具有聚合物抗衡离子的活性成分的盐的制作方法

专利名称：具有聚合物抗衡离子的活性成分的盐的制作方法
具有聚合物抗衡离子的活性成分的盐本发明涉及具有聚合物抗衡离子的活性成分的固体盐。许多药剂在水中具有非常低的溶解性且因此不能从胃肠道吸收。结果是非常低的 生物利用度。对于具有碱性或酸性基团的药剂，可通过与酸或碱反应形成相应的盐，所述盐 有时具有较好的溶解性。为此，通常使用低分子量的酸或碱。最常见的酸为盐酸、硫酸、 乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、磷酸。所用碱为Na0H、K0H、L-赖氨 酸、L-精氨酸、三乙醇胺或二乙胺。然而，在许多药剂的情况下，与这些低分子量化合物的 盐也难溶于水。经常地，药剂酸或碱的溶解性和与特定化合物的盐的溶解性之间几乎不存 在任何差异。这种差的溶解性的原因通常是所述盐形成在能量上为有利状态的非常稳定的 晶格，其结果是溶解倾向低。另外，如果水合产生的能量增益低，则进一步降低溶解性。到 目前为止，原则上已制得药剂与聚合物酸或碱的盐，但使用在大的PH范围内不溶(特别是 在PH 2-8的生理相关范围内不溶)或者作为酸、碱或盐在溶液中具有高粘度的聚合物。如 果使用在酸性PH值下不溶的聚合物，则如同对胃液具有抗性的聚合物的情况，没有发生药 剂的溶解，而是存在聚合物的沉淀。其结果是，释放受到阻止或至少极大地减缓。这导致 对胃液具有抗性的降低生物利用度的制剂，因为在一方面，在胃中不能发生吸收，在另一方 面，制剂的溶解必须仅发生在处于中性PH值的小肠内，其结果是释放发生得相对迟且整个 小肠表面不再可用于吸收。如果聚合物在水溶液中具有高粘度，则活性成分从固体给药剂 型如片剂释放同样受到延缓。一旦盐的溶解，凝胶或高粘性溶液形成于片剂的表面上和孔 穴内，进一步阻止水渗透进入片剂中心并且减缓崩解。这种效果以及药剂分子通过高粘度 区域的降低的扩散系数延缓了药剂的释放。当用高粘度的聚合物如藻酸盐、黄原胶、甲基羟 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、果胶等制备基质缓释剂型时利用这种缓释选择。然而，这些 聚合物绝不适于制备其中要使微溶药剂快速溶解并提供给用于吸收的整个胃和小肠表面 的快速释放剂型。EP 0211268描述了具有缓释且用于皮肤应用的具有聚合物聚阴离子的米诺地尔 盐。米诺地尔是含有4个能够成盐的基团的药剂，并且相应的聚合物盐与盐酸盐相比更不 溶。许多能够成盐的基团极大地降低盐的离解并且与盐酸盐相比没有改善溶解性。没有描 述口服应用。US 4997643描述了一种用于局部应用的生物相容性成膜输送系统，其包含与带有 羧基的组分的聚合物盐。所用药剂类似于具有上述特性的米诺地尔。没有描述口服应用。US 4248855请求保护包含碱性药剂和水不溶性聚合物的盐并具有缓释作用的液 体制剂。由于使用水不溶性聚合物，该制剂在大的PH范围内没有表现出快速释放或高溶解 性。US 5736127公开了可由碱性药剂和具有羧基-脒-羧基三联体的聚合物形成的 盐。由于高分子量，所述聚合物是凝胶形成性的，其结果是延缓了活性成分的释放。没有述 及对快速释放片剂的适宜性。US 4205060描述了具有缓释的微胶囊，其在中心包含碱性药剂与含羧基聚合物的 盐并且为水不溶性聚合物所包裹。所述含羧基聚合物降低了所用可溶药剂的释放。
EP 0721785中描述了雷尼替丁与多羧酸的盐。多羧酸与雷尼替丁结合并且据报导 降低了其苦味。然而，低分子量的雷尼替丁盐易于溶解，意味着多羧酸仅仅限制雷尼替丁的 迁移率和扩散，意味着其没有如此快速地传到苦味受体。本发明的目的是发现活性成分盐，其在加工得到口服剂型后，与相应的盐酸盐相 比允许活性成分更快速地释放。此外，所寻求的活性成分盐还应该是可溶的而与PH无关。 此外，目的是发现允许活性成分的良好可压片性的那些盐。因此，具有聚合物抗衡离子的药剂的水溶性盐由在PH值为2-13的水中可溶的具 有阴离子特性的聚合物和在水中微溶的具有阳离子特性的药剂组成，其中所用具有阴离子 特性的聚合物是具有至少40重量％分数的带有羧基的单体的聚合物。此外，发现了它们制备和加工得到固体给药剂型的方法。所用具有阴离子特性的聚合物是非凝胶形成性聚合物。具有阴离子特性的聚合物优选具有至少50重量％分数的丙烯酸和/或甲基丙烯酸。根据本发明，活性成分碱称作具有阳离子特性的活性成分。优选的具有阳离子特 性的活性成分是具有至少一个且至多两个能够成盐的基团的那些。选择相应的聚合物抗衡离子使得聚合物药剂盐与药剂和药剂相应的盐酸盐相比 在水中具有较高的溶解性。由于所述成盐，还可使其中性形式和相应的低分子量盐在水中 均不溶的药剂溶解。对于这些药剂，在胃肠道中的溶解非常缓慢且因此限制吸收，其结果是 经常产生低的生物利用度(根据生物医药分类体系11类活性成分(Biopharmaceutical ClassificationSystem :active ingredients of class II)(Amidon 等，Pharm. Res. 12， 413-420))。本发明特别适用于在不带电荷的形式或作为盐酸盐在水、人造肠液或胃液中具 有小于0. 1% (m/m)的溶解度的药剂。在宽pH范围中相当大地提高溶解度的前提条件是所 用聚合物在宽PH范围中同样是水溶性的。只有那样pH变化才不导致聚合物沉淀。该聚合 物还不应是凝胶形成性的。为了不阻碍活性成分从聚合物盐中溶解，所用聚合物的粘度应当低。在5重量％ 浓度溶液中具有小于lOOmPas，优选小于75mPas，特别优选小于50mPas的粘度的聚合物证 明是有利的。低粘度通常要求低分子量。优选地，使用未交联的聚合物。出于实际原因，经 常测定K值而不是分子量。在本发明中，聚合物具有150，优选< 90，特别优选< 50，特别 < 40的K值(在水中以1重量％的浓度测得)。聚合物的玻璃化转变温度应该高于60°C使得可将聚合物盐容易地加工得到片剂， 并且在稳定性测试中于稍微升高的温度下没有发生变化。具有阴离子特性的聚合物可为均聚物、共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、梳状共 聚物或星状共聚物。为了制备具有阴离子特性的聚合物，可使用带有酸性基团如羧基、磺酸基、磷酸基 或膦酸基的单体(下文也称作“酸性单体”)。酸性单体的分数优选大于80重量％，特别优选大于90重量％，特别大于98重 量％。在本发明中，所有单体的总量中带有羧基的单体的分数为至少40重量％，其中优选 至少50重量％为丙烯酸和/或甲基丙烯酸。原则上合适的这些基团的单体为
含有磺酸基的单体，例如乙烯基磺酸、甲基烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、甲苯磺酸、甲 基丙烯酸2-磺基乙基酯、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、丙烯酸3-磺基乙基丙基酯或烯丙 基磺酸，带有膦酸或磷酸基团的单体，例如乙烯基膦酸、乙烯基二膦酸、2_(甲基丙烯酰氧 基)乙基磷酸、2-(丙烯酰氧基)乙基磷酸，带有羧基的单体，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、马来酸酐、巴豆酸、4-氧 代-2-戊烯酸、1，6_己烷二甲酸单乙烯基酯、羟基[(1-氧代-2-丙烯基)氨基]乙酸、单 [2-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氧]乙基]1，4_ 丁烷二甲酸酯、丙烯酸2-羧乙基酯、 1,4- 丁烷二甲酸单乙烯基酯、6-[ (2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氨基]己酸、甲基丙烯酸
2-羧丙基酯、2-甲基_3-[(2-甲基-1-氧代-2-丙烯基)氨基]-1-丙磺酸、2-甲基-2-戊 烯酸。两种或更多种酸性单体还可彼此组合。优选的磺酸单体为甲基丙烯酸2-磺基乙基酯、丙烯酸3-磺基丙基酯、2-丙烯酰胺 基-2-甲基丙磺酸和烯丙基磺酸。特别优选的带有羧基的单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、马来 酸或马来酸酐。除了丙烯酸的均聚物外，特别优选丙烯酸和马来酸的共聚物以及丙烯酸和甲基丙 烯酸的共聚物或者丙烯酸或甲基丙烯酸与衣康酸的共聚物。此时衣康酸可以基于单体的总 重量为1-20重量％，优选3-15重量％的量共聚。还特别优选丙烯酸或甲基丙烯酸与磺酸单体的共聚物，特别是丙烯酸或甲基丙烯 酸与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或甲基丙烯酸2-磺基乙基酯的共聚物。这类共聚物可 含有1-20重量％，优选2-15重量％，特别优选5-10重量％的磺酸单体。可使所述酸性单体与中性共聚单体聚合在一起。所述中性单体可为水溶性或水不 溶性的。在水不溶性的情况下，该单体的分数受聚合物在某点变成水不溶性的事实限制。合适的中性共聚单体为乙烯、丙烯、丁烯、苯乙烯、甲基乙烯基醚、丙烯酸与C1-C20醇的酯、甲基丙烯酸与 C1-C20醇的酯、C1-C20羧酸的乙烯基酯。此外合适的是丙烯酸羟基乙基酯、甲基丙烯酸羟基乙基酯、丙烯酸羟基丙基酯、甲 基丙烯酸羟基丙基酯、具有5-50个环氧乙烷单元的(甲基)丙烯酸酯，特别是相应的封端 化合物(例如甲基端基)。包含具有取代酰胺基团的单体如N，N- 二甲基乙烯基甲酰胺、N, N- 二甲基乙烯基 乙酰胺、N，N- 二甲基丙烯酰胺、N, N- 二乙基丙烯酰胺、N, N- 二甲基甲基丙烯酰胺、二乙基 甲基丙烯酰胺作为中性单体的酸性和中性单体的共聚物是特别合适的。非常特别合适的具 有取代酰胺基团的共聚单体是N-乙烯基酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺，丙烯 酰胺，甲基丙烯酰胺，特别是丙烯酰胺。中性单体的分数基于单体的总量可为1-60重量％，优选1-20重量％，特别优选
3-15重量％。还特别优选两种不同的酸性单体和另外的中性单体的共聚物，特别是丙烯酸或甲 基丙烯酸与磺酸单体和N-乙烯基酰胺单体的共聚物。根据本发明的聚合物可通过自由基聚合以本身常规的方式制备。优选地，聚合在水中按溶液聚合进行。这些方法本身对本领域技术人员是已知的。合适的引发剂为例如硫 酸铁(II)、过硫酸钠或过氧化氢。还可能可行的是在调节剂如次磷酸钠存在下进行聚合。聚合可连续或者作为分批方法进行，其中聚合物优选通过进料方法获得。聚合物溶液转化为固体形式同样可通过利用喷雾干燥、冷冻干燥或转鼓干燥的常 规方法进行。在根据本发明的聚合物的制备期间，优选确保这些不具有可导致与活性成分的微 溶盐的低分子量阴离子如氯离子、硫酸根等。然而，从不同情况来看，可能可行的是还将本发明聚合物盐与活性成分的微溶低 分子量盐混合使用或者与相应的部分中和聚合物盐混合使用。原则上，具有对于成盐足够碱度的所有药物活性成分、营养品(neutraceutical)、 食品添加剂以及作物保护活性成分均是合适的。对于非常弱碱性的活性成分，更强的酸如 磺酸因此是合适的，对于中碱性至强碱性活性成分，还可使用羧酸或膦酸。酸性聚合物的 PKa值必须等于或小于碱性活性成分的pKa值。如果不是这种情况，则盐对于水解是不稳定 的。如果聚合物和活性成分的PKa值之间存在至少2个单位的差异是特别有利的。本发明盐的制备原则上可通过干燥、熔融或沉淀方法进行。干燥水溶液或有机溶液将活性成分和聚合物溶解在水中或有机溶剂中，然后将溶液干燥。还可在升高的 温度(30-200°C )下和在压力下进行溶解。原则上，所有类型的干燥是可能的，例如喷雾干 燥、流化床干燥、转鼓干燥、冷冻干燥、真空干燥、带式干燥、滚筒干燥、载气干燥、蒸发等。熔融方法将活性成分与聚合物混合。通过加热到50-250°C的温度进行聚合物盐的制备。此 处，高于聚合物的玻璃化转变温度或活性成分的熔点的温度是有利的。通过加入软化助剂 如水、有机溶剂、常规有机软化剂可相应地降低处理温度。此时，然后可再次非常容易地蒸 发掉即具有低于180°C，优选低于150°C的沸点的助剂是特别有利的。优选地，这类制备可 在挤出机中进行。挤出机优选是同步双螺杆挤出机。螺杆构造可根据产品而改变角度进行剪切。建 议特别在熔融区中使用捏合元件。在这方面，还可使用反向捏合元件。熔融区之后可接着 是脱气区，该脱气区有利地在大气压下操作，但是如果需要还可在降低的压力下操作。产品排出可通过直径为l_5mm，优选2_3mm的圆模进行。挤出机还可配有模板。同 样可使用其它模形状如狭缝模，特别是如果需要相对大的原料通过量时。挤出机通常配有可加热的圆筒。然而，所得产品温度取决于所用螺杆元件的剪切 度并且有时可比建立的圆筒温度高20-30°C。通常，长度为25D-40D的挤出机是合适的。原则上，还可使多种活性成分碱与聚合物在挤出机中反应产生盐。从挤出机出来的挤出物线股可按本身已知的方式如通过切碎技术进行粉碎。所得线股可使用造粒机进行处理以产生颗粒，进而可将这些进一步粉碎(研磨) 以产生粉末。可将颗粒或粉末倒入胶囊或者使用常规压片助剂进行压制以产生片剂。在挤出的一个具体实施方案中，可首先将聚合物供入挤出机中并使其熔融。然后
7通过第二入口点加入活性成分碱。可通过其它入口点计量加入其它活性成分碱。此外，可在挤出期间使用水、有机溶剂、缓冲物质或增塑剂以提高活性成分碱与酸 性聚合物的反应速率。特别地，水或挥发性醇适于此目的。该方法允许在相对低的温度下 反应。溶剂和/或增塑剂的量通常为可挤出物的0-30%。可在大气压下或者通过应用真空 在挤出机中通过脱气点而简单地除去水或溶剂。作为选择，在挤出物离开挤出机并且压力 降至大气压时使这些组分蒸发。对于更难挥发的组分，在适当时可将挤出物后干燥。两个其它实施方案在于将活性成分溶解在溶剂中并将其供入在挤出机内的聚合 物中，或者将聚合物溶解在溶剂中并将其供入活性成分中。根据所述制备方法的一个实施方案，直接在挤出后，将热塑性物体压延以产生代 表最终给药剂型的片状压块。在该变化形式中，可能有用的是在挤出之前或期间加入其它 成分如用于调节玻璃化转变温度和熔体粘度的聚合物、崩解剂、增溶剂、增塑剂、影响释放 的助剂、延缓剂、对胃液具有抗性的聚合物、染料、调味剂、甜味剂以及其它添加剂。原则上， 在将挤出物首先粉碎并然后压缩产生片剂的任何时候也可使用这些物质。挤出产品的水含量通常低于5重量％。在3-11的pH范围中具有阴离子特性的聚合物在水中的溶解度大于10% (m/m)。通过加入热塑性延缓剂如聚乙酸乙烯酯均聚物或这类聚乙酸乙烯酯均聚物的配
制剂，此外称作基于丙烯酸酯的延缓剂聚合物的Eudragit 级RS、RL或NE或匪，有可能 减缓释放。由此可制备以可靠方式释放的微溶药剂的缓释剂型。原则上，成盐反应还可在混合器中作为熔融造粒或者通过用水或溶剂润湿作为湿 造粒进行。还可通过湿挤出随后球团化来制备较广意义上的颗粒。然后可将所得球粒倒入 硬胶囊中作为多剂量剂型。沉淀方法将活性成分和聚合物溶解在水中或有机溶剂中，然后快速降低温度或者加入与水 或有机溶剂混溶的非溶剂。这导致聚合物盐的沉淀，然后将其过滤或离心并干燥。合适的 非溶剂为例如丙酮、异丙醇或正丁醇。所述聚合物盐通常为无定形的，因此避免了在低分子量盐的情况下，无定形状态 由于外部影响或者在储存过程中可转变为热力学稳定晶态的问题。因此本发明盐的无定形 状态为热力学稳定状态，因为对这类物质而言不存在能量更低的状态。因此所述聚合物盐 原则上与低分子量盐不同。此外，在低分子量盐的情况下，通常存在的问题是它们结晶差 和/或以低熔点形成。使用所述聚合物盐避免了该问题。聚合物阴离子组分和充当碱性阳 离子组分的活性成分的本发明聚合物盐具有得到给药剂型的优异可加工性，特别是可压片 性。因此，可制备具有IOmm直径和300mg重量的片剂，该片剂具有大于200N的抗破裂性。 因此所述聚合物阴离子同时充当粘合剂并且给予片剂配制剂很大的可塑性。相反的是，低 分子量盐通常非常易碎并且可压片性差。本发明聚合物盐适合于改善在水中难溶、微溶或不溶并且能够与聚合物组分的酸 性基团形成盐的所有活性成分的溶解性。根据DAB 9 (德国药典)，药物活性成分的溶解性 的分级如下难溶(可溶于30-100份溶剂中)；微溶(可溶于100-1000份溶剂中)；基本 不溶(可溶于大于10000份溶剂中)。此处所述成分可来自任何适应症领域。此处可以提及的实例为抗高血压药、维生素、细胞抑制剂(特别是泰素)、麻醉剂、精神抑制药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、杀菌剂、化疗药、泌尿药物、血小板凝聚抑制 剂、磺酰胺、解痉药、荷尔蒙、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药物、精神药物、抗帕金森剂和 其它抗运动过度药、眼科药、神经病制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛剂、麻醉药、降脂剂、肝治 疗药、冠脉药物、强心剂、免疫治疗药、调节肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、妇产科药、痛风 治疗药、溶纤维蛋白药、酶制剂和转运蛋白质、酶抑制剂、催吐剂、减肥剂、血流刺激剂、利尿 剂、诊断助剂、类皮质激素、胆碱能药、胆治疗药、平喘药、支气管扩张药、β “受体阻滞剂、钙 拮抗剂、ACE抑制剂、动脉硬化治疗药、消炎药、抗凝剂、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压 药、抗纤维蛋白溶解药、抗癫痫药、止吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、 抗过敏药、驱虫药、镇痛剂、兴奋药、醛固酮拮抗剂或抗病毒活性成分或用于HIV感染和AID 综合症治疗的活性成分。在本发明固体剂型的制备期间，如果合适可将常规药物助剂进行共加工。这些是 来自以下种类的物质填料、增塑剂、助溶剂、粘合剂、硅酸盐以及崩解剂和吸附剂、滑润剂、 流动剂、染料、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、脱模剂、香料或甜味剂，优选填料、增塑 剂和助溶剂。可加入的填料是例如无机填料如镁、铝、硅的氧化物，碳酸钛或碳酸钙，磷酸钙或 磷酸镁，或者有机填料如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇。合适的增塑剂是例如三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、低分子量的 聚乙二醇或泊洛沙姆。合适的助溶剂是HLB值(亲水亲油平衡(Hydrophilic LipophilicBalance))大 于Ii的界面活性物质，例如用40个环氧乙烷单元乙氧化的氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、用35个环氧乙烷单元乙氧化的蓖麻油(Cremophor eL)、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆
或十二烷基硫酸钠。可使用的滑润剂是铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐，以及硅酸镁、聚硅氧烷等。可使用的流动剂是例如滑石或胶体二氧化硅。合适的粘合剂是例如微晶纤维素。崩解剂可以是交联的聚乙烯吡咯烷酮或交联的羧甲基淀粉钠。稳定剂可以是抗坏 血酸或生育酚。染料是例如铁氧化物、二氧化钛、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝锡染 料、类胡罗卜素，以将给药剂型着色，不透明剂如二碘化钛或滑石，以提高透光性和节省染 料。可按优异的方式将本发明活性成分的聚合物盐粒化，并将其压缩以产生片剂，该 片剂由于在含水介质中的高溶解度而表现出非常快速的活性成分释放。提高的溶解度导致 大大提高的生物利用度。溶解度通常为0.05-5% (药剂的重量份/水的重量份)。此外， 生物利用度的再现性非常好，即个体间存在相对轻微的波动。可将本发明的盐进行配制以 产生许多不同的给药剂型如片剂、胶囊、颗粒、粉末、药物输送系统、溶液、栓剂、经皮给药系 统、霜剂、凝胶、洗液、注射溶液、滴剂、汁液、糖浆。
实施例聚合物A
聚丙烯酸(丽4000 ；K值11)聚合物B马来酸-丙烯酸(重量比50/50)共聚物(丽3000 ；K值10)聚合物C甲基丙烯酸-丙烯酸(重量比70/30)共聚物(MW 20000 ；K值12)聚合物D聚丙烯酸(MW100000 ；K 值 38. 6)聚合物E丙烯酸/甲基丙烯酸2-磺基乙基酯，重量比90/10，K值82聚合物F丙烯酸/衣康酸，重量比90/10，K值55聚合物G丙烯酸/2-丙烯酰胺基-2-甲基丙酸/丙烯酰胺，重量比80/10/10，K值74聚合物H丙烯酸/2-丙烯酰胺基-2-甲基丙酸，重量比98. 2/10. 8，K值82所有K值以1重量％浓度的水溶液测定。使用Erweka崩解测试仪进行片剂的崩解。根据Pharm. Eur. 6. 0测定释放。所用交聚维酮是平均粒度为30 μ m的Kollidon CL-F, BASF AG。用于制备挤出物的双螺杆挤出机是来自Werner & Pfleiderer的ZSK25型挤出 机，螺杆直径为16mm，长度为25D。将可变加热圆筒的温度设为恒定，例外的是冷冻入口圆 筒取决于产品。所用模具有2或3mm的直径。挤出物的水含量小于3重量％。无定形状态的测定通过偏光显微镜法进行。关于聚合物E-G制备程序的一般注释在2L具有锚式搅拌器的反应器中进行聚合。通过冷冻干燥将所得聚合物溶液转 变成粉末。去离子水去离子水聚合物E的制备90重量％的丙烯酸和10重量％的甲基丙烯酸2-磺基乙基酯的共聚物单体量240. Og批量大小802. 8g初始加料总和320. Og320. Og 去离子水进料1 总和276. Og36. Og 去离子水24. Og 甲基丙烯酸2-磺基乙基酯216. Og 丙烯酸进料2 总和124. 4g122. Og 去离子水2. 4g一水合次磷酸钠进料3 总和82. 4g
2. 4g 过硫酸钠80. Og 去离子水在氮气覆盖下于120rpm将初始加料加热到90°C的内部温度。当达到90°C的内部 温度时，在4小时内计量加入进料1和2并且在4小时15分钟内计量加入进料3。在进料 3结束后，使该混合物在90°C下后聚合另外1小时。然后将该混合物冷却至室温。这产生 固体含量为29. 9重量％且1(值为46的有一点粘性、透明、黄色的溶液。聚合物F的制备
90重量％的丙烯酸和10重量％的衣康酸的共聚物
单体量560.Og 批量大小1651.2g
分配量进料原料
初始加料总和682. 4g
56. Og衣康酸
0. 6g在水中1.0%浓度的七水合硫酸铁(II)
611. 8g去离子水
14. Og进料2
进料1总和702. 8g
504. Og丙烯酸
196. Og去离子水
2. 8g一水合次磷酸钠
进料2总和280.Og
56. Og过氧化氢30.0%浓度
224. Og去离子水
在氮气下于120rpm将初始加料加热到95°C的内部温度时，在5小时内计量加入进料1并在6小时内计量加入进料3。^
物在95°C下后聚合另外2小时。然后将该混合物冷却至室温。这产生固体含量为35.0重 量％且1(值为55的透明、无色、有一点粘性的溶液。聚合物G的制备80重量％的丙烯酸、10重量％的2-丙烯酰胺基-2_甲基丙磺酸和10重量％的丙 烯酰胺的共聚物单体量240. Og 批量大小800. 4g量进料原料初始加料总和296. Og296. Og 去离子水进料1 总和240. Og192. Og 丙烯酸24. Og 2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸24. Og 去离子水进料2 总和182. Og158. Og 去离子水
24. Og 丙烯酰胺进料3 总和82. 4g2. 4g 过硫酸钠80. Og 去离子水在氮气下于120rpm将初始加料加热到90°C的内部温度。当达到90°C的内部温度 时，在4小时内计量加入进料1和2并在4小时15分钟内计量加入进料3。在进料3结束 后，使该混合物在90°C下后聚合另外1小时。然后将该混合物冷却至室温。这产生固体含 量为30. 8重量％且K值为74的透明、粘性溶液。
0152]聚合物H的制备0153]89. 2 重量％的丙烯酸和10.8重量％的2_丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸的共聚物0154]单体量=242. Ig 批量大小802. 5g0155]量进料原料0156]初始加料总和320.0g0157]320. Og去离子水0158]进料1总和=400. Ig0159]158. Og去离子水0160]26. Ig2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸0161]216. Og丙烯酸0162]进料2总和82. 4g0163]2. 4g过硫酸钠0164]80. Og去离子水0165]将初始加料在120rpm下搅拌，并在氮气下将其加热到90°C的内部温度。当达至
90°C的内部温度时，在4小时内计量加入进料1并在4小时15分钟内计量加入进料2。在 进料2结束后，使该混合物在90°C下后聚合另外1小时。然后将该混合物冷却至室温。这 产生固体含量为32. 2重量％和K值为82的透明、粘性、无色的溶液。聚合物盐的制备实施例1洛哌丁胺在聚合物水溶液中的溶解度将1. Og洛哌丁胺(游离碱)加入到100. Oml聚合物水溶液中并搅拌72小时。在 此期间，形成聚合物盐直到其在水中的饱和溶解度。将未溶解量的洛哌丁胺过滤掉。通过 HPLC测定滤液中洛哌丁胺的含量。为了对比，在去离子水中以及在盐酸中测定洛哌丁胺的 饱和溶解度。在后种情形中，形成了相应的洛哌丁胺盐酸盐。
洛哌丁胺在聚合物A的20%浓度溶液中的溶解度相比于在水中提高至少447倍， 相比于在10重量％浓度的盐酸水溶液中提高510倍。实施例2氟哌啶醇在聚合物水溶液中的溶解度将1. Og氟哌啶醇(游离碱)加入到100. Oml聚合物水溶液中并搅拌72小时。在 此期间，形成聚合物盐直到其在水中的饱和溶解度。将未溶解量的氟哌啶醇过滤掉。通过 HPLC测定滤液中氟哌啶醇的含量。为了对比，在去离子中以及在盐酸中测定氟哌啶醇的饱 和溶解度。在后种情形中，形成了相应的氟哌啶醇盐酸盐。为了证明溶解度提高确实是基 于成盐而非溶解效果，用NaOH将聚合物A的20%溶液调节到pH为10，利用其进行饱和溶 解度测定。 氟哌啶醇在20%浓度聚合物A溶液中的溶解度相比于在水中提高至少579倍，相 比于在10重量％浓度的盐酸水溶液中提高644倍。实施例3桂利嗪在聚合物水溶液中的溶解度将1. Og桂利嗪(游离碱)加入到100. Oml聚合物水溶液中并搅拌72小时。在此期间，形成聚合物盐直到其在水中的饱和溶解度。将未溶解量的桂利嗪过滤掉。通过HPLC 测定滤液中桂利嗪的含量。为了对比，在去离子中以及在盐酸中测定桂利嗪的饱和溶解度。 在后种情形中，形成了相应的桂利嗪盐酸盐。
桂利嗪在20%浓度聚合物A溶液中的溶解度相比于在水中提高至少480倍，相比 于在10重量％浓度的盐酸水溶液中提高13倍。实施例4通过喷雾干燥制备洛哌丁胺和聚合物A的盐将36g洛哌丁胺分散于1464g 20%浓度聚合物A水溶液中同时搅拌2小时。在此 期间，某些活性成分已进入溶液中。喷雾干燥前不久，将该分散体短时间地加热至90°C，期 间洛哌丁胺完全溶解。然后立即在以下条件下进行喷雾干燥进口气体温度200°C出口气体温度103 °C喷雾速率9.5g/min获得干粉末。产物性能残留水分2·(g/g)作为溶解的洛哌丁胺测得的聚合物洛哌丁胺盐在水中的溶解度17. Omg/ml实施例5通过喷雾干燥制备洛哌丁胺和聚合物B的盐将36g洛哌丁胺分散于1464g 20%浓度聚合物B水溶液中同时搅拌2小时。在此 期间，某些活性成分已进入溶液中。喷雾干燥前不久，将该分散体短时间地加热至90°C，期 间洛哌丁胺完全溶解。然后立即在以下条件下进行喷雾干燥
14
进口气体温度168 °C出口气体温度77°C喷雾速率9.5g/min获得干粉末。产物性能残留水分6·(g/g)作为溶解的洛哌丁胺测得的聚合物洛哌丁胺盐在水中的溶解度13. 3mg/ml实施例6通过喷雾干燥制备氟哌啶醇和聚合物A的盐将54g氟哌啶醇分散于1576g 20%浓度聚合物A水溶液中同时搅拌2小时。在此 期间，某些活性成分已进入溶液中。喷雾干燥前不久，将该分散体短时间地加热至90°C，期 间氟哌啶醇完全溶解。然后立即在以下条件下进行喷雾干燥进口气体温度193 °C出口气体温度85°C喷雾速率12.5g/min获得干粉末。产物性能残留水分2.0%(g/g)作为溶解的氟哌啶醇测得的聚合物氟哌啶醇盐在水中的溶解度34. lmg/ml实施例7通过喷雾干燥制备氟哌啶醇和聚合物B溶液的盐将58g氟哌啶醇分散于1692g 20%浓度聚合物B水溶液中同时搅拌2小时。在此 期间，某些活性成分已进入溶液中。喷雾干燥前不久，将该分散体短时间地加热至90°C，期 间氟哌啶醇完全溶解。然后立即在以下条件下进行喷雾干燥进口气体温度173°C出口气体温度91°C喷雾速率8.7g/min获得干粉末。产物性能残留水分5·7%(g/g)作为溶解的氟哌啶醇测得的聚合物氟哌啶醇盐在水中的溶解度17. 3mg/ml实施例8通过喷雾干燥制备桂利嗪和聚合物A的盐将24. 5g桂利嗪分散于1725. 5g 20%浓度聚合物A水溶液中同时搅拌2小时。在 此期间，某些活性成分已进入溶液中。喷雾干燥前不久，将该分散体短时间地加热至90°C， 期间桂利嗪完全溶解。然后立即在以下条件下进行喷雾干燥进口气体温度177°C出口气体温度95°C喷雾速率17.6g/min
获得干粉末。产物性能残留水分2·(g/g)作为溶解的桂利嗪测得的聚合物桂利嗪盐在水中的溶解度7. 9mg/ml实施例9通过溶解于有机溶剂中并随后蒸发制备洛哌丁胺和聚合物A的盐将5g洛哌丁胺溶解于150g 30%浓度聚合物A的乙醇溶液中同时搅拌2小时。在 旋转蒸发器上将该溶液蒸发至干。然后将所得固体研磨得到粉末。产物性能残留水分1.4%(g/g)作为溶解的洛哌丁胺测得的聚合物洛哌丁胺盐在水中的溶解度15. 9mg/ml实施例10通过溶解于有机溶剂中并随后蒸发制备氟哌啶醇和聚合物A的盐将IOg氟哌啶醇溶解于150g 30%浓度聚合物A的乙醇溶液中同时搅拌2小时。 在80°C下于旋转蒸发器上将该溶液蒸发至干。然后将所得固体研磨得到粉末。产物性能残留水分1.6%(g/g)作为溶解的氟哌啶醇测得的聚合物氟哌啶醇盐在水中的溶解度25. 4mg/ml实施例11通过挤出制备洛哌丁胺和聚合物A的盐首先在混合器中将500g洛哌丁胺和4500g聚合物A均勻混合，然后在130°C下于 双螺杆挤出机中进行挤出。停留时间为3. 5分钟。然后将所得厚度为2mm的线股研磨得到 粉末。产物性能残留水分1.4%(g/g)作为溶解的洛哌丁胺测得的聚合物洛哌丁胺盐在水中的溶解度16. 2mg/ml实施例12通过挤出制备桂利嗪和聚合物A的盐首先在混合器中将700g桂利嗪和4500g聚合物A均勻混合，然后在135°C下于双 螺杆挤出机中进行挤出。停留时间为3. 5分钟。然后将所得厚度为2mm的线股研磨得到粉末。产物性能残留水分1.6%(g/g)作为溶解的桂利嗪测得的聚合物桂利嗪盐在水中的溶解度7. 2mg/ml实施例13通过挤出制备法莫替丁和聚合物G的盐首先在混合器中将500g法莫替丁、3500g聚合物3和800g泊洛沙姆188均勻混 合，然后在140°C下于双螺杆挤出机中进行挤出。停留时间为4分钟。然后将所得厚度为 3mm的线股研磨得到粉末。
产物性能残留水分0.5%(g/g)经研磨的粉末为无定形的。作为溶解的法莫替丁测得的聚合物法莫替丁盐在水中 的溶解度45. 3mg/ml实施例14通过挤出制备法莫替丁和聚合物F的盐首先在混合器中将500g法莫替丁和4500g聚合物F均勻混合，然后在130°C下于 双螺杆挤出机中进行挤出。通过第二计量点供入750g的水。停留时间为2分钟。将所得 厚度为3mm的线股进行粒化、干燥并然后研磨得到粉末。产物性能残留水分2.5%(g/g)经研磨的粉末为无定形的。作为溶解的法莫替丁测得的聚合物法莫替丁盐在水中 的溶解度22. 5mg/ml实施例15通过挤出制备桂利嗪和聚合物H的盐首先在混合器中将700g桂利嗪、3000g聚合物H和IOOOg PEG 1500均勻混合，然 后在140°C下于双螺杆挤出机中进行挤出。停留时间为2分钟。然后将所得厚度为2mm的 线股研磨得到粉末。产物性能残留水分0.5%(g/g)经研磨的粉末为无定形的。作为溶解的桂利嗪测得的聚合物桂利嗪盐在水中的溶 解度9. 3mg/ml实施例16通过挤出制备桂利嗪和聚合物E的盐使用两个粉末计量仪将600g桂利嗪和4500g聚合物E以1 10的比率同时计量 加入到双螺杆挤出机中。通过其它计量点供入650g的乙醇。在125°C下进行挤出，期间停 留时间为2分钟。然后将所得厚度为2mm的线股研磨得到粉末。产物性能残留水分1.7%(g/g)经研磨的粉末为无定形的。作为溶解的桂利嗪测得的聚合物桂利嗪盐在水中的溶 解度5. 7mg/ml实施例17通过挤出制备桂利嗪和聚合物E的盐首先在混合器中将600g桂利嗪和4000g聚合物E均勻混合，然后将其供入双螺杆 挤出机中。通过其它计量点供入800g的丙二醇。在115°C下进行挤出，期间停留时间为2 分钟。然后将所得厚度为2mm的线股研磨得到粉末。产物性能残留水分1.4%(g/g)经研磨的粉末为无定形的。作为溶解的桂利嗪测得的聚合物桂利嗪盐在水中的溶
17解度8. Omg/ml实施例18制备具有洛哌丁胺和聚合物A的聚合物盐的片剂将17g实施例11的聚合物洛哌丁胺盐与150g微晶纤维素、118g磷酸二钙、12g交 聚维酮和3g硬脂酸镁混合，并在偏心压片机上进行压缩从而得到具有以下性能的片剂。直径10mm重量300mg抗破裂性60N崩解33秒在水中的活性成分释放15分钟后99%实施例19制备具有氟哌啶醇和聚合物A的聚合物盐的片剂将65g实施例4的聚合物氟哌啶醇盐与IlOg微晶纤维素、IlOg磷酸二钙、12g交 聚维酮和3g硬脂酸镁混合，并在旋转压片机上进行压缩从而得到具有以下性能的片剂。直径10mm
重量300mg
抗破裂性80N
崩解68秒
在水中的活性成分释放15分钟后99%
权利要求
微溶于水的药剂的聚合物水溶性盐，所述聚合物水溶性盐由在pH值为2 13下可溶于水的具有阴离子特性的聚合物和具有阳离子特性的微溶性药剂构成。
2.根据权利要求1的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物的带有羧基的单体的分 数为至少40重量％。
3.根据权利要求1或2的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物不是凝胶形成性的。
4.根据权利要求1-3中任一项的聚合物盐，其中药剂具有至少一个且至多两个能够成 盐的基团。
5.根据权利要求1-4中任一项的聚合物盐，其中聚合物药剂盐与药剂和药剂的相应盐 酸盐相比在水中具有更高的溶解度。
6.根据权利要求1-5中任一项的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物在1重量％ 浓度的水溶液中具有根据Fikentscher小于150的K值。
7.根据权利要求1-5中任一项的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物在1重量％ 浓度的水溶液中具有根据Fikentscher小于90的K值。
8.根据权利要求1-5中任一项的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物在1重量％ 浓度的水溶液中具有根据Fikentscher小于50的K值。
9.根据权利要求1-8中任一项的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物除羧基外还 可含有磷酸或磺酸基团或者这些的组合。
10.根据权利要求1-9中任一项的聚合物盐，其中具有阴离子特性的聚合物含有丙烯 酸、甲基丙烯酸或马来酸或其混合物作为带有羧基的单体。
11.根据权利要求1-10中任一项的聚合物盐，所述聚合物盐含有衣康酸与丙烯酸、甲 基丙烯酸或马来酸的组合作为带有羧基的单体。
12.根据权利要求1-11中任一项的聚合物盐，所述聚合物盐含有1-20重量％的带有磺 酸基团的单体。
13.根据权利要求1-12中任一项的聚合物盐，所述聚合物盐含有1-20重量％的中性共 聚单体。
14.根据权利要求1-13中任一项的聚合物盐，其中使用其K值在1重量％浓度的水溶 液中小于90的聚合物。
15.根据权利要求1-14中任一项的聚合物盐，其中使用其K值在1重量％浓度的水溶 液中小于50的聚合物。
16.一种固体给药剂型，所述固体给药剂型包含根据权利要求1-15中任一项的聚合物Trrt. o
17.根据权利要求16的固体给药剂型，所述固体给药剂型通过压缩制备。
18.一种制备根据权利要求1-15中任一项的药剂的聚合物水溶性盐的方法，其中将在 pH值为2-13下为水溶性的具有阴离子特性的聚合物和具有阳离子特性的微溶药剂溶解于 溶剂中，并将聚合物药剂盐与溶液分离。
19.根据权利要求18的方法，其中通过干燥溶液将聚合物药剂盐分离。
20.根据权利要求18的方法，其中通过由冷却或加入非溶剂引起的沉淀从溶液中获得 聚合物药剂盐。
21.一种制备根据权利要求1-15中任一项的药剂的聚合物水溶性盐的方法，其中通过在挤出机中共同处理具有阴离子特性的聚合物和活性成分进行所述制备。
全文摘要
本发明涉及难溶于水的药剂的聚合物水溶性盐，所述聚合物水溶性盐含有在pH为2-13下可溶于水的阴离子特性的聚合物和阳离子特性的难溶药剂。
文档编号A61K9/20GK101896169SQ200880120670
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月10日 优先权日2007年12月12日
发明者K·科尔特, K·迈尔-伯姆, M·安格尔 申请人:巴斯夫欧洲公司