专利名称：在2-和3-位被取代的5,6-二芳基吡啶、其制备和其治疗应用的制作方法
其中B可以代表氮原子，A和C代表碳原子。 专利申请WO 2004/111034描述下式的吡嗪衍生物
其中R3和R4可以代表芳基和R2可以代表烷羰基氨基烷基。 专利申请W0 2002/055502描述下式化合物
在2-和3-位被取代的5，6- 二芳基吡啶、其制备和其治疗
应用
本发明涉及吡啶衍生物、它们的制备和它们的治疗应用c
国际专利申请W0 03/082191描述了下式的吡啶衍生物
(1)
其中取代基rfr7具有不同值。
专利US 5916905描述下式的吡啶衍生物
这些化合物被描述为CBi受体的调节剂。专利申请W02006/042955描述为大麻素受体的拮抗性吡啶衍生物，下式的 现已经发现在2和3位携带特定取代基的新型5，6- 二芳基吡啶衍生物，其在中枢 和/或外周位置具有对大麻素受体CBi具有拮抗性质。本发明的目的为对应于下式的化合物 其中-Q代表氧原子、硫原子或基团-NRp其中队代表氢原子或沁-(；)烷基；-Z 代表基团-N (R3) XR4、-N (R3) C00R5 或-0C0N (R3) R5 ；-X 代表基团-CO-、-S02_、-CON (R6)-或-CSN (R6)-；-R3代表氢原子或(Q-C；)烷基；-R4 代表。(C3-C1(l)烷基，其被CF3取代或未被取代；。非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次(&-(；)烷基、羟基、(crc4)烷氧基、(Q-Q)烷基硫代基或氰基；。饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取 代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(CrC4)烷基、羟基、 三氟甲基、(CfC4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CfC4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代 基；。吲哚基，其是未被取代的或被以下基团取代卤素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、 羟基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基、氰基或硝基；。四氢萘基；萘基；。苯并噻吩基或苯并呋喃基；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤
CH2)k-Q-(Alk')m-Y素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、三 氟甲硫基、氰基、硝基、(C「C4)烷酰基、苯基、3(0)乂让、03(0)1^让或殿71 8;。苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyle)；。苯氧基亚甲基或1-苯氧基亚乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同 的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(Q-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟 基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(crc4)烷酰基、苯基、s(o) nAlk、0S(0)nAlk或NR7R8 ；所述亚甲基或亚乙基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的 取代基取代一次或多次(CrC4)烷基或(C3-C7)环烷基；。苯基环丙基，该苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一 次或多次卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷 基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(CrC4)烷酰基、苯基、3(0)乂让、03(0)1^让或殿71 8 ；。和-(2)亚烷基，其被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的(CrQ)烷基取 代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取 代卤素原子、(crc4)烷基、羟基、三氟甲基、(crc4)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(CrC4)烷酰基、氰基、硝基、苯基、3(0)乂让、03(0)1^让或殿71 8;(iii)饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未 被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(CrC4)烷基、 羟基、三氟甲基、沁-(；)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、沁-(；)烷基硫代基、氰基或硝 基；。而且，当X代表基团-C0N(R6)-或-CSN(R6)-时，R4可以代表基团(c「c6)烷酰 基或苯甲酰或苄基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自 以下的取代基取代卤素原子、(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(Ci-C；)烷氧基、 (CrC4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(CrC4)烷酰基、苯基、3(0)乂让、03(0)乂让或
nr7r8 ；_R5代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或 多次卤素原子或(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(Ci-C；) 烷基硫代基、三氟甲硫基、s (0)nAlk、OS (0)nAlk或NR7R8基团；-R6代表氢原子或(CfQ)烷基；-或R4和R6与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包 含第二个选自氧，硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次(Ci-C；)烷基、(Ci-C；)烷酰基、NR7R8或conr7R8或苯基；所述苯基是 未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(Ci-C；)烷 基、(CfC4)烷氧基或三氟甲基、(CfC4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或0S(0)nAlk、 S(0)nAlk 或 NR7R8 基团；-R7和R8彼此独立地各自代表氢原子、(CrC4)烷基，或R7和R8与跟它们连接的氮 原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子；-Ar:和Ar2彼此独立地各自代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(CrC6)烷基、(CrC6)烷氧基、(CrC6)烷基硫代基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基、S (0)nAlk、OS (0)nAlk或NR7R8基团；-Y 代表基团 ’、-0R5’、-N (R3’) X，R4’、-N (R3’) C00R5’、-NRr R8’、-CON (R3’) r5’、-CSN (r3’) r5’、-c (0) r2’、-c (o) -o-r2’、-so2r2’、-so2n (r3’ ) r5’ 或-0C0N (r3’ ) r5’ ；-R/代表基团-CN或饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环 基团，其可能包含第二个选自氮、氧和硫的杂原子，其是未被取代的或被一个或多个相同或 不同的选自以下的取代基取代商素原子、(CfC4)烷基、羟基、三氟甲基、(Ci-C；)烷氧基、三 氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基、氰基、硝基或被氧代基取代；-X，代表基团-CO-、-S02-、-CON (R6’)-或-CSN (R6’)-；-R2’ 代表。(Ci-Cj烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 和羟基；。非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、(Ci-C；)烷基、羟基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基、。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲硫基、S(0)nAlk或0S(0)nAlk ；。苄基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲硫基、S(0)nAlk或0S(0)nAlk ；-R3’代表氢原子或(CrC4)烷基；-R4’ 代表。沁-;)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；。非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次％-(；)烷基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(crc4)烷氧基、沁_4)烷基 硫代基或氰基；。饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取 代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(CrC4)烷基、羟基、 三氟甲基、(CfC4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CfC4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代 基；。吲哚基，其是未被取代的或被以下基团取代卤素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、 羟基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基、氰基或硝基；。四氢萘基；萘基；。苯并噻吩基或苯并呋喃基；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基、三 氟甲硫基、氰基、硝基、(c「c4)烧酰基、苯基、5(0)乂让、05(0)1^让或殿7,1 8,；。苯并二氧杂环戊烯基；。苯氧基亚甲基或1-苯氧基亚乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(Q-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟 基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(CrC4)烷酰基、苯基、S(0) nAlk、0S(0)nAlk或NR7,R8,;其中亚甲基或亚乙基是未被取代的或用(C「C4)烷基或用(C3-C7) 环烷基取代一次或多次；。苯基环丙基，该苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一 次或多次卤素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷 基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C「C4)烷酰基、苯基、3(0)乂让、03(0)1^让或殿7,1^ ；。(Ci-C》亚烷基用一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳环状基团，其是未被取代的或被(Q-C；)烷基取代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取 代卤素原子、(crc4)烷基、羟基、三氟甲基、(crc4)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(C「C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基、3(0)乂让、03(0)1^让或殿7,1 8,；(iii)饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未 被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(CrC4)烷基、 羟基、三氟甲基、沁-(；)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、沁-(；)烷基硫代基、氰基或硝 基；。而且，当时X’代表基团-con(r6,)-或-csn(r6,)-、r4，可以代表基团(c「c6)烷 酰基或苯甲酰或苄基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷 基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C「C4)烷酰基、苯基、3(0)乂让、03(0)1^让或殿7,1^ ；-R5’ 代表。氢原子；。沁-;)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；。非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、((；_(；)烷基、羟基、三氟甲基或和-(；)烷氧基；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤 素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲硫基、S (0)nAlk、OS (0)nAlk 或 NRr R8,-或者R3，和R5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能 包含第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的 取代基取代一次或多次卤素原子、三氟甲基、(c「c4)烷基、苯基或nr7,r8,、conr7,r8,；其中 所述(Ci-C；)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被以下取 代基取代一次或多次卤素原子、(crc4)烷基、(crc4)烷氧基、三氟甲基、(crc4)烷基硫代 基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、0S(0)nAlk或S(0)nAlk;-R6，代表氢原子或(Q-C；)烷基；-或R4，和R6，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包 含第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次(CfC4)烷基、苯基、卤素原子、羟基、三氟甲基、(Q-Q)烷氧基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、(CrC4)烷基硫代基、氧代基、(CrC4)烷酰基、NR7,R8,或C0NR7,R8,；所述(CrC4)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被相同或不同 的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(Q-C；)烷基、(Q-C；)烷氧基、三氟甲基、 (C「C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、0S(0)nAlk或S(0)nAlk ；-1 7,和R8,彼此独立地各自代表氢原子、(CrC4)烷基或R7,和R8,与跟它们连接的氮 原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子；-Alk代表直链或支链的(CfC7)烷基；-Alk’代表直链或支链的(CfQ)烷基；-n 代表 0、1 或 2;-k 代表 0 或 1 ；-m 代表 0 或 1 ；呈碱形式或与酸的加成盐形式。在本发明主题的式(I)化合物中，挑选出-式(IA)化合物，其中Y代表基团_C(0)R2，；-式(IB)化合物，其中Y代表基团-S02R2，；-式(IC)化合物，其中Y代表基团-C0N(R3’)R5’ ；-式(ID)化合物，其中Y代表基团_CSNR3，R5，；-式(IE)化合物，其中Y代表基团-C(0)-0-R2，；-式(IF)化合物，其中Y代表基团_NR7，R8，；-式(IH)化合物，其中Y代表基团_N(R3’)X，R4’；-式(IJ)化合物，其中Y代表基团_0R5，；-式(IK)化合物，其中Y代表基团-S02N(R3’)R5’；-式(IL)化合物，其中Y代表基团-0C0N(R3，)R5，；-式(IM)化合物，其中Y代表基团-礼，；-式(IN)化合物，其中Y代表基团-N(R3’)C00，R5’。根据本发明第一种变型，式(I)化合物对应于下面的化合物-式(1 )化合物，其中Y代表基团-C(0)R2’；-式(巩)化合物，其中Y代表基团_S02R2’；-式(IQ)化合物，其中Y代表基团-C0N(R3’)R5’；-式(巩)化合物，其中Y代表基团_CSNR3’R5’ ；-式(巩)化合物，其中Y代表基团-C(0)-0-R2’；-式(巩)化合物，其中Y代表基团_NRrR8’ ；-式(辽)化合物，其中Y代表基团_0R5’；-式(IM)化合物，其中Y代表基团-礼，；其中k代表^代表殿口队优选地为氢原子或甲基，Alk，代表直链(C2_C4)烷基， 和其它取代基如对于式(I)化合物所定义。根据第一种变型，r2，、R3，、R5，、R7，和R8，优选地具有下面的定义-R2，代表-(crci0)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 或羟基；
_非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、(crc4)烷基、(crc4)烷氧基、羟基或三氟甲基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次 卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基或三氟 甲硫基；_苄基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次 卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基或三氟 甲硫基；-R3，代表氢原子或(Ci-C；)烷基；-R5，代表-氢原子；-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、(crc4)烷基、羟基、三氟甲基、(crc4)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次 卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基或三氟 甲硫基；-R3，和R5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第 二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(CfC4)烷基；-Rr和R8,彼此独立地各自代表氢原子或(Ci-C；)烷基，或R7’和R8,与跟它们连接 的氮原子一起，构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原 子。根据该第一种变型，式、(IB)、(IQ)和(IJD化合物是特别优选的。根据本发明第二种变型，式(I)化合物对应于下面的化合物-式(IB2)化合物，其中Y代表基团_S02R2’；-式(IC2)化合物，其中Y代表基团-C0N(R3，)R5，；-式(IF2)化合物，其中Y代表基团_NR7’R8’；-式(IJ2)化合物，其中Y代表基团_0R5’；-式(IK2)化合物，其中Y代表基团-S02N(R3，)R5，；其中k代表1，Q代表氧原子，Alk’代表直链(C2_C4)烷基，和其它取代基如对于式 (I)化合物所定义。根据该第二种变型，R2，、R3，、R5，、R7，和R8，优选地具有下面的定义-R2,代表-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 和羟基；- (C3-C12)非芳族碳环基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(Ci-Q)烷基、羟基、三氟甲基、(crc4)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基和三氟 甲硫基；-R3，代表氢原子或(CrC4)烷基-R5’代表-氢原子；-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、(crc4)烷基、羟基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次 卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基和三氟 甲硫基；-R3，和R5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第 二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(CfC4)烷基；-！^和R8,彼此独立地各自代表氢原子、(CrC4)烷基或R7,和R8,与跟它们连接的氮 原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子。根据本发明第三种变型，式(I)化合物对应于下面的化合物-式(IA3)化合物，其中Y代表基团_C(0)R2’；-式(IB3)化合物，其中Y代表基团_S02R2’；-式(IC3)化合物，其中Y代表基团-C0N(R3’)R5’；-式(IF3)化合物，其中Y代表基团_NR7’R8’；-式(IH3)化合物，其中Y代表基团_N(R3’)X，R4’；-式(IJ3)化合物，其中Y代表基团_0R5’；-式(IM3)化合物，其中Y代表基团_礼，；-式(IL3)化合物，其中Y代表基团-0C0N(R3’)R5’；其中k代表0，m代表0或1，Q代表氧原子，Alk’代表直链(C2_C4)烷基、和其它取 代基如对于式(I)化合物所定义。根据该第三种变型、礼,、1 2,、1 3,、1 4,、1 5,、1 6,、1 7,、1 8,和乂，优选地具有下面的定义-R/代表含氧的、含硫的或含氮的，饱和或不饱和的3-8个原子的杂环基团，其可 能包含第二个选自氮、氧和硫的杂原子，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选 自以下的取代基取代卤素原子、(Q-Q)烷基、羟基、三氟甲基、(Q-Q)烷氧基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基或被氧代基取代；-X，代表基团-CO-、-S02-、-CON (R6’)-或-CSN (R6’)-；-R2,代表-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代CF3、(CrC4)烷氧基 和羟基；_非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、(crc4)烷基、羟基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(CrC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基和三氟 甲硫基；-R3，代表氢原子或(CrC4)烷基；-R4’ 代表-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次(Ci-C；)烷基、羟基、卤素原子、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；-饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取 代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(CrC4)烷基、羟基、 三氟甲基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(crc4)烷基硫代基或氧代基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次 卤素原子、(crc4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(crc4)烷氧基、(crc4)烷基硫代基、 三氟甲硫基或NR7,R8,；-R5’代表-氢原子；-(CrC10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；_非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次卤素原子、(crc4)烷基、羟基、三氟甲基或(Ci-C；)烷氧基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次 卤素原子、(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Ci-C；)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟 甲硫基、S(0)nAlk 或 0S(0)nAlk ；-R3，和R5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第 二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(Ci-C；)烷基、NR7, R8，或conr7，R8，；-R6，代表氢原子或(CrC4)烷基；_或礼，和R6，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含 第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代 基取代一次或多次卤素原子、羟基、三氟甲基、(CfC4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 (crc4)烷基硫代基、氧代基，或被是未被取代的或被三氟甲基取代的(Ci-C；)烷基取代；-！^和R8,彼此独立地各自代表氢原子、(CrC4)烷基或R7,和R8,与跟它们连接的氮 原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子；-和Alk代表直链或支链的(CfC》烷基。关于在式(I)化合物中的Z，和特别地在对应于上述三种变型的式的化合物中的 Z，区分出下面的三种优选的基团z -(Zi) :-N(R3)C0R4；-(Z2) :-N(R3)S02R4 ；-和(Z3)-N (R3) CON (R6) R4 ；其中R3、R4和R6如对于式⑴化合物所定义。更特别地对于这三种优选的基团W和Z3
-R3代表氢原子或(CfC4)烷基；-R4 代表。(C3-C1(1)烷基；。非芳族(C3_C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的(Q-C；)烷基取 代一次或多次；。饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的4-8个原子的杂环基团，其是未被取 代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(CrC4)烷基、羟基、 三氟甲基、(crc4)烷氧基、三氟甲氧基、(crc4)烷基硫代基、氰基或硝基；。吲哚基，其是未被取代的或在氮原子上被卤素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷 氧基取代；。苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤 素原子、(Ci-C；)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(Ci-C；)烷氧基、(Ci-C；)烷基硫代基、三氟甲 硫基、氰基、(c「c4)烷酰基、苯基、S(0)nAlk或0S(0)nAlk ；。苄基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤 素原子、(CfC4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(CfC4)烷氧基、氰基、苯基、s(o) nAlk 或 OS (0)nAlk ；-R6代表氢原子或(CfC4)烷基；-或R4和R6与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的杂环基团，其可能包 含第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取 代基取代一次或多次(Ci-C；)烷基、(Ci-C；)烷酰基、NR7R8或C0NR7R8，苯基；所述苯基是未 被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(CrC4)烷基、 (crc4)烷氧基或三氟甲基；-R7和R8彼此独立地各自代表氢原子、(Q-C；)烷基或R7和R8与跟它们连接的氮 原子一起构成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂革基和吗啉基的杂环基 团；_n 代表 0、1 或 2;-和Alk代表直链或支链的(CfC》烷基。特别地，对于Zi和Z2的取代基的定义如下_民代表氢原子或甲基，优选地氢原子；-R4 代表。(C5_C1Q)烷基；。(C5_C7)环烷基，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；。饱和的含氧的、含硫的或含氮的4-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被甲 基取代一次或多次；。苯基，其被卤素原子或独立地选自以下的基团取代一次或多次三氟甲基、三氟 甲氧基、三氟甲硫基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、S02Alk或0S02Alk，-和Alk代表直链或支链的(CfC》烷基。还更特别地对于？工和对于Z2，R4代表2-丙基戊基、1-丙基丁基、5-甲基壬基、 4-甲基庚基、4-甲基-2，6-二甲基庚基、环戊基、四甲基环戊基、环己基、四氢呋喃基、吡咯烷基、1，1,4,4-0甲基环戊基、2，2,5,5-0甲基呋喃基或2，2，5，5-四甲基吡咯烷基、苯基， 该苯基是未被取代的或被以下基团取代卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或 被S02Alk或0S02Alk取代。Alk代表直链或支链的(CfC7)烷基。特别地，对于Z3取代基的定义如下-R3代表氢原子或甲基；-R4 代表。(C5_C1Q)烷基；。(C5_C7)环烷基，其是未被取代的或被甲基取代一次或多次；。饱和的含氧的、含硫的或含氮的4-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被甲 基取代一次或多次；。苯基取代一次或多次独立地用选自以下的基团卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧 基、三氟甲硫基、(CrC4)烷氧基、(CrC4)烷基硫代基、S02Alk或0S02Alk ；-Alk代表直链或支链的(CfC》烷基；-和R6代表氢原子或甲基。还更特别地对于Z3，R4代表环己基、苯基，其是未被取代的或被以下基团取代卤
素原子或用甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。对于基团Ari和Ar2，后者优选地彼此独立地各自代表苯基，该苯基是未被取代的 或被每个独立地选自以下的取代基取代一次或多次氯、溴原子、甲氧基或甲硫基。更优选 地，Ar:代表用氯或溴原子取代的苯基、和Ar2代表苯基，其被至少两个卤素原子取代；这两 个相同或不同的卤素原子选自氯或溴。式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们可以因此以对映异构体或 非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，以及它们混合物，包括外消旋混 合物，形成本发明的一部分。式(I)化合物可以呈碱形式或与酸的加成盐形式存在。这种加成盐形成本发明的 一部分。这些盐可以用可药用的酸进行制备，但是其它的，例如用于纯化或分离式(I)化 合物的酸的盐也形成本发明的一部分。在本发明的上下文中，理解-卤素原子氟，氯，溴或碘；-(CrC4)烷基或分别地(C2-C6)烷基、(C「C6)烷基、(C2-C4)烷基、(C「C5)烷基、 (crc7)烷基、(crc1Q)烷基、(c5-c1Q)烷基直链或支链的饱和的(crc4)脂族基团，或分别 地(c2-c6)，(c「c6)，(c2-c4)，(c「c5)，(c「c7)，(c「c10)或(c5-c10)脂族基团。举例而言，可 以提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、1-乙基丙基、1-丙基 丁基、2-丙基戊基、5-甲基壬基、4-甲基庚基、4-甲基-2，6-二甲基庚基等。-(CrC4)烷氧基或分别地和-(6)烷氧基0_烷基，其中该烷基如上所定义；-(CrC4)烷基硫代基；S-烷基，其中该烷基如上所定义；-(CrC4)烷酰基；烧基_羰基，其中该烷基如上所定义。非芳族(3_(12碳环状基团包含稠合或桥联的单或多环基团。该单环基团包括，例如 环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；环己基和环戊基是优选的。稠合、桥联或螺环的二环或三环基团包括，例如降龙脑基、龙脑基、异龙脑基、降金刚烷基、 金刚烷基、螺[5. 5] -i^一烷基、双环[2. 2. 1]庚基、双环[3. 2. 1]辛基；双环[3. 1. 1]庚基。由两个取代基与跟它们连接的氮原子一起构成的3至8个链节的含氮杂环基团包 含饱和基团，如aZ6ridinyle、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂革基、全氢吖辛因 基；饱和或不饱和的还包含第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子的基团，如咪唑烷基、吡唑 烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、 噁唑基或噻唑基。不饱和的3-8个链节的含氮杂环基团还包含一个或多个杂原子，包含咪 唑基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基和异噁唑基。饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子杂环基团特别地包含呋喃 基、四氢呋喃基、噻吩基和吡咯基。在根据本发明的化合物中，尤其可以提到下面的化合物4-{[6-(4-溴苯基)-2-[(丁酰氨基)甲基]-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基] 甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}_吡 啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-({6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)_2_[(羟基乙酰基氨基)甲基]吡 啶-3-基}甲基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-({6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-[({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基} 氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-({6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-[({[4_(三氟甲基)苄基]磺酰基} 氨基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(丙基氨基甲酰基)氨基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[2_{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}-6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ ({[(丙基氨基)carbonothioyl]氨 基}甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-({6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨 基)甲基]吡啶_2_基}甲基)氨基甲酸丙酯； -N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ ({[2_ ( 二甲基氨基)乙基]氨基} 甲基)吡啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ {[ (2_羟基乙基)(甲基)氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[2-{[(3-氨基-3_氧代乙基)(甲基)氨基]甲基}-6-(4-溴苯基)-5-(2， 4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
23
4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_({甲基[2_(甲基磺酰基)乙基]氨 基}甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2_氟苄基)氨基甲酰基]氨基} 甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羟基乙酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(3-羟基丙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[2-( 二甲基氨基)乙氧基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-丙基氨基甲酸[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲 酰]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲酯；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{2_[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{2_[(异丙基磺酰基)氨基]乙氧 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{2_[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[2_(2-氨基乙氧基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-2-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙氧基} _5_ (2，4_ 二氯苯基) 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈碱形式或呈与酸的加成盐形式。在这些化合物中，下面的化合物是优选的-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ {[ (2_羟基乙基)(甲基)_氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺； -N- {[2- {[ (3-氨基-3-氧代丙基)(甲基)氨基]甲基} -6- (4_溴苯基)_5_ (2， 4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_({甲基[2_(甲基磺酰基)乙基]氨 基}甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2-氟苄基)氨基甲酰基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羟基乙酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(3-羟基丙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈碱形式或呈与酸的加成盐形式。更特别地，下面的化合物是优选的-N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2-氟苄基)氨基甲酰基]氨基} 甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羟基乙酰胺；-N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈碱形式或呈与酸的加成盐形式。根据本发明，通式(II)化合物，其中Z、Ai^PAr2如对于(I)所定义
(II) 用以下进行处理-或者用通式R2，C02H的酸(III)，其中R2，如在(I)中所定义或用所述酸的活化衍 生物进行处理以获得通式化合物
IAi)-或用通式R2，S02Hal的磺酰卤(IV)进行处理，其中R2，如在(I)中所定义和Hal
代表卤素，优选氯，以获得通式(IB)化合物 _或用通式1^4 = 0 = 0的异氰酸酯(V)进行处理，其中！^如在(I)中所定义， 以获得通式(ICi)化合物，其中R3，对应于氢原子 -或用通式R5,-N= C = S的异硫代氰酸酯(Vbis)进行处理，其中R5,如在(I)中 所定义，以获得通式(ID)化合物 -或用通式HalC00R2，的芳氧基羰基卤(VI)进行处理，其中R2，如在⑴中所定义 和Hal代表卤素，以获得通式(IE)化合物 或者，根据本发明，如上所定义的化合物(IE》可以被看作用于获得根据本发明的 其它化合物(I)的中间体。特别地，当必须制备通式(IQ)化合物时，(巩)用通式R3，R5，NH 的胺(VII)进行处理，其中民，和R5，如在(I)中所定义， 根据本发明，通式(IF)、(IJD或(IMD的化合物根据下面的反应方案进行制备方案1 在步骤ai中，在碱，优选地三乙胺存在下，通式(VIII)醇用通式Alk-S02-Hal的磺 酰卤(IX)进行处理，其中Alk代表烷基，优选地甲基，和Hal代表卤素，优选地氯，例如甲烷 磺酰氯，以得到通式(X)化合物。在碱，例如碳酸钾存在下，包含离去基团的化合物⑴用通式Y-(Alk’)m_NH2的伯 胺(XI)进行处理，其中Y、Alk’和m对应于对式(巩)、(IJD和(IMD给出的定义。根据本发明，在碱(例如叔-丁醇钾)存在下，在非质子溶剂(如二噁烷)中在高 温下，当通式⑴化合物用通式R7,R8,N-(Alk’)m-0H的醇(XII)进行处理时，通式⑴化合 物还得到通式(IF2)化合物，其中Rr和R8,，Alk’和m如在(I)中所定义 根据本发明，当通式(VIII)化合物用通式R5，-N = C = 0的异氰酸酯(V)进行处 理时，其中R5,如对于⑴所定义，获得通式(IC2)的氨基甲酸酯 当Z = -N (R3) XR4 或-N (R3) C00R5，其中 x = -CO、_S02、_C0NR6 或 _CSNR6，其中 R3、 R4、R5*R6如在(I)中所定义时，根据下面的反应方案获得通式(VIII)化合物方案2 在步骤a2中，携带羟基的通式(XIII)化合物用于Mitsimobu反应中，在邻苯二甲 酰亚胺、DEAD和三苯基膦存在下，得到通式(XIV)化合物，其在步骤b2中在回流的甲醇中用 水合胼进行处理，获得通式(XV)胺。这种式(XV)胺是重要的中间体，并根据在专利申请WO 2006/042955A1中描述的 方法，在步骤c2中可以获得Z的不同变型。特别地，使式(XV)胺与下面的反应剂之一反应 R4-C02H、R4S02C1、R4N = C = 0、R4-N = C = S、Hal-C00R5。如此获得的通式(XVI)化合物在步骤d2中用脱烷基化剂(例如三溴化硼或氢溴 酸)进行处理，得到通式(VIII)化合物。通式(II)化合物由通式化合物(VIII)根据下面的反应方案获得方案3
(VIII)(XVII)⑴)在步骤a3中，在邻苯二甲酰亚胺，DEAD和PPh3存在下，通式(VIII)化合物用于 Mitsunobu反应，得到中间体(XVII)，其在步骤1^3中用水合胼处理后，得到通式(II)化合 物。或者，式(II)化合物可以由通式(VIII)化合物根据下面的反应方案获得。方案3，
(XIX)(II)在步骤a3’中，将离去基团引入到醇官能上，例如烷基磺酸酯如甲烷磺酸酯。在氮 化钠存在下，如此获得的通式(XVIII)化合物可以用于取代反应，以得到通式(XIX)氮化 物。这些氮化物可以在例如三苯基膦存在下被还原，以得到通式(II)胺。通式(XIII)化合物的制备被描述在专利申请W02006/042955A1中。根据本发明，当通式(XX)化合物，其中Ari、Ar2*Z如对于(I)所定义，用通式 N-邻苯二甲酰亚胺_(Alk’ )m-Hal的烷基化剂(XXI)进行处理时，其中Alk’和m如对于所 定义(I)和Hal代表离去基团(例如卤素原子，优选地溴)在碱(例如碳酸钾、碳酸铯或碳 酸银)存在下，在溶剂(例如甲苯或氯仿)中，在这些溶剂的回流温度下，获得通式(XXII) 化合物。在该反应中，使用的烷基化剂(XXI)可以携带不同于邻苯二甲酰亚氨基的胺-官 能保护基、例如B0C基团。根据反应方案4的步骤b4，当化合物(XXII)在甲醇回流时用水合胼进行处理时， 获得通式(IF3)化合物，其中基团R7，和R8，都为氢原子方案4 这种化合物IF3，除了为根据本发明的化合物(I)，也是可以，例如，获得不同通式 (IH3)化合物的中间体方案5 下面方案6说明了通式(XX)化合物的制备方法方案6
30 在步骤a6中，在碱(如碳酸银)存在下，吡啶酮(XXIII)使用甲基碘进行0_烷基 化，得到通式(XXIV)的吡啶。该反应还产生通式(XXIVbis)N-甲基吡啶酮，其通过色谱分离方法或通过重结晶 从希望的通式(XXIV)化合物中分离出。在步骤b6中，在通式(XXIV)化合物上存在的腈官能被还原为伯胺官能，以得到通 式(XXV)化合物。这种还原反应，例如通过在阮内镍和氨水存在下的催化氢化，或使用硼 烷-二甲基硫醚络合物进行。根据在专利申请W02006/042955A1中描述的方法，通式(XXV)胺，其是重要中间 体，在步骤c6中可以获得对(I)所定义的Z的不同变型。根据方案6，尤其获得式(XXVI) 化合物，其中 z 对应于-NH-S02-R4、-nh-cor4、-nh-co-nhr4 或-nh-cs-nhr4。最后，在步骤d6中，在前面步骤中获得的通式(XXVI)化合物用脱烷基化剂进行处 理，以得到通式(XX)化合物。可以使用各种类型的脱烷基化剂；例如，氢溴酸或三溴化硼。专利申请W02003/082191描述了可以获得通式(XXIII)化合物以及通式(XXVII)
的含氯化合物的制备
31
(xx)r4-CO2H的活化衍生物 或 r4-so2ci 在步骤a7中，当通式(XXVII)的含氯衍生物用过量的通式(XI)的伯胺Y_(Alk’ ) m_NH2进行处理时，其中Alk’，Y和m对应于对于(IF)的定义，在高温下在合适的溶剂(如 甲苯)中，获得通式(XXVIII)化合物。在步骤b7中，在阮内镍和氨水存在下，由通式(XXVIII)化合物携带的腈官能通过 催化氢化被还原至伯胺官能，以得到通式(XXIX)化合物。后者是通式(IF4)化合物的直接 前体，其Z的不同变型在步骤c7中获得，根据在专利申请W02006/042955A1中描述的方法。类似地，根据方案8，通式(XXVII)的含氯化合物可以制备通式(IF5)化合物。对于化合物(IF5)，Y对应于-NR/R8，，Q对应于S，Alk’对应于直链或支链的(Q-Q) 烧基、k等于0，和m等于1。方案8
(XXVII)
根据下面方案7，通式(XXVII)化合物对于制备通式(IF4)化合物是非常有用的<对于化合物(IF4)，Y对应于-NR/ R8, -，Q对应于NH，Alk’对应于直链或支链的 (C「C5)烷基、k等于0，和m等于1。方案7
R4-C02H的活化衍生物 或 R4-S02CI 或 r4-n=c=o 或 r4-n=c:s
或 在步骤％中，在合适的碱(例如碳酸钾或碳酸铯)存在下，在溶剂如甲苯中在高 温下，通式(XXVII)化合物与通式Y-(Alk’)m-SH的硫醇(XXXI)反应，其中Alk’、Y和m对 应于对(IF)给出的定义，以得到通式(XXXII)化合物。步骤、在与方案7的步骤b7相似的条件下进行。式(XX)和(XXV)的中间化合物 是新型的并用于制备式(I)化合物。本发明的主题还为式(XX)化合物 其中Z、Ar:和Ar2如对于式(I)化合物所定义。优选地，对于式(XX)化合物，Z对应于-NH-S02-R4、-NH_C0R4、-NH-CO-NHR
或-nh-cs-nhr4。本发明的主题还为式(XXV)化合物
H,C、
(XXV)
其中Ari和Ar2如对于式(I)化合物所定义。优选地，对于式(XX)和(XXV)化合物，An和Ar2彼此独立地各自代表苯基，其是 未被取代的或被各自独立地选自以下的取代基取代一次或多次氯或溴原子和甲氧基或甲 硫基。更优选地，Ari代表用氯或溴原子取代的苯基、和Ar2代表苯基，其用至少两个卤素原 子取代；这两个相同或不同的卤素原子选自氯和溴。以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的， 并仅仅用于说明本发明。在制备中和在实施例中使用下面的缩写AcOEt:乙酸乙酯BH3/DMS 硼烷-二甲基硫醚络合物B0C 叔-丁氧基羰基CCM 薄层色谱法DCM: 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯2N盐酸化醚在二乙醚中的2N氯化氢溶液MeOH:甲醇NiRaney:阮内镍 pyBOP 苯并噻唑氧基三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸盐pH2缓冲液16. 66g KHS04和32. 32g K2S04在1升水中的溶液TEA 三乙胺TFA:三氟乙酸THF:四氢呋喃核磁共振谱在DMS0-d6中在250MHz进行记录。为了解释谱图，使用以下缩写s 单峰，d 双重峰，t 三重峰，q 四重峰，qui.五重峰，m 整体峰，si 宽单峰，dd 二重的双重峰。根据本发明的化合物通过HPLC-UV-MS联用(高效液相色谱/UV检测和质量检测) 或UPLC-UV-MS (超高效液相色谱-UV检测和质谱)进行分析。测量分子峰(MH+)和保留时 间(tr)(以分钟表示)。对于HPLC，使用的仪器由配备了 Agilent 二极管阵列检测器和质 谱仪的Agilent HP1100色谱分离线组成，所述质谱仪或者为-ZQ Waters单四极杆质谱仪-Quattro-Microffaters 三重四极杆质谱仪。对于UPLC，使用的仪器由配备了 Waters 二极管阵列检测器和Waters SQD质谱仪 的Waters Acquity UPLC检测线组成。分析条件如下条件A(HPLC)使用Symmetry Waters C18 柱，由 Waters 销售，2. 1 X 50mm，3. 5 ii m，在室温下， 流速0.4毫升/分钟。洗脱剂如下组成-溶剂A在水中0. 005%三氟乙酸(TFA)
-溶剂B 在乙腈中 0. 005% TFA。梯度在10分钟内溶剂B的百分比从0变至90%，并稳定在90% B达5分钟。UV检测在220nm进行和质量检测以被成为正离子电喷雾(ESI)的化学电离方式， 在大气压在ZQ Waters单四极杆质谱仪上进行。条件B(HPLC)使用Symmetry Waters C18 柱，由 Waters 销售，2. ！ X 50mm，3. 5 ii m，在室温下，流 速0.4毫升/分钟。洗脱剂如下组成-溶剂A在水中0. 005%三氟乙酸(TFA)-溶剂B 在乙腈中 0. 005% TFA。梯度在20分钟内溶剂B的百分比从0变至90%，并稳定在90% B达10分钟。-UV检测在220nm进行和质量检测以化学电离方式，被成为正离子电喷雾(ESI)， 在大气压在ZQWaters单四极杆质谱仪上进行。条件C(HPLC)使用Symmetry Waters C18 柱，由 Waters 销售，2. 1 X 50mm，3. 5 ii m，在室温下，流 速0.4毫升/分钟。洗脱剂如下组成-溶剂A 10nM乙酸铵(pH约7)-溶剂B:乙腈。梯度在10分钟内溶剂B的百分比从0变至90%，并稳定在90% B达5分钟。UV检测在220nm进行和质量检测以化学电离方式，被成为正离子电喷雾(ESI)，在 大气压在Quattro-MicroWaters三重四极杆质谱仪上进行。条件D (UPLC)使用Acquity BEH C18 柱，2. 1 X 50mm ;1. 7 ii m，温度为 40°C，流速 1 毫升 / 分钟。洗脱剂如下组成-溶剂A 在水中 0. 005% TFA 约 pH3. 1/ 乙腈(97/3)-溶剂B 在乙腈中 0. 035% TFA。梯度在2. 3分钟内溶剂B的百分比从0变至95%，并稳定在95% B达0. 6分钟。UV检测在220nm进行和质量检测以化学电离方式(被成为正离子电喷雾(ESI)) 在大气压下在WatersSQD质谱仪上进行。质谱条件质谱以正离子电喷雾(ESI)方式进行记录，以观测所分析化合物的质子化产生的 离子(MH+)或由与其它阳离子(如Na+，K+，等)形成加合物产生的离子。除非另有说明，否则条件A为用于LC/MS的条件。
实施例实施例1 (表I的化合物4)。N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺
A)2-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲 基}-1H-异吲哚-1，3 (2H) - 二酮将10. 0g根据与在申请WO 2006/042955A1中(制备4，步骤A_F)描述的相似的操 作方式获得的[6_(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲醇、 3. 57g邻苯二甲酰亚胺和5. 95g三苯基膦溶解在250ml THF中。在-10°C滴加4. 23g DEAD然后在室温下搅拌5小时。该反应介质用250ml醚稀释。有机相用200ml pH = 2缓冲液、用200ml的10% NaHC03水溶液、用200ml的NaCl饱和水溶液洗涤，然后用200ml蒸馏水洗涤。在Na2S04上 干燥，过滤然后在减压下浓缩。如此获得的粗制产物在二氧化硅上进行纯化，其中在1小时内用0-1% DCM/甲醇 混合物洗脱。将包含纯化产物的级分合并且使其干燥，得到12. 0g期望产物，其通过CCM进行纯 化。8)1-[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶_3_基]甲胺将12. 0g在前面步骤中获得的化合物和1. 0ml水合胼溶解在100ml甲醇中然后使 该混合物回流3小时。在返回至室温后，使该反应介质干燥然后用500ml DCM和500ml蒸 馏水吸收。有机相用100ml的10%含水盐酸萃取和该酸性相用250ml DCM洗涤。水相用250ml的10%氢氧化钠水溶液进行碱化然后用250ml DCM萃取。有机相在 Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到6. 0g期望产物。LC/MS :MH+ = 450. 8 ；保留时间=7. 24 分钟；C)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶_3_基]-甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺将2. 0g在前面步骤中获得的化合物，0. 79g 4-三氟甲基苯甲酰氯和2. 12ml三乙 胺溶解在50ml DCM中。在室温下搅拌该反应介质1小时然后用150ml蒸馏水洗涤。有机相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2. 0g期望产物。D) LC/MS :MH+= 622. 8 ；保留时间=12. 12 分钟 N-{[6_ (4_ 溴苯基)_5_ (2，4_ 二氯 苯基)-2-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺在-30°C将3. 5g在前面步骤中获得的化合物溶解在100ml DCM中，然后缓慢加入 5. 6ml三溴化硼。在室温下搅拌该反应介质12小时然后用200ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上 干燥，过滤并在减压下浓缩。为了去除微量的可在反应期间形成的含溴产物，粗制残留物以下面方式进行处 理；将残留物溶解在200ml 50/50v/v 二噁烷/水混合物中并向该溶液加入3. 5g碳酸钾。 使该反应介质回流5小时，过滤并在减压下浓缩。然后，该蒸发残留物用200ml DCM吸收。该溶液用200ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上 干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2. 3g期望产物。E) LC/MS :MH+ = 608. 8 ；保留时间=18. 34 分钟 N-({6_ (4_ 溴苯基)_5_ (2，4_ 二氯 苯基)-2-[(1，3-二氧代-1，3-二氢-211-异吲哚-2-基)甲基]吡啶_3_基}甲基)-4-(三 氟甲基)苯甲酰胺
将2. 3g在前面步骤中获得的化合物、0. 61g邻苯二甲酰亚胺和1. 2g三苯基膦溶解 在 95ml THF 中。在-10°C，滴加0. 72g DEAD然后在室温下搅拌5小时。该反应介质用100ml醚稀释。有机相用100ml pH = 2缓冲液，用100mll0% NaHC03 水溶液，用100ml NaCI饱和水溶液，然后用100ml蒸馏水洗涤。在Na2S04上干燥，过滤然后 在减压下浓缩。如此获得的粗制产物在二氧化硅上进行纯化，其中在1小时内用0-1% DCM/甲醇 混合物洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到2. 2g期望产物。F)LC/MS :MH+ = 737. 8 ；保留时间=12. 34 分钟 N-{[2_(氨基甲基)_6_(4_ 溴苯 基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺将2. 0g在前面步骤中获得的化合物和0. 3ml水合胼溶解在50ml甲醇中，然后使 该混合物回流3小时。在返回至室温后，使该反应介质干燥然后用200ml DCM和200ml蒸馏 水吸收。有机相用50ml 10%含水盐酸萃取和该酸性相用100ml DCM洗涤。水相用100ml 10%氢氧化钠水溶液进行碱化然后用100ml DCM萃取。有机相在Na2S04上干燥，过滤并在 减压下浓缩，得到1. 6g期望产物。LC/MS :MH+ = 607. 9 ；保留时间=8. 26 分钟G)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺将0. 3g在前面步骤中获得的化合物溶于11ml DCM中然后向该溶液加入0. 24ml 三乙胺和0. 04ml正丙烷磺酰氯。在室温下搅拌该整体1小时然后用50ml DCM稀释。有机 相用100ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩得到粗制产物。该粗制产物 通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时30分钟内MeOH从0 至2%)进行洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到0. 25g碱形式的期望产物。根据标准方法(将碱溶解在二氯甲烷类型的溶剂中，加入2M盐酸化醚，蒸发至干， 蒸发残留物用二氯甲烷类型溶剂进行吸收，将溶液倾倒在乙醚上，过滤沉淀的产物，干燥) 使纯化产物成盐为盐酸盐形式。获得0.22g期望盐酸盐。LC/MS :MH+ = 714. 0 ；保留时间=12. 02 分钟实施例2 (表I的化合物1)。N-{[6-(4-溴苯基)-2-[(丁酰氨基)甲基]-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶_3_基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺A)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺18.0g在实施例1的步骤B)中获得的1-[6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯 基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲胺溶解在200ml DCM中，随后加入8. 38g4-(三氟甲 硫基)苯甲酸，19. lml三乙胺和19. 63g PyBOP。在室温下搅拌该介质3小时，然后先后用200ml 10% HC1,200ml 10% NaHC03水溶 液，然后用200ml蒸馏水洗涤。
有机相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩得到粗制产物。后者通过二氧化硅 色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时内MeOH从0至)洗脱。将包含纯化产物的级分合并并使其干燥，得到18. 0g期望产物。LC/MS (条件 C) :MH+ = 654. 8 ；保留时间=12. 12 分钟B)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(羟基甲基)吡啶-3-基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺将2. 0g在前面步骤中获得的化合物溶解在100ml DCM中，然后在_30°C，缓慢加入 3. 05ml三溴化硼。在室温下搅拌该反应介质12小时，然后用150ml蒸馏水洗涤，在Na2S04 上干燥，过滤并在减压下浓缩。为了去除微量的可在反应期间形成的溴化产物，粗制残留物以下面方式进行处 理将残留物溶解在150ml 50/50v/v 二噁烷/水混合物中并向溶液加入2. 0g碳酸 钾。使该反应介质回流5小时，过滤并在减压下浓缩。该蒸发残留物用150ml DCM吸收。该溶液用150ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥， 过滤并在减压下浓缩，得到1. 7g期望产物。LC/MS (条件 B) :MH+ = 640. 8 ；保留时间=19. 15 分钟C) N- ({6- (4-溴苯基)_5_ (2，4_ 二氯苯基)_2_ [ (1，3_ 二氧代 ，3_ 二氢 _2H_ 异 吲哚-2-基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺4. 0g在前面步骤中获得的N- {[6- (4_溴苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_ (羟基甲 基)吡啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺根据在实施例1的步骤E)中 使用的操作方式，同时遵循下面的量进行处理1.08g邻苯二甲酰亚胺、1.68g三苯基膦和 1. 20g DEAD，全部在 100ml THF 中。获得3. 0g期望粗制产物。LC/MS :MH+ = 769. 9 ；保留时间=12. 69 分钟D)N-{[2_(氨基甲基)-6-(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺3. 0g在前面步骤中获得的N- ({6- (4-溴苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_[ (1，3_ 二 氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-0基)甲基]吡啶-3-基}甲基)-4-[(三氟甲基)硫代] 苯甲酰胺根据在实施例1的步骤F)中使用的操作方式，同时遵循下面的量进行处理在 100ml甲醇中的0. 2ml 一水合胼。最后获得2. 0g期望产物。LC/MS :MH+ = 639. 9 ；保留时间=8. 56 分钟幻^{[6-(4-溴苯基)-2_[(丁酰氨基)甲基]-5-(2，4-二氯苯基)吡啶_3_基] 甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺将0.25g在前面步骤中获得的化合物溶于10ml DCM中。向该溶液加入0. 041g 丁 酰氯和0. 12ml三乙胺。在室温下搅拌该反应介质1小时，用50ml DCM稀释，然后用50ml 蒸馏水，随后用50ml 10% HCl,50mll0% NaHC03水溶液，然后再用50ml蒸馏水洗涤。有机 相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制产物。后者通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时30分钟内MeOH从0至2%)洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到碱形式的期望 产物。根据标准方法使该纯化产物成盐为盐酸盐形式。获得0. 14g期望盐酸盐。LC/MS :MH+ = 709. 9 ；保留时间=12. 35 分钟实施例3 (表I的化合物8)^{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{[(丙基氨基甲酰基)氨基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺将0. 25g在实施例2的步骤D)中获得的化合物溶于10ml DCM中。向该溶液加入 0. 033g异氰酸正丙酯和0. 11ml三乙胺。在室温下搅拌该反应介质1小时，用50ml DCM稀 释然后用50ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制产物。后者通 过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时30分钟内MeOH从0至 2%)洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到碱形式的期望产物。根据标准方法使该纯化产物成盐为盐酸盐形式。获得0. 175g期望盐酸盐。LC/MS (条件 B) :MH+ = 725. 0 ；保留时间=19. 73 分钟实施例4 (表I的化合物11)({6_(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨 基)甲基]吡啶_2_基}甲基)氨基甲酸丙酯将0. 25g在实施例2的步骤D)中获得的化合物溶解在10ml DCM中。向该溶液加 入0. 047g氯甲酸正丙酯和0. 11ml三乙胺。在室温下搅拌该反应介质1小时，用50ml DCM 稀释然后用50ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制产物。后者 通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时30分钟内MeOH从0 至2% )洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到0. 16g期望产物。LC/MS :MH+ = 726. 0 ；保留时间=12. 78 分钟实施例5 (表I的化合物3)N-({6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-[(乙醇酰氨基)甲基]吡啶_3_基} 甲基)_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺将0. 250g通过使用与实施例2的步骤E)相似的操作方式获得的N- {[6_ (4_溴苯 基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2- {[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基]甲基} -4-[(三 氟甲基)硫代]苯甲酰胺溶于30ml DCM中。然后在氮气氛下和在-30°C缓慢加入1. 33ml 三溴化硼，然后在室温下搅拌该反应介质12小时，然后加入100ml蒸馏水和100ml DCM。有 机相在Na2S04上干燥，过滤然后在减压下浓缩，得到粗制产物。将后者溶解在20ml50/50 (v/ v) 二噁烷/水混合物中，向其加入0. 200g碳酸钾。在搅拌同时使该悬浮液回流5小时。后 面的操作可以将在用BBr3的脱甲基化反应期间可以形成的微量的含溴产物转化为期望的在返回至室温后，过滤该介质然后使滤液干燥并用150ml DCM吸收。有机相用100ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤然后在减压下浓缩。如此获得 的粗制残留物通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时内MeOH 从0至6% )洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到0. 200g期望产物。
LC/MS :MH+ = 698. 0 ；保留时间=11. 21 分钟
实施例6 (表I的化合物13)N-{[6_(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(2_羟基乙基)(甲基)氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺A)甲烷磺酸[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[4-(三氟甲基)苯甲酰] 氨基}甲基)吡啶-2-基]甲酯将l.Og通过与实施例2的步骤B)相似的操作方式获得的N-{[6_(4-溴苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-(羟基甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺溶 于50ml DCM中。向该溶液加入0.43ml三乙胺，然后，在0°C加入0.2g甲烷磺酰氯。在室温 下搅拌该反应介质1小时，用50ml DCM稀释然后用50ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过 滤并在减压下浓缩，得到1. 0g期望产物。B) N- {[6- (4-溴苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_ {[ (2_羟基乙基)(甲基)氨基]甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺将0.40g在前面步骤中获得的化合物溶于20ml DCM中。向该溶液加入0.048g 2_(甲基氨基)乙醇和160iU三乙胺。在室温下搅拌该混合物，然后加入50ml蒸馏水和 50ml DCM。有机相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到期望产物。后者通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH从0至3% ) 洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到游离碱形式的期望产物。根据标准方 法使其成盐为盐酸盐形式。获得0. 18g期望盐酸盐。LC/MS :MH+ = 665. 9 ；保留时间=8. 35 分钟。实施例7 (表I的化合物17)^{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2_氟苄基)氨基甲酰基]氨基} 甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羟基乙酰胺A)l-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟苄基)脲将l.Og根据与实施例1的步骤B)相似的操作方式获得的1-[6-(4_氯苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]甲胺溶于20ml DCM中，向其加入 0. 41g异氰酸2-氟苄基酯。在室温下搅拌该混合物1小时然后用100ml蒸馏水洗涤。有机 相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物形式的期望产物。这种产物通过二氧 化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH从0至2%)洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到1. lg期望产物。LC/MS :MH+ = 557. 9 ；保留时间=10. 78 分钟。B)l-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_(羟基甲基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟苄基)脲1. lg在前面步骤中获得的化合物根据在实施例1的步骤D)的操作方式，使用 3. 94ml三溴化硼进行处理。在处理和通过二氧化硅色谱分离法纯化(用DCM/MeOH混合物从0至3 % MeOH洗 脱)和蒸发至干后，获得0. 9g期望醇。
LC/MS :MH+ = 543. 9 ；保留时间=10. 17 分钟C)甲烷磺酸[6_(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-({[(2_氟苄基)氨基甲酰 基]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲基酯0. 5g在前面步骤中获得的化合物根据在实施例6的步骤A)中使用的操作方式进 行处理，其中使用0. 105g甲烷磺酰氯和0. 15ml溶解在30mlDCM中的三乙胺。在处理和蒸 发后，获得0. 57g期望产物。D)l-{[2_(叠氮甲基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟苄基)脲将0. 57g在前面步骤中获得的化合物溶于2ml DMF中，并将0. 178g氮化钠加入其 中。在室温下搅拌该混合物12小时，然后用100ml蒸馏水和100ml乙醚稀释。该醚相用 100ml 10 %碳酸氢钠水溶液洗涤，在Na2S04上干燥，过滤并浓缩至干，得到0. 45g期望产物。LC/MS :MH+ = 569. 0 ；保留时间=11. 35 分钟E)l-{[2_(氨基甲基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-3-(2-氟苄基)脲在干燥氮气氛下，将0.45g在前面步骤中获得的化合物溶于lOmlTHF中。加入 0. 207g三苯基膦和在室温下搅拌该反应介质12小时。然后，加入1ml水和再继续搅拌12 小时。在蒸发掉溶剂后，残留物用75ml蒸馏水和75ml DCM吸收。有机相在Na2S04上干燥， 过滤并在减压下浓缩，得到期望产物。后者通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH从0至7% ) 洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到0. 15g期望产物。LC/MS (条件 C) :MH+ = 543. 0 ；保留时间=9. 24 分钟朽^{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2_氟苄基)氨基甲酰基]氨 基}甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_甲氧基乙酰胺根据在实施例2的步骤E)中使用的操作方式，使用甲氧基乙酰氯使在前面步骤中 获得的0. 15g胺进行酰化。为此，使用0. 033g酰氯和溶解在20ml DCM中的88 yl三乙胺。在处理和蒸发溶 剂后，回收0. lg期望产物。G) N- {[6- (4-氯苯基)-5- (2，4_ 二氯苯基)_3_ ({[ (2_氟苄基)氨基甲酰基]-氨 基}甲基)吡啶-2-基]甲基}_2_羟基乙酰胺0. lg在前面步骤中获得的化合物根据在实施例5中使用的操作方式，使用0. 18ml 三溴化硼进行处理。在处理后，产物通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH 梯度(MeOH从0至6% )洗脱。将包含纯化产物的级分合并，并浓缩至干。根据标准方法使游离碱成盐为盐酸盐 形式，得到0. 025g期望产物。LC/MS :MH+ = 601. 0 ；保留时间=9. 70 分钟实施例8 (表I的化合物18)N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺A)N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0. 35g N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(甲氧基乙酰基)氨基]-甲 基}吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺由0.40g ^{[2-(氨基甲基)-6-(4-氯 苯基)-5-(2，4-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺和0.084g甲氧 基乙酰氯，使用与实施例2的步骤E)相同的操作方式进行制备。B)N-{[6_(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2_{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺将0.35g在前面步骤中获得的化合物溶于50ml DCM中。在氮气氛下和在_30°C， 缓慢地加入0. 6ml三溴化硼，然后在室温下搅拌该反应介质12小时。加入100ml蒸馏水和 100ml DCM。有机相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到期望产物。后者通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH从0至5% ) 洗脱。将包含纯化产物的级分合并，并浓缩至干。根据标准方法，使如此纯化的游离碱成盐 为盐酸盐形式，得到0. 12g期望产物。LC/MS (条件 D) :MH+ = 622. 0 ；保留时间=1. 94 分钟实施例9 (表I的化合物12)N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-({[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}甲 基)吡啶-3-基]甲基}_4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺将0. 61g N，N_ 二甲基乙二胺和0. 288g K2C03置于20ml乙腈中。使该混合物回流， 然后向其加入0. 5g根据与实施例6的步骤A)相似的操作方式获得的甲烷磺酸{6-(4_溴苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨基)甲基]吡啶_2_基} 甲基酯。在回流时搅拌该反应介质4小时，然后在减压下浓缩至干。蒸发的残留物用150ml DCM和150ml蒸馏水吸收。有机相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物形 式的产物。这种产物通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(MeOH从0 至4%)洗脱。将包含纯化产物的级分合并和使其干燥，得到碱形式的期望产物。根据标准方法 使该纯化产物成盐为盐酸盐形式。获得0. 030g期望盐酸盐。LC/MS :MH+ = 711. 0 ；保留时间=7. 58 分钟实施例10 (表II的组合物20)N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_ {[2- ( 二甲基氨基)乙氧基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺将0. 10g N，N_ 二甲基乙醇胺和0. llg叔-丁醇钾置于在19ml 二噁烷中并在室温 下搅拌该混合物20分钟。0.6g根据与实施例6的步骤A)相似的操作方式获得的甲烷磺酸{6_(4_溴苯 基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-[({4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰}氨基)甲基]吡啶_2_基} 甲酯溶于4ml 二噁烷中然后将其加入到反应介质中。在室温下继续搅拌该反应介质12小 时，然后蒸发至干和蒸发残留物用150ml DCM和150ml蒸馏水吸收。有机相在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物。后者通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时30分 钟内MeOH从0至3% )洗脱。
将包含纯化产物的级分合并，并使其干燥，得到碱形式的期望产物。根据标准方法使该纯化产物成盐为盐酸盐形式。获得0. 170g期望盐酸盐。LC/MS :MH+ = 711. 9 ；保留时间=8. 73 分钟实施例11 (表II的化合物21)丙基氨基甲酸[6_(4_溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-({[4_(三氟甲基)苯甲 酰]氨基}甲基)吡啶-2-基]甲酯将0. 300g在实施例1的步骤D)中获得的化合物溶于10ml DCM中并向其中加入 0. 046g异氰酸正丙酯。在室温下搅拌该反应介质2小时，然后加入100ml蒸馏水和100ml DCM。有机相用100ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤然后在减压下浓缩，得到0. 400g 粗制产物。后者通过二氧化硅色谱分离法进行纯化，其中用DCM/MeOH梯度(在1小时30 分钟内MeOH从0至2% )洗脱。将包含纯化产物的级分合并，并使其干燥，得到0. 15g期望产物。LC/MS :MH+ = 693. 8 ；保留时间=12. 06 分钟实施例12 (表III的化合物26)N-{[2_(2-氨基乙氧基)-6-(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)吡啶-3-基]甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺A) 6- (4-氯苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)_2_甲氧基烟腈将12. 6g在与申请W0/2003082191 A1 (实施例1的步骤B)相似的操作方式获得 的6- (4-氯苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲腈溶解在48ml氯仿 中。加入37. 5g碳酸银然后加入21ml甲基碘和在避光下加热回流12小时。在返回至室温 后，过滤该反应介质。滤液用水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤并干燥，得到粗制产物。通过二氧化硅色谱分离法使期望产物与6_(4_氯苯基)-5-(2，4_ 二氯代-苯 基)-1_甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲腈分离，其中用DCM//MeOH(在1小时内从0 至1%)洗脱。合并纯化产物的级分，并浓缩至干。获得4.33g期望产物。LC/MS :MH+ = 388. 8 ；保留时间=12. 28 分钟B) 1-[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲胺8. 7g在前面步骤中获得的化合物溶解在200ml无水乙醇中。向该溶液加入40ml 20%氨水，49ml蒸馏水和4刮勺阮内镍。在使其与氢接触后，强烈搅拌该介质直至吸收了理 论体积的气体。然后通过过滤去除镍。固体用无水乙醇冲洗和滤液在减压下浓缩，得到8. 54g粗 制产物。LC/MS :MH+ = 392. 9 ；保留时间=7. 53 分钟C) N- {[6- (4-氯苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_甲氧基吡啶_3_基]甲基} _4_ (三 氟甲基)苯甲酰胺4. 04g在前面步骤中获得的产物溶解在68ml DCM中并向其加入2. 39g 4_三氟甲 基苯甲酸中，5. 06ml三乙胺和12. 32g PyBOP。在室温下搅拌3小时后，该反应介质用100ml 蒸馏水洗涤，在Na2S04i干燥，过滤然后蒸发至干。如此获得的粗制残留物首先在二氧化硅 上进行纯化，其中用纯DCM洗脱1小时。将该纯化级分合并和使其干燥，得到5. 0g纯化产 物。
然后0. 5g等分的这种产物通过快速色谱法在C18反相柱体上进行纯化，其中用甲 醇/水混合物(在1小时30分钟内从75/25至85/15)洗脱。将包含纯化产物的级分合并， 并在减压下浓缩，得到0. 281g期望产物。LC/MS :MH+ = 564. 8 ；保留时间=12. 62 分钟D) N- {[6- (4-氯苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)_2_羟基吡啶_3_基]甲基} _4_ (三氟 甲基)苯甲酰胺将4. 5g在前面步骤中仅纯化一次的产物溶解在21ml乙酸中。加入21ml氢溴酸 并使该反应介质回流15分钟。在返回至室温后，在0°C将该反应介质倾倒在75ml 10%氢 氧化钠水溶液上。水相用150ml AcOEt萃取。如此获得的有机相用100ml蒸馏水、100ml NaCl饱和 溶液洗涤，在Na2S04上干燥，过滤并在减压下浓缩。获得3.8lg期望产物。LC/MS :MH+ = 550. 8 ；保留时间=10. 69 分钟E) N- ({6- (4-氯苯基)~5~ (2，4_ 二氯苯基)~2~ [2_ (1，3_ 二氧代 _1，3_ 二氢 _2H_ 异 吲哚-2-基)乙氧基]吡啶_3_基}甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺将lg在前面步骤中获得的化合物溶于36ml甲苯中。向该溶液加入2. 0g碳酸银， 随后加入2.32g N-(2-溴乙基邻苯二甲酰亚胺)。在回流下搅拌该反应介质48小时，在返 回至室温后，然后通过过滤去除碳酸银。滤液用150ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤 然后在减压下浓缩，得到1.31g期望产物。LC/MS :MH+ = 723. 9 ；保留时间=12. 81 分钟F) N- {[2- (2-氨基乙氧基)_6_ (4_氯苯基)_5_ (2,4- 二氯苯基)吡啶_3_基]-甲 基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0. 74g在前面步骤中获得的化合物溶于6. 5ml甲醇，加入0. 06ml 一水合胼然后使 该混合物回流24小时。在返回至室温后，使该反应介质干燥。残留物用250ml水和250ml DCM吸收。有机相用250ml 10%HC1萃取。酸性水相再用100ml DCM洗涤然后用稀释的氢 氧化钠碱化和用lOOmlDCM进行萃取。有机相用100ml NaCl饱和水溶液洗涤，在Na2S04上干燥，过滤然后在减压下浓缩， 得到0. 527g期望粗制产物。0. 230g等分的这种产物通过快速色谱法在C18反相柱体上进行纯化，其中甲醇/ 水混合物(用在1小时30分钟内60/40至90/10)洗脱。将包含纯化产物的级分合并，并 在减压下浓缩，得到0. 069g纯化的期望产物。LC/MS :MH+ = 594. 0 ；保留时间=8. 55 分钟实施例13 (表III的化合物22)^{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-2-{2_[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺将0. 4g在实施例12的步骤F)中获得的化合物溶于13ml DCM中。向该溶液加入 0. lml三乙胺和0. 06ml甲烷磺酰氯和在室温下搅拌2小时。该反应介质用100ml DCM稀释，然后用100ml蒸馏水洗涤。有机相在Na2S04上干燥，过滤然后在减压下浓缩，得到0.411g粗制产物。后者通过快速色谱法在C18反相柱上进行纯化，其中用甲醇/水混合物(在1小时内75/25至85/15) 洗脱。将包含纯化产物的级分合并，并在减压下浓缩得到0. 275g纯化的期望产物。LC/MS :MH+ = 671. 8 ；保留时间=11. 83 分钟实施例14(表III的化合物27)N-{[6-(4-氯苯基)-2-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙氧基} _5_ (2，4_ 二氯苯基) 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺将0. 300g在实施例12的F)中获得的化合物溶于13ml DCM中。先后向该溶液加 入0.053g环丙烷甲酸，0. 25ml三乙胺和0. 318g PyBOP。在室温下搅拌该反应介质3小时， 然后加入100ml蒸馏水和100ml DCM。有机相用100ml蒸馏水洗涤，在Na2S04上干燥，过滤 然后在减压下浓缩，得到0. 500g粗制产物。后者通过快速色谱法在C18反相柱上进行纯化，其中用甲醇/水混合物(在1小 时内60/40至80/20)洗脱，然后在80/20稳定期再洗涤1小时。将包含纯化产物的级分合 并，并在减压下浓缩，得到0. 231g纯化的期望产物。LC/MS :MH+ = 661. 9 ；保留时间=12. 09 分钟下面表I、II和III标明了上面制备的化合物以及通过相似制备方法制备的化合 物的特征。因此，下表举例说明了根据本发明化合物的化学结构和物理性质。在下表中、nC3H7和iC3H7分别地代表丙基和异丙基。表 I 表II 表III 下面给出的对化合物3、13-19的NMR分析化合物3_H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，91 :s :2H ；4，64 :d :2H ；4，70 :d :2H ；7，25 :d 2H ；7，34 :d :1H ；7，47 :dd :1H ；7，51 :d :2H ；7，66 :d :1H ；7，71 :s :1H ；7，84 :d :2H ；8，01 :d 2H ；8，41 :t :1H ；9，30 :t :1H.
化合物13RMN'H :DMS0-d6 (250MHz) 8 (ppm) :3，00-3, 14 :m :3H ；3，29-3, 54 :m :2H ； 3，76-3，96 :m :2H ;4，62 :d :2H ;4，74-5，09 :m :2H ;5，37 :s 1 :1H ；7,287,41 :m:3H ; 7，46-7，61 :m :3H ；7，71 :d :1H ；7，86 :d :2H ；7，90 :s :1H ；8，12 :d :2H ；9，53 :t :1H ；9，69 si :1H.化合物14RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，05 :s :3H ；3，94-4, 29 :m :2H ；4，62 :d :2H ； 4，80-5，08 :m :2H ；7，29 :d :2H ；7，35 :d :1H ；7，46-7, 58 :m :3H ；7，71 :d :1H ；7，77 :s :1H ; 7，86 :d :2H ；7，90 :s :1H ；8，04 :s :1H ；8，11 :d :2H ；9，52 :t :1H ；9，74 :sl :1H.化合物15RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，05 :s :3H ；3，11 :s :3H ；3，81-3, 93 :m :4H ； 4，63 :d :2H ；4，88-5, 14 :m :2H ；7，30-7, 40 :m :3H ；7，45-7, 59 :m :3H ；7，70 :d :1H ；7，85 :s 1H ；7，89 :d :2H ；8，14 :d :2H ；9，57 :t :1H ；10，28 :sl :1H.化合物16RMN'H :DMS0-d6 ( :250MHz) 8 (ppm) :3, 91 :s :2H ；4，65 :d :2H ；4，71 :d :2H ； 7，26-7，42 :m :5H ；7，47 :dd :1H ；7，67 :d :1H ；7，71 :s :1H ；7，84 :d :2H ；8，01 :d :2H ；8，41 t :1H ；9, 30 :t :1H.化合物17RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3，90 :s :2H ；4，21-4, 31 :m :2H ；4，35-4, 43 :m 2H ；4，60 :d :2H ；6，58 :sl :1H ；6，68 :sl :1H ；6，98-7, 18 :m :2H ；7，33 :s :7H ；7，50 :dd :1H ； 7，58 :s :1H ；7，70 :d :1H ；8，38 :t :1H.化合物18RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :3, 91 :d :2H ；4，66 :d :2H ；4，71 :d :2H ；5，66 t :1H ；7，26-7，43 :m :5H ；7，47 :dd :1H ；7，67 :d :1H ；7，70 :s :1H ；7，88 :d :2H ；8，09 :d :2H ； 8，42 :t :1H ；9，34 :t :1H.化合物19RMN'H :DMS0-d6(250MHz) 8 (ppm) :2, 36 :t :2H ；3，66 :t :2H ；3，72-3, 85 :m :2H ； 4，65 :t :2H ；7，27-7，42 :m :5H ；7，44 :dd :1H ；7，64-7, 71 :m :2H ；7，88 :d :2H ；8，10 :d :2H ； 8，42 :t :1H ；9, 35 :t :1H.在由M. Rinaldi-Carmona 等(FEBS Letters, 1994，350，240-244)描述的试验条件 下，式(I)化合物具有特别好的对大麻素受体CB1体外亲和力(IC5Q ^ 5. 1(TM)。式(I)化合物的拮抗性质通过在腺苷酸-环化酶抑制模型中获得的结果得 到证实，该模型如描述在 M. Bouaboula 等，J. Biol. Chem.，1995,270,13973-13980， M. Rinaldi-Carmona 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. ，1996,278,871-878 禾口 M. Bouaboula 等， J.Biol.Chem.，1997,272,22330-22339 中。根据本发明的化合物与存在于脑中的受体CB1的互相作用在小鼠中使用在静脉 内注射或者口服给药之后[3H]-CP55940的先体外后体内的结合试验(test de binding) 进行测定，所述试验如描述在 M. Rinaldi-Carmona 等，FEBS Letters, 1994，350，240-244， M. Rinaldi-Carmona 等，Life Sciences，1995，巡，1941-1947 和 M. Rinaldi-Carmona 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,310,905-914 中。根据本发明的化合物与存在于外周的受体CB1的互相作用在小鼠中使用CP55940 在口服给药后对肠胃传输的抑制效果的回复试验(test dereversion)进行测定，所述试验 如描述在 M. Rinaldi-Carmona 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,310,905-914 中。式(I)化合物与它们作为药物的用途是可相容的。因此，根据其另一方面，本发明的目的是用于人类或者兽类医学的药物，其包含式 (I)化合物，或后者与可药用酸的加成盐。因此，根据本发明的化合物在人类或者动物中(特别地在非限制性包括狗、猫、 马、牛、羊的哺乳动物中)用于治疗或者预防涉及大麻素受体CBi的疾病。例如，并非限制性地，式(I)化合物用作为作用于精神病的药物(n^dicaments psychotropes)，特别地用于治疗精神障碍，其包括忧虑症、抑郁症、情感性精神障碍、失眠、 谵妄症(troubles d6lirants)、强迫症、一般精神病(psychoses en g6n6ral)、精神分裂 症、在活动过强的儿童中的注意缺陷和多动症(TDAH)，以及用于治疗与使用作用于精神的 物质(substances psychotropes)有关的病症，特别地在物质滥用和/或物质依赖情况中， 包括酒精依赖和烟碱依赖。根据本发明的式(I)化合物可以用作为用于治疗以下疾病的药物偏头痛、紧张 (stress)、心身起因的疾病(maladies d，origin印sychosomatique)、恐慌发作、癫痫症、运 动障碍，特别地运动困难(dyskin6sies)或者帕金森症、颤抖(tremblements)和肌张力障碍。根据本发明的式(I)化合物还可以用作药物，所述药物用于治疗记忆障碍、认知 障碍，特别地用于治疗老年性痴呆、阿尔茨海默氏疾病(maladies d'Alzheimer)，以及用于 治疗注意障碍或者意识障碍(troublesde la vigilance) 0而且，式(I)化合物可以用作神经保护剂，其用于治疗局部缺血、颅脑损伤和治疗 急性或者慢性神经变性疾病包括舞蹈病、亨廷顿氏舞蹈病(choice de Huntington)和抽 动移语综合征(syndrome de Tourette)。根据本发明的式(I)化合物可以用作为药物，所述药物用于治疗下列疼痛神 经病理性疼痛、急性外周疼痛(douleur aigues p6riph6riques)、炎症起因的慢性疼痛 (douleurs chroniques d，originein flammatoire)禾口 由抗癌治疗所弓|起疼痛。根据本发明的式(I)化合物可以用作在人类或者兽医学中的药物，其用于预防和 治疗食欲障碍、欲望障碍(troubles de appetence)(对糖果、糖类、药物、酒精或者任何引 起欲望的物质)和/或进食障碍，特别地用于治疗肥胖症或者食欲过盛以及用于治疗II型 糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病和用于治疗血脂异常和代谢综合征。因此，根据本发明 的式(I)化合物用于治疗肥胖症和与肥胖症有关的风险，尤其心血管的风险。此外，根据本发明的式(I)化合物可以用作为药物，该药物用于治疗和预防胃 肠病、腹泻症、溃疡、呕吐、膀胱和泌尿疾病、酒精引起的或非酒精引起的肝脏疾病，如慢 性硬化、纤维化、肝脂肪变性、脂肪性肝炎(St6at0h6patite)；以及内分泌起因的病症、 心血管疾病、血压过低、动脉粥样硬化、出血性休克、脓毒性休克(choc s印tique)、哮喘、 慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、Raynaud综合征、青光眼、生育疾病(troubles de la fertility)、早产、妊娠中止(interruption de )、炎症性现象、免疫系统疾病，特别地自身免疫疾病和神经炎症如类风湿性关节炎、反应性关节炎、导致脱髓鞘的疾病、多 发性硬化、传染性和病毒性疾病，如脑炎、脑卒中(accidents vasculaires cerebraux), 以及作为用于抗癌化疗、用于治疗Guillain-BarW综合征和用于治疗骨疾病和骨质 疏松症的药物。此外，根据本发明的式(I)化合物由于它们抗由药物引起的心肌毒性 (cardiotoxicite)的保护作用而可以进行使用。根据本发明，式(I)化合物最特别地用于制备药物，该药物用于预防和治疗精 神疾病，特别地精神分裂症、注意障碍和意识障碍、在活动过强的儿童中的注意缺陷和 多动症(TDAH)；用于预防治疗记忆缺陷和认知障碍；用于预防和治疗物质依赖和物质 戒除(sevragedmne substance)，特别地酒精依赖、烟碱依赖、酒精戒除(le sevrage alcoolique)和烟草戒除；急性或者慢性神经变性疾病。更特别地，根据本发明的式(I)化合物用于药物制备，所述药物可用于治疗和预 防食欲障碍、欲望障碍、代谢紊乱、肥胖症、II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、胃肠道疾 病、炎症性现象、免疫系统疾病、精神疾病、酒精依赖和烟碱依赖。根据它的一个方面，本发明涉及式(I)化合物、其可药用盐用于治疗如上所指出 的障碍和疾病的用途。根据它的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为 活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，或所述化合物的可 药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。所述赋形剂根据药物形式和希望的给药方式在本领域的技术人员已知的通常赋 形剂中进行选择。根据本发明的药物组合物可以包含，除了式(I)化合物以外，一种(或多种)其它 可用于治疗上面指出的障碍和疾病的活性成分。因此，本发明目的还是药物组合物，其包含与一种(或多种)选自以下治疗医学种 类中的一种的活性成分并用的根据本发明的式(I)化合物-另一种大麻素受体CB1拮抗剂或变构调节剂(modulateursallosteriques)；-大麻素受体CB2调节剂；-血管紧张素II受体AI\拮抗剂；_转化酶抑制剂；-钙拮抗剂；-利尿剂；受体阻滞剂；-抗高血脂药或者抗高胆留醇血药；-抗糖尿病剂；-其它抗肥胖症或对代谢紊乱起作用的药剂；-烟碱激动剂，部分烟碱激动剂(agonistenicotinique partiel)；-抗抑郁症药、抗精神病药、抗焦虑药；-抗癌剂或者抗增殖剂(agentantiproliferatif)；-阿片样物质拮抗剂；以及
_记忆改善剂；-可用于治疗酒精中毒或者戒除症状的药剂；-可用于治疗骨质疏松症的药剂；-非甾族或者甾族消炎药；-抗感染药；-止痛剂；-止喘药。根据本发明的另一方面，式(I)化合物，其可药用盐的一种或它们的溶剂化物的 一种和和并用的其它活性成分可以同时、分别或随时间分开给药。对于“同时使用”，理解为给药在单一相同的药物形式内包含的根据本发明组合物 的化合物。对于“分别使用”，理解为在相同时间内给药根据本发明组合物的两种化合物，每 种包含在不同的药物形式内。对于“随时间分开使用”，理解为先后给药本发明组合物的第一化合物(包含在一 种药物形式内)，然后根据本发明组合物的第二化合物(包含在不同的药物形式内)。在这 种情况下，在给药根据本发明组合物的第一化合物和给药根据本发明相同组合物的第二化 合物之间经过的间隔时间一般地不超过24小时。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给 药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的盐可以以单位给药形 式与传统的药物赋形剂混合对动物和人类给药以用于预防或者治疗上述障碍或者疾病。适当的单位给药形式包括通过口服途径的形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒 和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内、通过吸入的给药形式，体表、经皮、皮 下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在乳膏、凝胶、软 膏或者洗液中使用根据本发明的化合物。举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(片剂)可以包含以下组分根据本发明的化合物50.0mg甘露醇223. 75mg交联羧甲基纤维素钠6.0mg玉米淀粉15. Omg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3. Omg通过口服途径，每天给药的活性成分的剂量可以达到0. 01-100mg/Kg,以一次或多 次摄取，优选地0. 02-50mg/Kg。可能存在特定情况，其中更高的或更低的剂量是适当的；这些剂量不脱离本发明 的范围。根据惯例，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方式和所述患者的体重和反应 进行确定。根据本发明的另一个方面，它还涉及治疗上述病状的方法，其包括向患者给药有 效剂量的根据本发明的化合物。
权利要求
下式的化合物其中-Q代表氧原子、硫原子或基团-NR1-，其中R1代表氢原子或(C1-C4)烷基；-Z代表基团-N(R3)XR4、-N(R3)COOR5或-OCON(R3)R5；-X代表基团-CO-、-SO2-、-CON(R6)-或-CSN(R6)-；-R3代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R4代表о(C3-C10)烷基，其被CF3取代或未被取代；о非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基；о饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代基；о吲哚基，其是未被取代的或被以下基团取代卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о四氢萘基；萘基；о苯并噻吩基或苯并呋喃基；о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；о苯并二氧杂环戊烯基；о苯氧基亚甲基或1-苯氧基亚乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；所述亚甲基或亚乙基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；о苯基环丙基，该苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；о(C1-C2)亚烷基，其被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的(C1-C4)烷基取代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；(iii)饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о而且，当X代表基团-CON(R6)-或-CSN(R6)-时，R4可以代表基团(C1-C6)烷酰基或苯甲酰或苄基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；-R5代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8基团；-R6代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或R4和R6与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个选自氧，硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰基、NR7R8或CONR7R8或苯基；所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或OS(O)nAlk、S(O)nAlk或NR7R8；-R7和R8彼此独立地各自代表氢原子、(C1-C4)烷基，或R7和R8与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子；-Ar1和Ar2彼此独立地各自代表苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫代基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氰基、硝基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7R8；-Y代表基团-R1’、-OR5’、-N(R3’)X’R4’、-N(R3’)COOR5’、-NR7’R8’、-CON(R3’)R5’、-CSN(R3’)R5’、-C(O)R2’、-C(O)-O-R2’、-SO2R2’、-SO2N(R3’)R5’或-OCON(R3’)R5’；-R1’代表基团-CN或饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个选自氮、氧和硫的杂原子，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基、硝基或被氧代基取代；-X’代表基团-CO-、-SO2-、-CON(R6’)-或-CSN(R6’)-；-R2’代表о(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代CF3、(C1-C4)烷氧基和羟基；о非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基、о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk或OS(O)nAlk；о苄基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk或OS(O)nAlk；-R3’代表氢原子或(C1-C4)烷基；-R4’代表о(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；о非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、羟基、卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-4)烷基硫代基或氰基；о饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基、硝基和氧代基；о吲哚基，其是未被取代的或被以下基团取代卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о四氢萘基；萘基；о苯并噻吩基或苯并呋喃基；о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；о苯并二氧杂环戊烯基；о苯氧基亚甲基或1-苯氧基亚乙基，其中所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；其中亚甲基或亚乙基是未被取代的或用(C1-C4)烷基或用(C3-C7)环烷基取代一次或多次；о苯基环丙基，该苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；о(C1-C2)亚烷基用一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代(i)C3-C12非芳族碳环状基团，其是未被取代的或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；(ii)苯基，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷酰基、氰基、硝基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；(iii)饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氰基或硝基；о而且，当时X’代表基团-CON(R6’)-或-CSN(R6’)-、R4’可以代表基团(C1-C6)烷酰基或苯甲酰或苄基羰基，所述基团的苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、氰基、硝基、(C1-C4)烷酰基、苯基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’；-R5’代表о氢原子；о(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；о非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；о苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫基、S(O)nAlk、OS(O)nAlk或NR7’R8’-或者R3’和R5’与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、三氟甲基、(C1-C4)烷基、苯基或NR7’R8’、CONR7’R8’；其中所述(C1-C4)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被以下取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OS(O)nAlk或S(O)nAlk；-R6’代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或R4’和R6’与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次(C1-C4)烷基、苯基、卤素原子、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基、氧代基、(C1-C4)烷酰基、NR7’R8’或CONR7’R8’；所述(C1-C4)烷基是未被取代的或被三氟甲基取代；和所述苯基是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OS(O)nAlk或S(O)nAlk；-R7’和R8’彼此独立地各自代表氢原子、(C1-C4)烷基或R7’和R8’与跟它们连接的氮原子一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子；-Alk代表直链或支链的(C1-C7)烷基；-Alk’代表直链或支链的(C1-C5)烷基；-n代表0、1或2；-k代表0或1；-m代表0或1；呈碱形式或与酸的加成盐形式。FPA00001136373300011.tif
2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于所述化合物(I)对应于以下化合物-式(IA1)化合物，其中Y代表基团-C(O)R2,；-式(IB1)化合物，其中Y代表基团-SO2R2’ ；-式(IC1)化合物，其中Y代表基团-CON(R3，)R5，；-式(ID1)化合物，其中Y代表基团-CSNR3, R5,；-式(IE1)化合物，其中Y代表基团-C(0)-0-R2，；-式(IF1)化合物，其中Y代表基团_NR7，R8，；-式(u1)化合物，其中y代表基团-or5,； -式(im1)化合物，其中y代表基团-rr ；其中k代表1，q代表nr1, r1优选地为氢原子或甲基，alk’代表直链(c2-c4)烷基，和 其它取代基如在权利要求1中所定义；呈碱形式或与酸的加成盐形式。
3.根据权利要求2的化合物，特征在于r2，、r3，、r5，、r7，和r8，优选地具有下面的定义 -r2，代表-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代cf3、(c1-c4)烷氧基或羟基；-非芳族(c3-c12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、羟基或三氟甲基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-苄基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-r3'代表氢原子或(c1-c4)烷基； -r5，代表 -氢原子；-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被基团cf3取代；-非芳族(c3-c12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(c1-c4)烷基、羟基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-r3'和r5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个 选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代 一次或多次卤素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(c1-c4)烷基；-r7,和r84皮此独立地各自代表氢原子或(c1-c4)烷基，或r7,和r8,与跟它们连接的氮原 子一起，构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子； 呈碱形式或与酸的加成盐形式。
4.根据权利要求2或3任一项的式(i)化合物，特征在于所述化合物对应于式(ia1)、 (ib1)、(ic1)和(ij1)化合物；呈碱形式或与酸的加成盐形式。
5.根据权利要求1的式(i)化合物，特征在于式(i)化合物对应于下面的化合物 -式(ib2)化合物，其中y代表基团-so2r2’ ；-式(ic2)化合物，其中y代表基团-con(r3，)r5，； -式(if2)化合物，其中y代表基团_nr7，r8，； -式(u2)化合物，其中y代表基团-or5,；-式(ik2)化合物，其中y代表基团-so2n(r3，)r5，；其中k代表1，q代表氧原子，alk’代表直链(c2-c4)烷基，和其它取代基如在权利要求 1中所定义；呈碱形式或与酸的加成盐形式。
6.根据权利要求5的化合物，特征在于r2，、r3，、r5，、r7，和r8，具有下面的定义 -r2，代表-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代cf3、(c1-c4)烷氧基或羟基；-(c3-c12)非芳族碳环基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代 一次或多次卤素原子、(c1-c4)烷基、羟基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-r3'代表氢原子或(c1-c4)烷基 -r5，代表 -氢原子；-(c1-c10)烷基，其是未被取代的或被基团cf3取代；_非芳族(c3-c12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(c1-c4)烷基、羟基、三氟甲基或(c1-c4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(c1-c4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基硫代基和三氟甲硫 基；-r3'和r5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个 选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代 一次或多次卤素原子、三氟甲基或未被取代的或被三氟甲基取代的(c1-c4)烷基；-r7,和r8,彼此独立地各自代表氢原子、(c1-c4)烷基或r7,和r8,与跟它们连接的氮原子 一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子； 呈碱形式或与酸的加成盐形式。
7.根据权利要求1的式(i)化合物，特征在于所述式(i)化合物对应于下面的化合物 -式(ia3)化合物，其中y代表基团-c(o)r2,；-式(ib3)化合物，其中y代表基团-so2r2’ ； -式(ic3)化合物，其中y代表基团-con(r3，)r5，； -式(if3)化合物，其中y代表基团_nr7，r8，； -式(ih3)化合物，其中y代表基团_n(r3’)x，r4,； -式(u3)化合物，其中y代表基团-or5,； -式(im3)化合物，其中y代表基团-rr ； -式(il3)化合物，其中y代表基团-ocon-(r3o r5-；其中k代表0，m代表o或1，q代表氧原子，Alk’代表直链(c2-c4)烷基，其它取代基如 在权利要求1中所定义；呈碱形式或与酸的加成盐形式。
8.根据权利要求7的化合物，特征在于R1，、R2，、R3，、R4，、R5，、R6，、R7，、R8，和X’具有下面 的定义-R1'代表含氧的、含硫的或含氮的，饱和或不饱和的3-8个原子的杂环基团，其可能包 含第二个选自氮、氧和硫的杂原子，其是未被取代的或被一个或多个相同或不同的选自以 下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三 氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基或被氧代基取代；-X，代表基团-CO-、-SO2-, -CON (R6,)-或-CSN (R6,)-； -R2，代表-(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被选自以下的取代基取代CF3、(C1-C4)烷氧基或羟基；-非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基或三氟甲硫 基；-R3'代表氢原子或(C1-C4)烷基； -R4，代表-(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；_非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次(C1-C4)烷基、羟基、卤素原子、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；-饱和或不饱和的，含氧的、含硫的或含氮的3-8个原子的杂环基团，其是未被取代的 或被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟 甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C4)烷基硫代基或氧代基；_苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟 甲硫基或NR7，R8,； -R5，代表 -氢原子；-(C1-C10)烷基，其是未被取代的或被基团CF3取代；_非芳族(C3-C12)碳环状基团，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基 取代一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基、三氟甲基或(C1-C4)烷氧基；-苯基，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代一次或多次卤素 原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫代基、三氟甲硫 基、S(O)nAlk 或 OS(O)nAlk ；-R3'和R5，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含第二个 选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代基取代 一次或多次卤素原子、(C1-C4)烷基、NR7, R8,或CONRr R8,； -R6-代表氢原子或(C1-C4)烷基；-或R4，和R6，与跟它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的杂环基团，其可能包含 第二个选自氧、硫或氮原子的杂原子，其是未被取代的或被相同或不同的选自以下的取代 基取代一次或多次卤素原子、羟基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、 (C1-C4)烷基硫代基、氧代基，或被是未被取代的或被三氟甲基取代的(C1-C4)烷基取代；-R7,和R8,彼此独立地各自代表氢原子、(C1-C4)烷基或R7,和R8,与跟它们连接的氮原子 一起构成4-8个原子的饱和杂环基团，其可包含其它选自氮、氧或硫原子的杂原子； -和Alk代表直链或支链的(C1-C7)烷基； 呈碱形式或与酸的加成盐形式。
9.根据权利要求1-8任一项的式(I)化合物，特征在于Z对应于下列基团 -(Z1) -N (R3) COR4 ；-(Z2) -N (R3) SO2R4 ； -和(Z3) -N (R3) CON (R6) R4 ； 呈碱形式或与酸的加成盐形式。
10.根据权利要求10的式(I)化合物，特征在于所述化合物为-N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基} -4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2- {[ (2-羟基乙基)(甲基)-氨基]甲基} 吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N- {[2- {[ (3-氨基-3-氧代丙基)(甲基)氨基]甲基} -6- (4-溴苯基)-5- (2，4- 二 氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N- {[6- (4-溴苯基)-5- (2,4- 二氯苯基)-2- ({甲基[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基} 甲基)吡啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-3-({[(2_氟苄基)氨基甲酰基]氨基}甲 基)吡啶-2-基]甲基} -2-羟基乙酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(3_羟基丙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}_4-(三氟甲基)苯甲酰胺； 呈碱形式或呈与酸的加成盐形式。
11.根据权利要求10的式(I)化合物，特征在于所述化合物为-N-{[6-(4-溴苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基} -4-[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡 啶-3-基]甲基}-4_[(三氟甲基)硫代]苯甲酰胺；4-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-({[(2-氟苄基)氨基甲酰基]氨基}甲 基)吡啶-2-基]甲基} -2-羟基乙酰胺；-N-{[6-(4-氯苯基)-5-(2，4_ 二氯苯基)-2-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基]甲基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；呈碱形式或呈与酸的加成盐形式。
12.式(XXV)化合物 其中Ar1和Ar2为如对于权利要求1的式(I)化合物所定义。
13.式(XX)化合物 其中Z、Ar1和Ar2为如对于权利要求1的式(I)化合物所定义。
14.根据权利要求I3的化合物，特征在于Z对应于-NH-SO2-R4、-NH-COR4、-NH-CO-NHR4 或-NH-CS-NHR4。
15.根据权利要求12的式(XXV)化合物用于制备权利要求1的式(I)化合物的用途。
16.根据权利要求13和14任一项的式(XX)化合物用于制备权利要求1的式(I)化合 物的用途。
17.药物，特征在于它包含根据权利要求1-11中任一项的式(I)化合物，或这种化合物 与可药用酸的加成盐。
18.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-11中任一项的式(I)化合物，或这种 化合物与可药用酸的加成盐，以及至少一种可药用赋形剂。
19.如在权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和 /或预防精神紊乱、物质依赖和物质戒除、认知障碍、注意障碍或者意识障碍、急性或者慢性 神经变性疾病。
20.如在权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和 /或预防代谢紊乱、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、食欲过盛、糖尿病、代谢综合征、血脂异常。
21.如在权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和 /或预防疼痛、神经病理性疼痛、急性外周疼痛、炎症引起的疼痛、由抗癌治疗诱导的疼痛。
22.如在权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和 /或预防胃肠道疾病、呕吐、腹泻、溃疡、肝脏疾病。
23.如在权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性现象、免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘引起的疾病、多发性硬化、骨 疾病和骨质疏松。
24.如在权利要求1-11中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和 /或预防运动障碍和疾病，特别地运动功能障碍或帕金森症、老年性痴呆和阿尔茨海默氏疾 病。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物其中，-Q代表氧原子、硫原子或基团-NR1-；-Z代表基团-N(R3)XR4、-N(R3)COOR5或-OCON(R3)R5；其中X代表基团-CO-、-SO2-、-CON(R6)-或-CSN(R6)-；Y代表基团-R1’、-OR5’、-N(R3’)X’R4’、-N(R3’)COOR5’、-NR7’R8’、-CON(R3’)R5’、-CSN(R3’)R5’、-C(O)R2’、-C(O)-O-R2’、-SO2R2’、-SO2N(R3’)R5’或-OCON(R3’)R5’；X’代表基团-CO-、-SO2-、-CON(R6’)-或-CSN(R6’)-；Ar1和Ar2彼此独立地各自代表未被取代的或取代的苯基，-k代表0或1；-m代表0或1；-Alk’代表直链或支链的(C1-C7)烷基；呈碱形式或与酸的加成盐形式。
文档编号A61P29/00GK101855208SQ200880115604
公开日2010年10月6日 申请日期2008年10月10日 优先权日2007年10月12日
发明者C·康吉, L·巴雷, M·里纳尔蒂-卡莫纳, P·波因托 申请人:赛诺菲-安万特