专利名称：改善创伤愈合的方法和产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于处理创伤、特别是縮短创伤愈合所需时间的方法和产品。
背景技术：
创伤是皮肤或粘膜的物理伤口 。创伤通常可分类为"开放性"创伤如切口 、撕裂、
擦伤、剌伤、穿透(penetrations)和枪伤，以及"闭合性"创伤如挫伤和血肿。 创伤愈合是对外伤性损伤的复杂而精确调控的生理反应。即使存在现代医学技
术，但仍迫切需要改善创伤愈合、特别是縮短创伤愈合时间的方法和组合物。
发明内容
本发明是基于出人意料地认识到地莫匹醇(delmopinol)及其衍生物可用于愈合 创伤。 根据本发明的第一个方面，式(I)的吗啉化合物或其药学可接受的盐被用于制备
一种促进创伤愈合的药剂，
其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，
R2为包含2至10个碳原子、在除了 a -位以外的位置被羟基取代的直链或支链烷基。 根据本发明的第二个方面，一种处理创伤的方法包括用式(I)的化合物或其药学
可接受的盐接触创伤，
其中R为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，
1 2为包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置被羟基取代的直链或支链烷基。 根据本发明的第三个方面，将一种用于接触创伤的材料用式(I)的化合物或其药
学可接受的盐涂覆或浸渍，
R2 其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，
1 2为包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置被羟基取代的直链或支链烷基。 根据本发明的第四个方面，将服装用式(I)的化合物或其药学可接受的盐涂覆或
浸渍，
f 2 其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，1 2为包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置被羟基取代的直链或支链烷基。
根据本发明的第五个方面，式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制备一种防止或降低创伤愈合时创伤瘢痕形成的药剂的用途，
R2 其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，1 2为包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置被羟基取代的直链或支链烷基。
具体实施例方式
本发明是基于出人意料地认识到式(I)的化合物可用于改善创伤的愈合。
如本文中使用的，术语"创伤"具有其在本领域中的普通含义。"闭合性"创伤如挫伤(瘀伤)和血肿，和"开放性"创伤均在本发明的范围之内。优选地，创伤为"开放性"创伤，其中皮肤或粘膜被破坏、撕破、烧伤、划破或扎伤。优选类型的开放性创伤包括擦伤、烧伤和烫伤、切口、撕裂、穿透、剌伤和枪伤。 所述吗啉化合物本身是已知的，如公开于US 4， 894， 221和US5， 082， 653中，所述专利通过引用纳入本文。 在本发明中，吗啉化合物由如上所示的通式(I)定义。在本发明的一个优选实施
5方案中，基团&和R2中的碳原子之和至少为IO，且优选为从10至20。在另一个优选实施 方案中，&基团以羟基封端。 用于本发明的优选的吗啉化合物是3-(4-丙基-庚基)_4-(2-羟乙基)吗啉，其 通常被称为地莫匹醇(CAS号79874-76-3)。 本发明的吗啉化合物可以以其游离碱或以其药学可接受的盐的形式使用。药学可 接受的盐的一些实例有以下酸的盐，所述酸如乙酸、磷酸、硼酸、盐酸、马来酸、苯甲酸、柠檬 酸、苹果酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、戊二酸、龙胆酸、戊酸、五倍子酸、P _ 二羟基苯酸、乙酰水 杨酸、水杨酸、高氯酸、巴比妥酸、磺胺酸、植酸、对硝基苯甲酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、豆蔻 酸、月桂酸等。最优选的盐形式是盐酸盐。 一种优选的化合物是地莫匹醇盐酸盐(CAS号 98092-92-3)。 所述化合物可通过任意已知方法例如US 5， 082， 653和W090/14342中公开的制备。 所述吗啉化合物优选与一种抗微生物剂结合使用。所述抗微生物剂可以是任意药 学可接受的有效抵抗致病微生物优选传染性微生物的化合物。因此抗生素可用在包含一种 所述吗啉化合物的组合物中。可使用任意有效抵抗致病微生物的抗生素。优选地，抗生素 选自氯林肯霉素、红霉素、青霉素(benzylpencillin)、四环素、氯霉素、万古霉素和利奈唑胺。 所述化合物可以优选地且有利地与降低创伤中细菌数量的处理剂，即抗菌剂结合 使用，从而降低细菌感染几率。 抗炎剂也可用于包含一种所述吗啉化合物的组合物中。本领域技术人员将认识 到使用抗炎剂在处理炎性痤疮中特别有用。抑制环氧合酶同工酶的甾体抗炎剂如可的松 (cortisone)，或非甾体抗炎剂(NSAIDS)如阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)在 本发明的范围之内。 为避免疑义，包含本文中描述的每种成分的所有结合的组合物都在本发明的范围 之内。 用于本发明的组合物优选适用于局部施用于粘膜或皮肤。在一个实施方案中，所 述组合物由药学可接受的乳剂、油膏剂、软膏剂或凝胶中的所述化合物组成。本发明的组合 物可以是亲水性的或疏水性的。所述组合物可以是水性组合物，但也可使用其他合适的溶 剂如醇或其他有机溶剂。也可使用溶剂的结合物。 合适的乳剂可通过将活性化合物加入通过使用表面活性剂而分散于水性介质中 的局部载体(topical vehicle)如轻质液体石蜡中制备。软膏剂可通过将活性化合物与一 种局部载体如矿物油或蜡混合制备。凝胶可通过将活性化合物与一种包含胶凝剂的局部载 体混合制备。 可局部施用的组合物也可包含一种基质，本发明的药学活性化合物分散于所述基 质中，以使所述化合物保持与皮肤接触以经皮肤施用所述化合物。 所述吗啉化合物应以有效的水平包括在所述组合物内，该水平可根据病症严重程 度确定。本发明的化合物可以以任意合适的浓度存在。通常，所述化合物以从0.01% (重 量/体积)至20% (重量/体积)、例如15% (重量/体积)的浓度存在，优选从0. 01 % (重量/体积)至10% (重量/体积)，优选从0. 1 % (重量/体积)至5% (重量/体
6积)，最优选从0. 1 % (重量/体积)至0. 3% (重量/体积)、例如0. 2% (重量/体积)。 本领域的技术人员可容易地选择合适的水平。 当抗微生物剂、抗生素、抗炎剂和/或其他另外的成分包括在所述组合物中时，它 们也以可由本领域的技术人员容易确定的有效水平包括在内。 出人意料地，本发明人已发现，用式(I)的化合物接触创伤会縮短创伤愈合所需 的时间。如本文中使用的，创伤的"愈合"是指创伤(损伤)区域恢复至有效正常状态的生 理过程。当创伤是开放性创伤时，愈合是指皮肤或粘膜重新形成连续阻挡层的过程。技术 人员将认识到，愈合之后，创伤区域可包含与周围组织不同的疤痕组织。使用式(I)的化合 物可防止或降低与创伤愈合有关的瘢痕形成。因此，与不用式(I)化合物接触创伤时疤痕 形成的情况相比，用式(I)化合物接触创伤可防止或减少瘢痕形成，或减少疤痕组织的难 看的外观。 —种处理创伤的方法包含用式(I)的化合物接触创伤。处理创伤的一个实例是用 一种包含式(I)的化合物的组合物接触创伤。或者，可用涂覆有或浸有式(I)的化合物的 材料接触创伤。优选地，创伤与包含一种式(I)的化合物的材料之间的接触是非瞬时的，即 接触相当一段时间。例如，接触可持续十分钟或以上、一小时或以上，优选2、3、4小时或以 上，如24小时。包含式(I)的化合物的材料可以是织物(如布)或非织物。优选的材料包 括创伤敷料，如绷带、薄纱、石膏或其他医用敷料。其他意欲用于医学环境的织物，例如用于 医疗过程或用于医院或其他医学环境的材料，如床单、枕套、亚麻布和毛巾是优选的可包含 式(I)的化合物的材料。 根据本发明的另一个方面，服装可包含式(I)的化合物。优选地，所述服装涂覆有 或浸有式(I)的化合物。在医学环境，优选外科环境中穿着的服装是优选的实施方案。此 类医学服装的实例包括医疗工作者如医生、特别是外科医生和护士穿的制服和服装，以及 患者穿的服装如住院服。当创伤发生几率较高时可以穿的服装是优选的。因此优选的服装 是外科手术期间穿的长外衣或军用服装如战斗服。在该实施方案中，穿着所述服装时发生 的任何创伤将通过包围和接触创伤的衣物而与式(I)的化合物接触。
权利要求
式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制备促进创伤愈合的药剂的用途，其中R1为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，R2为包含2至10个碳原子、在除了α位以外的位置用羟基取代的直链或支链烷基。FPA00001008600800011.tif
2. 权利要求l的用途，其中所述创伤为开放性创伤。
3. 权利要求2的用途，其中所述开放性创伤为擦伤、切口、撕裂、穿透、剌伤或枪伤。
4. 上述权利要求任一项的用途，其中所述式(I)的化合物縮短创伤愈合所用时间。
5. —种处理创伤的方法，包括用式(I)的一种化合物接触创伤。
6. 权利要求5的方法，其中用式(I)的一种化合物接触创伤縮短创伤愈合所需的时间。
7. 权利要求5或6的处理创伤的方法，其中所述创伤如权利要求2或权利要求3中定义。
8. —种涂覆有或浸有式(I)的化合物或其药学可接受的盐的用于接触创伤的材料，<formula>formula see original document page 2</formula>其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，1 2为包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置用羟基取代的直链或支链烷基。
9. 权利要求8的材料，其中所述材料是创伤敷料。
10. 权利要求9的材料，其中所述创伤敷料是绷带、薄纱、石膏或其他医学敷料。
11. 涂覆有或浸有式(I)的化合物或其药学可接受的盐的服装，其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，1 2为包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置用羟基取代的直链或支链烷基。
12.式(I)的化合物或其药学可接受的盐用于制备防止或降低创伤愈合时创伤瘢痕形成的药剂的用途，<formula>formula see original document page 3</formula>其中&为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，1 2为 包含2至10个碳原子、在除了 a位以外的位置用羟基取代的直链或支链烷基。
全文摘要
已发现式(I)的吗啉化合物或其药学可接受的盐在促进创伤愈合方面出人意料地有效，式(I)中R1为在吗啉环的2位或3位上的、包含8至16个碳原子的直链或支链烷基，R2为包含2至10个碳原子、在除了α位以外的位置用羟基取代的直链或支链烷基。
文档编号A61K9/70GK101784245SQ200880100145
公开日2010年7月21日 申请日期2008年7月22日 优先权日2007年7月23日
发明者O·T·斯乔丁 申请人:辛克莱药物有限公司