便微生物的百分比)小于的总粪便微生物的5%，而在健康群体中，该水平一般为5%至10%。而且，出人意料地发现，HIV感染个体中的诸如假单胞菌(尸"w^moww)的细菌病原体的数量增加。不被理论所束缚，本发明人假定菌群的这种变化促成进行性HIV疾病期间的免疫系统的慢性激活并且可能导致肠屏障功能的衰退。HIV患者中健康肠内菌群的发展对于预防和治疗肠屏障病症是特别重要的，所述肠屏障病症不仅导致绞痛、充血、腹泻和血便，还导致慢性全身免疫激活，所述免疫激活是进行性HIV感染的标志。出人意料地，本发明人第一次发现能够通过膳食纤维调节HIV感染个体的肠内菌群，从而通过向HIV感染个体给予特定的纤维使双歧杆菌的数量与非HIV患者的双歧杆菌的数量类似。另外，假单胞菌是在正常肠内菌群中几乎检测不到的病原体，但是假单胞菌已经被本发明人证明在HIV患者的肠内菌群中明显升高(参见实施例)。潜在致病量的假单胞菌的存在明显不利于免疫缺陷的患者。本发明人出人意料地发现通过向HIV感染个体给予特定的纤维，肠内菌群中的假单胞菌的数量降低至健康人中发现的正常水平。本发明的目的是提供使HIV感染个体中的肠内菌群正常化的方法和组合物。通过使HIV感染个体的肠内菌群正常化的方法实现该目的，所述方法包括向所述个体给予包含膳食纤维的组合物。因此，本发明还提供适合给予HIV感染个体的包含膳食纤维的组合物，其目的是使肠内菌群正常化。根据本发明，应当指出，从WO2006/112717不能得知HIV的肠内菌群与健康成人相比有所改变，也不能得知HIV患者的肠内菌群中存在致病水平的假单胞菌以及能够通过给予膳食纤维治疗所述患者。发明详述本发明涉及使HIV感染个体的肠内菌群正常化的方法，所述方法包括向所述HIV感染个体给予包含膳食纤维的组合物。对于某些管辖区，本发明能够表示为包含膳食纤维的组合物在制备用于使HIV感染个体中的肠内菌群正常化的药物或营养组合物中的用途。本发明还可以表示为用于使HIV感染个体中的肠内菌群正常化的膳食纤维或包含膳食纤维的组合物。"HIV感染个体，，是已经按照公知的标准确定了HIV感染的人。尽管这样的个体可能不表现出任何疾病症状或表面上没有生病，但是还是可以将这样的个体鉴定为HIV感染患者或HIV患者。本文在"肠内菌群的正常化"中所用的术语"正常化"指的是达到在健康、非HIV感染个体中发现的平均肠内菌群水平。在一实施方案中，"肠内菌群的正常化"指的是刺激健康肠内菌群(微生物群)。在一实施方案中，"肠内菌群的正常化"指的是双歧杆菌和/或乳酸杆菌的刺激或增加。在一实施方案中，"肠内菌群的正常化，，指的是病原菌的减少。在一实施方案中，"肠内菌群的正常化，，指的是假单胞菌的减少。本说明书中所用的术语"膳食纤维"旨在包括难消化的低聚糖和难消化的多糖。本发明所用的膳食纤维通常对人小肠的消化和吸收有抵抗作用并且优选在大肠中完全或部分发酵。优选地，本发明组合物包含至少一种能够刺激双歧杆菌在肠中的生长的膳食纤维，所述膳食纤维选自包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖(palatinoseoligosaccharide)、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖(lactosucrose)、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、果胶、果胶酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖(sialoglycan)、低聚岩藻糖(fucooligosaccharide)、黄原胶、聚右旋糖(polydextrose)(PDX)、半乳甘露聚糖，优选瓜耳胶、阿拉伯木聚糖，优选第5,560,914号美国专利的MGN-3米糠阿拉伯木聚糖、木葡聚糖(xyloglycan)、胼胝质和/或其降解产物。所有这些纤维在肠系统中有有益的益生(prebiotic)和双歧杆菌增殖效果。PDX是已由随机交联的葡萄糖和山梨糖醇合成的不易消化的碳水化合物。如已经提及的那样，与健康、非HIV感染个体相比HIV感染个体中的肠内菌群被改变了的发现使得本发明人出人意料地发现诸如低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(菊粉)的已知的难消化的低聚糖能够刺激HIV患者内双歧杆菌的生长。表1清楚地显示出表示为全部粪便细菌含量的百分比的包含膳食纤维GOS和菊粉的组合物对粪便中双歧杆菌含量的影响。双歧杆菌的数量在用膳食纤维处理前后有明显增加。本发明人出人意料地发现，HIV感染个体的肠内菌群中的乳酸杆菌也明显降低。这使得本发明人使用已知刺激奶瓶喂养的婴儿中的乳酸杆菌和双歧杆菌的生长的包含混合物的特定的低聚糖组合物，所述混合物不仅能够促进HIV感染个体的肠中的双歧杆菌生长也能够促进HIV感染个体的肠中的乳酸杆菌生长。该研究导致HIV感染个体的粪便中乳酸杆菌的明显增加，所述HIV感染个体接受了包含低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(菊粉)的组合物。在优选的实施方案中，向HIV感染个体给予的组合物包含刺激双歧杆菌和乳酸杆菌两者的生长的至少两种不同的低聚糖。在一实施方案中，该组合物包含选自以下的至少两种不同的低聚糖包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、果胶、果胶酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、低聚岩藻糖、黄原胶、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖，优选瓜耳胶、阿拉伯木聚糖，优选第5,560,914号美国专利的MGN-3米糠阿拉伯木聚糖、木葡聚糖、胼胝质和/或其降解产物，其中至少一种低聚糖选自包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物。在一实施方案中，所述两种不同的低聚糖是低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(菊粉)。7优选地，以每天10mg至100克的量给予膳食纤维，优选每天100mg至50克，甚至更优选每天1克至25克。在一实施方案中，以至少10g的每日剂量给予膳食纤维。为了在HIV患者中具有最优的益生效果，优选膳食纤维是全部可溶的。另外，在本发明的一实施方案中，膳食纤维优选包含平均聚合度(DP)小于15的难消化的低聚糖。这样的短链纤维看起来更有效地刺激HIV患者中双歧杆菌的生长。在本发明的优选实施方案中，所用的膳食纤维包含至少两种不同的难消化的低聚糖，并且平均聚合度(DP)相差至少2倍，优选3倍，甚至更优选4倍，最优选至少5倍，并且较低DP的膳食纤维的平均聚合度为1-8。已经证明，与平均DP相差2倍以下的两种膳食纤维相比，平均DP相差5倍的两种膳食纤维的组合在测量益生效果的体外模型中起协同作用。在另一优选的实施方案中，较低DP的膳食纤维与较高DP的膳食纤维的重量比为1至9。已经证明，在该范围内，纤维的益生效果是最优的。除了增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，还需要尽可能多地从HIV感染个体的肠环境中除去病原菌以最好地刺激肠的功能。HIV患者通常患有病原体诱导的腹泻，这导致这些患者生活质量的下降。病原菌的粘附是定义细菌致病性的重要因素。因此，除了刺激双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，期望抑制HIV患者肠中的病原菌的生长。因此，在甚至更优选的实施方案中，向HIV感染个体给予的组合物包含选自酸性低聚糖的额外的膳食纤维。不被理论所束缚，假定这些酸性低聚糖抑制了病原菌向肠粘膜的粘附。本发明所用的酸性低聚糖优选选自果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻依聚糖、低聚岩藻糖和角叉菜胶和/或其降解产物，优选选自果胶和藻酸盐，更优选果月交或其降解产物。可以通过WO01/60378或WO02/042484所述的方法制备酸性低聚糖，上述文献在此通过引用并入本文。-甘露糖醛酸和a-(l—4)连4妻的L-古洛糖醛酸残基的直链无支链的聚合物，所述聚合物具有大范围的平均分子量(IOO-IOOOOO残基)。藻酸盐的合适来源包括海藻藻酸盐和细菌藻酸盐。果胶分为两个主要的类别高曱氧基化果胶，其特征为甲氧基化程度高于50%，和低曱氧基化果胶，其曱氧基化程度低于50%。本文所用的"曱氧基化程度"(又称为DE或"酯化度，，)旨在表示聚半乳糖醛酸链中所含有的游离羧酸基团被酯化的程度(例如被曱基化)。优选由高曱氧基化的果胶制备本发明的酸性低聚糖。在一实施方案中，酸性低聚糖的曱氧基化程度高于20%,优选高于50%，甚至更优选高于70%。在一实施方案中，酸性低聚糖的曱基化程度高于20%,优选高于50%，甚至更优选高于70%。优选地，以每天10mg至100克的量给予所述酸性低聚糖，优选每天100mg至50克，甚至更优选每天0.5克至20克。表2示出HIV感染个体的粪便中假单胞菌的相对数量。表2还示出用包含酸性低聚糖的纤维混合物处理前后，低聚糖混合物对HIV感染个体中肠假单胞菌负荷的明显降低的效果，所述酸性低聚糖在此处为果胶水解物。在一实施方案中，向HIV感染个体给予的组合物包含选自以下的膳食纤维包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物，以及选自以下的酸性低聚糖膳食纤维果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻依聚糖、低聚岩藻糖和角叉菜胶和/或其降解产物。在一实施方案中，向HIV感染个体给予的组合物包含选自以下的至少两种不同的膳食纤维包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低9聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物，以及酸性低聚糖膳食纤维，所述酸性低聚糖膳食纤维选自果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻依聚糖、低聚岩藻糖和角叉菜胶和/或其降解产物。在一实施方案中，向HIV感染个体给予的组合物包含低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(菊粉)以及果胶或其降解产物。调节菌群的完全不同的方式是通过使用包含抗体的营养成分。人免疫系统通常产生若干形式的在肠粘膜中分泌的特异性抗体。这些抗体防止潜在的病原菌吸附至肠粘膜并因此防止这些病原体的生长。然而，HIV患者具有缺乏免疫力的免疫系统，所述免疫系统逐渐变得不足以完成这个任务。口服补充能够防止潜在病原菌的吸附的抗体因此对HIV患者或诸如癌症患者、营养不良者或老人的其它免疫缺陷患者是有益的。优选地，牛初乳被用于本发明中并包含于本发明的组合物中。初乳天然地富含抗多种潜在病原菌的抗体。由于初乳中的抗体在加工期间容易被破坏，因此应非常小心地选择合适的可商购的初乳。优选地，存在于初乳中的全部IgG抗体的至少25%是未变性的形式，优选至少35%,更优选60%至100%并且甚至更优选70%至100%为未变性的形式。在一实施方案中，以至少8g的每日剂量给予初乳。相比其它免疫球蛋白制剂，使用初乳有额外优势，即初乳还包含对屏障完整性有益的肽和蛋白。这些肽和蛋白是例如生长因子，如胰岛素样生长因子和转化生长因子/3。当通过使用该产品改变菌群时，该产品对肠的屏障功能有明显影响，并因此减少细菌产物穿过肠屏障进入血流的易位。这最终减少了HIV患者的免疫系统的慢性激活，从而阻碍HIV向AIDS的发展。因此，任何本发明的组合物均能够用于治疗和预防HIV患者中的免疫系统的慢性激活。本发明的适合使肠内菌群正常化的方法的优选组合物包含至少难消化的低聚糖和/或多糖。任选地，益生菌或初乳能够用于进一步增强对肠微生物群和进行性HIV疾病期间的免疫系统慢性激活的益生诱导效果。优选的组合物包含作为益生菌的双歧杆菌和/或乳酸杆菌和/或作为优选的初乳的牛初乳。营养组合物本发明还涉及刺激HIV患者中的健康肠内菌群的营养组合物，其包含膳食纤维、初乳、脂肪、可消化的碳水化合物、维生素和矿物质，其中a.膳食纤维包含选自以下的至少两种不同的低聚糖包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、果胶、果胶酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、低聚岩藻糖、黄原胶、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖，并优选瓜耳胶、阿拉伯木聚糖，优选第5,560,914号美国专利的MGN-3米糠阿拉伯木聚糖、木葡聚糖、胼胝质和/或其降解产物，其中至少一种低聚糖选自包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物，并且b.基于初乳的全部蛋白含量，初乳包含至少25wt。/。的未变性IgG，并且c.组合物的脂肪含量占全部组合物的10-30en%。特别有利地，营养组合物包含至少两种不同的难消化的低聚糖，并且平均聚合度(DP)相差至少2倍，优选3倍，甚至更优选4倍，最优选至少5倍，并且较低DP的膳食纤维的平均聚合度为1-8。在一实施方案中，本发明的营养组合物包含选自以下的至少两种不同的膳食纤维包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物。在一实施方案中，本发明的营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(菊粉)。优选地，膳食纤维以足以刺激双歧杆菌和乳酸杆菌并同时降低患有HIV的个体的肠内菌群中的潜在病原菌的数量的量存在。因此，在一实施方案中，本发明的营养组合物包含选自以下的膳食纤维包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物，以及酸性低聚糖膳食纤维，所述酸性低聚糖膳食纤维选自果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻依聚糖、低聚岩藻糖和角叉菜胶和/或其降解产物。在一实施方案中，本发明的营养组合物包含选自以下的至少两种不同的膳食纤维包括反式低聚半乳糖在内的低聚半乳糖、菊粉、低聚果糖、低聚木糖、低聚帕拉金糖、抗性淀粉、乳酮糖、低聚乳果糖、低聚甘露糖、低聚异麦芽糖、低聚麦芽糖、葡甘露聚糖、阿拉伯半乳聚糖、大豆低聚糖、低聚龙胆糖、黄原胶、阿拉伯木聚糖、聚右旋糖(PDX)、半乳甘露聚糖、瓜耳胶和/或其降解产物，以及酸性低聚糖膳食纤维，所述酸性低聚糖膳食纤维选自果胶、果胶酸盐、藻酸盐、软骨素、透明质酸、肝素、类肝素、细菌碳水化合物、唾液酸聚糖、岩藻依聚糖、低聚岩藻糖和角叉菜胶和/或其降解产物。在一实施方案中，本发明的营养组合物包含低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(菊粉)以及果胶或其降解产物。可以以包含足以改善菌群的量的诸如低聚糖的纤维和/或初乳的营养组合物提供膳食纤维和初乳。需要通过每日剂量提供至少1.5克纤维以获得所需的效果。然而，以更高的剂量获得了最好的效果，其中通过每日剂量递送至少5克并优选至少IO克的纤维。优选地，提供刺激双歧杆菌和乳酸杆菌两者的纤维混合物。甚至更优选地，添加酸性低聚糖以有效地防止病原菌的粘附和生长。在优选的实施方案中，本发明组合物包括至少2.5克刺激双歧杆菌的纤维、至少2.5克酸性低聚糖。优选地，组合物还包含足以通过每日剂量提供至少2克免疫球蛋白的量的初乳。基于初乳粉末中全部蛋白的重量，如果所用的初乳包含超过25%重量比的未变性免疫球蛋白G,则所述初乳将具有改善肠屏障功能的额外效果。因此，优选的实施方案的每日剂量包含至少10克膳食纤维和至少8克初乳。组合物优选为饮料、粉末或块的形式，并且组合物还可以包含额外的蛋白、脂肪和维生素以及矿物质。优选地，本发明的营养组合物含有10en。/。至30en。/。的脂类、15en。/。至40en。/。的蛋白以及25en。/o至75en。/。的碳水化合物(en。/。是能量百分比的简写，并表示每一成分对制剂总热量值贡献的相对量)。在一实施方案中，组合物优选为液体形式并且具有有限的粘度。含有包含酸性低聚糖的膳食纤维的组合物提供粘度足够低的液体营养，从而在所述组合物保持低粘度时，其能够用作能通过软管或吸管喂食的液体临床食物。在优选的实施方案中，在20°C和100s"的剪切速率下，本发明组合物的粘度低于600mPas,优选低于250mPas，更优选低于50mPas，最优选低于25mPas。如果本文使用了术语粘度，其指的是根据下述方法测定的物理参数可以使用Carri-MedCSL流变仪测定粘度。所用的几何结构是圆锥形(6cm2deg丙烯酸锥)并将平板与几何结构之间的间隔设为55/rni。所用的线性连续斜面剪切速率为在20秒内从0s"至150s"。组合物优选包含植物脂类作为脂肪源。植物脂类优选为选自豆油、棕榈油、椰子油、红花油、葵花油、玉米油、油菜油和卯磷脂的至少一种。若需要，还可以添加诸如乳脂或鱼油的动物脂肪。优选地，全部组合物的至少15en。/。由植物脂类组成并且优选不高于30en。/。。这是为了防止产品的过高能量荷载，所述过高的能量荷载能够轻易地危及所述产品的适口性和依从性。本发明的营养组合物中所用的蛋白优选选自非人的动物蛋白(例如乳蛋白、肉蛋白和卯蛋白)、植物蛋白(例如豆蛋白、小麦蛋白、稻米蛋白和豌豆蛋白)、游离氨基酸及其混合物。特别优选诸如酪蛋白和乳清蛋白的牛乳蛋白，因为这些蛋白来源的氨基酸组成对于HIV患者特别有益。可以向营养配方中添加可消化的碳水化合物来源。优选地，碳水化合物来源为营养组合物提供约30%至约70%的能量。可以使用任何合适的碳水化合物(来源)，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体和麦芽糖糊精及其混合物。组合物的用途本发明的组合物能够有益地用于调节HIV患者的肠内菌群，具体地，刺激HIV患者的肠内菌群中的双歧杆菌和乳酸杆菌。该组合物还能够用于治疗和/或预防HIV患者的肠的病原感染以及用于治疗和/或预防进行性HIV感染期间的免疫系统慢性激活。因此，在一实施方案中，本发明还涉及包含膳食纤维的组合物在制备药物中的用途，所述膳食纤维具体地是难消化的低聚糖和/或难消化的多糖，所述药物用于使肠内菌群正常化并具体地用于刺激HIV感染个体的肠道中的双ol支杆菌和/或乳酸杆菌的生长，优选至少达到健康的非HIV感染个体中存在的水平，和/或具体地用于减少HIV感染个体的肠道中的优选，支单胞菌的病原菌，优选至少达到#1康的非HIV感染个体中存在的水平。在一实施方案中，将双歧杆菌刺激至全部肠细菌的至少5%的水平。在一实施方案中，将假单胞菌降至全部肠细菌的小于0.06%的水平。在一实施方案中，本发明涉及包含膳食纤维并优选包含初乳的组合物在制备用于预防和/或治疗HIV患者中细菌病原体和/或酵母引起的感染的药物中的用途，所述膳食纤维具体地为难消化的低聚糖和/或难消化的多糖。在一实施方案中，细菌感染由选自病原体假单胞菌和念J朱菌(Candida)的至少一种微生物引起。在一实施方案中，本发明涉及包含膳食纤维的组合物在制备用于治疗和预防HIV感染期间的免疫系统慢性激活的药物中的用途，所述膳食纤维具体地为难消化的低聚糖和/或多糖。实施例HIV患者的治疗方案设计本研究是测试剂量反应效果的试探性研究，所述研究在平行组设计中是随机、双盲并且是安慰剂对照的。研究持续时间是自对每一患者基线访问后的16周，其中12周为补充。补充时期结束后4周进行了随访，其中分析了所有的参数。进行了用于筛查的访问，分别在基线及基线后4、12和16周。研究目的为了测定耐受性、安全性并建立非症状HIV血清反应阳性的成人中的口服补充12周的每日消耗量对肠内菌群的影响。作为单独的小药嚢中的粉末提供测试组合物即纤维产品，所述测试组合物包含GOS、FOS(菊粉)和果胶水解物。研究群体57个成年(>18岁)、男性和女性HIV-1感染的并且未进行HAART治疗的成人随机分成两组1.单剂量(N49)2.安慰剂CN49)评估在基线和12周后收集粪便样品。通过计数返回的研究产品小药嚢的数量在每次访问时评估依从性并且将进行产品使用的个体评估。测量粪〗更细菌的方法^口上文,斤述(Harmsenetal"JPediatrGastroenterolNutr30:61-7;安慰剂(1=0)安慰剂(t^2周)膳食纤维(t二0)膳食纤维(1=12周)双歧4干菌百分比2.02.52.58.0说明书第13/14页Langendijketal.，ApplEnvironMicrobiol61:3069-75)，通过FISH测定HIV患者粪便中双歧杆菌的数量。结果示于表l中。表1示出与研究开始(基线)相比，用本发明的包含膳食纤维的组合物治疗HIV患者使第12周的与HIV患者粪便中的全部细菌含量相比的双歧杆菌的百分比明显增加(FISH数据)，而对照组在摄入安慰剂产品12周后没有表现出任何明显的变化。表1:HIV患者的粪便双歧杆菌(FISH数据)，表示为全部细菌的百分比通过基于PirnayetalCritCare4:255-61的5'核酸酶检测测定绿脓布支单胞菌CPsei^owowMaen/g/woa)的凄史量。简言之，制备了20/^1的混合物，所述混合物含有900nM引物(F_pseudo,5，-AACAGCGGTGCCGTTGAC-3，；R_pseudo,5'陽GTCGGAGCTGTCGTACTCGAA-3，；Biolegio,Nijmegen,TheNetherlands)、200nM探针(P_pseudo,VIC-5,-CGTGCGATCACCACC陽3,隱MGB-NF(^AppliedBiosystems,NieuwerkerkaandeIJssel,TheNetherlands)、1xTaqManFastUniversalMasterMix(AppliedBiosystems,NieuwerkerkaandeIJssel,TheNetherlands)milliQ和DNA随后，将该混合物用于在ABI7700HTFast(AppliedBiosystems,NieuwerkerkaandeIJssel,TheNetherlands)上运行5'核酸酶检测，并且温度谱由95°C下20秒以及95°C下1秒和60°C下20秒的45个4盾环《且成。jt匕后，i口之前戶斤述(LiuandSaint,2002，AnalBiochem302:52-9;LiuandSaint2002,BiochemBiophysResCommun294:347-53),计算了与真细菌含量有关的假单胞菌含量，所述假单胞菌属含量是根据NadkarniCa/Microbiology148:257-66进行测定的。结果示于表2中。表2示出用本发明的包含膳食纤维的组合物治疗HIV患者时，在HIV的粪便中发现假单胞菌的含量明显下降，这表明所述纤维能够减16200880023874.1说明书第14/14页少在HIV患者的肠道中显露的潜在病原菌的数量。表2:HIV患者的粪便假单胞菌，表示为全部细菌的百分比组别假单胞菌百分比安慰剂^=0;>0.1安慰剂(1=12周)0.08膳食纤維(1=0)0.08膳食纤维(—12周)0.02这些结果表明自^Mv慢性HIV疾病的最初阶—敬开始，在HIV阳性患者中存在GI水平的微生物群的早期损害。这种损害与升高的肠炎症参数水平有关，从而证实肠微生物改变、GI粘膜损伤和免疫激活状态之间的相关性。综上所述，这些发现揭示了粘膜屏障的深度改变并强烈地支持Brenchely所提出的假说，其中GI道水平的损伤可能通过维持与进行性CD4+细胞损耗有关的连续免疫激活代表了慢性HIV感染的发病机理的关键因素。用于治疗或维持健康或正常肠内菌群的优选组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>维生素A-E才艮据特殊疗效作用食品(FoodforSpecialMedicalPurposes)法规矿物质根据特殊疗效作用食品法规权利要求1.包含膳食纤维的组合物在制备用于使HIV感染个体的肠内菌群正常化的药物中的用途。2.如权利要求l所述的用逸其中所述药物用于刺激所述HIV感染个体的肠道中的双歧杆菌(bifidobacteria)和/或乳酸杆菌(lactobacilli)的生长。3.如权利要求1或2所述的用途，其中所述药物用于减少所述HIV感染个体的肠道中的假单胞菌(Pseudomonas)。4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物包含至少低聚半乳糖和菊粉。5.如权利要求3或4所述的用途，其中所述组合物包含酸性低聚糖，优选果胶或其降解产物。6.如权利要求5所述的用途，其中所述组合物包含至少低聚半乳糖、菊粉和果胶或其降解产物。7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中在每曰剂量中提供至少10g膳食纤维。8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物还包含初乳。9.如权利要求8所述的用途，其中所述组合物在每日剂量中包含至少8g初乳。10.包含膳食纤维和初乳的组合物在制备用于预防和/或治疗由HIV感染个体中细菌和/或酵母病原体引起的感染的药物中的用途。11.如权利要求IO所述的用途，其中细菌感染由选自病原体假单胞菌和念珠菌(Candida)的至少一种微生物引起。12.包含膳食纤维的组合物在治疗和/或预防HIV感染期间的免疫系统的慢性激活中的用途。13.用于刺激HIV患者中的健康肠内菌群的营养组合物，其包含膳食纤维、初乳、脂肪、可消化的碳水化合物、维生素以及矿物质，其中a.所述膳食纤维包含至少低聚半乳糖和菊粉b.基于所述初乳的全部蛋白含量，所述初乳包含至少25wt。/。的未变性IgG，并且c.所述组合物的所述脂肪的含量占全部组合物的10en。/。至30en%，并且其中所述膳食纤维的平均聚合度相差至少2倍并且具有较低DP的所述膳食纤维的平均聚合度为1-8。14.如权利要求13所述的营养组合物，其中所述膳食纤维还包含果胶或其降解产物。15.如权利要求13或14所述的组合物，其中所述组合物还包含益生菌。全文摘要本发明属于HIV感染个体的营养领域并涉及用于使HIV感染个体的肠内菌群正常化的方法和包含膳食纤维的组合物。文档编号A61K31/702GK101686995SQ200880023874公开日2010年3月31日申请日期2008年6月19日优先权日2007年6月21日发明者扬·克诺尔,莫尼克·哈尔曼申请人:荷兰纽迪希亚公司