2-取代基-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物及其合成方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗植物病菌及抗植物病毒作用的化合物2-取代基-5-取代芳胺基-1,3,4-噁二唑类衍生物及其制备方法和应用，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代芳胺为起始原料，通过酯化、肼解、成盐、闭环和醚化5个步骤制备了硫醚类化合物；再将硫醚氧化制备了砜类化合物。本发明化合物对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病原菌、苹果腐烂病菌和烟草花叶病毒具有良好的抑制作用，该类化合物可用于制备抗植物病菌药物和抗植物病毒药物。(I)
【专利说明】2-取代基-5-取代苯胺基-1 ’ 3, 4-噁二唑类衍生物及其合
成方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及化工和农药，具体技术是2-取代基-5-取代苯胺基-1，3，4-噁二唑类衍生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]菌类病害是植物病害中最大的一类，植物病毒病害在植物病害中所占比例仅次于菌类病害，这两大病害对农业生产构成了严重威胁，已成为制约我国粮食安全和农业可持续发展的重要因素。而传统防治菌类病害药剂(如敌克松、五氯硝基苯、多菌灵等)因长期施用而导致的病菌抗药性上升、防效下降、农药残留等问题日益突出。目前开发出的植物病毒(病毒A、病毒必克、金叶宝、病毒A等)以保护剂为主，治疗剂较少，防治效果并不理想(防效一般都低于60%)。为解决这两大病害问题，急需研制新型低毒、低残留、高效、安全的绿色农药及其应用技术。
[0003]I, 3，4-噁二唑硫醚及砜类衍生物具有广谱生物活性,在医药方面具有抗菌(HacerB, Ahmet D., Neslihan D., et al.Eur.J Med.Chem.2009, 44: 4362-4366.)、抗癌(Re jean R., Carl T., Alexandre L，H.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18: 2985-2989.)、抗炎(Shashikant V.B., Kailash G.B., Mayuresh K.R., etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008, 16: 1822 — 1831.)、镇痛(Ramaprasad G.C.，Balakrishna K., Sunil K.B., et al.Eur.J Med.Chem.2010, 45: 4587 — 4593.)、抗老年痴呆(Shashika nt V.B., Kailash G.B., Mayuresh K.R., et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008, 16: 1822 — 1831.)等活性；在农药方面具有抗菌(Li Y.，Liu J.,Zhang H.Q., et al.Bioorgan.Med.Chem.2006，16: 2278-2282.)、杀虫(陈寒松，李正名，王忠文.含成众学，1999，7 (2): 164 — 169.)、除草(范志金，刘斌，刘秀峰等.高等学校化学学报，(4):663 — 666.)、抗植物病毒(鲍小平,林选福，蹇军友等.有机众学，2013，33，995-999.)等生物活性。因此，基于这类化合物为先导结构的分子设计、合成与生物活性研究仍然是当今绿色农药创制的一个热点。
[0004]2000 年，Chen 等报道了化合物 I 和 2 [Chen HS, Li Z M, Han Y F.J Agric.Food.Chem.2000, 48: 5312-5315.]。生物活性测试表明，在质量分数为0.05%下，化合物la, lb, 2a和2b对水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率介于90-99%之间，化合物Ic和2c对水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)的抑制率介于70-89%之间。
【权利要求】
1.一种2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑类衍生物，其特征在于:它是结构式(I)的化合物:
2.根据权利要求1所述的2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑衍生物，其特征是已合成并经结构确认的化合物为TMl~TM34，其化学名称分别为: TMl:2-(甲基硫基)-5-苯胺基-1，3，4-噁二唑 TM2:2-(4-甲基苄基硫基)-5-苯胺基-1，3，4-噁二唑 TM3:2-(4-氟苄基硫基)-5-(2-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TM4:2-(甲基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑； TM5:2-(苄基硫基)-5-(4-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TM6:2_ (4-甲基苄基硫基)-5- (4-溴苯胺基)-1, 3，4-噁二唑 TM7:2_ (4-氟苄基硫基)-5- (4-溴苯胺基)-1, 3，4-噁二唑 TM8:2_ (异丙基硫基)-5- (4-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TM9:2_ (异丁基硫基)-5- (4-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TMlO:2-(3-甲基苄基硫基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，4_噁二唑 TMll:2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)_1，3，4-噁二唑 TMl2:2-(苄基硫基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TMl3:2-(乙基硫基)-5-(3，5-二甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TM14:2_ (正丙基硫基)-5- (3，5- 二甲基苯胺基)-1, 3，4-噁二唑 TMl5:2-(2-甲基苯基硫基)-5-(3，5-二甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑； TM16:2-(4-甲基苄基硫基)-5-(3，5-二甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑 TMl7:2_ (乙硫基)-5- (4-氟苯胺基)-1, 3，4-噁二唑 TM18:2-(3-甲基苯基硫基)-5-(4-氟苯胺基)_1，3，4-噁二唑 TM19:2_ (4-氟苯基硫基)-5- (4-氟苯胺基)-1, 3，4-噁二唑 TM20:2-(甲基硫基)-5-(2, 4- 二氯苯胺基)_1，3，4-噁二唑 TM21:2-(甲基磺酰基)-5-(苯胺基)-1，3，4_噁二唑 TM22:2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(2-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM23:2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM24:2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1，3，4_噁二唑TM25:2_ (4-甲基苄基磺酰基)-5- (4-溴苯胺基)-1, 3，4-噁二唑TM26:2-(甲基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM27:2-(苄基磺酰基)-5-(3-氯-2- 二甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM28:2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(3-氯-2-甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM29:2-(4-乙基磺酰基)-5-(3，5-二甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM30:2-(2-甲基苄基磺酰基)-5-(3，5-二甲基苯胺基)-1，3，4-噁二唑TM31:2-(3-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)_1，3，4-噁二唑TM32:2-(4-甲基苄基磺酰基)-5-(4-氟苯胺基)_1，3，4-噁二唑TM33:2_ (4-氟苄基磺酰基)-5- (4-氟苯胺基)-1, 3，4-噁二唑TM34:2_ (4-氯苄基磺酰基)-5- (4-氟苯胺基)-1, 3，4-噁二唑其结构式分别为
3.如权利要求1或2所述的2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于以取代苯胺为起始原料，经酯化、肼解、成盐、环化得钾盐中间体，在碘化钾的催化下与卤代烃反应得到1，3，4-噁二唑硫醚类衍生物，再氧化得到1，3，4-噁二唑砜类衍生物，合成路线如下:
4.根据权利要求3所述的2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑衍生物的制备方法，其特征的工艺步骤和工艺条件如下: (1)取代苯胺基甲酸乙酯中间体的制备: 投取代苯胺、吡啶和无水二氯甲烷于三口瓶中，冰浴下缓慢滴加氯甲酸乙酯后室温反应2 h后停止反应，其中摩尔比苯胺:吡啶=1:1，每摩尔苯胺加二氯甲烷450~500 mL，反应体系经水洗、分液、干燥及减压脱溶后用后得取代苯胺基甲酸乙酯； (2)取代苯胺基甲酰肼中间体的制备: 投取代苯胺基甲酸乙酯和水合肼于三口圆底烧瓶中，其摩尔比N-取代苯胺基甲酸乙酯:水合肼为1:5~20，升温至回流反应20h，结束后，冷却析出白色固体，抽滤得取代苯胺基甲酰肼粗品，无水乙醇中重结晶得白色片状晶体； (3)#-(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾的制备: 投取代苯胺基甲酰肼、氢氧化钾和乙醇于三口瓶中，其摩尔比取代苯胺基甲酰肼:氢氧化钾为1:2，每0.1摩尔取代苯胺基甲酰肼需300~350 mL乙醇，室温搅拌溶解，缓慢加入二硫化碳，摩尔比取代苯胺基甲酰肼:二硫化碳=1:3，室温搅拌，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得白色固体； (4)2-硫基-5-(取代苯胺基)-1, 3，4-噁二唑钾盐的制备:投Λ/-(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾、氢氧化钾和乙醇于三口瓶中，其摩尔比为#_(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾:氢氧化钾为1: 1，每0.1摩尔#_(取代苯胺基甲酰基)二硫代甲酸钾需500~550 mL乙醇，室温搅拌溶解后回流30h，减压脱去溶剂，得乳白色固体； (5)2-取代硫基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑类衍生物的制备: 在三口瓶中按比例加入各组分:2_硫基-5-(芳胺基)-1，3，4-噁二唑钾盐2.0~2.2mmol、水15 mL、3%碳酸钾溶液2.0~2.2 mmol，搅拌，加入卤代烃2.5~2.7 moL和催化剂ΚΙ0.10~0.1lmmol ;在室温下搅拌反应5h，结束后反应液经二氯甲烷萃取，浓缩，柱色谱分离得2-取代硫基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑类衍生物； (6)2-取代磺酰基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑类衍生物 三口瓶中加入2-取代硫基-5-取代苯胺基-1，3，4-噁二唑、水、醋酸和催化剂钨酸钠，搅拌；缓慢滴加H2O2 ;滴加完毕后升温至60 °C反应,2 h反应完毕后，滴加亚硫酸氢钠饱和溶液以除去过量双氧水，再用饱和碳酸钠溶液调节PH值至7~8，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得到白色固体，其中各组分的比例为:2-取代硫基-5-取代苯胺基-1，3，4-噁二唑:催化剂钨酸钠=H2O2为1:0.1~0.5:3~10，每0.1毫摩尔2-取代硫基_5_取代苯胺基-1，3，4-噁二唑需2mL水、2mL醋酸。
5.如权利要求1或2所述的2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑衍生物的应用，其特征在于用于制备抗植物病菌剂和抗植物病毒剂的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑衍生物的应用，其特征在于用于制备防治小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌和抗植物病毒的药物或药剂。
7.根据权利要求6所述的2-取代基-5-取代芳胺基-1，3，4-噁二唑衍生物的应用，其特征是TM4、TM7、TM33对TMV活体治疗、保护、钝化具有最好的抑制活性，最宜于制备防治小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的药物或药剂。
【文档编号】C07D271/113GK103980223SQ201410221539
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年5月23日 优先权日:2014年5月23日
【发明者】杨松, 邝继清, 邓华波, 薛伟, 吴志兵, 吴世喜, 张腾腾, 陈玉婷, 周青, 叶意强 申请人:贵州大学