连接有碳的γ-分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：连接有碳的γ-分泌酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及由以下通式I表示的化合物的用途，说明书中提供了 Α,Χ 、 R6、R7、R8和R9的定义。式I的化合物可用于治疗与Y-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔 茨海默病。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和 行为稳定性。AD困扰着6%-10%的65岁以上人群，以及高达50%的85岁以上人群。AD 是导致痴呆的首要原因，也是继心血管疾病与癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还没 有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。AD的病因并不单一，不过已将其与某些危险因素相关联，包括(1)年龄，(2)家族 史，(3)以及头部创伤；其他因子包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神 经病理学病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样 肽的原纤维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β 淀粉样肽(A-beta、Abeta或Αβ)。据信其变体Aβ 1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块 的主要病原体。另一个变体为Αβ 1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白、β淀粉 样前体蛋白(beta-APP或APP)的蛋白酶解产物。已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与淀粉样前体蛋白(β-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者体内，已将晚发型AD与载脂蛋 白E(ApoE)基因的特定等位基因相关联；最近，发现α 2-巨球蛋白的突变可能与至少30% 的AD人群相关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的病理学表现。遗传 分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突变都会影响称为 Abeta肽(Αβ)(尤其是Αβ42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出，并且这些突变为 AD 的“淀粉样级联假说” (Tanziand Bertram, 2005，Cell 120，545 (Tanzi 与 Bertram,细胞 杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。Αβ肽的产生与AD病理学之间可 能存在的关联凸显出需要更好地了解Αβ的产生机制，并且强烈证明了需要在调节Αβ含 量方面的治疗方法。Αβ肽的释放由至少两种蛋白酶解活性进行调节，这两种蛋白酶解活性是指 β -分泌酶和Y -分泌酶，分别在A β肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行 切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-ΑΡΡβ (si3)，而保 留IlkDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被Y-分泌酶切割后产生Αβ肽。对 于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型Αβ 42的含量呈选择性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为A β 42 是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。现已清楚，Y-分泌酶活性不应归于一种特定蛋白，而是 事实上与一群不同的蛋白相关。Y-分泌酶活性存在于多蛋白复合物内，该多蛋白复合物包含至少四种组分早 老蛋白(PS)异型二聚体、nicastriruaph-Ι与pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋 白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸盐在此异型二聚 体的界面处。最近有人提出nicastrin起到Y -分泌酶底物受体的作用。分泌酶的其 他成员的功能还未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004. Curr. AlzheimerResearch 1(3) 175-181 (Steiner，当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期，第175-181页))。因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但Y -分泌酶复合体已成为 寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。已提出多种靶向阿尔茨海默病中 的Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，开发Y-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和 i周节齐Ll (Marjaux et al. , 2004. Drug Discovery Today :Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6 (Mar jaux等人，今日药物开发治疗策略，2004年，第1卷第1_6页))。因此，有多 种以分泌酶作为靴标的化合物已得到描述(Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer's disease :patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420 (Larner，作为阿尔茨海默病中的治疗靶标的分泌酶专利2000-2004，治疗术专 利专家评论，2004年，第14卷第1403-1420页))。事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，研究显示了某些非留体抗 炎药(NSAID)对 Y-分泌酶的作用(Weggen et al (2001) Nature414,6860,212and WO 01/78721and US 2002/0128319 ；Morihara et al (2002)J Neurochem. 83,1009 ； Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440 (Weggen 等人，自然杂志，2001 年，第 414 卷第 6860 期第212页以及WO 01/78721与美国专利2002/0128319 ；Morihara等人，神经化学杂志， 2002年，第83卷第1009页；Eriksen，临床检查杂志，2003年，第112卷第440页))。使 用NSAID预防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环氧合酶(Cox)的抑制活性(此活性 可以导致不良副作用)以及低中枢神经系统(CNS)渗透性(Peretto et al.，2005，J.Med. Chem. 48，5705-5720 (Peretto 等人，药物化学杂志，2005 年，第 48 卷第 5705-5720 页))。因此，强烈需要能调节Y-分泌酶活性，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径 的新型化合物。本发明的目的是提供这样的化合物。

发明内容
本发明包括由以下通式⑴表示的化合物
13R7 Ri其中A为苯基、吡啶基或联苯基；X 为 CH2、CH2CH2、C (0)、CH = CH、C 三 C 或 CHOH ；R1选自H、F、烷基、烯基，其中烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9, 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9，其中烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ； 其中所述烷基与烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取 代；R3 为 H、CF3> OCF3> F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；R6 选自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)烷基)2、S(0)2C(1_4)烷基、S02N(C(1_4) 烷基)2、S(O)N(CV4)烷基)2、N(C(1_4)烧基)S (O)2(V4)烷基、N(Ca_4)烷基)S (O)C(1_4)烷基、 S (0) 2C(1_4)焼基、N(C(1_4)焼基)S (0) 2N(C(1_4)焼基)2、SC(1_4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、N(C(1—4)焼 基)C(0)ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(O)N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O)O(V4)烷基、OC(O) N(ca_4)烷基)2、C(0)C(1_4)烷基、C1-C4-烷基以及C1-C4-烷氧基；其中所述烷基与烷氧基任选 地被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9选自H、烷基、烯基，其中烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9，其中烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ；其中所 述烷基与烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
具体实施例方式本发明包括由以下通式(I)表示的化合物其中A为苯基、吡啶基或联苯基；X 为 CH2、CH2CH2、C (0)、CH = CH、C 三 C 或 CHOH ；
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R1选自H、F、烷基、烯基，其中烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9, 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9，其中烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ； 其中所述烷基与烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取 代；R3 为 H、CF3> OCF3> F、Cl、OCH3、C(1_4)烷基或 CN ；R6 选自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)烷基)2、S(0)2C(1_4)烷基、S02N(C(1_4) 烷基)2、S(O)N(CV4)烷基)2、N(C(1_4)烧基)S (O)2(V4)烷基、N(Ca_4)烷基)S (O)C(1_4)烷基、 S (0) 2C(1_4)焼基、N(C(1_4)焼基)S (0) 2N(C(1_4)焼基)2、SC(1_4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、N(C(1—4)焼 基)C(0)ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(O)N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O)O(V4)烷基、OC(O) N(ca_4)烷基)2、C(O) C(1_4)烷基、C1-C4-烷基、以及C1-C4-烷氧基；其中所述烷基与烷氧基任 选地被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9选自H、烷基、烯基，其中烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9，其中烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ；其中所 述烷基与烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I与CF3的取代基取代；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中，A为苯基、吡啶基或联苯基；X 为 CH2、CH2CH2、C (0)、CH = CH、C 三 C 或 CHOH ；R1选自H、F、烷基和烯基，其中烷基选自CH3> C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9,其中烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和 仲-C4H7 ；R3 为 H、CF3> OCF3> F、Cl、OCH3、C(1_4)烷基或 CN ；R4、R5、R6、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9 选自 H、CH3> C2H5、异-C3H7,正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；
及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中，A为苯基、吡啶基或联苯基；X 为 CH2、CH2CH2、C (0)、CH = CH、C 三 C 或 CHOH ；R1选自H、F、烷基和烯基，其中烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9, 正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9,其中烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和 仲-C4H7 ；R3 为 H、CF3> F、Cl、OCH3、C(1_4)烷基或 CN ；R4、R5、R6、R7 和 R8 为 H、CF3> Cl 和 F ；R9 选自 H、CH3> C2H5、异-C3H7,正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中，A为苯基、吡啶基或联苯基；X 为 CH2、CH2CH2、C (0)、CH = CH、C 三 C 或 CHOH ；
R1选自H、F、烷基和烯基，其中烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9, 正-C4H9,仲-C4H9和叔-C4H9，其中烯基选自C2H3、异-C3H5,正-C3H5,正-C4H7,异-C4H7和 仲-C4H7；R3 为 H、CF3> F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；R9 为 H ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中，A为苯基、吡啶基或联苯基；X 为 CH2、CH2CH2、C (0)、CH = CH、C 三 C 或 CHOH ；R1SCH2CH(CH3)2;R3 为 H、CF3> F、Cl、OCH3、C(1_4)烷基或 CN ；R4 和 R5 为 CF3、Cl、F 或 H ；R6 为 CF3 ；R7 和 R8 为 H ；R9 为 H ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。6. 一种化合物，选自
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CN 101896452 A 及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I中所述的用作药物的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备调节 分泌酶的药物的用途。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备治疗与 A3 42产生量升高相关的疾病的药物的用途。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备治疗阿尔 茨海默病的药物的用途。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗哺乳动物以调节分泌酶的方法，其 中所述方法包括将治疗有效量的式I化合物给予该哺乳动物。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗哺乳动物中与A0 42产生量升高相关的 疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式I化合物给予该哺乳动物。本领域技术人员将认识到式I的化合物可以在其结构中具有一个或多个不对称 碳原子。意图本发明将化合物的单一对映体形式、外消旋混合物以及存在对映体过量的对 映体混合物包括在其范围内。本发明的一些化合物和/或它们的盐或酯将以不同的立体异构形式存在。所有这 些形式均是本发明的主题。以下所描述的为本文所包括的本发明化合物的示例性盐。以下所指定的不同的盐 的列表并不意味着是完整的和限制性的。含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可按照本发明例如可作为它们的碱金 属盐、碱土金属盐或铵盐来使用。此类盐的更确切例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨 或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。术语“药用的”是指已被诸如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)的监管机构和/或 任何其他国家监管机构批准用于动物、优选地用于人类。本发明化合物各自的盐可以用常规方法获得，这些方法为本领域技术人员所知， 例如通过使这些化合物与有机碱或无机碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进 行阳离子交换获得。此外，本发明包括本发明化合物的所有这样的盐，它们由于生理相容性低而并不 正好适合在药物中使用，但它们可以用作(例如)化学反应的中间体或制备可药用的盐的 中间体，或者它们可能适于以任何适当的方式(例如任何合适的体外测定法)研究本发明 化合物的分泌酶调节活性。
应认为本发明包括前体药物，即比起效药物的递送性能和治疗价值更优异的起效 药物的衍生物。前体药物在体内通过酶学或化学过程转化为活性药物。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。本发明还包括本发明化合物的衍生物/前体药物(包括其盐)，这些衍生物/前体 药物(包括其盐)包含生理上可耐受的基团和可切割基团，并且在动物中，优选地在哺乳动 物中，最优选地在人类中被代谢为本发明化合物。本发明还包括本发明化合物的代谢物。术语“代谢物”是指在细胞或生物体中，优选地在哺乳动物体内，所有衍生自任何 本发明化合物的分子。优选地，术语“代谢物”涉及与在生理条件下在任何此类细胞或生物体中存在的任 何分子不同的分子。通过使用各种适当的方法，本发明化合物的代谢物的结构对于本领域任何技术人 员都将是显而易见的。本发明还涉及用作药物的本发明化合物。这样的化合物如上所定义，并且符合药 物的定义。下文针对本发明的用途(例如制剂、应用和组合)所描述的实施例也适用于本 发明的这个方面。具体地讲，本发明化合物适用于阿尔茨海默病的治疗。有关所述用途的详细内容在下文中进一步公开。此类化合物可以用于、_分泌酶活性的调节。本文所用的术语“ 分泌酶活性的调节”是指对分泌酶复合体对APP的加工 所产生的作用。优选地，它是指这样一种作用APP加工的总速率保持基本上如没有应用所 述化合物时的总速率，但加工产物的相对数量被改变，更优选地以A0 42肽的产生量减少 的方式改变。例如，可以产生不同的A0种类(例如A0-38或较短氨基酸序列的其他A3 肽种类，而不是A0 -42)或产物的相对数量不同(例如，A^-40与A0 -42的比率改变，优 选地升高)。分泌酶活性可以(例如)通过检测APP剪切进行测定，例如通过测定生成的 A3肽种类的含量，最重要的是A0-42的含量(参见下文的实例部分)。之前已证明分泌酶复合体也参与Notch蛋白的加工。Notch是一种信号蛋白， 其在发育过程中起着决定性的作用(例如Schweisguth F(2004)Curr. Biol. Notch是一种 信号蛋白，其在发育过程中起着决定性的作用(例如14，R129(Schweisguth F，当代生物 学，2004年，第14卷，R129)中所综述)。对于所述化合物在治疗中调节分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不 干扰Y "分泌酶活性的Notch加工活性，以避免产生可能的不良副作用。因此，优选不影响、-分泌酶复合体的Notch加工活性的化合物。在本发明的涵义内，“对Notch加工活性的影响”包括Notch加工活性受抑制或活 化达某个系数。如果在30 ii M的浓度下进行的各自的试验中，所述系数小于20，优选地小于10，更 优选地小于5，最优选地小于2，则将化合物定义为对Notch加工活性没有影响，如Shimizu et al(2000)Mol. Cell. Biol, 20 :6913 (Shimizu 等人，分子与细胞生物学，2000 年，第 20 卷第6913页)中所述。此种分泌酶调节可以(例如)在诸如哺乳动物的动物中进行。示例性哺乳动 物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和猫。该调节也可以在人类中进行。在本发明的具体实施例 中，所述调节在体外或细胞培养物中进行。如本领域技术人员所知，有几种体外测定法和细 胞培养物测定法可供使用。可用于通过蛋白印迹分析测定细胞系或转基因动物中C端APP片段的产生的示例 性测定法包括(但不限于)Yan et al.，1999，Nature 402，533-537 (Yan等人，自然杂志， 1999年，第402卷第533-537页)中所描述的那些方法。体外分泌酶测定法的例子在W0-03/008635中有所描述。在此测定法中，使适 当的肽底物与、~分泌酶制剂接触，然后测定对底物的切割能力。分泌酶切割的各种产物(A0肽)的浓度可以通过本领域技术人员所知的各种 方法进行测定。此类方法的例子包括通过质谱法对肽进行测定或通过抗体进行检测。可用于表征培养细胞介质和生物流体中可溶性A0肽谱的示例性检测分析法包 括(但不限于)Wang et al.，1996，J. Biol. Chem. 271，31894-31902 (Wang 等人，生物化学杂 志，1996年，第271卷第31894-31902页)中描述的测定法。此测定法融合使用了以特异性 抗体进行A0 0肽的免疫沉淀和以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行肽的检测和 定量。可用于通过ELISA法测定A0 -40肽和A0 -42肽的产量的示例性检测分析法包 括(但不限于)Vassar et al, 1999, Science 286，735-741 (Vassar 等人，科学杂志，1999 年，第286卷第735-741页)中所描述的那些方法。更多信息公开于(例如)N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271，22908 (N. Ida 等人，生物化学杂志，1996 年，第 271 卷第 22908 页)和 M. Jensenet al. (2000)Mol. Med. 6，291 (M. Jensen 等人，分子医学，2000 年，第 6 卷 第291页)。适当的抗体可得自(例如)The Genetics Company, Inc.(瑞士)。基于抗体 的试剂盒还可得自Innogenetics (比利时)。可以在此类测定法中使用的细胞包括内源性表达分泌酶复合体的细胞以及 瞬时或稳定表达分泌酶复合体的一些或所有相互作用因子(interactor)的转染细胞。 适用于此类测定法的许多可用细胞系是技术人员已知的。神经元起源或神经胶质起源的细 胞和细胞系尤其适用。此外，还可以使用大脑细胞和组织、及其勻浆和膜制品(Xia et al.， 1998, Biochemistry 37，16465-16471 (Xia等人，生物化学，1998 年，第 37 卷第 16465-16471 页))。可以进行此类测定法来(例如)研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。此外，此类测定法还可以作为对分泌酶复合体的功能研究的一部分来进行。例如，可以在某些细胞系中表达动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)的分 泌酶复合体的一种或多种相互作用因子(为野生型形式或带有某些突变和/或修饰)，随后 便可研究本发明化合物的作用。所使用的相互作用因子的突变形式可以是在某些动物(优选为哺乳动物，更优选 为人类)中已经描述过的突变形式，也可以是在所述动物中以前还未描述过的突变形式。分泌酶复合体的相互作用因子的修饰包括所述相互作用因子的任何生理学修
26饰以及在生物系统中被描述为蛋白质的修饰的其他修饰。此类修饰的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、异戊二烯化、十四烷基化和法 尼基化。此外，本发明化合物可以用于制备调节分泌酶活性的药物。可以通过不同的方式调节分泌酶的活性，即导致产生各种A0肽的不同谱图。各自的剂量、给药途径、剂型等在下文进一步公开。本发明还涉及式I的化合物用于治疗与A 0 42产生量升高相关的疾病的用途。伴 有A0肽产生量升高并沉积于大脑的疾病通常为阿尔茨海默病(AD)、大脑淀粉样血管病、 多发梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症，优选地为AD。本文所用的术语“治疗”意指所有这样的过程，其中可以是减缓、中断、阻止或遏止 疾病的发展，但并不一定表示所有症状的完全消除。本文所用的术语“A3 42产生量提高”是指这样一种状况由于APP加工的总体提 高，使A 0 42肽的产率升高，或者优选地是指这样一种状况由于与野生型APP和非病态情 况相比，APP加工谱发生改变，使A 0 42肽的产量提高。如上文所概述，此类提高的A0 42含量是发展或罹患阿尔茨海默病的患者的标
o本发明的化合物或一部分化合物的一个优点可在于它们的中枢神经系统渗透性增强。此外，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含与惰性载体相混合的式I化合 物。可将衍生自式I化合物的分泌酶调节剂配制为药物组合物，该组合物包含与 惰性载体形成混合物的式I化合物，其中所述惰性载体为药用载体。术语“载体”是指据以给予该化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或介质此类药物载体 可以是无菌的液体，例如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，包括 (但不限于)花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等等。当药物组合物为口服时，水是优选的 载体。当药物组合物为静脉内给予时，盐水和右旋糖水溶液是优选的载体。盐水溶液和右 旋糖水溶液以及甘油溶液优选用作注射溶液的液体载体。适当的药用赋形剂包括淀粉、葡 萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、 氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，组合物也可以包含微量 的润湿剂或乳化剂、或PH缓冲剂。这些组合物可以呈现溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、 胶囊剂、散剂、缓释制剂等剂型。组合物可以用传统的粘合剂和载体(如甘油三酯)配制 成栓剂。口服制剂可以包括标准的载体，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖 精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药物载体的例子在E.W.Martin所著的“Remington' s Pharmaceutical Sciences”(《Remington的药物科学》)中有所描述。此类组合物将包含 治疗有效量的化合物(优选地以纯化的形式)并共混适量的载体，以给患者提供适当的给 药形式。制剂应与给药方式相适应。本发明化合物及其可药用的盐(任选地与其他药用活性化合物组合)适用于治疗 或预防阿尔茨海默病或其症状。此类另外的化合物包括认知增强药，例如乙酰胆碱酯酶抑 制剂(例如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂(例如西洛司特(Ariflo))或本领域技术人员已知的适于治疗或预 防阿尔茨海默病的任何其他药物。此类化合物还包括降胆固醇药，例如他汀类药物(例如 辛伐他汀)。这些化合物可以单独作为药物、互相混合作为药物或者以药物制剂的形式用于 动物，优选为哺乳动物，尤其是人类。还可以有防腐剂或其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等等。可 根据需要使用本领域已知的常规技术将所有载体与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结 剂等混合。本发明还提供一种治疗患有通过调节分泌酶活性得以改善的病症的受试者 的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物给予该受试者。本文所用的术语“受试者”包括(但不限于)患有通过调节分泌酶活性得以 改善的病症的任何动物或经过人工改造的动物。在一个优选的实施例中，受试者为人。如本文所用，药物组合物的“治疗有效量”为足以停止、逆转或减缓病症进程的量。 药物组合物的“预防有效量”为足以预防病症(即消除、改善和/或延迟病症发作)的量。 用于确定本发明药物组合物的治疗有效量和预防有效量的方法在本领域是已知的。例如， 可由动物研究的结果以数学方法确定给予人的该药物组合物的有效量。各种递送体系是已知的，可以用于给予本发明的化合物以治疗阿尔茨海默病或调 节Y _分泌酶的活性，例如封装在脂质体、微粒和微胶囊中。如果不直接递送至中枢神经系统(优选为大脑)，有利的是对给药方法进行选择 和/或修改，以使得药物化合物能够穿透血脑屏障。引入方法包括(但不限于)真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外途 径以及口服途径。可以通过任何便利的途径给予化合物，例如通过输注、弹丸式注射、经上皮吸收或 经皮肤粘膜内层吸收，还可以连同其他生物活性剂一起给予。可以全身给药或局部给药。此外，通过任何合适的途径(包括心室内给药和鞘内 注射)将本发明的药物组合物引入中枢神经系统是可取的；可使用例如连接贮存器(例如 Ommaya贮存器)的心室内给药导管以利于心室内给药注射。也可以采用肺部给药，例如使 用吸入器或喷雾器，以及带有气溶胶化剂的制剂。衍生自式I化合物的分泌酶调节剂可以囊泡、特别是脂质体的形式递送 (Langer (1990) Science 249，1527 (Langer，科学杂志，1990 年，第 249 卷第 1527 页))。可通过控释体系递送衍生自式I化合物的分泌酶调节剂。在一个实施例中， 可以使用泵(Sefton(1987)CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201 (Sefton, CRC 生物医药工 程评论，1987 年，第 14 卷第 201 页)；Buchwaldet al. (1980) Surgery 88, 507 (Buchwald 等人，外科杂志，1980 年，第 88 卷第 507 页)；Saudek et al. (1989)N. Engl. J. Med. 321， 574 (Saudek等人，新英格兰医学杂志，1989年，第321卷第574页))。在另一个实施例中， 可以使用聚合物材料(Ranger and Peppas (1983)Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23， 61 (Ranger和P印pas，高分子科学杂志高分子化学综述，1983年，第23卷第61页)； Levy et al. (1985) Science 228，190 (Levy 等人，自然杂志，1985 年，第 228 卷第 190 页)； During et al. (1989) Ann. Neurol. 25，351 (During 等人，神经学年鉴，1989 年，第 25 卷第 351 页)；Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71，858 (Howard等人，神经外科杂志，1989 年，
28第71卷第858页))。在又另一个实施例中，可以将控释体系放置在治疗靶标(即大脑)近 旁，因此仅需要全身性剂量的一小部分(例如Goodson 1984年在Medical Applications ofControlled Release，Vol. 2，115 (控制释放的医学应用，第2卷第115页)中所描述)。 其他控释体系由Langer在综述(1990，Science 249，1527 (科学杂志，1990年，第249卷第 1527页))中进行了讨论。为了选择适当的给药途径，本领域技术人员也会考虑其他已知的抗阿尔茨海默病 药物已经选择的给药途径。例如，安理申/多奈哌齐和康耐视/他克林(均为乙酰胆碱酯酶抑制剂)目前以 口服形式服用，Axura/美金刚(NMDA受体拮抗剂)已作为片剂/液体和静脉注射溶液上市。此外，本领域技术人员还会考虑NSAID家族成员在临床试验中以及在探索这些成 员对阿尔茨海默病的作用的其他研究中与给药途径有关的可用数据。为了选择适当的剂量，本领域技术人员会选择这样一种剂量其在临床前研究和 /或临床研究中已经证明为无毒，并可以与预先给定的值相一致，或者可以偏离这些值。在制剂中要使用的精确剂量也将取决于给药途径以及疾病或机能失调的严重程 度，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况来决定。然而，静脉给药的适当剂量范围通 常为每千克体重约20-500微克的活性化合物。鼻内给药的适当剂量范围通常为约O.Olmg/ kg体重至lmg/kg体重。有效剂量可以从得自体外试验系统或动物模型试验系统的剂量效 应曲线推测得到。示例性动物模型是转基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有双突变KM670/671NL 的APP695型。有关参考文献参见(例如)专利US5877399和Hsiao et al. (1996) Science 274，99 (Hsiao 等人，科学杂志，1996 年，第 274 卷第 99 页)以及 Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372 (Kawarabayahsi T,神经科学杂志，2001 年，第 21 卷第 372 页)；Frautschyet al. (1998) Am. J. Pathol. 152，307 (Frautschy 等人，美国病理学杂志， 1998 年，第 152 卷第 307 页)；Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965(Irizarry等人，神经病理学和实验神经病学杂志，1997年，第56卷第965页)；Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24，645 (Lehman 等人，老化神经生物学杂志，2003 年，第 24 卷第645页)。来自几个研究的大量数据可以为本领域技术人员所用，这些数据可指导技术人员 为选定的治疗方案选择适当的剂量。已经公布了许多研究，这些研究中描述了分子对分泌酶活性的作用。示例性 研究为 Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22，983 (Lim 等人，老化神经生物学杂志，2001 年，第 22 卷第 983 页)；Lim et al. (2000) JNeurosci. 20，5709 (Lim 等人，神经科学杂志， 2000 年，第 20 卷第 5709 页)；ffeggen et al. (2001)Nature 414，212 (Weggen 等人，自然杂 志，2001 年，第 414 卷第 212 页)；Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112，440 (Eriksen 等人，临床检查杂志，2003 年，第 112 卷第 440 页)；Yan etal. (2003) J Neurosci. 23, 7504 (Yan等人，神经科学杂志，2003年，第23卷第7504页)。定义术语“烯基”不管是单独使用还是用作取代基的一部分，例如“Ch烯基(芳基)”， 是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中双键由母体烷基分子中两个相邻碳原子各自脱去一个氢原子衍生而成，该基团由单个碳原子脱去一个氢原 子衍生而成。原子可以以顺式(Z)或反式(E)构象相对于双键进行取向排列。典型的烯基 包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。实例包括C2_8烯基或 烯基。术语“Ca_b”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、 烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b (包括 a和b)个碳原子。例如，CV4代表含有1、2、3或4个碳原子的基团。术语“烷基”是指具有最多12个碳原子、优选最多6个碳原子的直链或支链基团， 除非另外指明，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4_三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和十二烷 基。术语“杂芳基”是指5至7元单环芳环或8至10元二环芳环体系，其中任何环可 包含选自N、0或S的1至4个杂原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实 例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁 唑基、噁唑基、吡嗪基、批唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。术语“杂环基”是指由单个碳或氮环原子脱去一个氢原子衍生的饱和或部分不饱 和的单环基团。典型的杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二 氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5- 二氢-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷 基、四唑基、哌啶基、1，4- 二噁烷基、吗啉基、1，4- 二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚 烷基、六氢-1，4-二氮杂革基等。术语“取代的”是指在核心分子上的一个或多个氢原子已被一个或多个官能团部 分所替代。取代并不限于核心分子，也可以在取代基上发生，从而使该取代基成为连接基团。常规合成
具体实施例方式以下的一般描述仅用作示例性目的，决非意在限制本发明。可通过在室温下和合适的溶剂混合物(例如水、四氢呋喃(THF)以及甲醇或乙醇) 中，于标准酸性或碱性水解条件下(包括与NaOH反应)水解酯II若干小时来获得式I的 化合物，其中X、A、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I所定义，R9为H。出于示例性的目的，以 RU烷基来示出酯II，但是本领域的技术人员将认识到酯水解对如式I所定义的所有R9都 起作用。
IIa, X 为
Hd, X 为 lib，X
为
，(Ε 和 Ζ)IIc，X
为VX 为 其中X为羰基的式IIa化合物可通过在存在Pd(II)催化剂(例如Pd(dppf)2C12)、 碳酸钾和碘化钾的情况下，在高温(60至150°C)下将化合物IIIa或化合物IIIb与芳基硼 酸和一氧化碳进行偶联而获得。式IIb化合物可通过用氢化物还原剂(例如硼氢化钠)还原化合物IIa来制备。作 为另外一种选择，化合物IIb可通过在酮烷基化的一般条件下将格氏试剂或锂试剂(R9MgX 或R9Li)与化合物IIa进行加成反应来制备。式lie、IId和IIe的化合物可通过在高温(60至180°C )下将化合物IIIa或IIIb 与芳基乙炔硼酸在Suzuki偶联条件(例如在碳酸钠水溶液于DME的溶液中，Pd(PPh3)4存 在下)下进行偶联来制备。或者，式lie、IId和IIe的化合物可通过将化合物IIIa或IIIb与芳基乙烯 基氯化锌或芳基亚甲基氯化锌在Nigishi偶联反应下(例如在THF中，在存在催化量的 Pd(dppf)2Cl^_%T)进行偶联来制备。式IIf化合物可在使用Pd-C、氧化钼和其他催化剂的催化氢化条件下将化合物 IId和IIe还原来获得。或者，式IIc化合物可通过将醇IIb在TFA-THF中用三甲基硅烷还原或在酸性介 质中进行催化氢化来制备。式IIIa的化合物可通过酚类IV与三氟甲磺酸酐在0°C下，在DCM中，在碱(例如 吡啶或三乙胺)存在下反应来获得。中间体IIIb可通过酚类IV与浓HCl或HBr或HI在 高温(25至120°C范围内)下反应来获得。或者，可通过以下方法在温和条件下获得化合物 IIIb 用频哪醇硼烷在二噁烷中在三乙胺存在下，在PdCl2催化下，对相应的三氟甲磺酸酯 IIIa进行处理，获得频哪醇硼酸酯，然后用卤化铜(II)在甲醇-水中对该产物进行处理， Nesmejanow等人对该方法进行了描述(Chem Ber. 1960，2729 (化学学报，1960年，第2729 页))。上述频哪醇硼酸酯还可在THF水溶液中在氯胺-T存在下与NaI反应，获得芳基碘化 物，如 J. W. Huffman 等人所描述(Synthesis, 2005，547 (合成杂志，2005 年，第 547 页))。
化合物IV可以通过化合物V的去苄基化进行制备，去苄基化通过在醇(例如MeOH 或EtOH)中在Pd-C存在下对化合物V进行氢化来实现。也可以采用其他方法实现去苄基化,例如在DCM中使用BBr3、DMS0中使用NaCN/120_200°C或在DMF中使用LiCl/120_200°C ,
烷基
V化合物V可通过用烷基或烯基卤化物对化合物VI进行烷基化来制备。在-78°c下 用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基 锂)在THF或其他非质子溶剂中处理化合物VI，随后加入亲电子试剂(例如烷基或烯基卤 化物)，可得到烷基化的化合物V。 或者，化合物VI可以通过化合物VII与芳基硼酸在Suzuki条件(在碳酸钠水溶 液于DME的溶液中，Pd (PPh3)4存在下)下进行偶联反应来制备。或者，可在上述条件下将三 氟甲磺酸酯转化为硼酸酯，然后使其与芳基溴化物或芳基氯化物偶联，以此获得化合物VI。 可在一当量吡啶存在下，在0°C下，使用三氟甲磺酸酐的DCM溶液从化合物VIII制 备中间体三氟甲磺酸酯化合物VII。 中间体化合物VIII可以由化合物IX的单去苄基化制备而得。可以通过在Parr 摇动器中，在乙醇或甲醇中，加入1.1当量的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，在Pd-C催化 剂存在下，对化合物IX进行选择性氢解，来实现化合物IX的选择性单去苄基化。让该反应 进行到一当量的氢消耗完为止。 中间体IX可以容易地由3，5_ 二羟苯基乙酸甲酯、化合物X(可商购获得)与苄基 溴和碳酸钾在DMF中在室温下反应制备而得。式I的化合物在羧基> α位具有手性中心，可以以二种对映体之一(或其混合 物，其中可以存在或不存在对映体过量)的形式存在。示出了对映体Ia(R对映体)和Ib(S 对映体)。纯对映体Ia和Ib可通过采用手性柱进行手性分离来获得。对映体Ia和Ib也 可以通过拆分进行分离，此拆分由分级重结晶形成手性胺盐进行。对映体Ia和Ib也可 以由相应酯的外消旋物的动力学拆分获得，此动力学拆分是采用脂肪酶(例如AmanoAk、 Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F_15、Amano脂肪酶G (得 自Biocatalytics Inc.))在含水有机溶剂(例如含水DMF、DMS0、叔丁基乙基醚或Triton X-100水溶液)中进行。 或者，式Ia和Ib化合物可由手性合成制得。式Ia和Ib的化合物可如上所述通 过以手性酚类化合物IVa和IVb开始的反应来获得。 手性化合物IVa和IVb可通过在THF水溶液中用氢氧化锂/过氧化氢分别移除化 合物XIIIa和XIIIb的手性辅助基团，随后进行酯化来获得。 化合物XIIIa和XIIIb可以通过化合物XIVa和XIVb分别去苄基化来获得，此去 苄基化通过在醇溶剂(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下进行氢化来实现。 通过用合适的烷基溴化物(包括仲丁基溴或仲丁烯基溴)分别对化合物XVa和 XVb进行烷基化，以将R1基团引入到羧基α位的碳原子上，即可制得化合物XIVa和XlVb。 在-78°C下，在THF或其他非质子溶剂中，用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三 甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)处理化合物XVa和XVb，然后通过亲电子试剂 (仲丁基溴或仲丁烯基溴)进行加成，分别得到烷基化的化合物XIVa和XlVb。 化合物XVa和XVb可通过用Evans方法将中间体XVI与4_苄基-噁唑烷酮的R-异 构体(XVIIa)或4-苄基-噁唑烷酮的S-异构体(XVIIb)偶联来制备。可在THF中，在碱 (例如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下，使中间体XVI与三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸异 丙酯进行反应，以产生混合的酸酐或酰基氯，然后使混合的酸酐或酰基氯与XVIIa或XVIIb 的锂盐在THF中进行反应。或者，也可使用其他手性辅助基团进行化合物IVa和IVb的手性合成，例如伪麻黄 碱经 A G.Myers 条件(J.Am. Chem. Soc. 1994，116，9361-9362 (美国化学会志，1994 年，第 116 卷第9361-9362页))进行合成。例如，用(+)或(-)伪麻黄碱处理所述羧酸酰氯或酸酐将 得到化合物XVIIIa和XVIIlb。所得酰胺接着用强碱(例如二异丙基氨基锂)在氯化锂存 在下处理，然后通过烷基化剂的加成，从而得到相应的烷基化产物XIXa和XlXb。
OH 手性酚类化合物IVa和IVb也可通过先在硫酸水溶液中去除化合物XIXa和XIXb 的手性辅助伪麻黄碱，然后通过BBr3/DCM处理除去苄基保护基来制备。 或者，手性酚类化合物XIIla、XIIlb、XXa和XXb可用作手性中间体制备式Ia和 Ib的手性化合物。手性辅助基团随后在合成的最后阶段于上述条件下除去。
化合物XXIa和XXIb可由手性酚类化合物XIIIa和XIIIb在类似上述的条件下制 得。例如，由酚类化合物XIIIa和XIIIb与三氟甲磺酸酐在吡啶-二氯甲烷溶液中反应制得的三氟甲磺酸酯化合物XXIIa和XXIIb，如上所述在Buckwald或Hartwig条件下可产生
偶联化合物XXIa和XXIb。 在类似的条件下，化合物XXII la和XXII lb可如前所述通过化合物XXIIa和XXI lb 与二苯甲酮亚胺在三苯基膦和催化量的四(三苯基膦)钯(0)存在下反应来制备。可通过 将化合物XXIIIa和XXIIIb与芳基羧醛或杂芳基羧醛进行还原胺化，接着由还原胺化或卤 化烷烷基化进行氮的烷基化，随后在THF水溶液中用氢氧化锂和过氧化氢除去手性辅助基 团，从而产生手性化合物la和lb。
XXIIIa
XXIIIb或者，化合物XXIVa和XXIVb可如之前所述从XXIIa和XXIIb制备先用氰化锌和 四(三苯基膦)钯进行反应，然后在酸醇介质中用氧化钼将氰基化合物还原。手性胺化合 物XXIVa和XXIVb可用于按照与之前所述相似的路线制备式la和lb最终目标化合物。
所有的反应均在惰性气氛下进行，除非另有指明。核磁共振谱由Bruker dpx400测定获得。方法 A 的 LCMS 在 Agilent 1100 上实施，采用ZORBAX SB_C18，4. 6X75mm， 3. 5微米色谱柱。色谱柱流速为lml/min，所用溶剂为水和乙腈(0. 1 % TFA)，进样体积为 10u 10波长为254和210nm。方法描述如下
缩写 实例12-[5-(3，5-二氯-苯甲酰)-4'-三氟甲基联苯_3_基]_4_甲基-戊酸 a) (3,5- 二苄氧,某苯某)-乙酸甲酯 在队下将(3，5-二羟基-苯基)_乙酸甲酯(得自Aldrich，70g，0. 385mol)、节 基溴(137mL, 1. 16mol)、碳酸钾(160g, 1. 16mol)和DMF(1. 5L)的混合物于室温下机械搅拌 过夜。将所得反应混合物在搅拌下倒入1.5L的冰水混合物中。过滤获得沉淀，随即使用庚 烷对其进行洗涤以去除苄基溴，得到棕色固体形式的标题化合物(123. 7g)，将此固体风干 后用于下一步反应。力-匪R(CDC13) 8 3. 60 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)，5. 05 (s,4H)，6. 60 (s, 3H)， 7. 35-7. 50 (m, 10H) ；C23H2204 (M+H)的计算值为 363. 15，测量值为 363。b) (3-苄氧基-5-羟基苯基)_乙酸乙酯 取(3，5-二苄氧基苯基)_乙酸甲酯(50g，1.38摩尔)与Na0H(6. 6g，1. 65摩尔) 溶于1L的EtOH(存在有10%的Pd-C)中制成溶液，将此溶液在Parr摇动器中进行氢化， 直到消耗一当量的氢为止。用浓HC1对此混合物进行酸化，然后去除催化剂和溶剂，得到 油残留物。粗产物通过ISC0硅胶柱色谱法(ISC0)进行纯化，使用EtOAC-庚烷作为洗脱 液(洗脱梯度为10%到75%的EtOAc)，纯化后获得25克(产量为65% )的标题化合物。 ^-WIUCDCI》8 1. 15-1. 20(t，3H)，3. 4-(s，2H)，4. 05-4. 1 (q，2H)，4. 9 (s，2H)，5. 5 (s，1H)， 6. 4(s，2H)，6. 5(s，1H)，7. 207. 35 (m, 5H) ；C17H1804 (M+H)的计算值为 287. 3，测量值为 287。c) (3-苄氧某-5-三氟甲烷磺酰氧,某-苯某)_乙酸乙酯将吡啶(62. 5mL，0. 78mol)加入到3_(苄氧基_5_羟基苯基)-乙酸乙酯(74. 4g， 0. 26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。将此混合物冷却至0°C。向此冷却溶液中加入三氟 甲磺酸酐(65.6mL，0. 39mol)，加入时间为1. 5h，保持内部温度在5°C以下，再在0°C下搅拌 0. 5h。将此反应混合物倒入IN HC1 (420mL)与湿冰(105g)的混合物中，并搅拌0. 5h。用二氯 甲烷(2X 100mL)萃取水层。合并的级分用水(2X 100mL)、饱和的NaHC03水溶液(2X 100mL) 和盐水(2X100mL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgS04)，并在真空中浓缩获得微红色液 体(108g)，此液体无需进一步纯化就继续进行下一步骤。C18H17F306S(M+H)的计算值为 419. 07，测量值为 419. 1。
d) (5-苄氧某-4' _三氟甲某联苯-3-某)_乙酸乙酯 机械搅拌(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)_乙酸乙酯(108g，0.26mol)、 4_(三氟甲基)苯基硼酸(55.6g，0.29mol)、l，2-二甲氧基乙烷(1. 1L)和Na2C03水 溶液(2M，129mL, 0. 26mol)的混合物，同时在室温下通入N210min。向此体系中添加 Pd(Ph3)4(480mg，0. 42mmol)并加热回流(95°C ) 2. 5h。用 EtOAc (0. 5L)稀释此红棕色混合 物，并用饱和的NaHCOyjC溶液(3X200mL)和盐水(2X200mL)进行洗涤。干燥(Na2S04)有 机级分，并在真空中浓缩。粗混合物由ISC0柱色谱法进行纯化，以获得(5-苄氧基-4'-三 氟甲基联苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100% )。1H-NMR(CDC13) 6 1. 26(t，3H)，3. 66(s，2H)，4. 17(q，2H)，5. 12(s，2H)，6. 99 (s， 1H)，7. 12 (s, 2H)，7. 34-7. 49 (m, 5H)，7. 67 (s,4H) ；C24H21F303 (M+H)的计算值为 415. 14，测 量值为415. 2。e) 2- (5_苄氧,某~4 ‘-三氟甲某联苯某)-4-甲某~4~戊/I希酸乙酯 在-78 °C下向化合物Id (4. 9g，11. 8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入 Li [N(SiMe3)2] (IN的THF溶液，14. 2mL, 14. 2mmol)。在-78°C下搅拌反应混合物lh，然后逐滴 加入3-溴-2-甲基丙烯(1. 25mL, 12. 4mmol)。将此溶液缓慢升温至_35°C，并在_35°C下搅 拌0. 5h。用NH4C1饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。使有机萃取物干燥(Na2S04)、 浓缩，并采用柱色谱法进行纯化，获得透明油状的化合物le(5. lg，92% ) ；1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 1. 19-1. 29 (m, 3H)，1. 74 (s, 3H)，2. 47 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H)，4. ll(m，2H)，4. 72(s，lH)，4. 77(s，lH)，5. 12(s，2H)，7. 03(s，lH)，7. 10 (s, 1H), 7. 15 (s， 1H)，7. 35-7. 48(m，5H)，7. 67(s，4H) ；C28H27F303 (M+H)的计算值为 469. 19，测量值为 469。f) 2-(5-羟基-4' _三氟甲基联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯
41
将化合物le(5. lg, 10. 9mmol)和加在 Et0H(50mL)中的 10% Pd/C(500mg)的混合 物在H2(40psi)下于Par摇动器中氢化20h。将所得反应混合物通过硅藻土(celite pad)进 行过滤，浓缩滤液获得透明油状的标题化合物(4. 2g，100%)，1H NMR(300MHz，氘代氯仿)1H NMR (300MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 0. 92 (d, J = 6. 6Hz，6H)，1. 25 (m，3H)，1. 49-1. 61 (m， 1H)，1. 65-1. 70 (m, 1H)，1. 95-2. 05 (m, 1H)，3. 67 (t, J = 7. 7Hz, 1H)，4. 10-4. 29 (m, 2H)， 6. 91 (s, 1H)，6. 97 (t，J = 2. 0Hz, 1H)，7. 08 (s, 1H)，7. 65 (s,4H) ；C21H23F303 (M+H)的计算值 为381. 16，测量值为381。g) 4-甲某-2- (5-三氟甲磺酰氧某-4 ‘-三氟甲某联苯某)-戊膽乙酯 取化合物If即2_(5_羟基-4'-三氟甲基联苯-3-基)-4-甲基-戊酸乙酯 (2. 8g，7. 36mmol)和 N-苯基-双-(三氟甲磺酰亚胺)(3. 16g,8. 83mmol)在 THF(30mL) 中配制成溶液，在N2下向该溶液中加入Et3N(2. 05mL, 14. 7mmol)。将反应混合物加热回 流过夜。在冷却至室温后，将该溶液浓缩并采用柱色谱法进行纯化，获得无色稠油状标题 化合物(3. 7g,98% ) ；1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 0. 94(dd, J = 6. 60，1. 47Hz, 6H)，1. 22-1. 28 (m，3H)，1. 46-1. 52(m，1H)，1. 69(ddd，J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz，1H)， 1. 98-2. 06 (m, 1H), 3. 75 (t, J = 7. 83Hz，1H)，4. 10-4. 21 (m，2H)，7. 31 (s，1H)，7. 38 (s，1H)， 7. 57 (s, 1H)，7. 65-7. 75(m，4H) ；C22H22F605S (M+H)的计算值为 513. 11，测量值为 513。h)2-「5_(3,5- 二氯-苯甲酰)-4'-三氟甲基联苯基1_4_甲基-戊酸乙酯 将化合物lg(100mg，0. 195mmol)、3，5-二氯-苯基-硼酸(63mg，0. 33mmol)、 Pd (dppf) 2C12 (14. 3mg, 0. 020mmol) ,K2CO3 (81mg, 0. 585mmol)和 KI (97mg, 0. 585mmol)于苯甲 醚(2mL)中的混合物在85°C下，在使用充有CO气体的气球的CO气氛下加热24h。在冷却 至室温后，将该溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱 法进行纯化，获得乙酯中间体。i) 2-「5-(3, 5-二氯-苯甲酰)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸将上述中间体禾ΠNaOH(2N 的 H2O 溶液，0. 147mL，0. 294mmol)于 THF-MeOH(0. 6mL_0. 6mL)中的混合物搅拌18h并浓缩。加入CH2Cl2和水，所得混合物用IN HCl酸化。分离有机相，并用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层干燥、浓缩并采用柱色谱法 进行纯化，获得45mg白色固体状化合物h(45%，2步)；1H NMR(400MHz,MeOD) δ 0. 96(dd, J =6. 60，1. 47Hz，6H)，1. 53(ddd, J = 13. 57，6. 72，6. 60Hz, 1H)，1. 77(ddd, J = 13. 82，7. 70， 实例22-「5-(3, 5-二氯-苄基)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 将化合物lg(50mg，0. 098mmol)、3，5-二氯-苄基氯化锌(0. 5M 的 THF 溶液， 0. 588mL，0. 294mmol)和 Pd (dppf) 2C12 (7. 2mg，0. 0098mmol)于 THF (1. 5mL)中的的混合物用 队脱气6min，并在微波辐射下(300W，250psi)于120°C加热20min。在冷却至室温后，将该 溶液在EtOAc和NH4Cl饱和溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进 行纯化，获得乙酯中间体。按照与实例1步骤(2)相同的水解方法将上述酯中间体水解，以获得标题化合物； IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 84 (dd, J = 6. 48，3. 30Hz，6H)，1. 39(ddd, J = 13. 57，6. 72，6.60Hz, 1H)，1. 58-1. 65 (m, 1H)，1. 83-1. 91 (m, 1H)，3. 65 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，3. 97 (s, 2H)，
7.12 (d, J = 1·71Ηζ，2Η)，7· 16-7. 19(m，2H)，7.36(s，lH)，7.43(s，lH)，7.63-7.71(m，4H)； C26H23C12F302 (M+Na)的计算值为 517. 1，测量值为 517. 0。实例32-「5-(2,4-二氟-苄基)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 在实例2所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中 间体化合物Ig)与2，4_ 二氟-苄基-氯化锌的Nigishi偶联反应制备标题化合物；IH 匪R (400MHz，MeOD) δ ppm 0· 75-0. 85 (m，6H)，1· 37 (dt，J= 13. 39，6. 63Hz，1H)，1· 54 (ddd， J = 13. 69,7. 21,6. 97Hz, 1H), 1. 85(ddd, J = 13.51,7. 52,7. 34Hz, 1H), 3. 60 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，3· 92(s，2H)，6· 73-6. 84(m，2H)，7· 12-7. 19(m，2H)，7· 29 (s, 1H)，7· 37 (s, 1H)， 7. 58-7. 66(m，4H) ；C26H23F502 (M+Na)的计算值为 485. 16，测量值为 485. 1。实例42-「5-(4-氯-吡啶-3-基甲基)-4'-三氟甲基联苯基1_4_甲基-戊酸 在实例2所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中 间体化合物Ig)与4-氯-吡啶基-3-甲基氯化锌的Nigishi偶联反应制备标题化合物； IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 83 (td, J = 7. 34，1. 96Hz，6H)，1. 40 (ddd, J = 13. 33,6. 60， 6. 48Hz, 1H)，1. 49-1. 57 (m, 1H)，1. 87 (ddd, J = 13. 27，8. 50，7. 09Hz, 1H)，3· 55-3. 61 (m, 1H)，3. 99 (s，2H)，7. 19 (s, 1H)，7. 26-7. 33 (m, 2H)，7. 44 (s, 1H)，7. 58-7. 70 (m, 5H) 8. 20 (d, J =2. 20Hz, 1H) ；C25H23C1F3N02 (M+H)的计算值为 462. 14，测量值为 462. 1。实例54-甲基-2-「4'-三氟甲基-5-(3_三氟甲基-苄基)_联苯-3-基1-戊酸 在实例2所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸 (中间体化合物lg)与3-三氟甲基苄基氯化锌的Mgishi偶联反应制备标题化合 物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 76-0. 86 (m，6H)，1. 36 (dt，J = 13. 51，6. 82Hz，1H)， 1. 54-1. 62 (m, 1H), 1. 80-1. 91 (m, 1H), 3. 62 (t, J = 7. 83Hz，1H)，4. 05 (s，2H)，7. 16 (s, 1H), 7. 33-7. 44(m，6H)，7. 64(q，J = 8. 56Hz，4H) ；C27H24F602 (M+Na)的计算值为 517. 17，测量值 为 517. 2。实例62-「5-(3, 5-二氟-苄基)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 在实例2所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间体 化合物lg)与3，5-二氟苄基氯化锌的Nigishi偶联反应制备标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 83 (dd, J = 6. 60，3. 18Hz，6H)，1. 37—1. 41 (m，1H)，1. 55—1. 62 (m，1H)， 1. 86 (dd, J = 7. 70,5. 99Hz, 1H), 3. 63 (t, J = 7. 70Hz，1H)，3. 97 (s，2H)，6. 64-6. 67 (m， 1H) ,6. 75 (dd, J = 8. 56,2. 20Hz，2H)，7. 17 (s, 1H) ,7. 34(s, 1H) ,7. 41-7. 42 (m, 1H)， 7. 62-7. 65 (m, 2H)，7. 67-7. 70 (m, 2H) ；C26H23F502 (M+H)的计算值为 463. 16，测量值为 463. 3。实例72-「5-(3, 5-二氟-苯甲酰)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 在实例1所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸 (中间体化合物Ig)与3，5_ 二氟苯基硼酸的Nigishi偶联反应制备标题化合物；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 96 (dd, J = 6. 60，1. 71Hz，6H)，1. 53 (dt, J = 13. 51,6. 82Hz, 1H)，1. 69-1. 79 (m, 1H)，1. 96-2. 05 (m, 1H)，3. 88 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，7. 26-7. 32 (m, 1H) ,7. 39(ddd, J = 12. 35，4. 65，2· 32Ηζ，2Η)，7· 76-7. 86(m，5H)，7· 92-8. 00 (m, 2H)； C26H21F503 (M+Na)的计算值为 499. 14，测量值为 499. 0。实例82-「5-(4-氰基-苯甲酰)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 在实例1所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间 体化合物Ig)与4-氰基苯基硼酸的Nigishi偶联反应制备标题化合物；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 96 (dd, J = 6. 60，1. 47Hz，6H)，1. 50-1. 57 (m，1H)，1. 74 (dd，J = 13.82，
6.97Hz, 1H)，2. 02 (dd, J = 7. 58，5. 87Hz, 1H)，3. 88 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，7. 76-7. 87 (m, 5H)，
7.91-7. 97(m，6H) ；C27H22F3N03 (M+H)的计算值为 466. 16，测量值为 466. 2。实例92-{5-「(3,5_ 二氟-苯基)_羟基-甲基1-4' _三氟甲基联苯基丨甲 基-戊酸 3)2-{5-「(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基1-4' _三氟甲基联苯基丨甲 基-戊酸乙酯 用3，5_ 二氟苯基硼酸替代3，5_ 二氯苯基硼酸，并按照与制备化合物lh相同的 Suzuki偶联方法获得酯中间体。将NaBH4(l. lmg，0. 03mmol)添加至上述中间体(10mg，0. 02mmol)的 THF-Et0H(0. 5mL-0. 5mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物4h并浓缩。采用制备薄层 色谱法(TLC)将残余物纯化，以获得化合物9a; 1H NMR(400MHz, CHLOROFORM-D) 8 ppm 0. 77-0. 87(m，6H)，1. 14(t，J = 7. 21Hz，3H)，1. 36-1. 46 (m，1H)，1. 60 (dt，J = 13.76， 6. 94Hz，1H)，1. 94(dt，J = 13. 69，7. 70Hz，1H)，2. 40 (dd，J = 6. 36，3. 42Hz，1H)，3. 64 (t， J = 7. 83Hz，1H)，3. 99-4. 11 (m，2H)，5. 78(d，J = 2. 20Hz, 1H) ,6. 63 (tt, J = 8. 80, 2. 32Hz, 1H)，6. 84-6. 90 (m, 2H)，7. 29 (s, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 42 (s, 1H)，7. 56-7. 65 (m, 4H)； C28H27F503 (M+Na)的计算值为 529. 19，测量值为 529. 2。匕)2-{5-「(3,5-二氟-苯基)-羟基-甲基1-4'_三氟甲基联苯基丨甲 基-戊酸 按照与实例1中相同的水解方法将上述中间体水解，以获得标题化合物；1H匪R(400MHz，MeOD) δ ppm 0· 85-0. 94(m，6H)，1· 47 (dt，J = 13. 45，6. 72Hz，1H)，1· 68(ddd， J = 13. 69,7. 21,6. 97Hz, 1H), 1. 92-2. 02 (m, 1H), 3. 75 (t, J = 7· 83Hz，1Η)，5· 84 (s，1Η)，
6.79(tt, J = 9. 05，2. 20Hz, 1Η)，6. 99-7. 05 (m，2Η)，7. 42 (s, 1Η)，7. 57(d, J = 17. 12Hz，2H)，
7.72-7. 80(m，4H)。实例102-「5-(3,5-二氟-苯基乙炔基)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 将化合物lg(50mg，0.098mmol)和 Pd (PPh3) 2C12 (6. 9mg，0. 0098mmol)于 Et2NH (2mL)中的混合物在N2下搅拌20min,并加入CuI (lmg，0. 0049mmol)。搅拌20min后， 加入1-乙炔基_3，5-二氟-苯(40mg，0. 29mmol)。将反应混合物在85°C下加热24h。在冷 却至室温后，将该溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用制备 薄层色谱法进行纯化，以获得乙酯中间体。按照与实例1中相同的水解方法将上述中间体水解，以获得标题化合物；IH 匪R(400MHz，MeOD) δ ppm 0· 77-0. 88(m，6H)，1· 43(dt，J = 13. 45,6. 72Hz,1H),1. 62(ddd, J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz, 1H)，1. 92 (dt, J = 13. 63，7. 61Hz, 1H)，3. 69 (t, J = 7. 83Hz, 1H)， 6. 86-6. 95(m，lH)，7. 02-7. ll(m，2H)，7. 48(s，lH)，7. 58 (t, J = 1. 71Hz，1H)，7. 65-7. 74 (m, 5H)。实例114-甲基-2_「4'-三氟甲基-5_(4-三氟甲基-苯基乙炔基)_联苯-3-基1-戊

在实例10所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间 体化合物Ig)与1-乙炔基-4-三氟甲基-苯的Sonogashira偶联反应制备标题化合物；1H NMR(400MHz,MeOD) 8 ppm 0. 86(dd, J = 6. 60，1. 96Hz，6H)，1. 44(dt, J = 13. 45，6. 72Hz, 1H)，1. 62(ddd, J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz, 1H)，1. 87-1. 97 (m, 1H)，3. 70 (t, J = 7. 83Hz, 1H)， 7. 49 (d, J = 1. 47Hz, 1H)，7. 57-7. 73 (m, 9H)。实例122-「5-(4-氯-苯基乙炔基)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸 在实例10所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中 间体化合物lg)与1-乙炔基-4-氯-苯的Sonogashira偶联反应制备标题化合物；1H 匪R(400MHz，MeOD) 8 ppm 0. 77-0. 87(m，6H)，1. 43 (dt，J = 13. 39，6. 63Hz，1H)，1. 61 (ddd， J = 13. 63，7. 09，6. 91Hz, 1H)，1. 91 (dt, J = 13. 51，7. 67Hz, 1H)，3. 68 (t, J = 7. 83Hz, 1H)， 7. 23-7. 30(m，2H)，7. 37-7. 46(m，3H)，7. 54 (t, J = 1. 71Hz, 1H)，7. 60 (t, J = 1. 47Hz, 1H)， 7. 62-7. 71(m，4H)。实例132-「5_(3,5-双-三氟甲基-苯基乙炔基)_4' _三氟甲基联苯基1 甲 基-戊酸 在实例10所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中 间体化合物lg)与3，5-双(三氟甲基)_苯的Sonogashira偶联反应制备标题化合物；1H 匪R(400MHz，MeOD) 8ppm 0. 89-0. 99(m,6H)，1. 53 (dt,J = 13. 51，6. 82Hz,1H)，1. 73 (ddd,J =13. 76，7. 34，7. 03Hz, 1H)，2. 02 (ddd, J = 13. 57，7. 83，7. 70Hz, 1H)，3. 81 (t，J = 7. 70Hz, 1H)，7. 64 (s, 1H)，7. 70-7. 86 (m, 6H)，7. 94-8. 02 (m, 1H)，8. 15 (s, 2H)。实例142-「5-(2-联苯-4-基-乙烯基)-4' _三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸
将化合物lg(60mg，0. 117mmol)、反式 _2_ (4_ 联苯)-乙烯基-硼酸(45mg， 0. 199mmol), Pd (dppf) 2C12 (10mg, 0. 0117mmol)和 K2C03 (32. 3mg，0. 234mmol)于 1，4-二噁 烷-水(0. 8mL-0. 8mL)中的混合物加热至85°C保持15h。在冷却至室温后，将该溶液在 Et0Ac*H20之间分配。将有机层干燥(Na2S04)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，获得乙酯 中间体。按照与实例1步骤(2)相同的水解方法将上述酯中间体水解，以获得标题化合物； NMR (400MHz, MeOD) 8 0. 88-0. 99 (m, 6H), 1. 57 (dt, J = 13. 39，6. 63Hz，1H)，1. 74 (ddd，
J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz，1H)，1. 98-2. 09(m，2H)，3. 80(t，J = 7. 70Hz，1H)，7. 26-7. 34 (m， 3H), 7. 42 (t, J = 7. 58Hz，2H)，7. 52 (s, 1H)，7. 57-7. 65 (m，7H)，7. 74 (d, J = 9. 05Hz，3H)， 7. 78-7. 84(m，2H) ；C33H29F302 (M+H)的计算值为 515. 21，测量值为 515. 2。实例154-甲基_2-{4 ‘-三氟甲基-5-「2-(4_三氟甲基-苯基)_乙烯基1 _联 苯-3-基丨-戊酸 在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中 间体化合物lg)与反式-2-(4-三氟甲基苯基)-乙烯基-硼酸的Nigishi偶联反应制备 标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 78-0. 89 (m，6H)，1. 47 (dt，J = 13. 39,6. 63Hz, 1H)，1. 62 (ddd, J = 13. 63，7. 09，6. 91Hz, 1H)，1. 91-1. 98 (m, 1H)，3. 68 (t, J = 7. 83Hz, 1H)， 7. 33 (d, J = 16. 4Hz, 1H)，7. 26 (d, J = 16. 5Hz, 1H)，7. 48-7. 58 (m, 4H)，7. 64-7. 70 (m, 5H)， 7. 75-7. 78 (m, 2H)。实例164-甲基-2-「5-(2-对甲苯基-乙烯基)-4' _三氟甲基联苯基1 -戊酸 在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间体 化合物Ig)与反式-2-(4-甲基苯基)-乙烯基-硼酸的Nigishi偶联反应制备标题化合物； IH NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 0. 87(dd, J = 6. 60,3. 18Hz，6H)，1. 46(dt, J = 13. 39,6. 63Hz, 1H)，1. 63(ddd, J = 13. 63，7. 09，6. 91Hz, 1H)，1. 88-1. 97 (m, 1H)，2. 23(s，3H)，3· 68 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，7. 03-7. 12(m，4H)，7. 35-7. 39 (m，3H)，7. 46 (s, 1H)，7. 62 (d, J = 11. 49Hz，2H)， 7. 66 (s, 1H) ,7. 69-7. 79 (m, 2H) ；C28H27F302 (M+H)的计算值为 453. 20，测量值为 453. 1。实例172- {5- Γ2- (4-氯-苯基)-乙烯基]-4 ‘-三氟甲基联苯基丨甲基-戊酸 在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间 体化合物Ig)与反式-2_(4-氯苯基)-乙烯基-硼酸的Mgishi偶联反应制备标题化合物； IH NMR(300MHz,MeOD) δ ppm 0. 79 (dd，J = 6. 41，2. 64Hz，6H)，1. 25—1. 37 (m，1H)，1. 45 (ddd， J = 13. 47，7. 16，6. 88Ηζ，1Η)，1.67-1. 77 (m，lH)，3.51 (t，J = 7. 72Hz，1H)，6. 56-6. 65 (m， 2H)，7. 09-7. 18 (m, 5H)，7. 34 (d, J = 18. 09Hz,2H)，7. 54-7. 63 (m, 4H) ；C27H24C1F302 (M+Na) 的计算值为495. 14，测量值为495. 3。实例182- {5- Γ2- (4-氟-苯基)-乙烯基]-4 ‘-三氟甲基联苯基丨甲基-戊酸
在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间 体化合物lg)与反式-2-(4-氯苯基)_乙烯基-硼酸的Nigishi偶联反应制备标题化合 物；1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 0. 95 (d, J = 6. 60Hz, 6H), 1. 57 (ddd, J = 13. 33， 实例192-{5-「2-(3, 5- 二氟-苯基)-乙烯基1 _4‘-三氟甲基联苯基丨甲基-戊 在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5_三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中 间体化合物lg)与反式-2-(3，5-二氟代苯基)-乙烯基-硼酸的Nigishi偶联反应制备 标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 83-0. 90 (m, 6H), 1. 45 (dt, J = 13. 27,6. 69Hz, 1H), 1. 64 (ddd, J = 13. 69,7. 21,6. 97Hz, 1H), 1. 90-1. 98 (m, 1H), 3. 70 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，6. 70-6. 76 (m, 1H)，7. 09-7. 15 (m, 2H)，7. 20 (d, J = 15. 90Hz,2H)，7. 46-7. 54 (m, 2H)， 7. 65 (s, 1H) ,7. 67 (d, J = 1. 22Hz，2H)，7. 71-7. 77 (m，2H) ；C27H23F502 (M+Na)的计算值为 497. 16，测量值为 497. 1。实例202-{5-「2-(4-甲氧基-苯基)_乙烯基1 _三氟甲基联苯基丨甲基-戊
在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间 体化合物Ig)与反式-2-(4-甲氧苯基)-乙烯基-硼酸的Nigishi偶联反应制备标题化 合物；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 87 (dd, J = 6. 60,3. 18Hz，6H)，1. 46 (dt, J = 13. 21，
6.60Hz，1H)，1. 63(ddd，J = 13. 82,7. 09,6. 97Hz, 1Η), 1. 87-1. 98 (m, 1Η) ,3. 65-3. 75 (m, 4Η) ,6. 81 (d, J = 8. 80Ηζ，2Η)，6. 94-7. 03(m，1Η)，7. 07-7. 17 (m，1Η)，7. 37—7. 48 (m，4Η)，
7.58 (s，1Η)，7. 61-7. 68 (m, 2Η)，7. 72 (d, J = 8. 07Hz,2H) ；C28H27F303 (M+H)的计算值为 469. 19，测量值为 469. 2。实例212- {5- Γ2- (4-氯-苯基)-乙烯基]-4 ‘-三氟甲基联苯基丨甲基-戊酸 将化合物12 (20mg, 0. 042mmol)、5 % Pd/CaC03 (2mg)和 EtOAc (5mL)的混合物在 H2(20psi)下于Par摇动器中氢化9h。将所得反应混合物通过硅藻土(celite pad)进行 过滤、浓缩并采用HPLC纯化，获得白色固体状的标题化合物(8mg，40%) ；IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 79 (dd, J = 6. 41，2. 64Hz，6H)，1. 25-1. 37 (m，1H)，1. 45 (ddd，J = 13.47， 7. 16,6. 88Hz, 1H)，1. 67-1. 77 (m, 1H)，3· 51 (t，J = 7. 72Hz，1Η)，6· 56-6. 65 (m, 2Η)， 7.09-7. 18(m，5H)，7.31(s，lH)，7.37(s，lH)，7.54-7.63(m，4H) ；C27H24C1F302 (M+Na)的计 算值为495. 14，测量值为495. 3。实例224-甲基_2-{4 ‘-三氟甲基-5-「2-(4_三氟甲基-苯基)_乙烯基1 _联 苯-3-基丨-戊酸 将化合物11 (15mg，0. 030mmol) ,5% Pd/CaC03(l. 5mg)和 Me0H(5mL)的混合物于 Par摇动器中在H2(20psi)下氢化4h。将所得反应混合物通过硅藻土(celite pad)进行 过滤、浓缩并采用HPLC纯化，获得白色固体状的标题化合物(6mg，39%) ； 1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppmO. 76-0. 84 (m, 6H)，1. 30-1. 40 (m, 1H)，1. 41-1. 51 (m, 1H)，1. 70-1. 80 (m, 1H)， 3. 50-3. 60 (m, 1H) ,6. 88 (d, J = 12. 2Hz, 1H) ,6. 81 (d, J = 12. 4Hz，1H)，7. 11 (s, 1H)， 7. 27-7. 40 (m, 4H)，7. 48 (d, J = 7. 83Hz,2H)，7. 52-7. 62 (m, 5H) ；C28H24F602 (M+H)的计算值 为506. 17，测量值为506. 1。实例232- {5-「2- (3, 5-双-三氟甲基-苯基)-乙烯基1 _4‘-三氟甲基联苯基丨甲 基-戊酸 在实例14所述的条件下，通过4-甲基-2-(5-三氟甲基联苯-3-基)戊酸(中间 体化合物lg)与反式-2- (3，5-双-三氟甲基苯基)-乙烯基-硼酸的Nigishi偶联反应制 备标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppmO. 98 (dd, J = 6. 60,3. 18Hz，6H)，1. 56 (dt, J = 13. 39，6. 63Hz, 1H)，1. 75(ddd, J = 13. 69，7. 21，6. 97Hz, 1H)，2. 05(ddd, J = 13. 57，7. 70， 7. 58Hz, 1H)，3. 82 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，7. 52 (d, J = 16. 5Hz, 1H)，7. 44 (d, J = 16. 5Hz, 1H)， 7. 60 (s, 1H)，7. 67 (s, 1H)，7. 74-7. 84 (m, 6H)，8. 18 (s, 2H) ；C29H23F902 (M+H)的计算值为 575. 16，测量值为 575. 1。实例242-「5- (2-联苯-4-基-乙基)-4 ‘-三氟甲基联苯基1 甲基-戊酸

将化合物14(20mg，0. 039mmol) ,10% Pd/C (IOmg)禾口 Me0H(5mL)的混合物于 Par 摇 动器中在吐(40 &)下氢化20h。将所得反应混合物通过硅藻土(celite pad)进行过滤、 浓缩，获得白色固体状的标题化合物(19mg,98% ) ；1H NMR(300MHz，MeOD) δ 0. 83-0. 92 (m, 6H)，1. 46(ddd，J = 13. 38,6. 59,6. 41Hz, 1H) , 1. 63(ddd, J = 13. 75,7. 16,6. 97Hz, 1H)，1. 87-1. 98 (m, 1H)，2· 94-3. 07(m，4H)，3· 68 (t, J = 7. 72Hz, 1H)，7· 15-7. 23 (m, 3H)， 7. 25-7. 33 (m, 2H)，7. 36-7. 44 (m, 3H)，7. 50 (d, J = 8. 29Hz,2H)，7. 57 (d, J = 7. 54Hz,2H)， 7. 64-7. 71 (m，4H) ；C33H31F302 (M+Na)的计算值为 539. 23，测量值为 539. 2。实例254-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「2-(4_三氟甲基-苯基)_乙基1-联苯-3-基丨-戊 在实例24所述的条件下，通过化合物15的氢化制备标题化合物；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 83 (d, J = 6. 60Hz，6H)，1. 39-1. 50 (m, 2H)，1. 81-1. 89 (m, 1H)，2. 89-2. 98 (m, 4H), 3. 52 (t, J = 7. 58Hz, 1H)，7. 11-7. 15(m，2H)，7. 26 (d, J = 8. 07Hz，2H)，7. 40-7. 47 (m, 3H), 7. 57-7. 65(m，4H) ；C28H26F602 (M+Na)的计算值为 531. 18，测量值为 531. 2。实例262-{5-「2-(4-氯-苯基)_乙基1-4' _三氟甲基联苯基丨甲基-戊酸 在实例24所述的条件下，通过化合物17的氢化制备标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 95 (dd, J = 6. 60，1. 71Hz，6H)，1. 46—1. 53 (m，1H)，1. 62—1. 69 (m，1H)， 1. 91-1. 99 (m, 1H)，2. 95-3. 04(m，4H)，3. 70 (t，J = 7. 70Hz, 1H)，7. 15-7. 20(m，3H)， 7. 23-7. 28(m，2H)，7. 33 (d, J = 1. 47Hz, 1H)，7. 44 (d, J = 1. 71Hz, 1H)，7. 74(s，4H)。实例272-{5-「2-(4-氟-苯基)_乙基1-4' _三氟甲基联苯基丨甲基-戊酸 在实例24所述的条件下，通过化合物18的氢化制备标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 95 (d, J = 6. 60Hz,6H)，1. 40-1. 50 (m, 1H)，1. 60-1. 70 (m, 1H)，1. 89-2. 02 (m, 1H)，2. 90-3. 02 (m, 4H)，3. 69 (t，J = 7. 5Hz, 1H)，6. 95-7. 00 (m, 2H)，7. 10-7. 18 (m, 3H)， 7. 36 (s, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 73-7. 78 (m, 4H)。实例284-甲基-2-「5-(2-对甲苯基-乙基)-4' _三氟甲基联苯基1 -戊酸 在实例24所述的条件下，通过化合物16的氢化制备标题化合物；1H NMR(400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 83 (dd, J = 6. 60，1. 71Hz，6H)，1. 33-1. 41 (m，1H)，1. 53 (ddd，J = 13.82， 7. 09,6. 97Hz, 1H)，1. 83 (dt, J = 13. 63,7. 61Hz, 1H)，2. 19(s，3H)，2. 78-2. 90(m，4H)，3. 58(t, J = 7. 70Hz, 1H)，6· 91-6. 97(m，4H)，7· 03(d, J = 1. 71Hz, 1H)，7. 19(d, J = 1. 47Hz, 1H), 7. 32 (d, J=L 71Hz, 1H)，7. 62(s，4H)。实例292- 5-「2- (3, 5- 二氟-苯基)-乙基1 -4' _三氟甲基联苯基丨甲基-戊
M 在实例24所述的条件下，通过化合物19的氢化制备标题化合物；IH MeOD) δ ppm 0. 83 (dd, J = 6. 60, 1. 96Ηζ,6Η) , 1. 36 (ddd, J = 13. 33,6 1H)，1· 50-1. 59 (m, 1H)，1. 79-1. 87 (m, 1H)，2. 87-2. 90 (m, 4H)，3. 59 (t，J =
6.62-6. 70 (m, 3H)，7. 05 (s, 1H)，7. 28 (d, J=L 47Hz, 1H)，7. 35 (d, J =
7.61-7. 68(m，4H) ；C27H25F502 (M+Na)的计算值为 499. 18，测量值为 499. 2。本发明化合物的Y-分泌酶调节活件的筛诜采用生长于DMEM/NUT-mix F12 (HAM)中的携带有野生型APP695的SKNBE2细胞实 施筛选，其中DMEM/NUT-mix Fl2 (HAM)由Gibco提供(商品目录号31330-38)，其含有5% 血清/Fe，补充有的非必需氨基酸。使细胞生长至接近铺满状态。采用如Citronet al (1997)Nature Medicine 3 :67 (Citron等人，自然医学杂志， 1997年，第3卷第67页)中所描述的测定法进行筛选。本发明的代表性产物的Y -分泌酶调节活性的实例示于下表中
匪R(400MHz， 85,6.72Hz, 7. 83Hz, 1H)， 1. 47Hz, 1H)，
57
xxsWioh CF34-甲基-2-[4'-三氟 甲基-5-(4-三氟曱 基-笨基乙炔基)-联笨-3-基]-戊酸10 虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教导了本发明的原理，但应当理 解，本发明的实施涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、 改变形式和/或修改形式。在上述说明书中所公开的所有出版物据此以引用方式全文并入本文。
权利要求
化合物，所述化合物由以下通式(I)表示其中A为苯基、吡啶基或联苯基；X为CH2、CH2CH2、C(O)、CH＝CH、C≡C或CHOH；R1选自H、F、烷基、烯基，其中所述烷基选自CH3、C2H5、异 C3H7、正 C3H7、异 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9，其中所述烯基选自C2H3、异 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、异 C4H7、仲 C4H7；其中所述烷基和所述烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；R3为H、CF3、OCF3、F、Cl、OCH3、C(1 4)烷基或CN；R6选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1 4)烷基)2、S(O)2C(1 4)烷基、SO2N(C(1 4)烷基)2、S(O)N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)S(O)2C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)S(O)C(1 4)烷基、S(O)2C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)S(O)2N(C(1 4)烷基)2、SC(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)C(O)C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)C(O)N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)C(O)OC(1 4)烷基、OC(O)N(C(1 4)烷基)2、C(O)C(1 4)烷基、C1 C4 烷基以及C1 C4 烷氧基；其中所述烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1 4)烷基和CN；R9选自H、烷基、烯基，其中所述烷基选自CH3、C2H5、异 C3H7、正 C3H7、异 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9，其中所述烯基选自C2H3、异 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、异 C4H7、仲 C4H7；其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。FPA00001159222300011.tif
1.化合物，所述化合物由以下通式(I)表示R1其中A为苯基、吡啶基或联苯基； X 为 CH2、CH2CH2, C (0)、CH = CH、C Ξ C 或 CHOH ；R1选自H、F、烷基、烯基，其中所述烷基选自CH3、C2H5,异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9,其中所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、 仲-C4H7 ；其中所述烷基和所述烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3 的取代基取代；R3 为 H、CF3> OCF3> F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；R6 选自 H、F、Cl、Br、I、CN、0H、C(0)N(C(1_4)烧基)2、S (0)2C(1_4)烧基、S02N(C(1_4) 烷基)2、 S (O)N (C(1_4)烷基)2、N (C(1_4)烧基)S (0)2Ca_4)烷基、N (C(1_4)烷基)S (0) C(1_4)烷基、S (0) 2C(1_4) 烷基、N(CV4)烷基)S(0)2N(Ca_4)烷基)2、SCa_4)烷基、N(CV4)烷基)2、N(CV4)烷基)C(O) c(1_4)烷基、N(C(1_4)烷基)C (O)N(Ca_4)烷基)2、N(CV4)烷基)C (O)O(V4)烷基、0C_(C(1_4) 烷基)2、c(o)c(1_4)烷基、C1-C4-烷基以及C1-C4-烷氧基；其中所述烷基和烷氧基任选地被一 个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl、OCH3> Ca_4)烷基和 CN ； R9选自H、烷基、烯基，其中所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9，其中所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ；其 中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代； 及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、F、烷基和烯基，其中所述烷基选自CH3、C2H5,异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9，其中所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和 仲-C4H7 ；R4、R5、R6、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl、0CH3、C(1_4)烷基和 CN ；R9 选自 H、CH3> C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中 R3 为 H、CF3> F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基或 CN ； R4、R5、R6、R7 和 R8 为 H、CF3> Cl 和 F ； 及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中 及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 R1 为 CH2CH(CH3)2 ；R4 和 R5 为 CF3、C1、F 或H; R6 为 CF3 ； R7 禾口 R8 为 H ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
6.化合物，所述化合物选自 ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
7.药物组合物，所述药物组合物包含与惰性载体相混合的根据权利要求1至6中任一 项所述的化合物。
8.治疗哺乳动物以调节Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根据权 利要求1至6中任一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
9.治疗哺乳动物中与Aβ42产生量提高相关的疾病的方法，其中所述方法包括将治疗 有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明涉及如下所示的式(I)化合物，其中说明书中提供了A、X、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义。式(I)化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
文档编号A61K31/192GK101896452SQ200880120899
公开日2010年11月24日 申请日期2008年10月17日 优先权日2007年10月19日
发明者C·Y·候 申请人:詹森药业有限公司