含有甘露醇和/或微晶纤维素的齐泊腾坦组合物的制作方法

专利名称：含有甘露醇和/或微晶纤维素的齐泊腾坦组合物的制作方法
含有甘露醇和/或微晶纤维素的齐泊腾坦组合物 本申请涉及新的药用组合物N- (3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2- (4- [ 1，3，4-噁 二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(下文称为“化合物(I))。更具体地，本发明涉及包 含化合物(I)与甘露醇和/或微晶纤维素一起药用组合物，和涉及用于治疗癌症的药物的 制备并涉及采用该组合物治疗温血动物例如人的癌症的方法。化合物⑴是内皮缩血管肽拮抗剂。内皮缩血管肽属包含三种同种型，内皮缩血 管肽-1 (ET-1)、内皮缩血管肽_2和内皮缩血管肽_3的内生的21种氨基酸肽的家族。通 过内皮缩血管肽转换酶裂解其对应的前内皮缩血管肽的Trp21-Val22键形成内皮缩血管肽。 内皮缩血管肽属已知的最有效的血管收缩药，并具有特有的长持续作用。它们表现出大范 围的其它活性，包括细胞增殖和有丝分裂、外渗和趋化性，还与许多其它血管活性药互相作 用。内皮缩血管肽自一系列组织和细胞源，包括血管内皮、血管平滑肌、肾、肝、子宫、 呼吸道、肠和白细胞释放。缺氧、剪切应变、物理损伤和多种激素和细胞因子可刺激释放。在 人的多种疾病状态包括癌症中已发现升高的内皮缩血管肽水平。近来，已经鉴定内皮缩血管肽A受体拮抗剂潜在地具有治疗癌症的价值(Cancer Research, 56，663-668 页，1996 年 2 月 15 日和 NatureMedicine, 1 卷，9 期，1999 年 9 月， 944-949 页)。在全世界，癌症影响估计一千万人。这个数字包括发病数、患病数(prevalence) 和死亡数。据报道，超过440万癌症病例来自亚洲，包括250万病例来自世界最高发病率的 东亚。相比之下，欧洲有280万病例，北美有140万病例，和非洲有627，000病例。在英国和美国，例如，超过三分之一的人会在其生命的某点发生癌症。估计美国 的癌症死亡数达每年约600，000，每四个死亡中约有一个，在所有死亡百分率中仅次于心脏 病，并次于作为1-14岁儿童的死因的意外。美国估计的癌症发病数现为每年约1，380，000 个新病例，不包括约900，000个病例的非黑色素型(基底和鳞状细胞)皮肤癌。在英国，癌症也是发病的主要原因，1997年登记有近260，000个新病例(不包括 非黑素瘤皮肤癌)。癌症是主要影响老年人的疾病，65%的病例出现在超过65岁的那些人 中。尽管自19世纪中叶以来，英国的平均预期寿命几乎加倍，但患癌风险的人数已经增长。 近年来，其它死因，诸如心脏病导致的死亡率已经下降，而癌症导致的死亡已经保持相对稳 定。结果，在其一生中，三分之一的人会被诊断为癌症，四分之一的人会死于癌症。在75岁 以下的人中，癌症导致的死亡比循环系统疾病，包括缺血性心脏病和卒中导致的死亡更多。 在2000年，有151，200例死于癌症。这些死亡超过五分之一(22% )来自肺癌，四分之一 (26% )来自大肠、乳房和前列腺癌。在全世界，某些类型的癌症(胃癌、乳房癌、前列腺癌、皮肤癌等)的发病率和死亡 率具有广泛的地理差异，这归因于种族、文化和尤其是环境影响。有超过200种不同类型的 癌症，但四种主要类型，肺癌、乳房癌、前列腺癌和结肠直肠癌占美国和英国诊断出的全部 病例的一半以上。在全世界男人中，前列腺癌是第四种最常见的恶性疾病，估计每年诊断出 400，000个新病例，占全部新癌症病例的3. 9%。
目前治疗癌症的可选择方法包括手术切除、外部光束辐射治疗和/或全身化疗。 对某些形式的癌症部分地取得成功，但对其它癌症并不成功。明显需要新的有效的治疗。化合物(I)被示例，并被作为实施例36描述于W096/40681。W096/40681要求其 中所述的用于治疗心血管疾病的内皮缩血管肽受体。化合物(I)在治疗癌症和疼痛方面的 用途描述于W004/018044中。化合物(I)具有以下结构 化合物(I)切也被称为齐泊腾坦(zibotentan)。在W004/018044中，描述了内皮缩血管肽人受体结合试验。化合物(I)对ETA受 体的pIC5(1(置换50%配体所需化合物的浓度的负对数)为8. 27[8. 23-8. 32] (n = 4)。因 此，化合物(I)是优良的内皮缩血管肽拮抗剂。W096/40681概括性地公开可用于配制本文所述的本发明化合物的某些药用组合 物(例如，参见实施例71)。W004/018044描述化合物(I)的乳糖制剂化合物(I)；乳糖一水合物(填料)；交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)；
聚乙烯吡咯烷酮(粘合剂)；硬脂酸镁(润滑剂)；羟丙甲纤维素(薄膜包衣组分)；聚乙二醇300 (薄膜包衣组分)；和二氧化钛(薄膜包衣组分)。开发基于乳糖一水合物填料和带白色薄膜包衣的该片剂制剂用于I和II期临床 研究，但证实它不适用于晚期发展，因为 片剂易于帽化和破边；眷活性成分受到水解降解； 活性成分因暴露于光而受到降解；和 如在经人和兽医学制品减少传染动物海绵状脑病药的风险指引的说明(CPMP/ CVMP于2003年10月采纳)的EMEA/410/01，第2修订版中所述的那样，必须对乳糖一水合 物施行严格控制，将TSE(传染性海绵状脑病)传染的风险降到最低。
N、
术语‘帽化’指在将原料压制成片剂期间，或在后继加工和/或处理期间，将碟状 圆片从片剂的顶部或底部表面完全或部分分离。在Carstensen，J. T.，固体制药学机械 性质和速度现象，Academic press,纽约(1980)和在Sheth等，药物剂型片剂 1卷 Ed Liebermann 禾口 Lachmann，Pub. Marcel Dekker，纽约(1980)中描述巾冒化。术语‘破边’指在将原料压制成片剂期间或在后继加工和/或处理期间，片剂各表 面相交区域的原料损失。在低和高pH下，化合物⑴受到水解降解，主要降解产物是化合物(I)甲酰基酰 餅(formyl hydrazide) 化合物(I)甲酰基酰胼随着时间的推移，化合物(I)甲酰基酰胼可被进一步降解形成化合物(I)酰胼 在水解条件下，暴露于光时，也形成化合物(I)甲酰基酰胼和化合物(I)酰胼。在 固态下，暴露于光后主要的降解产物是化合物(I)去吡嗪(des pyrazine) 化合物(I)去吡嗪一方面，提供化合物(I)甲酰基酰胼。一方面，提供化合物(I)酰胼。一方面，提供化合物(I)去吡嗪。除以上之外，片剂需要具有足够的硬度或足够的机械强度，这将使压缩片免于在 后续的加工或运输期间被损坏。这涉及到片剂的大小，且当以千克力(kp)测量时，它典型地为< 15kp。即释片剂适用的硬度范围为5-20kp，例如，约10kp。易碎性是当受到机械搅拌(例如，在加工、处理或运输期间)时片剂表面由此而损 坏和/或表现出明显开裂或破损的现象。崩解是当与液体接触时从而片剂粉碎成其组成颗粒的过程。对于即释片剂，崩解 是想要的性质，因为这导致表面积增加，从而可能产生增加的溶解速度。在给予胃肠道后， 体内崩解应该尽快发生，例如，在15分钟内。对于即释片剂，在标准的美国药典(USP)崩解 方法下的适用的崩解时间介于例如，约3-15分钟和典型地5-8分钟范围内。一般说来，不 将体内放置的即释片剂设计成在口腔中表现出显著的崩解。崩解很大程度上发生在上胃肠 道，主要在胃中。为促进片剂崩解，即释片剂制剂可包含崩解剂。立即释放使药物能溶解于胃肠内容物中，而无意延缓或延长药物的溶解或吸收 (联邦公报(Federal Register)出版的ICH准则Q6A “说明书新药物质和新药制品的测 试程序和验收标准化学物质”，2000年12月29日，65卷，251期，公告，83041-83063页)。溶解是在暴露于液体后活性物质借以自片剂释放以至药物溶解于液体的过程。为 了测试，通常所选择的液体能模拟胃肠道内的条件，并最通常为低或中性pH的含水介质。 对于即释片剂，溶解应该快速，例如，在标准测试条件下应该在暴露于液体后的45分钟时 间内基本完成。例如，采用以900mL pH 7. 8的0. 1M磷酸盐缓冲液作为溶解介质和50rpm 搅拌器速度的装置2，根据USP的通用程序测量溶解。自即释片剂溶出的典型的USP验收标 准要求溶解出的活性成分的量典型地为片剂中75-80%重量的的活性成分。片剂硬度、崩解 时间和溶解速度可能相互关联，因为硬度的增加可能导致崩解时间的增加，从而溶解速度 下降。即释片剂的目标特性是它具有足够硬度以预防易碎性难题，但它能在胃肠道内快速 崩解和溶解。适用性的评估可从确认片剂硬度开始，如适当的话，随后是更复杂的测试，包 括崩解测试和/或溶出测试。为了解决含有上述化合物(I)的乳糖制剂的问题，研究包含化合物(I)的组合物 的供选择的填料。可接受的结果给出最大总杂质< 1. 5%和经45分钟的溶解(如下文实验 部分所述的那样)的最小溶解为80%。所制备的包含化合物(I)与作为填料的磷酸钙二水合物(如欧洲药典(PhEur) 中所定义的MCalipharm D)的片芯在溶解性能方面特别差。类似地，采用重质碳酸镁 (Magnesium carbonate heavy)(如PhEur中所定义的)作为填料所生成的片芯的纯度水平
表现很差。微晶纤维素是吸湿的(参见，例如‘药物赋形剂的平衡水分含量’ Callahan, J.C.，Cleary, G. ff.，Elefant, M.，等，Drug Dev Ind Pharml982 ；8 :355_369)，希望采用它 作为填料(导致化合物(I)的水解降解)在片剂贮存时吸湿。然而，令人惊讶地，我们已经 发现，含有作为赋形剂中的一种的微晶纤维素的某些片剂组合物并不使化合物(I)产生任 何过分的水解降解。包含化合物(I)和与其它某些赋形剂在一起的作为填料的微晶纤维素 的片芯并未表现出显著的帽化或破边，就溶解性能而言，产生可接受的结果，且在防止光照 时，并未表现出显著的化学降解。在暴露于光后，观察到一定的降解，但在该研究中，未对片 剂进行薄膜包衣。所制备的包含化合物(I)与作为填料的甘露醇的片芯在硬度实验中得到可接受 的结果，即使更早制备的含基于甘露醇的制剂的安慰剂片芯(无化合物(I))也表明，这些片芯在贮存过程中经历硬化，产生增加的崩解时间。这些基于甘露醇的片芯在溶解性能方 面也是可以接受的；尽管当高温和高湿下贮存时，观察到一种制剂的溶解性能下降，认为 这种作用可归因于存在于制剂中的崩解剂和/或粘合剂，且就用来评估溶解性能的标准而 言，不认为这种作用是明显的。就随时间推移的硬度和物理稳定性而言，含和不含化合物(I)的片芯(含有作为 填料的甘露醇和微晶纤维素二者)是可接受的。尽管微晶纤维素有吸湿性，含有化合物(I) 与作为填料的甘露醇和微晶纤维素的片芯也未表现出过度分的水解降解，并就溶解而言是 可以接受的。包含甘露醇和/或微晶纤维素的化合物(I)的制剂具有一种或多种选自以下的优 异性质 制剂所采用的赋形剂不会因尽可能减少TSE传递的可能性而受到严格控制； 当制剂呈片剂形式时，制剂在物理上是稳定的，因为它表现出一种或多种以下 性质〇它并未受到显著的帽化/破边；〇它表现出贮存时的硬化趋势的减少；〇贮存时它不吸收显著量的水；和 制剂在化学上是稳定的，因为化合物(I)的水解降解水平低。因此，本发明的一方面提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的 药用组合物。本文涉及“甘露醇和/或微晶纤维素”时，在本发明的一个方面，这涉及完全不带 微晶纤维素的甘露醇。在本发明的另一方面，这涉及微晶纤维素且无甘露醇。在本发明的 另一方面，这涉及甘露醇和微晶纤维素两者。在本发明的另一方面，提供包含化合物(I)、甘露醇和微晶纤维素的药用组合物， 其中甘露醇微晶纤维素的重量比为约10 1-约1 2。例如，甘露醇对微晶纤维素的 重量比为约10 1-约1 1。在另一个实施方案中，甘露醇对微晶纤维素的重量比为约 8 1-约2 1。在又一实施方案中，甘露醇对微晶纤维素的重量比为约7 1-约5 1。 例如，甘露醇对微晶纤维素的重量比为约6 1。如欧洲药典(PhEur)中所描述的那样，微晶纤维素指“纤维素，微晶”。根据本发明 的组合物可采用适用于药用组合物诸如片剂的任何微晶纤维素。在一个实施方案中，可通 过比表面积，例如，对安慰剂片剂1. 21-1. 30m2/g和对含有化合物(I)的片剂1. 06-1. 12m2/ g，界定微晶纤维素的级别。在另一个实施方案中，微晶纤维素的平均粒径介于约40-约 120 μ m,例如，约50-约100 μ m的范围。在特定实施方案中，微晶纤维素的平均粒径为约 50 μ m。在另一个特定实施方案中，微晶纤维素的平均粒径为约100 μ m。微晶纤维素的堆密 度合适地为(在掺入组合物之前)约0. 25-约0. 38g/cm3。例如，在一个实施方案中，堆密 度为约0. 26-约0. 31g/cm3。在另一个实施方案中，堆密度为0. 28-约0. 33g/cm3。在一个 实施方案中，在掺入根据本发明的组合物之前，微晶纤维素基本不含水分(例如，含有少于 3、2或重量水)。在另一个实施方案中，在掺入组合物之前，微晶纤维素含有约3-6%， 例如，约5%重量的水。如本文所用的微晶纤维素也可指以商标名Avicel (ex FMC公司) 出售的微晶纤维素。在一个实施方案中，微晶纤维素是Avicel PH-101。在另一个实施方案中，微晶纤维素是Avicel PH-102。还研究作为选择的崩解剂。与交联聚乙烯吡咯烷酮相比，发现用作崩解剂的交联 羧甲基纤维素钠(描述于PhEur中)产生更低水平的杂质。在一方面，药用组合物还含有一种或多种崩解剂。在另一方面，药用组合物还含有 一种崩解剂。在另一方面，药用组合物还含有交联羧甲基纤维素钠。可采用适用于药物制 剂的任何级别的交联羧甲基纤维素钠，例如，Ac-Di-Sol (FMC公司)。在一方面，药用组合物还含有一种或多种粘合剂。适用的粘合剂包括，例如，乳糖、 淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、甲基纤维素、羧甲基纤维 素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮(copolyvidone)、明胶、聚 乙烯吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯烷酮)和藻酸钠。在另一方面，药用组合物还含有一种选 自乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、甲基纤维素、羧 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、明胶、聚乙烯基 吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮)和藻酸钠的粘合剂。在另一方面，药用组合物还含有聚乙烯 吡咯烷酮。懂技术的读者会理解，片剂中的组分可起多种作用。例如，在某些实施方案中，微 晶纤维素可作为粘合剂和/或崩解剂以及填料起作用。尤其是，其中涉及到“聚乙烯吡咯烷酮”时，它表示合成的可溶于水的由N-乙烯基 吡咯烷酮组成的均聚物(也称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙 烯吡咯烷酮；或PVP)。可得到不同分子量的各种级别的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮 的级别往往由K值表示，其自稀释溶液粘度测量来计算并用来表示聚合程度或分子大小。 低K值表示低分子量，而高K值表示高分子量。例如，K-12级聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量 约为 4000，K-17 约为 10，000,K-26 约为 34，000,Κ30 约为 49，000 和 Κ-29/32 约为 58，000。 在本发明的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮为Κ30级。在另一个实施方案中，聚乙烯吡咯 烷酮为聚乙烯吡咯烷酮Κ29/32(例如，PlasdoneTMK29/32)。在另一个实施方案中，聚乙烯吡 咯烷酮为 Kollidon K30。一方面，药用组合物还含有一种或多种润滑剂。适用的润滑剂包括，例如，硬脂酸 镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂基 富马酸钠。另一方面，药用组合物还含有一种选自硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑 石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂基富马酸钠的润滑剂。另一方面，药 用组合物还含有硬脂酸镁。在一方面，药用组合物含有2-40%重量的化合物(I)。例如，它含有2-25%重量 的化合物(I)。在一个实施方案中，组合物含有2-20%重量的化合物(I)。尤其是，它含有 4. 5-8. 5%重量的化合物(I)。根据本发明的组合物，诸如，胶囊剂或片剂，合适地含有IOmg 化合物(I)。在另一方面，组合物，诸如，胶囊剂或片剂，含有15mg化合物(I)。另一方面，药用组合物含有50-95%重量的填料。另一方面，组合物含有82-85% 重量的填料。尤其是，它含有84-88%重量的填料。在一方面，填料是甘露醇。在另一方面，填料是微晶纤维素。在另一方面，填料是 甘露醇和微晶纤维素。在一个实施方案中，组合物含有约65-75%重量，例如，约71-74%重 量的甘露醇。在另一个实施方案中，组合物含有约10-15%重量，例如，约12-13%重量的微晶纤维素。尤其是，组合物含有12. 5-16. 5%重量的微晶纤维素。在另一个实施方案中，组 合物含有约65-75%重量的甘露醇和约10-15%重量的微晶纤维素。另一方面，药用组合物含有1-5%重量的崩解剂。尤其是，它含有2. 5-3. 5%重量 的崩解剂。另一方面，药用组合物含有1-5%重量的粘合剂。尤其是，它含有2. 5-3. 5%重量 的粘合剂。典型地，一种或多种润滑剂将以0. 5-2. 5%重量，尤其是0. 75_2%重量和特别是 0. 75-1.25%重量的量存在。一方面，本发明涉及药用组合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；和· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纤维素。另一方面，本发明涉及药用组合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纤维素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交联羧甲基纤维素钠；· 2. 5-3. 5%重量的量的一种或多种粘合剂；和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 75-1. 25%重量)的量的一种或多种润滑剂。另一方面，本发明涉及药用组合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纤维素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交联羧甲基纤维素钠；· 2. 5-3. 5%重量的量的一种或多种粘合剂；和· 0.75-2.0%重量(例如，0.75-1. 25%重量)的量的硬脂酸镁。另一方面，本发明涉及药用组合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纤维素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交联羧甲基纤维素钠；· 2. 5-3. 5%重量的量的聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon K-30或Plasdone K29/32)；和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 75-1. 25%重量)的量的一种或多种润滑剂。另一方面，本发明涉及药用组合物，其包含· 4. 5-8. 5%重量的量的化合物(I)；· 71-76%重量(例如，71. 5-75. 5%重量)的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纤维素；· 2. 5-3. 5%重量的量的交联羧甲基纤维素钠；
· 2. 5-3. 5%重量的量的聚乙烯吡咯烷酮(例如，Kollidon K-30或Plasdone K29/32)；和· 0.75-2.0%重量(例如，0.75-1. 25%重量)的量的硬脂酸镁。如所理解的那样，本文中，以组合物的％重量的组分描述组合物，组合物的全部组 分的％重量的总和为100%。在又一方面，如本文所述的那样，本发明涉及通过直接压制或湿法造粒制备的药 用组合物。可通过造粒，尤其是，湿法造粒或直接压制，制备本文所述的片剂。在直接压制方法中，药物、可压缩的填料和其它成分(如果需要)被混合成均质组 合物，再于压片机中经压制生产片剂。必须就粒径分布、密度、物理形式，仔细选择用于直接 压制工艺的所有原料，以避免在混合期间的离析(segregation)并确保适用的流动和压缩 性质。这类性质也可经造粒赋予，造粒是一种工艺，通过它原始微粒(粉末)被粘合形成 称为颗粒的更大的多微粒体(multiparticulate entities)。造粒通常在最初的干混合粉 末状成分之后开始，以便通过混合实现各成分的相当均勻的分布。造粒方法可分为两种类 型，利用液体形成颗粒的湿造粒法和不用液体的干法。湿法造粒涉及混合要造粒的作为干混合物的各组分(例如，化合物(I)、稀释剂、 崩解剂和任选的粘合剂)。再采用造粒液体聚集干混合物，形成颗粒。在造粒过程中，向干 混合物加入足够的造粒液体，形成颗粒，例如，造粒期间向干混合物加入10-50%重量，合适 地15-25%重量的造粒液体。造粒液体可含有溶剂，其可经干燥除去的，该溶剂为无毒性的。 然而，适用的造粒液体是水。可单独或与粘合试剂(粘合剂)一起采用造粒液体，以确保在 干燥状态下的微粒粘合。粘合剂可作为粘合剂溶液(作为造粒液体的一部分)或作为与原 始粉末微粒混合的干原料(作为干混合物的一部分)而被加入系统中。以某种方式，例如， 通过造粒期间，将液体喷雾至粉末上，合适地将造粒液体加至干粉混合物中，在混合物中得 到基本均勻的液体含量。湿法造粒机是熟知的，任何适用的造粒机都可用来形成湿颗粒。有 三种主要类型的湿法造粒机，剪切造粒机(诸如，行星式搅拌机)、高剪切搅拌机造粒机(诸 如，Vector、Fielder 或 Diosna)和流化床造粒机(诸如，Aeromatic 或 Glatt)。湿法造粒后，可使所生成的湿块通过粗筛(例如，9mm目)，以除去造粒期间形成的 任何大块。采用适用的干燥方法，诸如流化床干燥，将颗粒干燥至合适的水分含量，典型地 低于2%重量水。再任选碾磨所生成的颗粒，得到更均勻的粒径分布。在干造粒方法中，原始粉末微粒在压力(或挤压)下聚集。有两个主要过程重载 片剂压制剂制备大片剂(也称为块)，或者在两个辊之间挤压粉末微粒，生成原料片或‘带 (ribbon)’(称为辗压过程)。在两种情况中，采用适用的辗磨技术，辗磨经压紧的原料，生 成颗粒状原料。可再于标准的片剂挤压机中压制颗粒，生成片剂。在造粒后，颗粒可用于胶囊组合物或压制形成片剂。为适于形成片剂，可使颗粒与 润滑剂混合，再压制成片剂。然后可如本文所述的那样，将适用的包衣应用于片剂。—方面，如本文所述的那样，提供经直接压制工艺制备的适用于口服的药用组合 物。另一方面，如本文所述的那样，提供经湿法造粒工艺制备的适用于口服的药用组 合物。
另一方面，如本文所述的那样，提供经干造粒工艺制备的适用于口服的药用组合 物。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一 起的化合物(I)的药用组合物。在本发明的这个湿法造粒工艺方面，本发明人发现，当采用湿造粒级甘露醇时，制 备出软、易碎的片剂。然而，当在本文所述的湿法造粒工艺中采用直接压片级甘露醇时，可 避免这个难题。在本发明的又一特征中，本发明人已经发现，采用直接压片级甘露醇，通过湿法造 粒和直接压制工艺，他们能够制备满意批次的优选组合物。可通过喷雾干燥工艺，在建立颗粒状宏观结构的同时，使甘露醇结晶成针状微观 结构，制备“直接压片级甘露醇”，例如，MerckChemicals公司提供的ParteckTMM级的甘露 醇。直接压片级甘露醇的平均粒径合适地为约150-350 μ m，例如，200-300 μ m。直接压片级 甘露醇的堆密度合适地为约0. 45-0. 50g/ml。喷雾干燥制备的直接压片级甘露醇的实例包 括 Parteck M200、Parteck M300、Pearlitol SD200 或 Mannogem EZ。在本发明的一个 实施方案中，甘露醇是ParteckTMM200。“湿造粒级甘露醇”通常比直接压片级甘露醇具有更具颗粒状微粒的形状。湿造粒 级甘露醇的平均粒径合适地介于约200-300 μ m范围。例如，Roquette Freres S. A.提供 的PearlitolTM160C包括具有160微米平均直径的立方晶体。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一 起的化合物(I)的药用组合物，其中在湿法造粒工艺中采用直接压片级甘露醇。另一方面，本发明涉及通过湿法造粒工艺制备的包含与甘露醇和/或微晶纤维素 一起的化合物(I)的药用组合物，其中在湿法造粒工艺中采用直接压片级甘露醇。在经湿法造粒制备包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的组合物 中，特别采用直接压片级甘露醇。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的药用组合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂和润滑剂。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的药用组合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂和硬脂酸镁。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的药用组合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的药用组合物，它包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。另一方面，本发明涉及经湿法造粒工艺得到的药用组合物，其包含化合物(I)、甘 露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和粘合剂的湿颗粒。另一方面，本发明涉及通过湿法造粒工艺得到的药用片剂组合物，该方法包括(i)化合物⑴、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和粘合剂的湿法造粒；(ii)使所生成的颗粒与润滑剂混合；和(iii)将来自步骤(ii)的混合物压制成片剂。在这些实施方案中，可采用本文所述的任何甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂和润滑剂。在特定实施方案中，甘露醇是直接压片级甘露醇，诸如Parteck M200。一方面，药用组合物呈固体剂型，诸如，片剂或胶囊剂。另一方面，药用组合物呈片 剂形式。在本发明的又一特征中，组合物为被设计用于立即释放的片剂形式。如前文所述 的那样，给药后，即释片剂将合适地快速崩解。例如，典型地以约3-15分钟和典型地5-8分 钟的体外溶解时间表示。根据本发明的又一方面，提供根据本发明的药用组合物的制备方法，包括使化合 物(I)和甘露醇和/或微晶纤维素混合，形成混合物，成为单位剂型，诸如片剂或胶囊剂。在该方法的一个实施方案中，在混合化合物(I)和甘露醇和/或微晶纤维素(和 在需要时的其它任选成分，诸如，如前文所述的粘合剂和崩解剂)后，混合物被造粒，并形 成适用的单位剂型。适用的造粒方法如前文所述。例如，可如前文所述，将混合物湿法制粒。 当粘合剂用于组合物时，粘合剂如PVP可在造粒前作为干粉末掺入混合物中。或者，粘合剂 可作为带湿造粒液体的溶液或分散液加入。造粒后，如前文所述，干燥和辗磨颗粒，并例如 压制成片剂。合适地，以如下文所述的保护化合物(I)免于光降解的方式提供组合物。例 如，当组合物呈片剂形式时，所提供的片剂带有如下文所述的光保护包衣。因此，本发明的又一方面，提供根据本发明的药用即释片剂组合物的制备方法，其 包括(i)使化合物(I)和甘露醇和/或微晶纤维素混合；(ii)对步骤(i)中形成的混合物制粒，形成颗粒；(iii)任选辗磨颗粒；(iv)使颗粒与润滑剂混合；和(ν)压制颗粒成片剂。另外的赋形剂，如崩解剂和粘合剂可包含在如前文所述的方法步骤(i)中的混合 物中并在实施例中说明。在特定实施方案中，造粒步骤(ii)是如前文所述的湿法造粒。当造粒步骤(ii) 是湿法造粒时，颗粒适于在辗磨(如进行的话)前干燥，随后压制成片剂。在制备药用即释片剂组合物的方法的又一实施方案中，该方法进一步包括对来自 步骤(ν)的片剂用薄膜包衣进行包衣。化合物(I)存在某些晶体形式。在本发明的特定方面，化合物(I)以晶体形式存 在，在剑桥晶体学数据库中被称为1型。[N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1，3， 4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺(ZD4054型1)。晶体学报，E章结构报道在线 (2004)，E60(10)，ol817-ol819]。另一方面，本发明涉及如上定义的药用组合物，其中的化合物(I)呈晶体形式。在又一方面，本发明涉及如前文所定义的包含基本上为1型的化合物(I)的药用 组合物。基本上为1型指，存在大于95%的1型。尤其是，存在大于96%的1型。尤其是， 存在大于97%的1型。尤其是，存在大于98%的1型。尤其是，存在大于99%的1型。尤 其是，存在大于99. 5%的1型。尤其是，存在大于99. 8%的1型。如前文所述的那样，当组合物呈片剂形式时，片剂适于用薄膜包衣。我们已经发现，经相对于片芯重量的2. 3%到至多约3. 25%的水平的非染色(白色)薄膜包衣所包被 的片芯，在暴露于光后，表现出化合物(I)的化学降解。以相对于片芯重量的3. 5%水平 的薄膜包衣，包括氧化铁颜料包衣的片芯，在暴露于光后，未表现出显著的化学降解。与 采用含有二氧化钛的白色薄膜包衣相比，以更低水平的含有氧化铁颜料的薄膜包衣料进 行包衣，可减少化合物(I)的光降解。在本发明的一个实施方案中，组合物呈用包衣，合 适地包含氧化铁的薄膜包衣料包衣的片剂形式。在这个实施方案中，氧化铁合适地以约 0. 025-0. 075%重量的片剂，例如约0. 05%重量的片剂出现。可采用例如市售得到的包衣， 如Colorcon公司提供的欧巴代 薄膜，应用氧化铁包衣。包含染色(尤其是，米色)薄膜包衣的化合物(I)的制剂满足后期药物开发中的 药用固体剂型的需要，因为光介导的降解水平低，制剂在化学上是稳定的。一方面，药用组合物是具有包含一种或多种着色剂的包衣的片剂。另一方面，药用 组合物是具有包含三种着色剂的包衣的片剂。另一方面，药用组合物是具有包含氧化铁颜 料的包衣的片剂。另一方面，药用组合物是带有包含氧化铁颜料的包衣的片剂。另一方面， 药用组合物是带有包含氧化铁黄、氧化铁红和氧化铁黑的包衣的片剂。含有氧化铁颜料的 包衣是可市售的，例如，欧巴代灰(Colorcon 03B27164)，它可作为含水溶液或混悬液应用 于片剂。一方面，药用组合物是具有例如，介于1-10%之间，如2和10%重量的片芯重量， 例如，3-6%重量的片芯重量的重量的包衣片剂。尤其是，包衣重量为3-4%重量的片芯重 量。在另一个实施方案中，包衣重量为约1-约2%重量的片芯重量。一方面，药用组合物是带有包含一种或多种薄膜成形剂的包衣的片剂。另一方面， 药用组合物是带有包含一种薄膜成形剂的包衣的片剂。另一方面，药用组合物是带有包含 可溶于水的薄膜成形剂，如羟丙基甲基纤维素，例如，羟丙甲纤维素2910(PhEur中定义的) 的包衣的片剂。一方面，药用组合物是带有包含一种或多种遮光剂的包衣的片剂。另一方面，药用 组合物是带有包含一种遮光剂的包衣的片剂。另一方面，药用组合物是带有包含二氧化钛 的包衣的片剂。一方面，药用组合物是带有包含一种或多种增塑剂的包衣的片剂。另一方面，药用 组合物是带有包含一种增塑剂的包衣的片剂。另一方面，药用组合物是带有包含聚乙二醇 增塑剂，例如，聚乙二醇400 (PhEur中定义的)的包衣的片剂。片剂包衣可采用本领域熟知的常规方法进行，例如，以锅式涂布机(pan coater) 包衣。可通过喷雾薄膜成形剂、遮光剂、增塑剂和着色剂的含水悬液至片芯上，施加薄膜包 衣。另一方面，本发明涉及包含式(I)化合物的药用组合物，它是带包含氧化铁黄、氧 化铁红和氧化铁黑的包衣的片剂。另一方面，本发明涉及包含式(I)化合物的药用组合物，它是带有包含羟丙甲纤 维素2910、二氧化钛、聚乙二醇400、氧化铁黄、氧化铁红和氧化铁黑的包衣的片剂。另一方面，本发明涉及包括包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的式(I)化合物 的片芯和包含氧化铁黄、氧化铁红和氧化铁黑的包衣的片剂。另一方面，本发明涉及包括包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的式(I)化合物
14的片芯和包含羟丙甲纤维素2910、二氧化钛、聚乙二醇400、氧化铁黄、氧化铁红和氧化铁 黑的包衣的片剂。另一方面，包衣含有50-75%重量的薄膜成形剂。尤其是，它含有60. 5-64. 5%重 量的薄膜成形剂。另一方面，包衣含有20-40%重量的遮光剂。尤其是，它含有27. 5-31. 5%重量的 遮光剂。另一方面，包衣含有5-20%重量的增塑剂。尤其是，它含有4. 5-8. 5%重量的增塑 剂。另一方面，包衣含有0.5-10%重量的着色剂。尤其是，它含有1-2%重量的着色 剂。另一方面，包衣含有0. 025-0. 075%重量的氧化铁颜料。另一方面，包衣含有0. 025-0. 075%重量的氧化铁颜料和0. 8-1. 2%重量的二氧 化钛。例如，包衣含有约0. 05%氧化铁和约重量的二氧化钛，其中的重量是相对于包衣 所应用的片芯重量的％重量。一方面，本发明涉及包含片芯和包衣的药用组合物，其中的片芯包含· 4. 5-8. 5%重量的芯的量的化合物(I)；· 71. 5-75. 5%重量的芯的量的甘露醇；和· 10. 5-14. 5%重量的芯的量的微晶纤维素；和其中片芯上的包衣包含· 0. 75-1. 75%重量的包衣的量的氧化铁黄；· 0. 1-0. 6%重量的包衣的量的氧化铁红；和· 0. 06-1%重量的包衣的量的氧化铁黑。另一方面，本发明涉及包括包含式(I)化合物的芯和包含以下的包衣的药用组合 物· 60. 5-64. 5%重量的量的可溶于水的薄膜成形剂，诸如，羟丙甲纤维素2910 ；· 27. 5-31. 5%重量的量的二氧化钛；· 4. 5-8. 5%重量的量的聚乙二醇增塑剂，诸如，聚乙二醇400 ；· 0.75-1. 75%重量的量的氧化铁黄；· 0. 1-0. 6%重量的量的氧化铁红；和· 0. 06-1%重量的量的氧化铁黑；其中的重量是包衣的％重量。另一方面，本发明涉及包括包含式(I)化合物和甘露醇与任选的微晶纤维素的芯 和包含以下的包衣的药用组合物· 60. 5-64. 5%重量的量的可溶于水的薄膜成形剂，诸如，羟丙甲纤维素2910 ；· 27. 5-31. 5%重量的量的二氧化钛；· 4. 5-8. 5%重量的量的聚乙二醇增塑剂，如聚乙二醇400 ；· 0.75-1. 75%重量的量的氧化铁黄；· 0. 1-0. 6%重量的量的氧化铁红；和· 0. 06-1%重量的量的氧化铁黑；其中的重量是包衣的％重量。在另一方面，本发明涉及包含片芯和包衣的药用即释片剂组合物，其中的片芯包含· 6. 0-8. 0%重量的片芯的量的式(I)化合物；· 72. 0-75. 0%重量的片芯的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的片芯的量的微晶纤维素；· 2. 5-4. 5%重量的片芯的量的交联羧甲基纤维素钠；和·2. 5-4. 5%重量的片芯的量的PVP(例如，Kollidon K30或Plasdone K29/32)； 和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 8-1. 75%重量)的量的润滑剂(例如，硬脂酸镁)；且其中片芯上的包衣包含氧化铁颜料，和其中的包衣以3-6%重量的片芯的量存 在。在另一方面，本发明涉及包含片芯和包衣的药用即释片剂组合物，其中的片芯包 含· 6. 0-8. 0%重量的片芯的量的式(I)化合物；· 72. 0-75. 0%重量的片芯的量的甘露醇；· 10. 5-14. 5%重量的片芯的量的微晶纤维素；· 2. 5-4. 5%重量的片芯的量的交联羧甲基纤维素钠；和· 2. 5-4. 5%重量的片芯的量的 PVP(Collidon_K30 或PlasdoneK29/32 适用)；和· 0. 75-2. 0%重量(例如，0. 8-1. 75%重量)的量的润滑剂(例如，硬脂酸镁)；和其中片芯上的包衣包含· 60. 5-64. 5%重量的包衣的量的可溶于水的薄膜成形剂，诸如，羟丙甲纤维素 2910 ；· 27. 5-31. 5%重量的包衣的量的二氧化钛；· 4. 5-8. 5%重量的包衣的量的聚乙二醇增塑剂，如聚乙二醇400 ；· 0. 75-1. 75%重量的包衣的量的氧化铁黄；· 0. 1-0. 6%重量的包衣的量的氧化铁红；和· 0. 06-1%重量的包衣的量的氧化铁黑。在该实施方案中，包衣适于以2. 5-5%重量的片芯，例如，约3. 5%重量的片芯的
量存在。在本发明的又一方面，提供用作药物的药用组合物，它包含与甘露醇和/或微晶 纤维素一起的化合物(I)。因此，根据本发明的这一方面，提供用于治疗温血动物例如人的癌症的药用组合 物，它包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)。根据本发明的另一个特征，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物 (I)的药用组合物在治疗温血动物例如人的癌症的药物制备方面的用途。根据本发明的这方面的又一特征，提供治疗癌症的方法，它包括给予温血动物例 如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，针对减少温血动物例如人的癌细胞的异常增殖或介导癌细胞 分化，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药
16用组合物在制备减少温血动物例如人的癌细胞的异常增殖或介导癌细胞分化的药物中的 用途。本发明的另一方面，提供减少癌细胞的异常增殖或介导癌细胞分化的方法，它包 括给予温血动物例如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用 组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物，用于介导温血动物例如人的癌细胞凋亡。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在制备介导温血动物例如人的癌细胞凋亡的药物中的用途。本发明的另一方面，提供介导癌细胞凋亡的方法，它包括给予温血动物例如人有 效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物，用于在温血动物例如人的供应癌细胞的血管中抗血管生成药(angiogenic)和 血管靶向药。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在制备用于在温血动物例如人的供应癌细胞的血管中抗血管生成和血管靶向剂 的药物中的用途。本发明的另一方面，提供向供应癌细胞的血管提供抗血管生成和血管靶向剂的方 法，且包括给予温血动物例如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物 (I)的药用组合物。就术语“血管靶向药剂”而言，要理解包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合 物(I)的药用组合物的作用部位应在脉管系统本身而不在肿瘤上。本发明的另一方面，提供作为温血动物例如人的抗血管生成剂的包含与甘露醇和 /或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在制备用于在温血动物例如人中作为抗血管生成剂的药物制备中的用途。本发明的另一方面，提供产生抗血管生成作用的方法，它包括给予温血动物例如 人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供作为温血动物例如人的骨转移瘤抑制剂和侵入抑制剂的 包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在作为温血动物例如人的骨转移瘤抑制剂和侵入抑制剂的药物制备方面的用途。本发明的另一方面，提供抑制骨转移瘤和抑制侵入的方法，它包括给予温血动物 例如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供作为温血动物例如人的骨转移瘤抑制剂的包含与甘露醇 和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在作为温血动物例如人的骨转移瘤抑制剂的药物制备方面的用途。本发明的另一方面，提供抑制骨转移瘤的方法，它包括给予温血动物例如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供预防温血动物例如人的骨转移瘤的包含与甘露醇和/或 微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在制备预防温血动物例如人骨转移瘤的药物制备方面的用途。本发明的另一方面，提供预防骨转移瘤的方法，它包括给予温血动物例如人有效 量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供治疗温血动物例如人的骨转移瘤的包含与甘露醇和/或 微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在治疗温血动物例如人的骨转移瘤的药物制备方面的用途。本发明的另一方面，提供治疗骨转移瘤的方法，它包括给予温血动物例如人有效 量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的又一方面，如本文所述的那样，提供对骨转移瘤的抑制、治疗和/或预 防，其中的骨转移瘤是由于肾、甲状腺、肺、乳房或前列腺癌的结果。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物，用于预防或治疗温血动物例如人的与升高的内皮缩血管肽-1生成有关的疼痛。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在预防或治疗温血动物例如人的与升高的内皮缩血管肽-ι生成有关的疼痛的药 物制备方面的用途。本发明的另一方面，提供治疗与升高的内皮缩血管肽-1生成有关的疼痛的方法， 它包括给予温血动物例如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的 药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物，用于预防或治疗温血动物例如人的疼痛。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在预防或治疗温血动物例如人的疼痛的药物制备方面的用途。本发明的另一方面，提供治疗疼痛的方法，它包括给予温血动物例如人有效量的 包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物，用于预防或治疗温血动物例如人的与ETa受体刺激有关的疼痛。本发明的另一方面，提供包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物在预防或治疗温血动物例如人的与ETa受体刺激有关疼痛的药物制备方面的用 途。本发明的另一方面，提供治疗与ETa受体刺激有关的疼痛的方法，它包括给予温血 动物例如人有效量的包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物。当提及癌症时，尤其是指食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因瘤、 神经母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳房癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺 癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、和小细胞肺癌(SCLC)-胃癌、头颈癌、肾癌、淋巴瘤和白血病。更具体地，它指前列腺癌。另外，更具体地，它指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳 房癌。另外，更具体地，它指前列腺癌、NSCLC、卵巢癌、膀胱癌、胃癌和/或乳房癌。另外， 更具体地，它指前列腺癌、NSCLC、卵巢癌、膀胱癌和/或胃癌。另外，更具体地，它指前列腺 癌、NSCLC、卵巢癌和/或膀胱癌。另外，更具体地，它指SCLC。另外，更具体地，它指NSCLC。 另外，更具体地，它指结肠直肠癌。另外，更具体地，它指卵巢癌。另外，更具体地，它指乳房 癌.而且，更具体地，它指膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、子宫颈癌和/或肾癌。另外，它指 子宫内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、直肠和/或脑癌。本发明的另一个方面，癌症并非黑素 瘤。在本发明的另一个实施方案中，特别是癌症处于转移状态，和更特别是，癌症产生骨转 移瘤。在本发明的又一实施方案中，癌症特别处于转移状态，和更特别地，癌症产生皮肤转 移。在本发明的又一实施方案中，癌症特别处于转移状态，更特别地，癌症产生淋巴转移。在 本发明的又一实施方案中，癌症处于非转移状态。应理解，当癌症处于转移状态时，包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物 (I)的药用组合物通过预防、治疗和抑制转移在原发肿瘤部位和转移部位均起作用。根据本发明的组合物可单独用于治疗癌症。作为选择，也可与如W02004/035057、 W02005/023264和W02006/056760中所述的治疗癌症的某些抗癌药物联合使用根据本发明 的组合物。例如，根据本发明的组合物可与多西他赛联合用于治疗无症状或轻微疼痛症状 的患者的抗激素性前列腺癌，尤其是，转移性抗激素性前列腺癌，更特别是转移性抗激素性 前列腺癌。在本发明的一个方面，当提及疼痛时，这是指与升高的内皮缩血管肽-1水平有关 的疼痛。在本发明的另一方面，它是指与ETa受体刺激有关的疼痛，ETa受体刺激来自其中 已经发生ETb向下调节而导致异常ETa刺激和/或内皮缩血管肽-1水平升高的情况。尤其 是，这是涉及到癌症的疼痛。更特别地它是涉及前列腺癌的疼痛。此外，期望包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物用于 治疗和/或预防不同来源和起因的疼痛，包括急性及慢性疼痛状态。实例有化学、机械、放 射(包括晒伤)、热(包括烧伤)、感染或炎性组织损伤或癌症所导致的疼痛、术后疼痛、产 后疼痛、与关节疾病(如类风湿性关节炎和骨性关节炎)有关的疼痛、与牙科疾病(如龋齿 和牙龈炎)有关的疼痛、筋膜痛和下腰痛、与骨疾病(如骨质疏松症、恶性高钙血症和佩吉 特氏病)有关的疼痛和与运动损伤和扭伤有关的疼痛。也可用包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物治疗或预 防中枢或外周源的神经性疼痛疾病。这些疼痛疾病的实例是与三叉神经痛有关的疼痛、与 疱疹后神经痛(PHN)有关的疼痛、与糖尿病的单/多发性神经病有关的疼痛、与神经创伤有 关的疼痛、与脊髓损伤有关的疼痛、与中枢性中风后有关的疼痛、与多发性硬化有关的疼痛 和与帕金森氏病有关的疼痛。也可用包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药用组合物治疗或预 防例如由溃疡、痛经、子宫内膜炎、肠易激惹综合征、消化不良等引起的内脏源的其它疼痛 状态。本发明的又一方面是采用包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起的化合物(I)的药 用组合物经口治疗神经性疼痛或中枢性疼痛状态。应理解，本文所述的用途和治疗方法可采用包含与甘露醇和/或微晶纤维素一起
19的化合物(I)的任何上述组合物。通用实骑原料 1PhEur 欧洲药典，第5版(欧洲药品质量理事会)2007。2USP-NF:美国药典30/国家处方集25 (美国药典大会)2007。3JP:日本药典，第15版，英文版(日本药典协会)2006。4薄膜包衣可作为专利精料(例如，Opadry，产品识别号03B27164)或粉末混合物 提供，其在作为片芯的含水悬液采用之前需要在纯水中重新构成。硬度用型号6D Schleimiger硬度测试机或相当的设备，根据欧洲药典(片剂的抗压溃 性)中所述的程序，进行硬度测试，除非所测试片剂的数值如片中所述的那样。沿着其直径 测量各片剂的硬度。以千克力(kp)报告平均‘硬度’。崩解时间根据欧洲药典中所述的程序，无盘，采用水作为介质，测出崩解时间。以分钟 (min.)报告崩解时间。化合物(I)试验和杂质采用高效液相色谱HPLC确定化合物(I)、化合物(I)甲酰基酰胼和总杂质含量。 如下表1中的梯度序列界定的那样，将IOyL试样注入包含呈900 100 2(洗脱液
21A)/400 600 2(洗脱液B)的比例的水/乙腈/甲酸的流动相中。采用1 1乙腈水作为萃取溶剂，通过从已知重量的细微研磨的片剂萃取，制备 用于杂质测定的溶液，随后经0. 45微米PTFE过滤器过滤，使化合物(I)在测试溶液中的目 标浓度为0. 25mg/mL0表1梯度序列_化合物(I)试验和杂质 流动相以在零时间的100 %洗脱液A开始，再逐渐和线性地增加洗脱液B的比例修 饰组成，使50分钟后，移动相包含100%洗脱液B。维持该组组成1分钟，然后恢复为100% 洗脱液A，以再平衡柱。采用充满具有3. 5 μ m粒径的Waters Symmetry C8不动静止相的15cm长χ 4. 6mm 内径的柱，进行杂质分离。流动相流速为1. OmL/分钟，温度控制在25°C，通过比较采用可变 波长的紫外检测器测量出的254nm下的吸光率和外部化合物(I)参照标准的吸光率，确定 杂质浓度。溶出度采用具有900mL pH 7. 8的0. IM磷酸盐缓冲液作为溶出介质，和50rpm搅拌器速 度的装置2，根据美国药典(USP)的通用程序，确定溶出度。在15、30和45分钟，提取IOml 溶出介质，经0.45 μ m PTFE过滤器过滤，弃去前2ml滤液。除在等梯度条件下采用比例 为700 300 2的水乙腈正磷酸作为流动相实施该方法外，采用类似于上述的HPLC 程序测量溶液中的化合物(I)的量。试样体积为50 μ L，静止相为Jones Chromatography Genesis C 18，流动相流速为1. 5mL/分钟，温度控制在40°C，且测量波长为224nm。易碎性20片片剂被准确称重，并放置在转鼓(Copley TA-10或相当型号)中。旋转鼓100 次，取出片剂。自片剂除去松散粉尘，再称重片剂。以质量损失表示易碎性，它被计算为最 初质量的百分率。实验和结果在以下结果和表中，其中标明“ND”的，应理解这是指低于所用方法的检测极限的值。实施例1化合物(I)被迫降解研究如表2中所示，在室内暗处和升高的温度下经24小时时间，和如表3中所示，室温 (RT)下暴露于光经2小时时间，在被迫降解(forceddegradation)研究中，研究在含水缓冲 溶液中的最初浓度0. 5mg/mL下的化合物(I)药用物质的稳定性。结果概述于表2和3中。 表2和3中的“ND”指“未检测出”
表2化合物⑴被迫降解研究(0. 5mg/mL溶液)(避光溶液) 表3化合物(I)被迫降解研究(室温下暴露于光的溶液)
pH1.2pH3.0pH 7.2pH 11.0化合物(I)，%w/w (最 初/24小时)98.82/82.3399.39/95.7698.78/97.0499.91/98.66化合物(I)甲醜基醜胖， %w/w (最初/24小时)1.39/16.350.05/0.30ND/ND<0.05/0.15化合物(I)酰肼,％w/w (最初/24小时)ND/0.32ND/NDND/NDND/ND实施例2乳糖基片剂的稳定件研究采用表4中所示的制剂，采用湿法造粒、压制和薄膜包衣工艺，制备化合物(I)乳 糖基片剂。将各粉状成分(并非粘合剂和润滑剂)装入适用的搅拌器中并混合，生成均勻 分布的药用物质(化合物(I))。制备含水粘合剂溶液(聚乙烯吡咯烷酮)，进一步混合的 同时加至粉末中，直到形成合适的湿块。使湿块通过筛子过筛(目径9mm)，并将所生成的颗 粒干燥至适当的水份含量(低于2%重量)。将润滑剂加至干燥颗粒中，然后在混合前使其 通过合适的筛(目径1.4mm)。采用制片装置(采用旋转压片机，得到具有所需硬度、崩解 和外观的片剂)，将经混合的颗粒压制成片芯。再采用多孔鼓涂布器(例如，0’ hara涂布 器)，用薄膜包衣组分的含水悬液对经压缩d芯包衣。
表4活性片剂(10mg，乳糖一水合物填料) 如表5中所述，在制备后立即和在各种温度和相对湿度(RH)的条件下贮存一段时 间后，针对化合物(I)分析和杂质，测试这些片剂。表5稳定性数据概要_乳糖片剂 实施例3赋形剂适配件研究根据表示于表6的实验设计阵列(matrix)，评价可能的原料。表6实验设计阵列
对于各实验，采用以下制剂 表7用于赋形剂兼容性研究的片剂组成 采用类似于实施例2中所述的湿造粒法，采用湿法造粒、压制工艺制备用于本研 究的片芯。如表8中所示，在制备后立即和在各种温度和相对湿度(RH)条件下贮存一段时 间后，针对化合物(I)分析/杂质和溶出，测试这些片芯。表8赋形剂适配性研究结果概述 NB:表引用45分钟测出的溶出释放)。实施例4甘露醇/微晶纤维素制剂就其抗张强度和崩解时间，研究含有(i)甘露醇和(ii)甘露醇和微晶纤维素的安 慰剂片芯。实施例4i 采用甘露醇作为填料制备的安慰剂片芯表9安慰剂片剂制剂(甘露醇填料) 除了在干混合阶段加入呈粉末的粘合剂，和在湿混合阶段用水作为粒化介质之 外，采用类似于实施例2中所述的方法，通过湿法造粒和压制工艺，制备实施例4i中所述的 制剂。
26
棚列4ii :龍#_禾_膽佳碰浦編細麵術1表10安慰剂片剂(甘露醇/微晶纤维素填料) 除了在干混合阶段加入呈粉末的粘合剂，和在湿混合阶段用水作为粒化介质之 外，采用类似于实施例2中所述的方法，通过湿法造粒和压制工艺，制备实施例4ii中所述 的制剂。如表11中所示，在制备后立即，和在各种温度和RH条件下贮存4周后，测试得自 实施例4i和4ii的片芯的硬度和崩解时间。表11得自实施例i (表9中所述片剂)和实施例ii (表10中所述片剂)的安慰 剂片剂的稳定性数据概括
硬度(kp)
崩解时间(min.)
实施例5 制剂
IOmg片剂制剂示于表12。 表12活性片剂(10mg，甘露!
微晶纤维素填料)
27 例如，可采用以下湿法造粒工艺制备片剂在Vector GMX75高剪切混合机中使化合物(I) (1. 334kg)、甘露醇(Partek M200, Merck，14. 76kg)、微晶纤维素(Avicel PH101, FMC，2. 5kg)、交联羧甲基纤维素钠 (Ac-Di-Sol , FMC,600g)和聚乙烯吡咯烷酮(Plasdone K29/32, ISP，600g)混合在一起。 将水(4. 5kg，添加速度1. 2kg/分钟)喷入混合物中，混合物粒化约5分钟。在0’Hara 30/60 流化床干燥器中干燥颗粒(入口空气温度70°C，气流速度足以使颗粒床流化(fluidise)) 至水份含量< 2% w/w,并采用 Quadro Co mil 194 (筛目 0. 062 英寸(1. 6mm), 400rpm)辗 磨干燥的颗粒。合并以上四个部分，并加入800g硬脂酸镁。将80kg批次移至Pharmatech BV400 混合机中，搅拌混合物。再用IMA Kilian Synthesis500压片机(每小时80，000片片剂， 7.5kN压力)将混合物压成片剂(150mg压制重量、平滑、圆形、双凸7mm直径)。再采用 Manesty Premier200涂布机，用欧巴代灰(Colorcon 03B27164，315g/kg水溶液)对片剂包 衣。所施加的总包衣溶液相当于每团片芯35g/kg欧巴代。
也可在上述工艺中采用含水PVP代替水作为造粒液体制备片剂。15mg片剂制剂示于表12A中。表 12A 可采用类似于针对制备表12中所示的IOmg片剂的所述方法制备15mg片剂。对如表12中所述制备的米色薄膜包衣IOmg片剂的批次进行稳定性研究；结果概 述于表13中。表13甘露醇/微晶纤维素制剂的稳定性数据概要 实施例6甘露醇级别的比较可获得两种级别的用作片剂制备中的药用赋形剂的甘露醇湿造粒级，例如， Roquette Freres S. A.提供的Pearlitol C，和直接压制级，诸如，Merck化学公司提供的 Parteck M 。如表12中所述，采用甘露醇级加工三批次片芯，制备工艺如表14中所述。表14为比较甘露醇级别而制备的批次 采用直接压制工艺制备直接压制片剂。将化合物(I)和甘露醇筛入钵内，再于行 星式搅拌机中一起混合10分钟。再向钵中加入余下的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤 维素钠和聚乙烯吡咯烷酮K29/32，并进一步混合该混合物10分钟。再过筛加入硬脂酸镁， 并进一步混合混合物5分钟。再采用5. OKN目标压力将生成的混合物压制成片芯。用类似于实施例2中所述的方法制备采用湿法造粒制备的片剂。除了溶解介质为500mL pHl. 4氯化钠/盐酸缓冲液(0. 1M)和搅拌器速度为75rpm 之外，采用先前所述的程序确定三批片芯的物理性质并测量溶出。结果概述于表15中。表15比较甘露醇级别的各批次物理性能
硬度(kp)厚度(mm)溶出(45分钟后的％释放)易碎性(％)批次12.963.77N/A0.30批次25.403.9589.70.03批次38.893.9287.30.03 实施例7
制备包含与最终制剂(表12)中相同比例的化合物⑴和硬脂酸镁、含增加的粘 合剂和崩解剂含量(从3%至5% )、不含微晶纤维素(表16)和含从12. 5%增加到25%微 晶纤维素含量(表17)的两个实验批次。制备后立即，和于25 V /65% RH贮存16个月后 (表18)，测试所生成的片芯的硬度。表16含甘露醇填料的化合物(I)的制剂
权利要求
一种药用组合物，它包含N (3 甲氧基 5 甲基吡嗪 2 基) 2 (4 [1，3，4 噁二唑 2 基]苯基)吡啶 3 磺酰胺与甘露醇和/或微晶纤维素。
2.权利要求1要求的药用组合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡 嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4_噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺与甘露醇，但无微晶纤维
3.权利要求1要求的药用组合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡 嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4_噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺与微晶纤维素，但无甘露
4.权利要求1要求的药用组合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1， 3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺与甘露醇和微晶纤维素。
5.权利要求4要求的药用组合物，其中的甘露醇以65-75%重量的量存在，而微晶纤维 素以10-15%重量的量存在。
6.权利要求1-5中任一项要求的药用组合物，其还包含一种或多种粘合剂。
7.权利要求6要求的药用组合物，其中的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
8.权利要求6或权利要求7要求的药用组合物，其中的粘合剂以1-5%重量的量存在。
9.权利要求1-8中任一项要求的药用组合物，其还包含一种或多种崩解剂。
10.权利要求9中要求的药用组合物，其中的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
11.根据权利要求9或权利要求10的药用组合物，其中的崩解剂以1-5%重量的量存在。
12. 权利要求1-11中任一项要求的药用组合物，其还包含一种或多种润滑剂。
13.权利要求1-12中任一项要求的药用组合物，其中的N-(3-甲氧基-5-甲基吡 嗪-2-基)-2- (4- [ 1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺以2-20 %重量的量存在。
14.根据权利要求1的药用组合物，其包含 4. 5-8. 5%重量的量的N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4_[1，3，4-噁二 唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺； 71-76%重量的量的甘露醇； 10. 5-14. 5%重量的量的微晶纤维素； 2. 5-3. 5%重量的量的交联羧甲基纤维素钠； 2. 5-3. 5%重量的量的聚乙烯吡咯烷酮；和 0. 75-2. 0%重量的量的硬脂酸镁。
15.权利要求1-14中任一项要求的药用组合物，其还包括含有氧化铁颜料的包衣。
16.权利要求15要求的药用组合物，其中的包衣以包衣所应用的组合物的3-6%重量 的量存在。
17.权利要求1-16中任一项要求的药用组合物，其中的组合物是片剂。
18.权利要求17要求的药用组合物，其中的片剂是即释片剂。
19.权利要求1-18中任一项要求的药用组合物，其用作药物。
20.权利要求1-18中任一项要求的药用组合物，其用于治疗温血动物例如人的癌症。
21.权利要求1-18中的任一项要求的药用组合物在制备用于治疗温血动物例如人的 癌症的药物中的用途。
22.—种治疗癌症的方法，它包括给予温血动物例如人有效量的如权利要求1-18中任一项要求的药用组合物。
23.根据权利要求20或21的用途或根据权利要求22的方法，其中的癌症选自前列腺 癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌和胃癌。
24.根据权利要求20或21的用途或根据权利要求22的方法，其中的癌症是前列腺癌。
全文摘要
本发明描述一种药用组合物，它包含N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-[1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)吡啶-3-磺酰胺(即，齐泊腾坦或ZD4054)与甘露醇和/或微晶纤维素。
文档编号A61L9/20GK101896210SQ200880121039
公开日2010年11月24日 申请日期2008年10月9日 优先权日2007年10月12日
发明者A·J·戴, J·D·布利斯, K·J·伦农 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司