作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物的制作方法

专利名称：作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成 份的用途。本发明还涉及相关方面，包括制备所述化合物的方法、含有式(I)化合物的药物 组合物及其单独或与其它活性化合物或疗法组合作为改良血管功能的化合物及作为免疫 调节剂的用途。
背景技术：
人类免疫系统是设计成保护人体抵御弓I起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂 调控机制确保免疫反应靶向侵入性物质或生物体而非宿主。在一些状况下，这种控制机制 不受调控且可发生自体免疫反应。不受控发炎性反应的后果为严重的器官、细胞、组织或关 节损伤。在当前治疗中，整个免疫系统通常受到抑制且人体对感染作出反应的能力亦严重 受损。此类典型药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰 胺(cyclophosphamide)、环孢素(cyclosporin)或甲胺噪呤(methotrexate)。在于长其月治 疗中使用时，减轻炎症且抑制免疫反应的皮质类固醇(Corticosteroid)可引起副作用。非 类固醇消炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而，其表现出相当多的副作用。替代性治疗包 括活化或阻断细胞因子信号转导的药剂。具有免疫调节特性、不损害免疫反应且具有减少的副作用的口服活性化合物将显 著改良当前对不受控发炎性疾病的治疗。在器官移植领域中，必须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥反应。即使当器官移 植接受者正服用免疫抑制药物时，其仍可发生一些排斥反应。排斥反应在移植后前几周中 发生最为频繁，但排斥反应发作亦可在移植数月或甚至数年后发生。通常使用多达三种或 四种药物的组合以得到对抗排斥反应的最大保护同时使副作用减至最少。治疗移植器官排 斥反应所用的当前标准药物在τ型或B型白细胞活化过程中干扰离散细胞内通道。所述药 物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔 单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或Π(506 ；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟 米特(leflunomide)；或白细胞分化抑制剂15-脱氧斯匹胍素(15-deoxyspergualin)。广泛免疫抑制疗法的有益作用与其作用有关；然而，这些药物产生的全身性免疫 抑制作用减弱免疫系统对感染及恶性疾病的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量 使用且可引起或促进器官损伤。

发明内容
本发明提供新颖式(I)化合物，其为G蛋白偶联受体S1P1/EDG1的激动剂且具有 强大且持久的免疫调节作用，此作用通过减少循环及浸润性T-淋巴细胞及B-淋巴细胞的 数目，而不影响所述淋巴细胞的成熟、记忆或扩增而达成。由S 1P1/EDG1激动作用引起的 循环T-淋巴细胞/B-淋巴细胞减少(可能连同所观察到的与S1P1/EDG1活化相关的内皮 细胞层功能的改良)使所述化合物适用于治疗不受控发炎性疾病及改良血管功能。
本发明化合物可单独使用或与抑制T细胞活化的标准药物组合使用，以提供一种 相较于标准免疫抑制疗法具有减弱的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物 可与减少剂量的传统免疫抑制剂疗法组合使用，从而一方面提供有效免疫调节活性，而另 一方面减少与较高剂量的标准免疫抑制药物相关的末梢器官损伤。与S1P1/EDG1活化相关 的经改良的内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列在本领域为已知的且公开于例 如:Hla，T 及 Maciag，T. J. Biol Chem. 265 (1990)，9308-9313 ； 1991 年 10 月 17 日公开的 WO 91/15583 ；1999年9月16日公开的WO 99/46277中。式(I)化合物的效能及功效分别使 用测定EC5tl值的GTP y S测定及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋巴细胞来评定(参见 实例)。i)本发明涉及新颖的式(I)噻吩化合物

式⑴ 其中 A表示其中星号表示与式⑴的噻吩基团键联的键；Rla表示Cp5烷基、C3_5环烷基或2-羟基乙基；Rlb表示氢或Ch烷基；或Rla与Rlb连同与其连接的氮一起形成吖丁啶、吡咯啶、哌啶或吗啉环；R2表示氢或Cp2烷基；R3表示氢或Cp2烷基；R4表示氢、C"烷基、甲氧基或卤素；R5表示氢、Cy烷基或Cy烷氧基；R6表示羟基-Ch烷基、二 _ (羟基-C1^烷基)-(^4烷基、2，3_ 二羟基丙 基、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2- (CH2)n-NHCOR64, -CH2- (CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH、-CH2-CH2-CONR61R62U-(3-羧基-吖丁啶基)_3_丙酰基、1_(2_羧基-吡咯啶基)_3_丙酰基、 1-(3-羧基 _ 吡咯啶基)-3-丙酰基、-CH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64,-CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、羟基、羟基 _C2_4 烷氧基、二 _(羟基-C1^ 烷基)-(^4 烷 氧基、2，3- 二羟基丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHC0R64、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63,2-[(吖 丁啶 _3_ 羧酸)-1-基]-乙氧基、2_[(吡咯 啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、3-[(吖 丁 啶-3-羧 酸)-1_基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1_基]-丙氧基、2-羟 基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、_NR61R62、-NHCO-R64 或-SO2NH-R61 ；R61表示氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、2，3_ 二羟基-丙 基、2-(V2烷氧基乙基、3-羟基丙基、2-氨乙基、2-((V4烷基胺基)乙基、2-( 二 - (Ch烷基) 胺基)乙基、羧基甲基、(Cy烷基羧基)甲基、2-羧基乙基或2-((V4烷基羧基)乙基；R62表示氢或甲基；R63表示甲基、乙基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；R64表示羟基甲基、2-羟基乙基、氨甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-氨乙基或 2_甲氨基-乙基；
m表示整数1或2 ； η表示0、1或2 ；且
R7表示氢、C"烷基或卤素。
除非另外指出，否则上文及下文中所用的通用术语在本披露内优选具有以下含 义术语"Cx_y烷基"(χ及y各自为整数)指含有χ至y个碳原子的饱和直链或分支 链烃链。举例而言，CV5烷基含有1至5个碳原子。CV5烷基的代表性实例包括甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-戊基及2，2，2_三甲基 乙基。Cp5烷基的优选实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及3-戊基。Cp4烷 基的优选实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及异丁基。C"烷基的优选实例为甲基 及乙基。术语"Cx_y烷氧基"(χ与y各自为整数)指烷基-0-基团，其中烷基指含有χ至 y个碳原子的直链或分支链烃链。举例而言，CV4烷氧基含有1至4个碳原子且包括甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。C2_4烷氧基的优选 实例为乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。术语"Cx_y环烷基"(χ与y各自为整数)指具有χ至y个碳环原子的饱和环状 烃环系统。举例而言，C3_5环烷基含有3至5个碳环原子且因此包括环丙基、环丁基及环戊 基。类似地，“C3_4环烷基"包括环丙基及环丁基。术语"卤素"表示氟、氯、溴或碘(优选为氟或氯；尤其优选为氯)。ii)本发明的一个特定实施方式涉及实施方式i)的噻吩衍生物，其中A表示 iii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)的噻吩衍生物，其中A表示 iv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)的噻吩衍生物，其中A表示 ν)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)中任一者的噻吩衍生物，其
中Rla表示C4_5烷基。vi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)中任一者的噻吩衍生物， 其中Rla表示CV4烷基、C3_4环烷基或2-羟基甲基，且Rlb表示CV3烷基；或Rla与Rlb连同与 其连接的氮一起形成吖丁啶或吡咯啶环。vii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至iv)中任一者的噻吩衍生物， 其中Rla表示Cy烷基且Rlb表示C"烷基。viii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至vii)中任一者的噻吩衍生
物，其中R2表示CV2烷基。ix)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至vii)中任一者的噻吩衍生物， 其中R2表示甲基。χ)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至ix)中任一者的噻吩衍生物，其 中R3示氢。xi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至X)中任一者的噻吩衍生物，其 中R4表示甲氧基且R5及R7表示氢。xii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至X)中任一者的噻吩衍生物， 其中R4表示氢，R5表示Cu烷基或甲氧基，且R7表示CV2烷基或氯基。xiii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至χ)中任一者的噻吩衍生物， 其中R4表示氢，R5表示C"烷基或甲氧基，且R7表示甲基或氯基。xiv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至χ)中任一者的噻吩衍生物， 其中R4表示氢，R5表示乙基或甲氧基，且R7表示甲基或氯基。xv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至χ)中任一者的噻吩衍生物，其 中R4表示氢，R5表示乙基，且R7表示甲基。xvi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xv)中任一者的噻吩 衍生物，其中R6表示二 _ (羟基-Ch烷基)-CH烷基、2，3- 二羟基丙基、-CH2- (CH2) n-NHC0R64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR6IR62、1-(3-羧基-吖 丁 啶 基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、 -CH2-CH (OH) -CH2-NR61R62、-CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64、-CH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63、-CO-NHR61、羟 基_C2_4烷氧基、二 _(羟基-CV4烷基)-Cy烷氧基、2，3- 二羟基丙氧基、2-羟基-3-甲氧 基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2- (CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2)m_NHS02R63、2-[(吖丁 啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1_ 基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63,3-[(吖丁啶-3-羧酸)基]-2-羟基丙氧基、2-羟基_3_[(吡咯啶-2-羧 酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基或-NR61R62。xvii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XV)中任一者的噻吩 衍生物，其中 R6 表示-CH2-CH2-C00H、-CH2-CH2-CONR6iR62U-(3-羧基-吖 丁啶基)_3_ 丙 酰基、1-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、1-(3_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、羟基、 羟基_C2_4烷氧基、二 _(羟基-CV4烷基)-CV4烷氧基、2，3_ 二羟基丙氧基、-OCH2-(CH2) m-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、-OCH2-(CH2)m-NHS02R63、2-[(吖丁啶 _3_ 羧酸)_1_ 基]-乙 氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63、3-[(吖丁 啶-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基或 2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基。xviii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XV)中任一者的噻吩衍生 物，其中R6表示-ch2-ch2-conr61r62、羟基、羟基-c2_4烷氧基、二 -(羟基-C1^烷基)-CV4烷 氧基、2，3- 二羟基丙氧基、-OCH2- (CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2- (CH2)m-NHSO2R 63、-OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62、-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R63Oxix)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XV)中任一者的噻吩衍 生物，其中R6表示二 _(羟基-Cy烷基)-Cy烷氧基、2，3_ 二羟基丙氧基、-OCH2-(CH2) m-NR61R62、-OCH2- (CH2) m-NHC0R64、-OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64。XX)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XV)中任一者的 噻吩衍生物，其中R6表示二 _(羟基-Ch烷基烷氧基、2，3_ 二羟基丙氧 基、-OCH2-CH (OH) -CH2-NR61R62 或-OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64t5xxi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XV)中任一者的噻吩衍生物， 其中 R6 表示 2，3- 二羟基丙氧基或-OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR640xxii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XV)中任一者的噻吩 衍生物，其中R6表示羟基-CV4烷基、2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)n-NR61R62、-CH2-(CH2) n-NHC0R64、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63, -CH2-CH2-COOH, -CH2-CH2-CONR6iR62、1-(3-羧基-吖 丁 啶 基)-3_丙酰基、1-(2_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰基、1-(3_羧基-吡咯啶基)-3_丙酰 基、-CH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-CH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、-CH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CO-NH R61、羟基、羟基 _C2_4 烷氧基、2，3_ 二羟基丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64、3-[(吖丁啶-3-羧酸)_1_ 基]_2_ 羟基丙氧基、2-羟 基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙 氧基、-NR61R62、-NHCO-R64 或-SO2NH-R61t5xxiii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至xviii)及xxii)中任一者 的噻吩衍生物，其中R63表示甲基或甲氨基。xxiv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XX)、xxii)及xxiii)中任 一者的噻吩衍生物，其中R61表示甲基、2-羟基乙基、羧基甲基或2-羧基乙基。xxv)本发明的另一特定实施方式涉及 施方式i)至XX)，及xxii)至xxiv)中任 一者的噻吩衍生物，其中R62表示氢。
xxvi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至XXV)中任一者的噻吩衍生 物，其中R64表示羟基甲基或2-羟基乙基。xxvii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的噻吩衍生物，其中A 表示 Rla表示Cp5烷基或2-羟基乙基；Rlb表示氢或Ch烷基；或Rla与Rlb连同与其连接的氮一起形成吖丁啶、吡咯啶、哌啶或吗啉环；R2表示氢或Cp2烷基；R3表示氢或Cp2烷基；R4表示氢；R5表示Ch烷基；R6表示羟基-Gp4烷基、-CH2-CH2-C00H、羟基、2，3- 二羟基丙氧基 或-OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64 ；R64表示羟基甲基；且R7表示Cp2烷基。式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，例如一或多个不对称碳原 子。因此，式(I)化合物可以立体异构体混合物形式存在，或优选以纯立体异构体形式存 在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。在对化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似物使用复数形式的状况下，此亦表示 单一化合物、盐或其类似物。适当且有利时，应将上文或下文中对式(I)化合物的任何提及理解为亦提及式 (I)化合物的盐，尤其医药学上可接受的盐。盐优选为式(I)化合物的医药学上可接受的盐。术语"医药学上可接受的盐"指无毒无机或有机酸加成盐及/或碱加成盐。可参 看〃 Salt selection for basic drugs" , Int. J. Pharm. (1986)，33，201-217。优选化合物的实例选自以下组合N- (3- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-[2，6_ 二甲基-4-(5_{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-丙-1，2-二醇；N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(4-甲基 _5_ 甲氨基甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N_[2-羟基-3-(4-{5-[5_(异丙基胺基-甲基)_4_甲基-噻 吩-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二
O一N唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{3_[2，6-二甲基_4-(5_{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基} _ [1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N- (2-羟基-3- {4_ [5_ (5_ {[ (2_羟基-乙基)-甲基-胺基]-甲基} _4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(5-{[乙基_(2_羟基-乙基)_胺基]-甲基}_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙 酰胺； N- (3- {2，6- 二甲基-4-[5_ (4_ 甲基 ~5~ 吡咯啶 基甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2， 4]噁二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- (3- {2，6- 二甲基 ~4~ [5_ (4_ 甲基 ~5~ 哌啶-1-基甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4] 噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2_羟基-乙酰胺；3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2， 6-二甲基-苯基}-丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S) -3-[2-乙基_4-(5-{5-[(乙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰 胺；N- {(S) -3- [2-乙基-6-甲基_4_ (5_ {4_甲基_5_ [(甲基-丙基-胺基)-甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5-[( 丁基-甲基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩-2-基}-[1， 2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5_[(异丁基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-异丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5_[( 丁基-乙基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基}-[1， 2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；3-[4-(5-{5_[( 丁基-甲基-胺基)_ 甲基]-4-甲基-噻吩 _2_ 基}-[1，2，4]噁 二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯基]-丙酸；及3- {4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙
14基-6-甲基-苯基}-丙酸。优选化合物的实例另外选自以下各物组成的群N- ((S) -3- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((R) -3- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-[2，6-二甲基-4-(5-{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-丙-1，2-二醇；(R)-3-[2，6-二甲基-4-(5-{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-丙-1，2-二醇；N-(-(S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(4-甲基-5-甲氨基甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2， 4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2_羟基-乙酰胺；N-((R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(4-甲基-5-甲氨基甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4] 噁二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N-[(S)_2-羟基_3-(4-{5-[5-(异丙基胺基-甲基)_4_甲基-噻 吩-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；2-羟基-N-[(R)_2-羟基_3-(4-{5-[5-(异丙基胺基-甲基)_4_甲基-噻 吩-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((R)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；^{(5)-3-[2，6-二甲基-4-(5-{4_ 甲基 _5_[(甲基-丙基-胺基)_ 甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；^{(1 )-3-[2，6-二甲基-4-(5-{4-甲基 _5_[(甲基-丙基-胺基)_ 甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N-((S)_2-羟基-3-{4-[5-(5-{[(2_ 羟基-乙基)_ 甲基-胺基]_ 甲 基}-4_甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙 酰胺；2-羟基-N-((R)_2-羟基-3-{4-[5-(5-{[(2_ 羟基-乙基)_ 甲基-胺基]_ 甲 基}-4_甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙 酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-{[乙基 _(2_ 羟基-乙基)-胺基]-甲基}_4_ 甲基-噻 吩-2-基)_ [ 1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)_2_羟基-乙 酰胺；N-((R)-3-{4-[5-(5-{[乙基 _(2_ 羟基-乙基)-胺基]-甲基}_4_ 甲基-噻 吩-2-基)_ [ 1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)_2_羟基-乙 酰胺；N- ((S) -3- {2，6- 二甲基 _4_ [5_ (4_ 甲基 _5_ 吡咯啶 基甲基-噻吩 _2_基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((R) -3- {2，6_ 二甲基 _4_ [5_ (4_ 甲基 _5_ 吡咯啶 基甲基-噻吩 _2_基)-[1， 2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {2，6- 二甲基 ~4~ [5_ (4_ 甲基 _5_ 哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-[1， 2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(4-甲基 _5_ 哌啶 1-基甲基-噻吩-2-基)-[1， 2,4]噁二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2， 6-二甲基-苯基}-丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基_4-(5-{5-[(乙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N- {(S) -3- [2-乙基-6-甲基_4_ (5_ {4_甲基_5_ [(甲基-丙基-胺基)-甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5-[( 丁基-甲基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基}-[1， 2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基_4-(5-{5-[(异丁基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基_4-(5-{5-[(乙基-丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-{(S)-3-[2-乙基_4-(5-{5-[(乙基-异丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2_羟基-乙酰 胺；N- {(S) -3- [4- (5- {5_ [ ( 丁基-乙基-胺基)-甲基]_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基} - [1， 2,4]噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；3-[4-(5-{5_[( 丁基-甲基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基}-[1，2，4]噁 二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯基]-丙酸 ’及3- {4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙 基-6-甲基-苯基}-丙酸。优选化合物的实例另外选自以下的组合(R)-3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基 _4_ 乙基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}_丙-1，2-二醇；(R)-3-[2-乙基-4-(5_{4-乙基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻
16吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6_甲基-苯氧基]-丙-1，2-二醇；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 乙基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5_{4-乙基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；3- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基_4_乙基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙 基-6-甲基-苯基}-丙酸；3-[2-乙基-4-(5-{4-乙基-5-[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻吩-2-基}-[1， 2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5_[( 丁基-甲基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基}-[1， 2,4]噁二唑-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N- {⑶-2-羟基-3- [4- (5- {5-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲 基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5_[(乙基-丙基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基}-[1， 2,4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；N- {⑶-3- [4- (5- {5_ [(乙基-异丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻吩_2_基} - [1， 2,4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基_4-(5-{5-[(乙基-异丁基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；(3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰胺基)-乙酸；{3- [2-乙基-4- (5- {5_ [(乙基-丙基-胺基)-甲基]_4_甲基-噻吩_2_基} - [ 1， 2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基} _乙酸；3-{3-[2-乙基-6-甲基_4-(5_{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)_苯基]-丙酰胺基}_丙酸；3-(3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}-丙酰胺基)_丙酸；3-{3-[2-乙基_4-(5-{5-[(乙基-丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基} _丙酸；N-((S)-3-{4-[3-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[3-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二 唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(5-二 乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-3-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙-1，2-二醇；(S)-I-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -3- (2-羟基-乙氨基)_丙-2-醇；3-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基胺基)_丙-1-醇；3-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基胺基)-丙-1，2-二醇；2-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基胺基)-丙-1，3-二醇；(S)-I-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -3- (2-甲氧基-乙氨基)_丙-2-醇；(S)-I-(2-胺基-乙氨基)-3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}_丙-2-醇；((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基胺基)_乙酸；[((S)-3-{4-[5-(5-二 乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)_甲基-胺基]_乙酸；3-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基胺基)_丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-3-羟基-丙酰胺；2-胺基-N-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩 _2_基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5-二 乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；3-胺基-N-((S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩 _2_基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-丙酰胺；及N-((S)-3-{4-[5-(5-二 乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺。式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物(例如呈用于肠内或肠胃外施 用的药物组合物形式)且适用于减少循环淋巴细胞数目且用于预防及/或治疗与活化免疫 系统相关的疾病或病症。
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington， The Science and Practice of Pharmacy第21版(2005)，第5部分" Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincottffilliams & Wilkins 出版])通过将所述式(I)化合物或其 医药学上可接受的盐可选地组合其它有治疗价值的物质以及合适无毒惰性医药学上可接 受的固体或液体载体材料及(若需要)常见医药佐剂制成盖伦(galenical)施用形式来实 现。所述与活化免疫系统有关且待由式(I)化合物预防/治疗的疾病或病症(例 如)选自以下组合移植器官、组织或细胞的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾 病；包括类风湿性关节炎的自体免疫综合症；全身性红斑性狼疮症；抗磷脂综合症；桥本 氏甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)；淋巴细胞性甲状腺炎；多发性硬化症；重症 肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川琦氏症(Kawasaki' s disease), 葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与白塞病(Behcet' s disease)有关的葡萄膜炎；眼色 素层脑膜炎综合症；过敏性脑脊髓炎；慢性同种异体移植物血管病变；感染后自体免疫 疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；发炎性及增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣性关节 炎；异位性皮肤炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮炎；湿疹样皮炎；脂溢性皮炎；扁平苔 癣；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松懈；荨麻疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮 肤嗜伊红血球过多；痤疮；硬皮病；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜 炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏溃疡(Mooren' s ulcer)；溃疡性 角膜炎；巩膜炎；葛瑞夫兹氏眼病变(Graves' ophthalmopathy)；小柳-原田氏综合症 (Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)；结节病；花粉过敏；可逆阻塞性气道疾病；支气管哮 喘；过敏性哮喘；内因性哮喘；外源性哮喘；粉尘性哮喘；慢性或顽固性哮喘；晚期哮喘及 气道高反应性；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；睾丸炎；胃溃疡；缺血性肠病；发炎 性肠病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤有关的肠损伤；乳糜泻；直肠炎；嗜酸性胃肠炎；肥 大细胞增多症；克罗恩氏病(Crohn' sdisease)；溃疡性结肠炎；由缺血性疾病及血栓形成 引起的血管损伤；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心肌梗死；大动脉炎综合症；由病毒性 疾病引起的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA-诱发的肾病；古 德巴斯德综合症(Goodpasture' ssyndrome)；溶血性尿毒症性综合症；糖尿病性肾病；肾 小球硬化；肾小球肾炎；小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；格林_巴利综合症 (Gui 1 Iain-Barresyndrome)；梅里埃病(Meniere' s disease)；多发性神经炎；多神经炎； 脊髓炎；单神经炎；神经根病变；甲状腺机能亢进症；巴西多氏病(Basedow' s disease)； 甲状腺毒症；纯红细胞再生障碍；再生不良性贫血；低形成性贫血；特发性血小板减少性 紫癜；自体免疫溶血性贫血；自体免疫性血小板缺乏症；粒细胞缺乏症；恶性贫血；巨红血 球贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维化肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑 病；寻常鱼鳞病；光变应性敏感性；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿氏舞蹈 病(Huntington' s chorea)；薛登汉氏舞蹈病(Sydenham' schorea)；非炎症性心肌病； 心肌炎；硬皮病；韦格纳肉牙肿(Wegener' sgranuloma)；休格连氏综合症(Sjogren' s syndrome)；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；齿龈、齿根膜、牙槽骨、齿垩质(substantia ossea dentis)的损伤；男式脱发或老年性脱发；肌肉萎缩症；脓皮病；西泽瑞综合症(Sezary' s syndrome)；垂体炎；慢性肾上腺功能不全；阿狄森氏病(Addison' s disease)；保存时发生的器官缺血再灌注损伤；内毒素休克；伪膜性肠炎；由药物或辐射引起的结肠炎；缺血性 急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺癌；淋巴源恶性疾病；急性或慢性淋巴细胞白血病； 淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体结痂；角膜 碱烧伤；红斑皮肤炎；大疱皮肤炎；水泥皮肤炎；牙龈炎；牙周炎；脓毒病；胰腺炎；外周动 脉疾病；致癌作用；实体癌肿瘤；癌转移；高空病；自体免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化； 硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；爆发性肝衰竭； 迟发性肝衰竭；及"慢加急性"肝衰竭。待以式(I)化合物治疗及/或预防的优选疾病或病症选自以下组合移植器官 (例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、角膜及皮肤)的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗 宿主疾病；自体免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(例如克罗 恩氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎)、葡 萄膜视网膜炎；异位性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾 病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。待以式⑴化合物治疗及/或预防的特别优选的疾病或病症选自以下组合选自 肾脏、肝脏、心脏及肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；选自 类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及桥本氏甲状腺炎 的自体免疫综合症；及异位性皮肤炎。极优选地，待以式(I)化合物治疗及/或预防的疾病 或病症选自多发性硬化症及牛皮癣。本发明还涉及预防或治疗本文所述的疾病或病症的方法，该方法包括向对象施用 医药活性量的式(I)化合物。此外，式(I)化合物还可与一种或若干种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗本 文所述的疾病及病症。根据本发明的一个优选实施方式，所述药剂选自以下组合免疫抑制 剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、粘附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞 因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体。本发明亦涉及式(I)化合物的用途，其用于制备可选地与一种或若干种免疫调节 剂组合用于预防或治疗本文所述的疾病及病症的药物组合物。式(I)化合物可通过以下所给的方法，通过实例中所给的方法或通过类似方法来 制造。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但所述条件可由本领域技术 人员通过常规优化程序来确定。本发明的式(I)化合物可根据下述反应的通用顺序来制备。仅描述一些产生式 (I)化合物的可能合成法。
R4 R5
°HC介斗6、
R2 VR7结构1结构2式(I)化合物可通过使结构1化合物与结构2化合物在例如，NaBH4, NaCNBH3^
20NaBH(CH3COO) 3、LiBH4等的还原剂存在下在例如，甲醇、乙腈、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、 NMP> THF等或其混合物的溶剂中在介于室温与相应溶剂的沸点的间的温度下反应来制备 (文献例如 D.H. Boschelli 等人，J.Med· Chem. 48(2005)3891-3902 ；Abdel-Magid, A. F.， J. Org. Chem. 61 (1996)，3849-3862)。或者，上述还原性胺化步骤亦可使用结构1化合物与 伯胺Rla-NH2或Rlb-NH2进行；接着可分别通过使用化合物Rlb-X及Rla-X的随后烷基化反应 引入仲取代基1 113或1^，其中X表示例如卤素原子(例如氯、溴或碘)的反应性基团。该烷 基化反应可在例如THF、二噁烷、DMF或其混合物的溶剂中在例如NaH、LiH、LiHMDS等的碱 存在下进行。取代基R6的性质影响一步还原性胺化或两步还原性胺化烷基化程序之间的 选择。
结构3表示5-噻吩-2-基_[1，2，4]噁二唑衍生物的结构1化合物通过使结构3化合 物在例如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等的溶剂中在室温或高温 下在存在或不存在例如酸(例如，TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如，NaH、NaOAc、Na2C03、K2CO3> 三乙胺等)、四烷基铵盐或除水剂(例如，乙二酰氯、羧酸酐、P0C13、PCl5, P401Q、分子筛等) 的助剂的状况下进行反应而制备(文献例如A.R. Gangloff，J. Litvak, E. J. Shelton, D.Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42(2001)，1441-1443 ；Τ.Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, Μ. Ohta, Τ. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47(1999)，120-122 ；R.F.Poulain, A. L. Tartar, B.P.Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001) ，1495-1498 ；R. Μ. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29(1999)，1437-1450 ；Ε.0. John, J. Μ. Shreeve, Inorganic Chemistry 27(1988),3100-3104 ；B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60(2003),2287-2292)。
结构4结构5结构3化合物可通过使结构4化合物与结构5化合物在例如DMF、THF等的溶剂 中于存在一或多种偶合剂(例如TBTU、DCC、EDC、HBTU, HOBt、⑶I等)且存在或不存在碱(例如三乙胺、惠宁碱(Hunig base)、NaH, K2CO3等)的状况下反应来制备。(文献例如 A. Hamze, J. -F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321 ；及上
文引用的文献)。
结构6表示3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物的结构1化合物以类似方 式制备(文献例如 C. T. Brain，J. M-Paul，Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) ο因此，表示3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物的结构1化
合物通过使结构6化合物与结构7化合物反应而制备。 结构8结构9结构5与6的化合物可分别通过使结构8与9的化合物与羟胺或一种羟胺 盐在例如甲醇、乙醇、吡啶等的溶剂中于存在或不存在例如Na2C03、K2C03、三乙胺等的 碱的状况下反应来制备(文献例如T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi，Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, Μ. Ohta, Τ. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47(1999), 120-122 ;J. Cui, D. Crich, D. Wink, Μ. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392 ；R.Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, W02004/035538(Merck & Co.，Inc.，USA) ；B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles
60 (2003), 2287-2292)。对于此步骤而言，结构6中存在的醛官能团可能需要临时保护。 结构 10表示2-噻吩-2-基-[1，3，4]噁二唑或2_噻吩_2_基-[1，3，4]噻二唑衍生物的结构1化合物通过使结构4化合物4与胼(通过使用例如TBTU、DCC、EDC、HBTU, PyBOP, HoBt, CDI等的偶合剂)反应形成结构10化合物，接着使结构10化合物与结构7化合物 偶合产生结构11化合物类似地制备。结构4中存在的醛官能团在该处理期间可能需要临 时保护。结构11化合物亦可通过遵循相逆的反应顺序制备，即首先使结构7化合物与胼 偶合，随后使相应酰胼中间物与结构4化合物反应。使结构11化合物脱水形成所要2-噻 吩-2-基-[1，3，4]噁二唑衍生物通过在例如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl3等的溶剂中在 介于20与120°C的温度下于存在或不存在微波照射的状况下以例如PoCl3、CCl4或CBr4的 试剂以及三苯膦、P2O5、伯吉斯试剂(Burgess reagent)等处理结构11化合物来实现(文 献例如 M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, Μ. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A.Ramos, J. Med. Chem. 48(2005)4068-4075 ; C. T. Brain, J. M. Paul，Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275—3278)。同 样，2-噻吩-2-基-[1，3，4]噻二唑衍生物通过于存在或不存在例如吡啶、甲苯、THF、乙腈 等的溶剂的状况下在高温下具有或不具有微波照射的状况下以拉韦松试剂(Lawesson' s reagent)，以及可选的P2S5使结构11化合物环化而获得(文献例如A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929)。
根据结构1、3、5、7、8及11中残基R4至R7，尤其R6中存在的官能团的性质，这些 官能团可能需要临时保护。适当保护基团为本领域技术人员已知且包括(例如)保护醇 的苯甲基或三烷基硅烷基；保护二醇的缩酮等。这些保护基团可根据标准方法学(例如 T. WGreene, P. G. M. ffuts, Protective Groups in organic Synthesis,第 3 版，Wiley New York, 1991 ；P. J. Kocienski, Protecting Groups, ThiemeStuttgart, 1994)采用。或 者，所要残基R4至R7，尤其R6也可在(例如)结构4或6的化合物分别与结构5及7的化 合物的合适前体反应后的后续步骤中引入。此外，R4至R7，尤其R6中的所要官能团亦可在 将RlaRlbN-部分引入(噻吩基)-(苯基)-噁二唑或(噻吩基)_(苯基)_噻二唑骨架中的 后建立。结构5与7的化合物或其前体为市售的或根据本领域技术人员已知的程序制备。 实现结构4与7的羧酸分别转化为结构9与8的腈的程序为本领域技术人员已知。结构4 中存在的醛官能团的保护可在酸转化为腈之前进行。可直接在转化后或(若便利)在后续 阶段将保护基团裂解。 结构 12或者，也可将RlaRlbN部分引入已有结构4化合物中以产生结构12化合物，接着将 结构12化合物用于随后偶合及环化步骤中以形成中心噁二唑或噻二唑环。 结构13结构4如文献中所述，结构4化合物可通过使结构13化合物与N，N' - 二甲基-乙二胺， 随后与丁基锂及二氧化碳反应而制备(例如，G.Constantino等人，Il Farmaco 59(2004)， 93-99 ；A. J. Carpenter 等人，Tetrahedron 41 (1985)3803-3812)。结构 13 化合物为市售的 或可根据文献程序制备(例如M. R. Detty等人，Heterocycles 40 (1995) 925-937)。 结构14结构13结构13化合物也可自结构14化合物通过本领域技术人员已知的方法将 羧酸直接或经相应醇转化为醛而获得。结构14化合物为市售的或可类似于文献 程序制备(例如 T.E.Smith 等人，Heterocycles 57 (2002) 1211-1217 ；N. P. Gould, J. Org. Chem. 45(1980)4528-4530 ；H. Fiesselmann,德国专利申请 DE 1092929(1960)， FarbwerkeHoechst AG)。
结构 15
结构4结构4化合物也可通过本领域技术人员已知的方法将结构15化合物的羧酸酯官 能团直接或经相应醇转化为醛而制备。结构15化合物可根据文献中所述的程序制备(例 如 H. Wynberg 等人，j. Org. Chem. 29 (1964) 1919-1921)。 如文献中所述，结构4化合物也可自结构16化合物(其中R表示C1-4烷基，例如甲 基、乙基、叔丁基)获得(例如，I. C. Choong 等人，J. Med. Chem. 45(2002)5005-5022)。结构 16化合物可类似于文献程序制备(例如Y. Zhang等人，J. Org. Chem. 71 (2006) 9475-9483 ； M. Shilai 等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，2001，442-444)。对于根据上述程序合成结构4化合物而言，以下起始物质为市售的3_甲 基-2-噻吩羧醛、4-甲基-2-噻吩羧醛、3，4- 二甲基-2-噻吩羧醛、3-乙基-噻吩、 5-溴-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯、3-甲基-2-噻吩甲酸甲酯、4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯及 3-乙基-2-噻吩甲酸。
具体实施例方式实例以下实例说明本发明但完全不限制其范畴。所有温度以。C表示。化合物由以下方式表征=1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz) (Varian Oxford ；化学位移以相对于所用溶剂的ppm表示；多重性s =单峰，d =双重峰，t =三重峰，ρ =五重峰，hex =六重峰，h印t =七重峰，m=多重峰，br =宽峰，偶合常数以Hz 表示)；LC-MS (具有 HP 1100 二元泵及 DAD 的 Finnigan Navigator，柱4· 6 X 50mm，Zorbax SB-AQ，5ym，120A，梯度水中5-95%乙腈，lmin，含有0. 04%三氟乙酸，流动速率4. 5mL/ min)，tK以min表示；以*标记的滞留时间或LC-MS指在碱性条件下进行的LC，即以含有 13mM氢氧化铵的水中的MeCN梯度洗脱，其它条件相同；以“标记的滞留时间或LC-MS指 在以下条件下进行的LC 柱Ascentis express C18，4. 6X 30mm，梯度水中5-95%乙腈， lmin，含有0. 04%三氟乙酸，流动速率4. 5mL/min ；TLC (TLC板来自Merck，硅胶60F254)； 或熔点。化合物通过制备型HPLC(柱X-terra RP18，50X 19mm，5 μ m，梯度含有0. 5%甲结构 16
结构4酸的水中的10-95%乙腈)或通过MPLC(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201检测器， 柱350X18mm，Labogel-RP-18-5s_100，梯度水中 10% 甲醇至 100% 甲醇)纯化。缩写(如本文所用)aq.水性atm大气压Boc叔丁氧羰基BSA牛血清白蛋白CC柱层析法CDI羰基二咪唑DCC 二环己基碳化二亚胺DCM 二氯甲烷DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIPEA 二异丙基-乙胺、惠宁碱、乙基-二异丙胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二 甲亚砜DPPPl，3-双(二苯膦基)丙烷；EA乙酸乙酯EDCN- (3_ 二甲氨基丙基)-N'-乙基-碳化二亚胺eq.当量Et 乙基h 小时HBTU六氟磷酸0_(苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基HOBtl-羟基苯并三唑HPLC高效液相层析法LC-MS液相层析法_质谱LiHMDS 1，1，1，3，3，3_ 六甲基-二硅氮锂Lit.文献Me 甲基min 分 中MPLC中压液相层析法NaOAc 乙酸钠NMPN-甲基-吡咯啶酮OAc乙酸酯Ph 苯基prep.制备型PyBOP六氟磷酸苯并三唑基_氧基-参-吡咯啶基_鳞rt 室温sat.饱禾口SlPl-磷酸神经鞘胺醇
TBME叔丁基甲基醚TBTU四氟硼酸2-(1!1-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲TFA三氟乙酸THF四氢呋喃TLC薄层层析法tE以分钟表示的滞留时间5-甲酰基-噻吩-2-甲酸标题化合物为市售的。5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸标题化合物根据文献中所述的程序制备(G. Constantino等人，IlFarmac0 59 (2004), 93-99 ；A. J. Carpenter 等人，Tetrahedron 41(1985)3803-3812) ；LC-MS :tE = 0. 70min, [M+l]+=不可测得，1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 57 (s，3H)，7. 67 (s，1H)，10. 09 (s，1H)， 13. 67 (s br,1H)。5-甲酰基-3，4- 二甲基-噻吩-2-甲酸a)3，4_ 二甲基-噻吩-2，5-二甲酸单乙酯根据文献程序制备(H. Wynberg等 人，J. Org. Chem. 29(1964) 1919-1921) ；LC-MS :tE = 0. 70min, [M+l]+ =不可测得；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 26-1. 33 (m，3Η)，2. 42 (s，6Η)，4. 22-4. 33 (m，2Η)，12. 91 (s br，1H)。b)在-78°C下，向 3，4-二甲基-噻吩-2，5-二甲酸单乙酯(6. 70g，29. 4mmol)于 THF(70mL)中的溶液中添加氢化二异丁基铝溶液(DIBAL，90mL，THF中的1M)。将混合物 在-78°C下搅拌30min，接着在-10°C下搅拌lh，随后添加另一份DIBAL (30mL)。在-10°C下 继续搅拌30min。将混合物在-10°C下搅拌30min后，每次添加另外4份DIBAL (30mL)。将 反应混合物以水小心地中止反应，以2NNa0H水溶液稀释且以DCM萃取。将有机萃取物弃 去。将水相通过添加25% HCl水溶液来酸化，且接着以EA萃取两次。将有机萃取物以盐 水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且在高度真空下干燥产生呈微褐色固体状的粗5-羟基甲 基-3，4- 二甲基-噻吩-2-甲酸(3. OOg) ；LC-MS :tE = 0. 66min, [M+l]+ =不可测得。c)将 5-羟基甲基-3，4-二甲基-噻吩-2-甲酸(3. OOg, 8. 06mmol)与 MnO2 (2. 55g, 29. 3mmol)于乙酸(60mL)中的混合物在80°C下搅拌3h，接着在70°C下搅拌16h。将混 合物经Hyflo过滤且将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以含有10%甲醇的DCM洗脱) 纯化。通过将材料悬浮于乙腈及甲醇中使所获得的微褐色固体进一步纯化。通过过滤 移除固体材料，且将滤液通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，30X 75mm，5 μ m，乙腈/水 (0. 5% HC00H)，10%至95%乙腈)进一步纯化产生呈黄色固体状的标题化合物(435mg) ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 43 (s br,6H), 10. 16 (s，1Η)，12. 35 (s br，1H)。4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸a)将3-乙基-噻吩(12. 14g，54. 4mmol)于乙腈(60mL)中的溶液冷却至10°CJI 后逐滴添加N-溴-琥珀酰亚胺(9.31g，52.3mmol)于乙腈(90mL)中的溶液。反应略微放 热。将混合物搅拌且温至室温。逐滴添加另一份溶解于乙腈(40mL)中的N-溴-琥珀酰 亚胺(2.0g，11.2mmOl)。继续搅拌2h，随后添加第三份溶解于乙腈(IOmL)中的N-溴-琥 珀酰亚胺(0.5g，2.81mmol)。另外搅拌1及2h后，添加另一份N-溴-琥珀酰亚胺(分别 0. 75g，4. 21mmol，及500mg，2.81mmol)。再继续搅拌lh，随后蒸发溶剂。将残余物溶解于
27DCM中，以2MNa0H水溶液随后以盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过 在180°C /50毫巴下蒸馏纯化产生呈无色液体状的2-溴-3-乙基-噻吩(11. Og) ；LC-MS* tE = 0. 92min。1H 匪 R (CDCl3) δ 1. 22(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 62(q, J = 7. 8Ηζ，2Η)，6· 85 (d, J = 5. 5Hz, 1Η)，7. 22 (d, J = 5. 8Hz, 1Η)。b)将2-溴-3-乙基-噻吩(1. OOg, 5. 23mmol)于THF(25mL)中的溶液冷却 至-75 °C，随后添加正丁基锂(3. 6mL于THF中的1. 6M溶液)。将混合物在_75°C下搅拌Ih。 添加DMF(765mg，10. 5mmol)且在_75°C下继续搅拌2h。将混合物温至10°C，以IN HCl水 溶液(5mL)处理，以水稀释且以EA(3X50mL)萃取。将有机萃取物以水(30mL)随后以盐水 (30mL)洗涤，合并，经MgSO4干燥，过滤且浓缩产生呈黄色油状的粗3-乙基-噻吩-2-甲 醛(650mg) ；LC-MS* :tE = 0. Τδπι η/Η NMR(CDCl3) δ 1. 34 (t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，3· 03 (q, J = 7. 5Hz,2H)，7. 06 (d, J = 5. OHz, 1H)，7. 67 (d, J = 5. OHz, 1Η)，10. 08 (s, 1H)。c)标题化合物类似于文献中所述的程序自上文的3-乙基_噻吩-2-甲醛开始制 备(G. Constantino 等人，Il Farmaco 59 (2004), 93-99 ；A. J. Carpenter 等人，Tetrahedron 41 (1985)3803-3812) ；LC-MS* :tE = 0. 15min, [Μ_ Γ = 183. 16 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 24(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，3· 00 (q, J = 7. 5Ηζ，2Η)，7· 72 (s, 1H), 10. ll(s，lH)。5-甲酰基-N-羟基-4-甲基-噻吩-2-甲脒a)向4-甲基-噻吩_2_甲腈(2. 70g, 21. 9mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中缓慢 添加溴(5.25g，32.9mmol)。将混合物在室温下搅拌lh，接着在40°C下搅拌3h，且又在室 温下搅拌16h。将混合物通过制备型HPLC分离。将含有产物的组份在45°C及120毫巴下 小心地浓缩，随后将其合并，且以EA萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且小心地浓 缩且干燥，产生呈无色液体状的5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲腈(2. Ig) ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 19(s，3H)，7· 82 (s, 1H)。b)将5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲腈(1. 88g, 9. 30mmol)于THF (75mL)中的溶液冷 却至_75°C，随后添加正丁基锂(6. 4mL于THF中的1. 6M溶液，10. 2mmol)。添加DMF (1. 36g， 18. 6mmol)且将混合物在_78°C下搅拌30min且接着回温至室温。在室温下继续搅拌lh。 通过添加2N HCl水溶液(IOmL)中止反应。蒸发溶剂且将残余物溶解于EA(500mL)中且 以NaHCO3饱和水溶液随后以水洗涤。将洗涤液以EA反萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4 干燥、过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。如上文，将含有产物的组份在45°C及 120毫巴下小心地浓缩，随后将其合并，且以EA萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且 小心地浓缩且干燥，产生呈几乎无色液体状的5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(720mg)； 1H 匪R(D6-DMSO) 5 2. 58 (s, 3H), 7. 96 (s, 1H), 10. ll(s,lH) ；13C NMR(D6-DMSO) δ 14. 10, 114. 20，114. 53，143. 04，143. 10，147. 29，184. 82。c)将 5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(720mg，4. 76mmol)、乙 二醇(887mg， 14. 3mmol)及单水合对甲苯磺酸(16mg，0. 095mmol)于甲苯(40mL)中的溶液在Dean-Stark 装置(Dean-Stark apparatus)中回流2h。将混合物冷却至室温，以EA稀释且以水洗 涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，产生呈几乎无色油状的5-[1，3] 二氧戊 环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(990mg) ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 25(s,3H) ,3. 95-4. 08 (m, 4H), 6. 16 (s，1Η)，7. 76 (s, 1Η)。d)向 5-[1，3] 二 氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲腈(990mg，5. 07mmol)于乙醇(50mL)的溶液中添加三乙胺(2.05g，20. 3mmol)，随后添加羟胺盐酸盐(705mg， 10. 14mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物溶解于水中，且接着通过 制备型HPLC(XBridge 50X50+50X 100mm，以含有0. 5%氨的水中的乙腈梯度洗脱)分离， 产生呈乳白色固体状的N-[胺基_(5_[1，3] 二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-基)-甲 基]-轻胺(5IOmg) ；LC-MS* :tE = 0. 60min, [M+l]+ = 229. 11。e)向N-[胺基-(5-[1，3] 二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-基)_甲基]-羟 胺(510mg，2. 23mmol)于水(IOmL)及乙腈(IOmL)中的悬浮液中添加IN HCl水溶液(ImL)。 将目前澄清的溶液在室温下搅拌lOmin，随后添加另一份IN HCl水溶液(ImL)。继续搅 拌lOmin。将反应混合物通过添加25%氨水溶液而碱化，接着通过制备型HPLC(XBridge 50X50+50X 100mm，以含有0.5%氨的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈黄色固体状的标 题化合物(407mg) ；LC-MS* :tE = 0. 55min, [M+l]+ = 185. 16 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 53 (s, 3H)，6. 06 (s br, 2H)，7. 44 (s, 1H)，10. 00 (s, 1H)，10. 06 (s, 1H)。5_[1，3] 二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩_2_甲酰胼a)将 5-甲酰基-4-甲基-噻吩 _2_ 甲酸(3. OOg, 17. 6mmol)、乙 二醇(3. 28g, 52. 9mmol)及对甲苯磺酸水合物(61mg，0. 353mmol)于甲苯(80mL)中的悬浮液在 Dean-Stark装置中回流3h。将澄清溶液以EA稀释且以水洗涤2次。将洗涤液以EA反萃取。 将经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈浅黄色树脂状的5-[1，3] 二 氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(3. 69g)，LC-MS :tE = 0. 46min, [M+l]+ = 215. 15。b)在0°C下向5_[1，3] 二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩_2_甲酸(3. OOg, 14. Ommol) >HOBt (2. 52g, 16. 8mmol)及 EDC (2. 95g, 15. 4mmol)于异丙醇(240mL)中的混合物 中添加水合胼(1. 50g, 29. 4mmol)。将悬浮液在0°C下搅拌，以DMF稀释且温至室温。在室 温下继续搅拌2h，随后蒸发溶剂。将残余物溶解于乙腈中且通过制备型HPLC(XBridgeC18， 50 X 50+100 X 50mm，10 μ m，含有0.5%氨水的水中的乙腈梯度)分离产生呈无色固体状的 标题化合物(2. 43g) ；LC-MS :tE = 0. 57min, [M+l]+ = 228. 96 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 20 (s, 3H)，3. 90-3. 99 (m, 2H)，3. 99-4. 08 (m, 2H)，4. 43 (s, 2H)，6. 06 (s, 1H)，7. 43 (s, 1H)，9. 69 (s, 1H)。5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸向5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(6. 90g，40. 5mmol)于THF(150mL)中的溶液 中添加二乙胺(5.93g，81. lmmol)及乙酸(IOmL)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(14. 32g， 60.8mmol)。混合物变得略温。将反应混合物在室温下搅拌16h，随后将其浓缩且通过硅胶 CC(以含有0-50%甲醇的EA洗脱)分离产生含有大量二乙铵盐的标题化合物(4.95g)。因 此将材料(4. 94g，21. 8mmol)溶解于甲醇(70mL)中且以氯三甲基硅烷(23. 7g,218mmol)处 理。将混合物在50°C下搅拌18h，随后将其浓缩，溶解于EA中且以NaHCO3饱和水溶液洗涤。 将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈黄色油状的5- 二乙氨基甲基-4-甲 基-噻吩-2-甲酸甲酯(4. 05g) ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 08 (t, J = 7. OHz, 6H) ,2. 19(s,3H), 2. 59 (q, J = 7. 0Hz，4H)，3· 67(s，2H)，3· 87(s，3H)，7· 28 (s, 1H)，7· 52 (s, 1Η)。将此材料溶 解于IN HCl水溶液(80mL)中且在65°C下搅拌214h。蒸发溶剂且将残余物在高度真空下 干燥产生呈浅米色固体状的标题化合物(3. 56g) ；LC-MS :tE = 0. 26min ； [M+1]+ = 228. 20 ； 1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 28 (t, J = 7. 3Hz，6H)，2. 31 (s，3H)，3. 12 (q, J = 6. 8Hz,4H) ,4. 48 (s,2H), 7. 59 (s，1H)。3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈标题化合物根据文献程序自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛制备 (A. K. Chakraborti,G. Kaur,Tetrahedron 55(1999) 13265-13268) ；LC-MS :tE = 0. 90min ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 24 (t, J = 7. 6Ηζ，3Η)，2· 26(s，3H)，2· 63 (q, J = 7. 6Hz，2H)，5· 19 (s，1H)， 7. 30(s，2H)。3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲腈标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基_苯甲腈)自市售 2-氯-6-甲基-苯酚制备；LC-MS :tK = 0. 85min。1H NMR(CDCl3) δ 2. 33 (s，3H)，6. 10 (s， 1H)，7. 38 (s，1H)，7. 53 (d, J=L 8Hz, 1H).。4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)自市 售 2-羟基-3-甲氧基-甲苯制备；LC-MS :tK = 0. 84min。1H NMR(CDCl3) δ 2· 27 (s，3H)， 3. 93(s，3H)，6. 24 (s，1H)，6. 97 (d, J=L 3Hz, 1H)，7. 12 (s，1H)。4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基_苯甲腈)自市售 4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛制备；LC-MS :tE = 0. 74min。1HNMR(D6-DMSo) δ 3. 84(s，3H)，
6.47 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，6. 54 (s，1H)，7. 49 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，10. 6 (s，1H)。4-羟基-2-甲基-苯甲腈将4-甲氧基-2-甲基苯甲腈(5. Og, 33. 97mmol)于DCM(150mL)中的溶液冷却至 0°C，随后逐滴添加于DCM溶液中的IM BBr3(136mL，136mm0l)。使反应混合物达到室温且接 着在45°C下继续搅拌5天。接着添加冰水(500mL)且将反应混合物搅拌lh，随后添加NaHCO3 饱和水溶液(250mL)。将混合物以DCM (200mL,接着4 X IOOmL)萃取，且将经合并的有机萃取 物经MgSO4干燥，过滤且蒸发产生呈褐色固体的标题化合物(4. 7g) ；LC-MS :tE = 0. 76min。 1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 38(s，3H)，6· 73 (dd, J = 8. 5,2. OHz, 1Η)，6· 79 (d, J = 2. OHz, 1Η)，
7.55 (d, J = 8. 5Hz, 1Η)，10. 49 (s, 1Η)。4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒标题化合物根据文献程序自市售4-羟基-3，5- 二甲基-苯甲腈制备(例如 E. Meyer, A. C. Joussef ,H. Gallardo, Synthesis 2003，899-905) ；1H NMR(CD3OD) δ 7. 20 (s, 2H)，2· 20(s，6H)。3-乙基-4，N- 二羟基-5-甲基-苯甲脒标题化合物根据文献程序自市售2-乙基-6-甲基-苯酚制备(G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, Ε. Sanna, Μ. Usala, G. Biggio, G. Li so , J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854 ；A.K.Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268 ；E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003，899-905)； LC-MS :tE = 0. 55min ；1H NMR(D6-DMSO) δ 9. 25 (s br, 1H) , 7. 21 (s, 2H), 5. 56 (s, 2Η), 2. 55 (q, J = 7. 6Ηζ,2Η)，2. 15 (s, 3Η)，1. 10 (t, J = 7. 6Ηζ,3Η)。4，N- 二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒标题化合物类似于文献程序自市售2-甲基-6-丙基-苯酚制备(例如B. Roth等人。J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129;及针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒引用 的文献)；LC-MS :tE = 0. 54min ； [M+l]+ = 209. 43 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 0. 90(t, J = 7. 3Hz, 3H)，1. 48-1. 59(m，3H)，2· 19(s，3H)，2· 56 (t，J = 7. 3Ηζ，2Η)，7· 37 (s, 1Η)，7· 40 (s，1Η)，
9.34 (s，1Η)。3-氯-4，N- 二羟基-5-甲基-苯甲脒标题化合物类似于文献程序自市售2-氯-6-甲基-苯酚制备(例如B. Roth等 人.J. Med. Chem. 31(1988) 122-129 ；及针对3-乙基_4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒引 用的文献)；3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛LC-MS :tE = 0. 49min ;[M+1]+ = 201.00 ； 1H NMR δ 2. 24 (s, 2Η), 2. 35 (s, 4Η), 5. 98 (s br, 1Η), 7. 59 (d, J = 1. 8Hz，1Η)，7. 73 (d，J = 1.8Ηζ，1Η)，9. 80(s，lH) ；3-氯-4，Ν_二羟基-5-甲基-苯甲脒=1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 21 (s, 3H)，5. 72 (s br, 2H)，7. 40 (s, 1H)，7. 48 (s, 1H)，9. 29 (s br, 1H)，9. 48 (s br, 1H)。4，N-二羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒标题化合物类似于文献程序自市售2-甲氧基-6-甲基-苯酚制备(例如B. Roth 等人。J. Med. Chem. 31(1988) 122-129 ；及针对3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒引 用的文献)；LC-MS :tE = 0. 50min ； [M+1]+ = 197. 23。4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒标题化合物类似于文献程序(参见3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲 脒)自市售4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备；LC-MS :tE = 0. 41min ;[M+1]+ = 183.06 ；1H NMR (D6-DMSO) δ 3. 74 (s，3H)，5. 47 (s，2H)，6. 35 (dd，J = 8· 3，1. 5Hz，1H)，6· 45 (s，1H)， 7. 21 (d, J = 8. 5Ηζ，1Η)，9· 42(s，2H)。3- [4- (N-羟基甲脒基)_2，6- 二甲基-苯基]-丙酸标题化合物类似于3-[2_乙基-4_(N-羟基甲脒基)-6_甲基-苯基]-丙酸 自 3，5_ 二甲基-4-羟基苯甲醛开始制备；LC-MS :tE = 0. 57min, [M+l]+ = 237.02 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 29(s，6H)，2· 30-2. 36(m，2H)，2· 80-2. 87(m，2H)，5· 66(s，2H)，7· 30 (s, 2Η)，9· 46 (s，1Η)。3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸a)向5-乙基-4-羟基-3-甲基苯甲醛(10. Og, 60. 9mmol)于DCM(50mL)及吡啶 (15mL)中的冰冷溶液中经20min的时期添加三氟甲烷磺酸酐(18. 9g，67mmol)。完成添加 后，移除冰浴且将反应物在室温下再搅拌2h。将混合物以DCM(150mL)稀释，以水洗涤3 次，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。将残余物通过硅胶快速层析法(以庚烷EA 9 1洗脱) 纯化产生呈浅黄色油状的三氟_甲烷磺酸2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯酯(10. 75g)； LC-MS :tE= 1. 07min ；1H 匪R(CDCl3) δ 9. 98 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H), 7. 66 (s, 1H), 2. 85 (q, J =
10.1Hz，2H)，2. 48 (s, 3H)，1. 30 (t, J = 10. 2Hz,3H)。b)在氮气下向上述三氟甲磺酸酯(10. 7g，36. Immo 1)于无水DMF(75mL)中的经搅 拌溶液中依次添加三乙胺(7. 3g，72. 2mmol)、丙烯酸甲酯(31. lg，361mmol)、DPPP (819mg， 1. 99mmol)及Pd(OAc)2 (405mg，1. 81mmol)。将混合物在115°C下搅拌5h，冷却至室温，以乙 醚(350mL)稀释且以IN HCl水溶液洗涤2次且以NaHCO3饱和水溶液洗涤1次。将有机萃取 物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。将残余物通过硅胶快速层析法(以庚烷EA 19 1洗脱) 纯化，产生呈无色液体状的3-(2_乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g)；LC-MS :tE = 0. 99min。c)在室温下将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)_丙烯酸甲酯(5. 93g， 25. 53mmol)于甲醇(140mL)及2N NaOH水溶液(45mL)中的悬浮液搅拌lh。蒸发甲醇且将 水溶液以DCM萃取2次。将水层以37% HCl水溶液酸化。将所形成的沉淀物收集，以水洗 涤且干燥。产物通过自EA(IOOmL)中再结晶来进一步纯化，产生呈黄色晶体状的3-(2-乙 基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(4. 2g) ；LC-MS :tE = 0. 87min。d)向3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(2. 75g，12. 6mmol)及 DIPEA(1. 8g, 13. 8mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加 Pd/C(275mg, 10% Pd,以 50%水润 湿)。将混合物在室温下在IatmH2中搅拌16h。滤除催化剂且浓缩滤液。将残余物溶解于 EA中，以2N HCl水溶液，随后以IN HCl水溶液及盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥， 过滤且蒸发，产生呈白色固体状的3- (2-乙基-4-羟基甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2. Sg)； LC-MS :tE = 0. 76min。e)将3-(2-乙基_4_羟基甲基_6_甲基-苯基)-丙酸(2. 8g，12. 6mmol)于乙 酸(50mL)中的溶液以Mn02(3.9g，45.4mmOl)处理且将所得混合物在80°C下搅拌4h。将混 合物过滤且将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶CC (以DCM洗脱)纯化，产生呈米色固体状的 3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1. 76g) ；LC-MS :tE = 0. 86min。f)将3- (2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1. 67g，7. 58mmol)及羟胺盐 酸盐(780mg，11.36mmOl)于1-甲基_2_吡咯啶酮中的溶液在微波(300W，在照射期间有效 冷却)中加热至80°C，历时30min。将反应混合物以乙醚稀释且以水及盐水洗涤。将有机 萃取物经Na2SO4干燥，过滤且蒸发，产生呈米色固体状的3- (4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯 基)_ 丙酸(1. 55g) ；LC-MS :tE = 0. δθπι η/Η NMR(D6-DMSO) δ 12. 25 (s，1Η)，7. 45 (s，2Η)， 2. 91-2. 84(m，2H)，2· 67-2. 59 (m，2Η)，2. 35-2. 30 (m, 5H)，1. 14 (t，J = 7. 6Hz，3H)。g)将叔丁醇钾(2. 71g，24. Immo 1)小心地溶解于甲醇(25mL)中。向此溶液中添 加羟胺盐酸盐(1.44g，20. 7mmol)，随后添加溶解于甲醇(7. 5mL)中的3-(4-氰基-2-乙 基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.50g，6.90mmOl)。将混合物回流8h且蒸发溶剂。将残余物溶 解于2N HCl水溶液中且以EA萃取。通过添加NaHCO3饱和水溶液将水相的pH值调整至pH 5且将混合物以EA萃取三次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，蒸发且干燥，产生 呈白色固体状的3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸(1. 4g) ；LC-MS tE = 0. 60min, [M+l]+ = 251. 17。4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺标题化合物根据文献程序自市售2-乙基-6-甲基-苯胺制备(R. A. Benkeser, R. A. Hickner, D. I. Hoke, 0. H. Thomas J. Am. Chem. Soc. 80 (1958) 5289-5293) ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 27 (t, J7. 3Ηζ，3Η)，2· 18(s，3H)，2· 51 (q, J7. 3Hz，2H)，3· 61 (s br,2H)， 7. 09(s，2H)。4-胺基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈标题化合物根据文献程序自4-溴-2-乙基-6-甲基-苯胺制备(J. Zanon， A. Klapars, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 125 (2003) 2890-2891) ；1H NMR(CDCl3)
δ 1. 29 (t, J7. 5Ηζ，3Η)，2· 19(s，3H)，2· 52 (q, J7. 5Hz，2H)，4· 10 (s br,2H) ,7. 25 (s br,2H)。4-溴-3-乙基-5-甲基-苯甲腈
32
标题化合物根据文献程序自4-胺基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈及溴化铜(II) 制备(M. P. Doyle, B. Siegfried, J. F. Dellaria Jr.，J. Org. Chem. 42 (1977) 2426-2429)； 1H NMR(CDCl3) δ 1. 26 (t, J7. 5Ηζ，3Η)，2· 47(s，3H)，2· 83 (q, J7. 5Ηζ，2Η)，7· 36 (s，1Η)， 7. 37 (s，1Η)。3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯标题化合物根据文献程序自4-溴-3-乙基-5-甲基-苯甲腈及市售丙 烯酸 二乙缩酸制备(G. Battistuzzi, S. Cacchi, G. Fabrizi, R. Bernini, Synlett 8(2003) 1133-1136) ；LC-MS :tE = 0. 91min ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 2(m,6H) ,2. 38(s,3H), 2. 44(m，2H)，2· 70 (q, J 7. 5Ηζ，2Η)，3· 03 (m，2Η)，4. 18 (q, J 7. 3Ηζ，2Η)，7· 30 (s, 1Η)， 7. 34 (s，1Η)。3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯根据文献程序使用三乙胺作为碱将3-(4_氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)_丙 酸乙酯转化为相应羟基脒(例如 E. Meyer, Α. C. Joussef，H. GalIardo, Synthesis 2003， 899-905) ；LC-MS :tE = 0. 77min ； [M+l]+ = 279. 52 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 19(m,6H), 2. 29(s，3H)，2· 41 (m，2H)，2· 62 (q, J7. 5Hz，2H)，2· 88(m，2H)，4· 09 (q, J7. 0Hz，2H)，5. 68 (s br, 2H)，7. 31 (s，1H)，7. 33 (s, 1H)，9. 47 (s, 1H)。4-(N_羟基甲脒基)_苯甲酸乙酯标题化合物类似于4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒自4_氰基苯甲酸乙酯制 备；LC-MS :tE = 0. 55min, [M+l]+ = 209. 05 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 33 (t, J = 7. 0Hz，3H)， 4. 32 (q, J = 7. 0Ηζ，2Η)，5· 94(s，2H)，7· 83 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7· 95 (d, J = 7. 8Hz，2H)， 9.91(s，lH)。外消旋-4_(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)_N_羟基_3，5_ 二甲 基-苯甲脒a)向3，5_二甲基-4-羟基-苯甲腈(5. Og, 34. Ommol)于THF(40mL)中的溶液中添 加外消旋_(2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基)-甲醇(4. 49g,34. Ommol)随后添加三苯 膦(13. 4g，50. 9mmol)。将混合物以冰浴冷却，随后逐滴添加DEAD (8. 87g，50. 9mmol,23. 4mL 于甲苯中的40%溶液)。将混合物在室温下搅拌lh，真空中移除溶剂且将残余物通过硅胶 CC (以庚烷EA 99 1至92 8洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的外消旋-4-(2，2-二甲 基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯甲腈(7. 20g) ；LC-MS :tE = 0. 99min, [M+1]+=未侦测到。b)向叔丁醇钾(6. 18g，55. Immo 1)于甲醇(125mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐 (5. 74g，82. 7mmol)。向此溶液中，添加外消旋_4_(2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环_4_基 甲氧基)-3，5_ 二甲基-苯甲腈(7. 20g，27.6mmol)于甲醇(40mL)中的溶液。将混合物 回流72h，随后真空移除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18,30X75mm, 5 μ m，含有0. 5 %饱和氨水的水中的2-95 %乙腈)纯化产生呈黄色固体状的标题化合物 (4. 85g) ；LC-MS :tE = 0. 67min, [M+l]+ = 295. 06 ；1H 匪R(CDCl3) δ 1. 43(s,3H), 1. 48 (s, 3H)，2. 29 (s，6H)，3. 76-3. 81 (m, 1H)，3. 83-3. 88 (m, 1H)，3. 93-3. 99 (m, 1H)，4. 17-4. 23 (m, 1H)，4. 47-4. 54 (m, 1H)，5. 02 (s br, 1H)，7. 28 (s, 2H)。(S)-4_(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)_3_乙基_N_羟基_5_甲基-苯甲脒标题化合物类似于外消旋-4-(2，2_二甲基_[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟 基-3，5-二甲基-苯甲脒自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈及(S)-(2，2-二甲基-[1， 3] 二氧戊环-4-基)-甲醇制备；LC-MS* :tE = 0. 97min。(R) -3-氯-4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)-N-羟基_5_甲基-苯 甲脒标题化合物类似于外消旋-4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟 基-3，5- 二甲基-苯甲脒自3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲腈及L- α - β -异亚丙基甘油开 始以无色油状物(1. 39g)形式获得；LC-MS :tE = 0. 66min, [M+H]+ = 314. 96。(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)_N_羟基_3_甲氧基_5_甲 基-苯甲脒标题化合物类似于外消旋-4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟 基-3，5-二甲基-苯甲脒自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈及L-α-β-亚异丙基甘 油开始以米色油状物(1. 16g)形式获得；LC-MS :tE = 0. 65min, [M+H]+ = 311. 0。(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)_N_羟基_2_甲氧基-苯甲 脒标题化合物类似于外消旋-4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟 基-3，5- 二甲基-苯甲脒自4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈及L- α - β -亚异丙基甘油开始以 米色油状物(2. 46g)形式获得；LC-MS :tE = 0. 62min, [M+H]+ = 296. 97。外消旋-2-羟基-N- {2-羟基-3- [4_ (N-羟基甲脒基)_2，6_ 二甲基-苯氧基]-丙 基}_乙酰胺标题化合物类似于N-((S)-3_[2-乙基_4_(N-羟基甲脒基)_6_甲基-苯氧 基]-2-羟基-丙基)-2_ 羟基-乙酰胺制备；LC-MS :tE = 0. 48min, [M+l]+ = 312.05 ； 1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 21 (s，6H)，3. 14-3. 25 (m, 1Η)，3. 35-3. 46 (m, 1Η)，3. 60-3. 69 (m, 2Η)， 3. 80(s，2H)，3. 85-3. 94(m，1Η)，5. 69(s br,2H) ,7. 30(s,2H) ,7. 63 (t, J = 5·6Ηζ，1Η)， 8. ll(s，lH)。(S) -2-羟基-N- {2-羟基-3- [4- (N-羟基甲脒基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-丙 基}_乙酰胺标题化合物类似于N-((S)-3_[2-乙基-4_(N-羟基甲脒基)-6_甲基-苯氧 基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺制备；LC-MS :tE = 0. 23min, [M+l]+ = 312. 25。(S) -N- (3- [2-氯_4_ (N-羟基甲脒基)_6_甲基-苯氧基]_2_羟基-丙基)_2_羟 基_乙酰胺标题化合物类似于N-((S)-3_[2-乙基_4_(N-羟基甲脒基)_6_甲基-苯氧 基]-2-羟基-丙基)-2_羟基-乙酰胺自3-氯-4-羟基-5-甲基_苯甲腈开始以米色蜡 状物(1. Ig)形式获得；LC-MS :tE = 0. 48min，[M+H]+ = 331. 94。(S) -2-羟基-N- (2-羟基_3_ [4_ (N-羟基甲脒基)_3_甲基-苯氧基]-丙基)-乙 酰胺标题化合物类似于N-((S)-3_[2-乙基_4_(N-羟基甲脒基)_6_甲基-苯氧 基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺自4-羟基-2-甲基-苯甲腈开始以米色油状物(1. Og)形式获得；LC-MS :tE = 0. 35min, [M+H]+ = 297. 99。(S) -2-羟基-N- (2-羟基_3_ [4- (N-羟基甲脒基)_2_甲氧基_6_甲基-苯氧 基]-丙基)-乙酰胺标题化合物类似于N-((S)-3_[2-乙基_4_(N-羟基甲脒基)_6_甲基-苯氧 基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈开始以微 红色油状物(1. 3g)形式获得；LC-MS :tE = 0. 49min, [M+H]+ = 327. 98。(S) -4- (3-胺基-2-羟基丙氧基)_3_乙基_5_甲基苯甲腈a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈(5. 06g，31.4mmol)于THF(80mL)中的溶液 中添加 PPh3 (9. 06g，34. 5mmol)及(R)-缩水甘油(2. 29mL, 34. 5mmol)。将混合物冷却至 0°C， 随后添加甲苯中的DEAD (15. 8mL, 34. 5mmol)。将混合物搅拌18h，同时温至室温。蒸发溶剂 且将粗产物通过硅胶CC (以庚烷EA 7 3洗脱)纯化产生呈黄色油状的3-乙基-5-甲 基-4-环氧乙烷基甲氧基 _ 苯甲腈(5. 85g) ；LC-MS :tE = 0. 96min ； [M+42]+ = 259. 08。b)将上文的环氧化物溶解于甲醇中的7N NH3(250mL)中且将溶液在65°C下搅拌 ISh0蒸发溶剂产生呈黄色油状的粗(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯 甲腈(6. 23g) ；LC-MS :tE = 0. 66min ； [M+l]+ = 235. 11。 N-(⑶-3- [2-乙基-4- (N-羟基甲脒基)_6_甲基-苯氧基]_2_羟基-丙基)_2_羟 基_乙酰胺a)向(S) -4- (3_胺基_2_羟基丙氧基)_3_乙基_5_甲基苯甲腈(6. 23g， 26. 59mmol)的溶液中添加乙醇酸(2. 43g, 31. 9mmol)、HOBt (4. 31g, 31. 9mmol)及 EDC 盐酸 盐(6. 12g，31. 9mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，随后将其以NaHCO3饱和水溶液稀释且 以EA萃取2次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过CC以 含有8%甲醇的DCM纯化产生呈黄色油状的(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧 基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7. 03g) ；LC-MS :tE = 0. 74min ； [M+l]+= 293. 10 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 25(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 32(s，3H)，2· 69(q, J = 7. 5Ηζ，2Η)，3· 48-3. 56 (m, 3Η)，3. 70-3. 90 (m, 3Η)，4. 19 (s, br, 3Η)，7. 06 (m, 1H)，7. 36 (s, 1H)，7. 38 (s, 1H)。b)将上述腈根据文献程序转化为N-羟基-苯甲脒(例如E. Meyer, A. C. Joussef， H.Gallardo, Synthesis 2003，899—905) ；LC-MS :tE = 0. 51min ； [M+1]+ = 326.13 ；1H NMR (D6-DMSO) δ 1. 17 (t，J7. 4Ηζ，3Η)，2· 24(s，3H)，2· 62 (q，J7. 4Hz，2H)，3· 23 (m, 1H)， 3. 43 (m, 1H)，3. 67 (m, 2H)，3. 83 (s,2H)，3. 93 (m, 1H)，5. 27 (s br, 1H)，5. 58 (s br, 1H)， 5. 70 (s，2H)，7. 34 (s, 1H)，7. 36 (s, 1H)，7. 67 (m, 1H)，9. 46 (s br, 1H)。N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒标题化合物类似于外消旋-4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟 基-3，5-二甲基-苯甲脒(步骤b)自4-羟基甲基-苯甲腈开始且使用三乙胺作为碱来制 备；LC-MS :tE = 0. 21min, [M+l]+ = 167. 04。N-羟基-4- (2-羟基-乙基胺磺酰基)_苯甲脒a)向4-氰基-苯磺酰氯(1. OOg, 4. 96mmol)于THF中的溶液中添加乙醇胺 (454mg，7.44mmol)。混合物变得略温(30°C )且混浊。将混合物在室温下搅拌3h，随后将 其以EA稀释，以NH4Cl饱和水溶液及水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩产生呈白色固体的 粗 4-氰基-N-(2-羟基-乙基)-苯磺酰胺(1. 26g) ；LC-MS :tE = 0. 34min，[Μ+!+CH3CNj+ =268.13。b)将4-氰基-N-(2-羟基-乙基)_苯磺酰胺(1.25g，5. 56mmol)、羟胺盐酸盐 (773mg, 11. Immo 1)及 NaHCO3(934mg, 11. Immo 1)于甲醇中的混合物在 60°C下搅拌 7h。将 混合物过滤且将滤液浓缩。将残余物溶于EA(250mL)中且用水(5mL)洗涤。将有机萃取 物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈白色固体状的标题化合物(720mg) ；LC-MS :tE = 0.23min。[4-(N-羟基甲脒基)_苯磺酰胺基]_乙酸乙酯标题化合物类似于N-羟基-4- (2-羟基-乙基胺磺酰基)_苯甲脒自4-氰基-苯 磺酰氯及甘胺酸乙酯盐酸盐开始制备；LC-MS :tE = 0. 27min ;[M+1]+ = 302. 03。 {2- [4- (N-羟基甲脒基)-苯磺酰胺基]-乙基} _胺基甲酸叔丁酯标题化合物类似于N-羟基-4-(2_羟基-乙基胺磺酰基)_苯甲脒自4-氰 基-苯磺酰氯及(2-胺基-乙基)_胺基甲酸叔丁酯开始制备；LC-MS:tK = 0. 40min ； [M+1]+ = 359. 09 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 35 (s，9H)，2. 73-2. 81 (m，2H)，2. 92-3. 00 (m，2H)， 5. 96(s，2H)，6. 78 (t br, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 69 (t br, J = 6. OHz, 1Η)，7. 75-7. 79 (m, 2Η)， 7. 86-7. 90(m，2H)，9· 92 (s, 1Η)。N-羟基-4- (2-羟基-乙基)_苯甲脒标题化合物(2. 36g)类似于N-羟基_4_ (2_羟基-乙基胺磺酰基)_苯甲脒(步 骤b)自4- (2-羟基-乙基)-苯甲腈(2. OOg, 13. 2mmol)及羟胺盐酸盐(2. 75g，39. 5mmol) 开始以白色固体形式获得；LC-MS :tK = 0. 34min ； [M+1]+= 181. 00 ；屯 NMR(D6-DMSO) δ 2. 74(t, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 58-3. 66 (m，2Η)，4· 64(t, J = 5. OHz, 1H)，5. 74(s，2H)，7· 22 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7· 58 (d, J = 7. 8Hz，2H)，9· 53 (s, 1H)。4-烯丙基-N-羟基_苯甲脒标题化合物类似于外消旋-4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟 基-3，5-二甲基-苯甲脒(步骤b)自3-(4_氰基苯基)-1_丙烯开始获得；LC-MS:tK = 0. 59min, [M+H]+ = 177.03。4-胺基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒标题化合物由市售4-胺基-3-氯-5-甲基苯甲腈类似于4，N- 二羟基_3，5_ 二甲 基-苯甲脉制备；LC-MS :tE = 0. 50min ； [M+1]+ = 200. 01 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 15(s，3H)， 5. 20 (s，2H)，5. 61 (s，2H)，7. 28 (s, 1H)，7. 40 (s, 1H)，9. 33 (s, 1H)。4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸a)向H2SO4 (150mL)于水(250mL)中的冰冷溶液中添加2_乙基_6_甲基苯胺 (15. 0g, lllmmol) ο将溶液以冰(150g)处理，随后逐滴添加NaNO2(10. 7g，155mmol)于水 (150mL)及冰(50g)中的溶液。将混合物在0°C下搅拌Ih0添加50% H2SO4水溶液(200mL) 且在室温下继续搅拌18h。将混合物以DCM萃取且将有机萃取物经MgSO4干燥且蒸发。将 粗产物通过硅胶CC (以庚烷EA 9 1洗脱)纯化，产生呈深红色油状的2-乙基-6-甲 基-苯酚(8. 6g) ；LC-MS :tE = 0. 89min ；1HNMR(CDCl3) δ 7. 03-6. 95(m，2H)，6· 80 (t, J = 7. 6Hz, 1H)，4. 60 (s，1H)，2. 64 (q, J = 7. 6Hz，2H)，2. 25(s，3H)，1. 24 (t, J = 7. 6Hz，3H)。b)将2-乙基-6-甲基-苯酚(8.40g，61.7mmOl)及六亚甲基四胺(12. 97g， 92. 5mmol)于乙酸(60mL)及水(14mL)中的溶液加热至115°C。在117°C下蒸馏除去水且以Dean-Stark装置收集。接着，将水分离器置换为回流冷凝器且使混合物回流3h。将混合物 冷却至室温，以水(IOOmL)稀释且以EA萃取。将有机萃取物以NaHCO3饱和水溶液洗涤，经 MgSO4干燥且蒸发。将剩余固体溶解于EA中，且以庚烷处理以起始结晶。将固体材料收集且 干燥产生呈无色结晶粉末状的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3. 13g)/H NMR(⑶Cl3) δ 9. 83(s，1H) ,7. 58-7. 53(m，2H)，5. 30(s br, 1H), 2. 69 (q, J = 7. 6Hz，2H)，2. 32 (s，3H)，
1.28 (t, J = 7. 6Hz，3H)。c)向 3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34. 9g,0. 213mol)于 MeCN(350mL)中 的溶液中添加K2CO3(58. 7g，0. 425mol)及苯甲基溴(36. 4g，0. 213mol)。将混合物在60°C 下搅拌2h，随后将其冷却至室温，以水稀释且以EA萃取2次。将有机萃取物以水洗涤且 浓缩产生呈橙色油状的粗4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45g)。1HNMR(⑶Cl3) δ 1. 29(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 40(s，3H)，2· 77(q, J = 7. 8Ηζ，2Η)，4· 90(s，2H)，7· 31-7. 52 (m, 5Η)，7· 62 (d, J=L 5Hz, 1Η)，7· 66 (d, J=L 8Hz, 1Η)，9· 94 (s，1Η)。d)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132g，0. 519mol)及2_甲基_2_ 丁 烯(364g，5. 19mol)于叔丁醇(I5OOmL)中的混合物中添加二水合 NaH2PO4 (249g，2. 08mol) 于水(1500mL)中的溶液。向此混合物中逐份添加NaClO2 (187. 8g，2. 08mol)。将反应混合物 的温度保持低于30°C，且观测到气体逸出。添加完成后，将橙色两相混合物充分搅拌3h，随 后将其以TBME(1500mL)稀释。将有机层分离且以20% NaHS水溶液(1500mL)及水(500mL) 洗涤。接着将有机相以0. 5N NaOH水溶液(IOOOmL)萃取3次，且将水相以25% HCl水溶液 (500mL)酸化且以TBME (IOOOmL)萃取2次。将这些有机萃取物合并且蒸发至干燥产生4-苯 甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 17 (t，J = 7. 5Hz，3H)，2. 31 (s, 3H)，2. 67 (q, J = 7. 5Hz，2H)，4. 86(s，2H)，7. 34-7. 53 (m，5H)，7. 68(s，2H)，12. 70 (s, 1H)。4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰胼向4-苯甲氧基-3-乙基-3-甲基-苯甲酸(8.3g，30.7mmol)于DCM(300mL)中 的溶液中添加DIPEAdO. 7mL)且将混合物冷却至0°C，随后添加PyBOP (14. 5g，33. 8mmol)。 IOmin后，逐滴添加IM胼于THF(IOOmL)中的溶液且将混合物在2h内缓慢温至室温。接着 将反应混合物以NaHCO3饱和水溶液，随后以盐水洗涤。将有机相收集，经MgSO4干燥，过滤 且蒸发产生呈黄色蜡状的标题化合物(24g，40%纯度)；LC-MS :tE = 0. 82min ； [M+H]+ = 285. 10。(S) -3-乙基-4- [2-羟基_3_ (2_羟基-乙酰胺基)-丙氧基]_5_甲基-苯甲酸a)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(10. Og，37. Ommol)于甲苯中的悬浮 液中添加N，N- 二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛(22. 6g，lllmmol)。将混合物回流24h，随 后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛(22. 6g，lllmmol)。继续回流3天且添 加第三份N，N-二甲基甲酰胺-二-叔丁基缩醛(22. 6g，lllmmol)。再回流4天后，将混合 物以EA(250mL)稀释，以Na2CO3饱和水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过 硅胶CC (以庚烷EA 9 1洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲 基-苯甲酸叔丁酯(9. 02g) ,1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 16 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 54 (s，9H)，
2.30(s，3H)，2· 65 (q, J = 7. 5Hz，2H)，4· 85(s，2H)，7· 35-7. 40 (m, 1H)，7· 43 (t, J = 6. 8Hz, 2Η)，7. 47-7. 52 (m, 2Η)，7. 63 (s, 2Η)。b)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁酯(9. 02g, 27. 6mmol)于THF(50mL)及乙醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10 % Pd)。将混合物于室温下在 Iatm H2下搅拌。通过过滤移除催化剂且将滤液浓缩。将残余物再次溶解于THF(50mL)及 乙醇(50m)中且以Pd/C(400mg，10% Pd)处理。将混合物在室温下在Iatm H2下搅拌24h， 随后再次通过过滤移除催化剂。将滤液浓缩且干燥产生呈浅黄色油状的3-乙基-4-羟 基-5-甲基-苯甲酸叔丁酯(7. 13g) ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 28 (t, J = 7. 8Hz，3H)，1. 61 (s， 9H)，2. 30 (s，3H)，2. 67 (q, J = 7. 5Hz,2H)，5. 13 (s br, 1H)，7. 67 (s, 1H)，7. 69 (s, 1H)。c)根据针对⑶-4- (3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈及 N- ((S) -3- [2-乙基-4- (N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙 酰胺给出的程序(仅步骤a))将3-乙基-4-羟基-5-甲基_苯甲酸叔丁酯转化为3-乙 基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)_丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁酯；LC-MS :tE =0. 87min ； [M+l]+ = 368. 11 ；1HNMR (D6-DMSO) δ 1. 17(t, J = 7. 5Hz，3H)，1· 53 (s，9H)，
2.28 (s，3H)，2. 66 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 17-3. 26 (m, 1H)，3. 38-3. 46 (m, 1H)，3. 64-3. 75 (m, 2H) ,3. 83 (d, J = 5. 5Hz，2H)，3. 91-3. 97(m，1H)，5. 28(d，J = 5. 3Hz，1H)，5. 54 (t，J = 5. 5Hz, 1H)，7. 59 (s, 1H)，7. 60 (s, 1H)，7. 68 (t br, J = 5. 5Hz, 1H)。d)向3-乙基-4-[2-羟基-3-(2-羟基-乙酰胺基)_丙氧基]-5-甲基-苯甲酸 叔丁酯(5. 94g, 16. 2mmol)于DCM(IOOmL)中的冷(0°C )溶液中添加TFA (5mL)且将混合物 在室温下搅拌2h。将溶剂在真空中移除且将残余物溶解于乙腈中且通过制备型HPLC分离 产生呈白色粉末状的标题化合物(2. 20g) ；LC-MS :tE = 0. 41min ； [M+1]+ = 312. 18。5-[3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)_[1，2，4]噁二唑_5_基]-噻吩_2_甲醛标题化合物(140mg)根据方法A自5_甲酰基-2-噻吩甲酸(468mg，3. Ommol)及 4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(540mg，3. Ommol)制备；LC-MS :tE= 1. Olmin ； [M+l]+ = 301. 04 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 24(s，6H)，7· 64(s，2H)，8· 17(s，2H)，8· 99 (s, 1H)，10. 06 (s, 1H)。外消旋-N-(3- {4-[5- (5_ 甲酰基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2，6_ 二 甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(方法A)向5-甲酰基-2-噻吩甲酸(lOOmg，0. 64mmol)于DMF (4mL)中的溶液中添加 TBTU(226mg,0. 704mmol)及 DIPEA (414mg，3. 20mmol)。将混合物在室温下搅拌 lOmin，随 后添加外消旋-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-丙 基}_乙酰胺(217mg，0.608mmol)。继续搅拌lOOmin，随后通过制备型HPLC(GR0M_SIL 0DS-4HE，30X75_，10ym，乙腈中90%至5%水(含有0. 5% HC00H))分离混合物而不进行 任何处理，产生呈浅黄色固体状的羟基_脒酯中间物(70mg) ；LC-MS :tE = 0. 75min ； [M+1] + =450. 14。将此材料溶解于二噁烷(40mL)中且将所得溶液加热至110°C历时16h。真空移 除溶剂且将残余物干燥产生呈浅黄色固体状的标题化合物(60mg) ；LC-MS :tE = 0. 87min ； [M+l]+ = 432. 07 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 34 (s，6H)，3. 21-3. 28 (m，1H)，3. 40-3. 47 (m，1H)，
3.70-3. 81(m,2H),3. 83 (d, J = 5. 5Hz，2H)，3· 92-3. 98 (m，1H)，5· 28 (d，J = 5. OHz, 1H), 5. 54 (t, J = 5. 8Hz, 1Η)，7· 69 (t br, J = 5. 8Hz, 1Η)，7· 76(s，2H)，8· 20 (d, J = 4Hz, 1Η)， 8. 22 (d, J = 4Hz, 1Η)，10. 10 (s, 1Η)。外消旋-5-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)_3，5_ 二甲基-苯 基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-甲醛
标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及外消旋_4_(2，2_二 甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5- 二甲基-苯甲脒开始制备；LC-MS :tE =1. 16min ； [M+l]+ = 429. 16 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 34(s，3H)，l. 38(s，3H)，2. 34(s，6H)，
2.65 (s，3H)，3. 79-3. 93 (m, 3H)，4. 10-4. 15 (m, 1H)，4. 42-4. 49 (m, 1H)，7. 75 (s, 2H)，8. 07 (s, 1H)，10. 17 (s，1H)。外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基_4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及外消旋_2_羟 基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6_ 二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始 制备；LC-MS :tE = 0. 90min ； [M+l]+ = 446. 15 ；1HNMR(D6-DMSO) δ 2. 34(s,6H) ,2. 65 (s, 3H)，3. 19-3. 28 (m, 1H)，3. 39-3. 48 (m, 1H)，3. 70-3. 81 (m, 2H)，3. 83 (d, J = 5. 8Hz,2H)，
3.92-3. 99 (m, 1H)，5. 29 (d, J = 5. 5Hz, 1H)，5. 55 (t, J = 6. OHz, 1H)，7. 69 (m, 1H)，7. 75 (s, 2H), 8. 07 (s，1H)，10. 17 (s，1H)。(2S) -N- (3- {4- [5_ (5_ 甲酰基-4-甲基-噻吩 _2_基)-[1，2，4]噁二唑 _3_基]_2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及(S)-2_羟 基-N- {2-羟基-3- [4- (N-羟基甲脒基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始制备； LC-MS* :tE = 0. 77min ； [M+l]+ = 445. 92。3-{4-[5-(5-甲酰基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二唑 _3_ 基]_2，6_ 二甲
基-苯基}-丙酸标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及3_[4_(N_羟基 甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸开始制备；LC-MS :tE= 1.03min ;[M+1]+ = 371.04 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 36-2. 42(m，8H)，2· 65(s，3H)，2· 89-2. 95(m，2H)，7· 70(s，2H)，8· 06 (s， 1Η)，10. 16 (s，1H)，12. 26 (m, 1H)。N- ((S) -3- {2-乙基-4-[5- (5-甲酰基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及N- ((S) _3_[2~乙 基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2_羟基-乙酰胺开始制备； LC-MS :tE = 0. 92min ； [M+l]+ = 460. 17 ；1HNMR δ 1. 22 (t, J = 7. 5Hz，3H)，2. 35 (s，3H)， 2. 65 (s，3H)，2. 73 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 20-3. 28 (m, 1H)，3. 39-3. 47 (m, 1H)，3. 70-3. 80 (m, 2H) ,3. 84 (d, J = 5. 5Hz, 2H), 3. 92-4. 00 (m, 1H), 5. 30 (d, J = 5. 3Hz, 1H) ,5. 54 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7· 69 (t, J = 5. 5Hz, 1Η)，7· 76(s，2H)，8· 07 (s, 1Η)，10. 17 (s，1Η)。3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯标题化合物根据方法A自5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸及3_[2_乙 基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯开始制备；LC-MS :tE= 1. 19min ;[M+1] + =413. 15 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 20 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 22 (t, J = 7. 5Hz，3H)，2· 40 (s, 3H)，2.44-2. 50(m，2H)，2· 65(s，3H)，2· 73 (q, J = 7. 5Hz,2H) ,2. 93-3. 00(m,2H) ,4. 11 (q, J =7. 0Hz,2H)，7. 71 (s，1H)，7. 72 (s, 1H)，8. 07 (s, 1H)，10. 17 (s, 1H)。
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基 _3，4_ 二甲基-噻吩 _2_基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物根据方法A自5-甲酰基-3，4- 二甲基-噻吩_2_甲酸及 N- ((S) -3- [2-乙基-4- (N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙 酰胺开始制备；LC-MS :tE = 0. 95min ； [M+l]+ = 474. 07 ；1HNMR(D6-DMSO) δ 1. 22 (t, J = 7. 5Hz,3H)，2. 35 (s, 3H)，2. 57 (s, 3H)，2. 63 (s, 3H)，2. 73 (q, J = 7. 8Hz,2H)，3. 20-3. 28 (m, 1H)，3. 39-3. 48 (m, 1H)，3. 70-3. 81 (m, 2H)，3. 84 (d, J = 5. 5Hz,2H)，3. 92-4. 01 (m, 1H)， 5. 31 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，5. 55 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 70 (t, J = 5. 3Hz, 1H)，7. 77 (s, 2H)， 10. 22 (s，1H)。3-{2-乙基-4-[5_(5-甲酰基 _3，4_ 二甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸标题化合物根据方法A自5-甲酰基-3，4_ 二甲基-噻吩-2-甲酸及3_[2_乙 基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]_丙酸开始制备；LC-MS :tE = 1.08min ;[M+1]+ = 399.05。还原性胺化(方法B)向5-甲酰基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物(1当量，常用量范围0. 02-0. 25mmol) 及适当胺(2-40当量)于甲醇(24mL/mmol)中的溶液中添加NaBH4 (20当量)于甲醇中的溶 液。将混合物在室温下搅拌隔夜，随后将其以水(4mL/mmol)稀释且以甲酸(4mL/mmol)酸 化。将混合物通过制备型HPLC (XBridge Prep C18，19 X 50mm，5 μ m，含有0. 5%甲酸的水中 的10%至95%乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要5-氨甲基-噻吩-2-基-噁 二唑衍生物。还原性胺化(方法C)向5-甲酰基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物(1当量，常用量范围0. 02-0. 25mmol) 及适当胺(2-40当量)于DCM(24mL/mmol)及NMP(6mL/mmol)中的溶液中添加三乙氧基硼 氢化钠(NaBH(OAc)3) (3当量)。将混合物搅拌2h，随后添加另一份NaBH(OAc)3 (3当量)。 将悬浮液再继续搅拌2h且添加第三份NaBH(0Ac)3(3当量)。将混合物搅拌16h，随后蒸 发DCM。将剩余残余物以水(4mL/mmol)及甲酸(4mL/mmol)稀释且将所得溶液通过制备型 HPLC (XBridge Prep C18，19 X 50mm，5 μ m，含有 0. 5% 甲酸的水中 10%至 95% 乙腈)分离产 生呈无色至浅黄色树脂状的所要5-氨甲基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物。还原性胺化(方法D)向5-甲酰基-噻吩-2-基-噁二唑衍生物(1当量，常用量范围0. 02-0. 25mmol)及 适当胺(2-40当量)于甲醇(24mL/mmol)中的溶液中添加三乙氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3) (10当量)。将混合物搅拌2h，随后添加NaBH3CNdO当量)。将悬浮液继续搅拌16h，随后 添加NaBH4(20当量)且在室温下再继续搅拌16h。将反应混合物以水(4mL/mmol)及甲酸 (4mL/mmol)稀释且将所得溶液通过制备型 HPLC (Waters SymmetryC18 19 X 50mm，5 μ m，含 有0. 5% HCOOH的水中10至95%乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要5-氨甲 基_噻吩-2-基-噁二唑衍生物。(S) -5- {3-[4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)_3_乙基-5-甲基-苯 基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3-乙基-噻吩-2-甲醛(方法E)
将4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸(20mg，0. 109mmol)、H0Bt (18mg，0. 131mmol) 及EDC HCl(23mg,0. 120mmol)于DMF(0.75mL)中的溶液在室温下搅拌5min，随后添加 (S)-4-(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-3_乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲 脒(34mg，0. 109mmol)。将混合物在室温下搅拌lh，接着在85°C下搅拌2天。通过制备型 HPLC(柱Atlantis T3，30X 75謹，10 μ m，以含有0. 5 %甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)分 离反应混合物分离得到呈无色油状的标题化合物(28mg) ；LC-MS :tE = 1. 06min ;[M+1]+ = 457. 19。N-((S)-3_{2-乙基-4-[5_(4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 标题化合物根据方法E自4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸及N-(⑶_3_ {2-乙 基-4-[5-(5-甲酰基-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧 基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺开始制备；LC-MS :tE = 0. 73min ； [M+1]+ = 474. 20。3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基 _5_ 甲酰基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸标题化合物根据方法E自4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-甲酸及3_[2_乙 基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯开始，在室温下以甲醇中的IN NaOH水 溶液处理相应丙酸酯衍生物历时Ih后制备；LC-MS :tE = 0. 87min ； [M+l]+ = 399. 20。N-((2S)-3_{2-乙基 _4-[3-(5_ 甲酰基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物(153mg)根据方法E自(S)_3_乙基-4_[2_羟基-3_(2_羟基-乙 酰胺基)_丙氧基]-5-甲基-苯甲酸(300mg，0.964mmol)及5-甲酰基-N-羟基-4-甲 基-噻吩-2-甲脒(287mg, 1. 50mmol)开始获得；LC-MS :tE = 0. 80min ； [M+l]+ = 459. 96 ； 1H NMR (D6. DMS0) δ 1. 23 (t，J = 7. 5Hz，3H)，2. 37(s，3H)，2. 65(s，3H)，2. 75 (q, J = 7. 3Hz, 2H)，3. 21-3. 30 (m, 1H)，3. 39-3. 46 (m, 1H)，3. 73-3. 82 (m, 2H)，3. 84 (d, J = 5. 8Hz,2H)， 3. 93-3. 99 (m, 1H)，5. 32 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，5. 55 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 71 (t, J = 5. 8Hz)， 7. 87-7. 90 (m, 3H)，10. 14 (s, 1H)。N-((2S)-3_{2-乙基 _4-[5-(5_ 甲酰基 _4_ 甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二 唑-2-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺将(S)-3_乙基-4_[2-羟基-3_(2-羟基-乙酰胺基)_丙氧基]-5-甲基-苯 甲酸(200mg，0. 642mmol)、5-[l，3] 二氧戊环 _2_ 基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胼(147mg, 0. 642mmol)及 DIPEA(266mg，2. 06mmol)于 DCM(20mL)及 DMF(4mL)中的溶液冷却至 0°C，随 后添加PyBOP (50lmg，0. 964mmol)。将混合物在0°C下搅拌30min，接着温热至回流历时3h。 将溶剂蒸发且将残余物溶解于EA中且以NaHCO3饱和水溶液洗涤2次。将洗涤液以EA反萃 取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩产生粗5-[1，3] 二氧戊环-2-基-4-甲基-噻 吩-2-甲酸N' -(4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰基)-酰胼(201mg) ；LC-MS* tE = 0. 51min ； [M+l]+ = 521.67。将一部分此材料(80mg，153 μ mol)溶解于 DCM(2mL)及 DMF(80. 5mL)中。添加三乙胺(37mg，368 μ mol)，随后添加氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑啉 鐺(31mg, 184 μ mol)。将混合物在室温下搅拌16h，随后添加另一份氯化2-氯-1，3- 二甲 基咪唑啉鐺(16mg,92ymol)及三乙胺(19mg，184 μ mol)。在60°C下继续搅拌2h，从而蒸发DCM0通过添加IN HCl水溶液(200 μ L)使混合物酸化且在室温下继续搅拌lOmin。反应混 合物通过制备型HPLC分离产生呈无色树脂状的标题化合物(12mg) ；LC-MS :tE = 0. 63min ； [M+1]+ = 460. 11。5-[5-(3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑_2_基]_3_甲基-噻 吩-2-甲醛将PyB0P(4. 10g，7. 88mmol)及 DIPEA(2. 17g，16. 8mmol)添加至 5_[1，3] 二氧戊 环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1. 42g, 5. 26mmol)于DMF(20mL)中的冷溶液(O V ) 中。接着添加4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酰胼(1.20g，5.26mmOl)且将混合 物在0°C下搅拌30min，接着在室温下搅拌lh。将混合物在真空中浓缩，以EA稀释且以 NaHCO3饱和水溶液随后以水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物 通过制备型HPLC (XBridge Rp C18，50 X 50+50 X 100mm，以含有0. 5%甲酸的水中的乙腈梯 度洗脱)纯化且通过添加Na2CO3水溶液使含有产物的组份中和。将有机溶剂蒸发且将剩 余的水溶液以EA萃取2次。将有机萃取物浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge Rp C1850X50+50X100mm,以含有0. 5%氨水的水中的乙腈梯度洗脱)进一步纯化产生呈米 色固体状的5-[1，3] 二氧戊环-2-基-4-甲基-噻吩-2-甲酸N' -(4-苯甲氧基-3-乙 基-5-甲基-苯甲酰基)_ 酰胼(1.26g) ；LC-MS* :tE = 0. 77min ； [M+l]+= 481.05。向此 材料(1. 14g,2. 37mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加拉韦松试剂(1. 92g，4. 74mmol)。将 所得悬浮液以微波照射(200W，伴随冷却)加热至70°C。将澄清溶液浓缩，溶解于DMF中 且通过制备型HPLC(XBridge，RPC18, 30X 75mm,以含有0. 5 %甲酸的水中的乙腈梯度洗 脱)分离产生呈米色树脂状的5-[5-(4_苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻 二唑-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醛(294mg)，LC-MS :tE = 0. 95min ； [M+l]+ = 435. 07 ； 1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 22 (t，J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 38(s，3H)，2· 63(s，3H)，2· 73 (q, J = 7. 5Hz, 2Η)，4. 91 (s，2Η)，7. 37-7. 48 (m, 3H)，7. 50-7. 54 (m, 2H)，7. 75-7. 78 (m, 2H)，7. 82 (s, 1H)， 10. 13(s，lH)。将上述苯甲醚(284mg，0. 654mmol)溶解于乙酸(IOmL)及乙酸中的33% HBr(IlmL)中。将混合物在室温下搅拌lOmin，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于 DMF中且通过制备型HPLC (XBridge，RP C18，30 X 75mm，以含有0. 5 %甲酸的水中的乙腈梯 度洗脱)分离产生呈浅黄色粉末状的标题化合物(74mg) ；LC-MS :tE = 0. 77min ； [M+l]+ = 345. 07 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 19(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 27(s，3H)，2· 62(s，3H)，2· 68(q, J = 7. 3Ηζ，2Η)，7· 60-7. 64(m，2H)，7· 77 (s, 1Η)，9· 12 (s，1Η)，10. 12 (s，1Η)。实例1至6 以下实例根据方法C自外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基-噻吩_2_基)-[1，2，4] 噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)-2_羟基-乙酰胺及适当胺开始 制备。
实例 4
1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 25(s，6H)，2· 33(s，6H)，3· 20-3. 28 (m, 1H)，3· 40-3. 48 (m,
1Η)，3. 73 (s，2Η)，3. 75-3. 79 (m, 2H)，3. 83 (d, J = 5. 5Hz,2H)，3. 91-3. 99 (m, 1H)，5. 29 (d, J =5. 0Hz, 1H), 5. 54 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 20 (d, J = 3. 8Hz, 1H)，7. 69 (t, J = 5. 8Hz, 1H)， 7. 73 (s，2H)，7. 93 (d, J = 3. 8Hz, 1H)。实例74-[5-(5_二甲氨基甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑_3_基]_2，6_二甲基-苯 酚标题化合物根据方法B自5-[3-(4_羟基-3，5-二甲基-苯基)_[1，2，4]噁二 唑-5-基]-噻吩-2-甲醛及二甲胺制备；LC-MS :tE = 0. 75min ； [M+1]+ = 330. 05。实例8至20a)根据方法D使外消旋-5- {3- [4- (2，2- 二甲基-[1，3] 二氧戊环-4-基甲氧 基)-3，5_ 二甲基-苯基]_[1，2，4]噁二唑-5-基}-3_甲基-噻吩-2-甲醛与适当胺反 应产生相应C-(5-{3-[4-(2，2- 二甲基_[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧基)-3，5- 二甲基-苯 基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3_甲基-噻吩-2-基)-甲胺衍生物。b)将上述甲胺衍生物(10-20 μ mol)溶解于乙腈(ImL)中，以异丙醇中的5N HCl (100 μ L)处理，以甲醇(100-250 μ L)稀释且在室温下搅拌lh。将反应混合物通过添加三乙胺(IOOyL)中和，以水稀释且通过制备型HPLC (XBridge Prep C18,19 X 50mm, 5 μ m, 含有0.5%饱和氨水的水中的10-95%乙腈)分离产生呈无色至浅黄色树脂状的所要外消 旋-3- {4-[5- (5-氨甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯 氧基}-丙-1，2-二醇衍生物。
*碱性条件实例171H NMR (D6-DMSO) δ 2. 00-2. 09 (m, 2H)，2. 21 (s，3H)，2. 34 (s，6H)，3. 20-3. 30 (m, 4H)，3. 45-3. 54 (m, 2H)，3. 72-3. 88 (m, 3H)，4. 64 (t，J = 4. 8Hz, 1H)，4. 96 (d, J = 4. 3Hz, 1H)， 7. 72(s，2H)，7· 80 (s，1Η)。实例21 至 33 以下实例为自外消旋-N-(3-{4-[5-(5-甲酰基_4_甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4] 噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)-2_羟基-乙酰胺及适当胺开始 制备。 实例271H NMR(CDCl3) δ 2. 27 (s，3H)，2. 36 (s，12H)，3. 48—3. 57 (m，1H)，3. 62 (s，2H)， 3. 76-3. 92 (m, 3H)，4. 17-4. 24 (m, 3H)，6. 95-7. 03 (m, 1H)，7. 68 (s, 1H)，7. 82 (s, 2H)实例281H NMR(D6-DMSO) δ 0. 90 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 45-1. 56 (m，2H)，2. 23 (s，3H)，2.25(s，3H)，2. 33(s，6H)，2· 40 (t, J = 7. OHz, 2H) ,3. 20-3. 28 (m, 1H)，3. 39-3. 48 (m, 1H)，
3.68 (s, 2H), 3. 69-3. 80 (m, 3H), 3. 84 (d, J = 5. 8Hz, 2H), 3. 91-3. 99 (m, 1H), 5. 28 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，5. 54 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 68 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 72(s，2H)，7. 81 (s, 1H)。实例34 至 49 以下实例根据方法D自3-{4-[5-(5-甲酰基_4_甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯基}-丙酸开始制备。
46 实例431H NMR(D6-DMSO) δ 1. 05 (d, J = 6. 3Hz，6H)，2. 22 (s，6H)，2. 35—2. 42 (m，8H)， 2. 88-2. 97 (m, 3H)，3. 70 (s, 2H)，7. 68 (s, 2H)，7. 79 (s, 1H)。实例50 至 60 以下实例根据方法C自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰
胺及适当胺开始制备。 实例511H NMR(D6-DMSO) δ 1. 22 (t，J = 7. 3Hz, 3H) , 2. 23 (s, 3Η) , 2. 27 (s, 6Η), 2. 34(s,3H) ,2. 72 (q, J = 7. 3Hz，2Η)，3. 22—3. 29 (m，1Η)，3. 41—3. 48 (m，1Η)，3. 63 (s， 2H)，3. 69-3. 80 (m, 2H)，3. 84 (s,2H)，3. 92-4. 00 (m, 1H)，5. 30 (s br, 1H)，5. 56 (s br, 1H)， 7. 69 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 73 (s, 2H)，7. 82 (s, 1H)。实例531H NMR δ 0. 90 (t, J = 7. OHz, 3H), 1. 22 (t, J = 7. 3Ηζ,3Η), 1. 50 (h, J = 7. 3Hz, 2H)，2· 23(s，3H)，2· 25(s，3H)，2· 34(s，3H)，2· 40(t，J = 7. 3Hz,2H) ,2. 72 (q, J = 7. 3Hz, 2H)，3. 20-3. 29 (m, 1H)，3. 39-3. 48 (m, 1H)，3. 68 (s,2H)，3. 71-3. 80 (m, 2H)，3. 84 (d, J = 5. 3Hz,2H)，3. 92-3. 99 (m, 1H)，5. 30 (d, J = 5. OHz, 1H) ,5. 55 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 69 (t, J =5. 3Hz, 1H)，7. 73 (s, 2H)，7. 82 (s, 1H)。实例551H NMR δ 0. 91 (d, J = 6. 3Ηζ,6Η), 1. 22 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 77-1. 86 (m，1H)， 2. 19-2. 25 (m, 8H)，2. 34 (s, 3H)，2. 72 (q, J = 7. 0Hz，2H)，3. 20-3. 29 (m, 1H)，3. 39-3. 48 (m,1H)，3. 67 (s，2H)，3. 69-3. 80 (m, 2H)，3. 84 (d, J = 5. 5Hz,2H)，3. 91-4. 00 (m, 1H)，5. 30 (d, J =5. 0Ηζ，1Η)，5· 54 (t, J = 5. 5Ηζ，1Η)，7· 69 (t, J = 5. 3Ηζ，1Η)，7· 73(s，2H)，7. 82(s，lH)。实例561H NMR(D6-DMSO) δ 1. 04(t, J = 7· 0Hz，6Η)，1· 22 (t，J = 7· 5Hz，3Η)，2· 22 (s， 3H)，2.34(s，3H)，2.58(q，J = 7. 0Ηζ,4Η) ,2. 72 (q, J = 7· 3Hz，2Η)，3· 21-3. 29 (m，1Η)， 3. 39-3. 47 (m, 1Η)，3. 69-3. 79 (m, 4H)，3. 84 (d, J = 5. 5Hz,2H)，3. 92-4. 00 (m, 1H)，5. 30 (d, J =5. 3Ηζ，1Η)，5· 55 (t, J = 5. 5Ηζ，1Η)，7· 70 (t, J = 5. 8Ηζ，1Η)，7· 74(s，2H)，7. 81(s，lH)。实例61 至 71 以下实例根据方法C自3-{2-乙基-4-[5-(5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1， 2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}_丙酸乙酯及适当胺开始产生所要产物的乙酯来制 备。接着通过将化合物溶解于甲醇及INNaOH水溶液中使乙酯裂解。将混合物在室温下搅 拌16h，随后将其以甲酸酸化且通过制备型HPLC (XBride Prep C18，30 X 75_，5 μ m，含有 0.5%甲酸的水中的10%至95%乙腈)分离产生所要3-{4-[5-(5-氨甲基-4-甲基-噻 吩-2-基)-[1,2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}_丙酸衍生物。
实例621H NMR(D6-DMSO) δ 1. 22 (t，J = 7. 3Hz, 3H) , 2. 23 (s, 3Η) , 2. 27 (s, 6Η),
2.36-2. 42 (m, 5Η)，2. 73 (q, J = 7. 3Ηζ,2Η)，2. 90-2. 97 (m, 2Η)，3. 63 (s,2H)，7. 69 (s,2H)， 7. 83 (s，1H)。实例671HNMR(D6-DMSo) δ 1. 04 (t, J = 6. 8Hz,6H), 1. 22 (t, J = 7. 3Ηζ，3Η)，2· 22(s，3H)， 2· 35-2. 43(m，5H)，2· 58(q，J = 7. 0Ηζ,4Η) ,2. 73 (q, J = 7. 3Hz，2Η)，2. 90-2. 97 (m，2Η)，
3.73 (s，2H)，7. 69 (s, 2H)，7. 81 (s，1H)。实例723-(2-乙基-4-{5-[5-(异丁基胺基-甲基)-4-甲基-噻吩-2-基]-[1，2，4]噁 二唑-3-基}-6_甲基-苯基)-丙-1-醇标题化合物作为制备实例61的副产物分离；LC-MS :tE = 0. 91min ； [M+l]+ = 428. 16 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 0. 91 (d, J = 6. 3Hz, 6H), 1. 22 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 1. 55-1. 64 (m, 2H)，1. 66-1. 77 (m, 1H)，2· 21 (s，3H)，2. 36-2. 44 (m, 5H)，2. 66-2. 77 (m, 4H)，3. 48-3. 55 (m, 2H)，3. 89 (s，2H)，4. 59 (s br, 1H)，7. 68 (s, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 81 (s，1H)。实例73 至 76 以下实例根据方法C自N-((S)-3-{2-乙基_4-[5_(5-甲酰基_3，4_ 一，_ _ 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰 实例77 至 80 以下实例根据方法C自3-{4-[5-(5-甲酰基-3，4_ 二甲基-噻吩_2_基)-[1，2， 4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯基}_丙酸及适当胺开始制备。 实例81 及 82
以下实例根据方法C自(S)-5-{3-[4_(2，2-二甲基_[1，3] 二氧戊环_4_基甲氧 基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基} -3-乙基-噻吩-2-甲醛及适当胺
开始制备 实例83 及 84 以下实例根据方法C自N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基_5_甲酰基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰
胺及适当胺开始制备 实例85 及 86
以下实例根据方法C自3-{2-乙基-4-[5-(4-乙基-5-甲酰基-噻吩-2-基)_[1， 2,4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯及适当胺开始制备 实例851H NMR(D6-DMSO) δ 1. 19(t, J = 7. 5Hz,3H), 1. 22 (t, J = 7. 5Ηζ,3Η) ,2. 27 (s, 6Η)，2· 32-2. 38(m，2H)，2· 40(s，3H)，2· 63(q，J = 7. 3Ηζ,2Η) ,2. 73 (q, J = 7·5Ηζ，2Η)， 2. 90-2. 96 (m, 2Η)，3. 65 (s, 2Η)，7. 70 (s, 2Η)，7. 88 (s, 1Η)。实例861H NMR(D6-DSMO) δ 0. 90(t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 19(t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 22(t, J = 7. 5Hz,3H)，1. 47-1. 56 (m, 2H)，2. 25 (s,3H)，2. 30-2. 37 (m, 2H)，2. 38-2. 44 (m, 5H)，2. 62 (q, J = 7· 3Ηζ，2Η)，2· 73(q，J = 7. 3Hz，2Η)，2. 89-2. 96 (m，2Η)，3. 70 (s，2Η)，7. 69 (s，2Η)， 7. 87 (s，1H)。实例87N-((2S) -3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 标题化合物(165mg)根据方法C自(2S)-N-(3-{4-[5_(5-甲酰基-4-甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰 胺(210mg，0. 471mmol)及二甲胺(4. 78mL于THF中的2M溶液)开始以浅黄色泡沫体形式获 得；LC-MS :tE = 0. 45min ； [M+l]+ = 475. 12 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 2. 23(s，3H)，2· 27(s，6H)， 2. 33 (s，6H)，3. 20-3. 28 (m, 1H)，3. 40-3. 48 (m, 1H)，3. 63 (s, 2H)，3. 72 (dd, J = 9. 5,6. OHz, 1H), 3. 78(dd, J = 9. 5,4. 5Hz, 1H)，3· 84 (d, J = 5. 5Ηζ，2Η)，3· 91-3. 99 (m, 1Η)，5· 29 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，5. 55 (t, J = 5. 5Hz, 1Η)，7. 69 (t br, J = 5. 8Hz, 1Η)，7. 72 (s, 2Η)，7. 82 (s, 1Η)。实例88 至 91 实例911H NMR(D6-DMSO) δ 1. 05 (d，J = 6. 3Hz,6H) ,2. 22(s,3H) ,2. 33(s,6H),
2.78-2. 84 (m, 1H)，3. 20-3. 28 (m, 1H)，3. 40-3. 47 (m, 1H)，3. 72 (dd, J = 9· 8，6. OHz, 1Η)，
3.78 (dd, J = 9. 8,4. 5Ηζ, 1Η), 3. 84 (d, J = 5. 8Hz，2Η)，3. 89 (s，2Η)，3. 92-3. 98 (m，1Η)， 5. 29 (d, J = 5. 3Hz, 1Η)，5. 55 (t, J = 5. 8Hz, 1Η)，7. 69 (t, J = 6. OHz, 1Η)，7. 72 (s, 2Η)， 7. 79 (s，1Η)。实例92N-{(2S)-3-[4-(5-{5-[(乙基-异丙基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基} _ [ 1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} _2_羟基-乙 酰胺将2-羟基-N-[(2S)_2-羟基_3-(4-{5-[5-(异丙基胺基-甲基)-4_甲基-噻 吩-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6_ 二甲基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺(284mg， 0. 448mmol，实例 91)、乙基碘(423mg，2. 69mmol)及 DIPEA (354mg，2. 69mmol)于 DMF(3mL)中 的溶液在室温下搅拌lh，接着在40°C下搅拌17h，随后添加另一份DIPEA(54mg，0. 421mmol) 及乙基碘(304mg，1. 95mmol)。在40°C下继续搅拌20h。将混合物以饱和氨水(ImL)稀释 且通过制备型 HPLC(Waters XBridgePrep C18,75X30mm ID，10 μ m，含有 0. 5%饱和氨水 的水中的乙腈梯度)分离产生呈无色树脂状的标题化合物(94mg) ；LC-MS* :tE = 1. OSmin ； _]+ = 517. 32。实例93N-{(2S)-3-[2-乙基 _4-(5-{5_[(乙基-异丁基-胺基)_ 甲基]_4_ 甲基-噻吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺标题化合物(66mg)类似于实例92自N- {(2S) _3_ [2~乙基_4_ (5_ {5_ [(异丁 基-胺基)_甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6_甲基-苯氧 基]-2-羟基-丙基}-2_羟基-乙酰胺(212mg，0. 328mmol，实例50)开始以无色树脂形式 获得；LC-MS* :tE= 1. 17min ； [M+l] + = 545. 09 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 0. 92(d, J = 6. 5Hz，6H)，
1.02 (t, J = 7. 0Hz，3H)，1. 22 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 73-1. 84 (m, 1H)，2. 22(s，3H)，2. 25 (d, J =7. 3Hz，2H)，2. 34(s，3H)，2. 50-2. 56 (m，2H)，2. 72 (q, J = 7. 5Hz，2H)，3. 21-3. 29 (m, 1H)， 3. 39-3. 47 (m, 1H)，3. 70-3. 79 (m, 4H)，3. 84 (d, J = 5. 5Hz,2H)，3. 92-4. 00 (m, 1H)，5. 30 (d, J =5. 3Hz, 1H)，5. 55 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 70 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 73 (s, 2H)，7. 81 (s, 1H)。实例943- [2-乙基-4- (5- {5_ [(异丙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻吩_2_基} - [1， 2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸a) 3-[2-乙基_4-(5-{5_[(异丙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基} _ [ 1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯甲酸盐(86mg)为自3- {2-乙 基-4-[5- (5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙 酸乙酯(100mg，0. 242mmol)及N-异丙基-甲胺(709mg，9. 70mmol)开始使用两份三乙酰 氧基硼氢化钠(171mg，0. 727mmol)且根据方法C以浅黄色油状物形式获得；LC-MS :tK = 0. 71min ； [M+l] + = 470. 15 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 05 (d，J = 6. 5Hz，6Η)，1. 17-1. 26 (m，6Η)，
2.23(s，6H)，2· 39(s，3H)，2· 44-2. 50(m，2H)，2· 72 (q, J = 7. 5Ηζ，2Η)，2· 89-3. 01 (m, 3Η)，
3.70(s，2H)，4· 10 (q, J = 7. 0Ηζ，2Η)，7· 69(s，2H)，7· 80 (s, 1Η)，8· 15 (s，1Η)。b)将上述丙酸乙酯(75mg，0. 145mmol)于乙醇(1. 5mL)及 2NNa0H水溶液(1. 5mL) 中的溶液在室温下搅拌6h。蒸发乙醇且将反应混合物通过添加甲酸酸化，随后将其通过 制备型HPLC(柱Atlantis T3C18, 30X 75mm, 10 μ m,以含有0. 5 %甲酸的水中的乙腈梯 度洗脱)分离产生呈浅黄色固体状的为甲酸盐形式的标题化合物(62mg) ；LC-MS* :tE = 0. 66min ； [Μ-1Γ = 440. 02 ；1H NMR (D6-DMSO) δ 1. 05 (d, J = 6. 5Hz,6H), 1. 22 (t, J = 7. 3Ηζ,3Η)，2. 23 (s,6H)，2. 33-2. 42 (m, 5H)，2. 73 (q, J = 7. 5Hz,2H)，2. 89-2. 97 (m, 3H)， 3. 70 (s，2H)，7. 69 (s, 2H)，7. 80 (s, 1H)，8. 17 (s, 1H)。实例95{3-[2-乙基-4-(5-{5_[(异丙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基} - [1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基}-乙酸乙酯向3-[2_乙基-4-(5-{5_[(异丙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6_甲基-苯基]-丙酸甲酸盐(9π^，18μπι01)于 DMF(ImL)中的溶液中添加 DIPEA (14. 3mg，0. lllmmol)及 TBTU (7mg，20 μ mol)。将混合物搅 拌5min，随后添加甘胺酸乙酯盐酸盐(3. 9mg, 28 μ mol)。将混合物在室温下搅拌lh，随后将 其通过制备型HPLC分离产生呈浅黄色树脂状的标题化合物(8mg) ；LC-MS :tE = 0. 61min ； [Μ-1Γ = 527. 19。实例96{3-[2-乙基-4-(5-{5_[(异丙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻
55吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基}_乙酸将{3-[2_乙基-4-(5-{5_[(异丙基-甲基-胺基)_甲基]_4_甲基-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰胺基}-乙酸乙酯(5mg, 9 μ mol) 于乙醇(500 μ L)及IN NaOH水溶液(100 μ L)中的溶液在室温下搅拌Ih随后将其浓缩，以 甲酸(ImL)稀释且通过制备型 HPLC (柱=Atlantis T3C18, 30 X 75mm, 10 μ m,以含有 0. 5%ψ 酸的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈树脂状的标题化合物(4mg) ；LC-MS* :tE = 0. 66min ； [M+1]+ = 498. 97，1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 05 (d, J = 6. 5Hz，6H)，1. 23 (t, J = 7. 3Hz，3H)，
2.23(s，6H)，2· 28-2. 35(m，2H)，2· 41 (s，3H)，2· 74 (q, J = 7. 5Hz，2H)，2· 87-2. 98 (m, 3H)，
3.70(s，2H)，3· 76 (d, J = 5. 5Hz，2H)，7· 69(s，2H)，7· 81 (s, 1H)，8· 23 (t br, J = 5. 5Hz)。实例97 至 102 以下实例类似于实例95自适当3-[2_乙基_4_(5_{5_[(单或二烷基胺基)-甲 基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及甘胺酸甲
酯盐酸盐开始制备。 实例103 至 107 以下实例类似于实例96自适当(3-{4-[5-(5-(单或二烷基-氨甲基-4-甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}_丙酰胺基)_乙酸甲酯开 始制备。 实例108 至 113 以下实例类似于实例95自适当3-[2_乙基_4_(5_{5_[(单或二烷基胺基)-甲 基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及3-胺基-丙 酸乙酯盐酸盐开始制备。
实例114 至 119 以下实例类似于实例96自适当3-(3-{4-[5-(5_单或二烷基-氨甲基-4-甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯基}_丙酰胺基)_丙酸 乙酯开始制备。
实例120 至 125 以下实例为根据实例95中给出的程序随后根据实例96中给出的程序自适当 3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二 唑-3-基)-6_甲基-苯基]_丙酸及(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯开始制备。 实例126 至 131 以下实例类似于实例95自适当3-[2_乙基_4_(5_{5_[(单或二烷基胺基)-甲 基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸及二甲胺开
始制备。 实例132 至 137 以下实例类似于实例95自适当3-[2_乙基_4_(5_{5_[(单或二烷基胺基)-甲 基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6_甲基-苯基]-丙酸及乙醇胺开
始制备。 实例138 至 143 以下实例类似于实例95自适当3-[2_乙基_4_(5_{5_[(单或二烷基胺基)-甲 基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6_甲基-苯基]_丙酸及N，N-二甲 基-乙二胺开始制备。 实例144 至 147 类似于实例95给出的程序使适当3-[2-乙基_4_ (5_ {5_ [(单或二烷基胺基)-甲 基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸(57μπιο1)与 N-Boc-N-甲基-乙二胺(15π^，86μπι01)反应。接着将因此获得的Boc保护的中间物在室温 下以DCM (1. 5mL)中的TFA (1. 5mL)处理18h，随后将其通过制备型HPLC (XBridge Pr印C18， 30X 75mm，10 μ m，以含有0.5%甲酸的水中的乙腈梯度洗脱)纯化。将含有产物的组份浓 缩，溶解于甲醇中且经Amberlyst-A21(200mg)过滤。将滤液蒸发且干燥产生呈几乎无色树
脂状的所要化合物。 实例1461H NMR(D6-DMSO) δ 1. 05 (d，J = 6. 8Hz，6Η)，1. 23 (t，J = 7. 3Hz，3Η)，2. 23 (s，6Η)， 2. 25-2.31(m，2H)，2.41(s，3H)，2. 48(s，3H)，2. 74 (q, J = 7. 5Hz，2H)，2. 81 (t，J = 6. 3Hz, 2H)，2. 87-2. 97 (m, 3H)，3. 22-3. 31 (m, 2H)，3. 70 (s, 2H)，7. 69 (s, 2H)，7. 80 (s, 1H) ,8. 05 (t, J =5. 5Hz, 1H)。实例148 及 149 以下实例根据方法C自N-((2S)-3_{2-乙基_4-[3_(5-甲酰基_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰
胺及适当胺开始制备 实例1481H NMR(D6-DMSO) δ 1. 23 (t，J = 7. 3Hz，3H)，2· 22 (s，3H)，2· 25 (s，6H)，2· 36 (s， 3Η)，2. 75 (q, J = 7. 3Hz,2H)，3. 21-3. 30 (m, 1H)，3. 43 (m, 1H)，3. 58 (s,2H)，3. 72-3. 82 (m, 2H) ,3. 84 (d, J = 5. 8Hz，2H)，3. 94-4. 00(m，1H)，5. 32(d，J = 5. 3Hz，1H)，5. 55 (t，J = 5. 8Hz, 1H)，7. 61 (s, 1H)，7. 70 (t, J = 5. 8Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 86 (s, 1H)。
实例150N-((2S) -3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，3，4]噁二 唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物(4mg)根据方法C自N-((2S)_3_{2-乙基_4-[5_(5-甲酰基_4_甲 基_噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟 基-乙酰胺(12mg,26ymol)及二甲胺(14mg, 105 μ mol)开始制备；LC-MS* :tK = 0. 80min ； [M+l]+ = 488. 95 ；1HNMR(D6-DMSO) δ 1. 23 (t, J = 7. 5Hz,3H) ,2. 23(s,3H) ,2. 26(s,6H),
2.35 (s，3H)，2. 73 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 21-3. 29 (m, 1H)，3. 39-3. 47 (m, 1H)，3. 61 (s, 2H)，
3.71-3. 81(m，2H)，3. 84(d，J = 3. 3Hz，2H)，3. 93-4. 00 (m，1H)，5. 31 (d，J = 5. 3Hz，lH)， 5. 55 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，7. 68-7. 72 (m, 2H)，7. 77 (s, 2H)。实例1514-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙 基-6-甲基-苯酚标题化合物(17mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸 (125mg，0. 552mmol)及 3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(118mg，0. 607mmol)开始以 橙色油状物形式获得；LC-MS :tE = 0. 61min ;[M+1]+ = 385. 70 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. ll(t,J =7. 3Hz，6H)，1. 32 (t, J = 7. 5Hz，3H)，2. 25(s，3H)，2. 34(s，3H)，2. 63 (q, J = 7. 0Hz，4H)， 2. 72 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 73 (s, 2H)，7. 66 (s, 1H)，7. 81 (s, 2H)。实例152{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 基}_甲醇标题化合物(1. 12g)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_甲酸 (1.40g，6. 16mmol)及N-羟基-4-羟基甲基-苯甲脒(1. 13g，6. 81mmol)开始以米色粉末 形式获得；LC-MS :tE = 0. 49min ； [M+1]+ = 358. 13 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t, J = 7. OHz, 6H)，2· 26(s，3H)，2· 63(q，J = 7· 3Hz，4Η)，3· 73 (s，2Η)，4· 80 (s，2Η)，7· 51 (d，J = 8. OHz, 2H)，7. 67 (s，1H)，8. 15 (d, J = 8. 3Hz，2H)。实例153{5-[3_(4-氨甲基-苯基)-[l，2，4]噁二唑_5_基]_3_甲基-噻吩_2_基甲
基}_ 二乙胺a)向{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基}-甲醇(971mg，2. 72mmol)于 DCM(40mL)中的溶液中添加 DIPEA(526mg，
4.07mmol)及甲烷磺酰氯(373mg，3. 26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h，随后将其以 DCM稀释，且以NaHCO3饱和水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取3次。将经合并的有机萃取 物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且干燥产生呈橙色固体状的粗甲烷磺酸4-[5-(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酯(1.48 g)，其含有{5-[3-(4-氯 甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-二乙胺；LC-MS :tE = 0. 58min ； [M+l]+ = 436. 11。b)将上述粗甲烷磺酸4-[5_(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4] 噁二唑-3-基]-苯甲酯(248mg，0. 569mmol)于甲醇中的7NNH3 (IOmL)中的溶液在密封小瓶中在80°C下搅拌16h。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于EA中且以盐水及水洗涤。将 有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物在制备型TLC板上以含有5 %于甲醇中的 7N NH3的DCM纯化产生呈浅黄色油状的标题化合物(137mg) ；LC-MS :tE = 0. 38min ； [M+1] + =357.30 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Hz，6Η)，2. 26 (s，3Η)，2. 64 (q，J = 7. 0Hz，4Η)，
3.73(s，2H)，3· 98(s，2H)，7· 47 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7· 67 (s, 1H)，8· 13 (d, J = 7. 5Ηζ，2Η)。实例1542-{4-[5_(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 甲氨基}-乙醇标题化合物(113mg)类似于实例153步骤b)自甲烷磺酸4-[5_(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酯(260mg，0. 597mmol)及乙醇 胺(146mg，2. 39mmol)开始以黄色油状物形式获得；LC-MS :tE = 0. 39min ； [M+l] += 401. 25 ； 1H 匪R(CDCl3) δ 1. 12 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 26(s，3H)，2· 64 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，2· 87 (t, J =5. 3Ηζ,2Η)，3. 71 (t, J = 4. 8Ηζ,2Η)，3. 73 (s, 2Η)，3. 92 (s, 2Η)，7. 48 (d, J = 7. 8Ηζ,2Η)， 7. 68 (s，1Η)，8· 13 (d, J = 7. 8Ηζ，2Η).。实例155N-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯 甲基}_甲烷磺酰胺向{5-[3-(4-氨甲基-苯基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲 基}-二乙基-胺(60mg, 168ymol)及 DIPEA(33mg，252 μ mol)于 DCM(IOmL)中的溶液中添 加甲烷磺酰氯(23mg，202ymol)。将混合物在室温下搅拌15h，随后将其以DCM稀释且以 NaHCO3饱和水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取3次，将有机萃取物合并，经MgSO4干燥， 过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有产物的组份合并且浓缩。将产物溶 解于甲醇中且经AmberlystA21过滤。将滤液蒸发且干燥产生呈无色树脂状的标题化合物 (IOmg) ；LC-MS :tE = 0. 52min ； [M+1]+ = 435. 03 ；1H 匪R(CDCl3) δ 1. 14(t,J = 7. 0Hz，6H)， 2. 27(s，3H)，2· 68 (q, J = 6. 8Ηζ，4Η)，2· 93(s，3H)，3· 79(s，2H)，4· 42 (d, J = 5. 8Ηζ，2Η)， 5. 04-5. 10 (m, 1Η)，7. 51 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7. 68 (s, 1Η)，8. 15 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)。实例1564- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-N- (2-羟 基-乙基)_苯磺酰胺标题化合物(29mg)根据方法A自N-羟基_4_ (2_羟基-乙基胺磺酰基)_苯甲脒 (201mg，0. 774mmol)及 5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0. 704mmol)开始 以黄色油状物形式获得；LC-MS :tE = 0. 49min ； [M+1]+ = 451. 02 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 27 (t, J = 7. 3Hz,6H)，2· 34 (s，3H)，2· 91 (q，J = 7. 3Hz,4H)，3. 17-3. 22 (m, 2H)，3. 73-3. 77 (m, 2H)，
4.11 (s，2H)，7. 74 (s, 1H)，8. 01-8. 04 (m, 2H)，8. 24 (s br, 1H)，8. 30-8. 33 (m, 2H)。实例157{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯磺
酰基胺基}_乙酸{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯磺 酰基胺基}_乙酸乙酯(98mg)根据方法A自[4-(N-羟基甲脒基)-苯磺酰基胺基]-乙酸乙酯(233mg，0. 774mmol)及 5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0. 704mmol) 开始获得；LC-MS :tE = 0. 57min ； [M+1]+ = 493. 17。将此材料(98mg, 199 μ mol)溶解于 2N LiOH水溶液(25mL)及甲醇(25mL)中。将混合物在室温下搅拌20h，随后将其通过添加IN HCl水溶液酸化且以EA萃取2次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将 粗产物通过制备型HPLC纯化产生呈白色固体状的标题化合物(6mg) ；LC-MS :tE = 0. 50min ； [M+l]+ = 465. 02。实例158N-(2-胺基-乙基)-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苯磺酰胺粗(2-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯磺酰基胺基}-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(156mg)根据方法A自{2_[4_(N_羟 基甲脒基)-苯磺酰基胺基]-乙基}-胺基甲酸叔丁酯(277mg，0. 774mmol)及5-二乙氨基 甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0. 704mmol)开始获得；LC-MS :tE = 0. 61min ； [M+l] + =550. 16。将此材料(156mg，0. 284mmol)溶解于二噁烷中的4M HCl (5mL)中且将混合物在 室温下搅拌18h。将混合物以水稀释且以EA洗涤。将有机洗涤液以水萃取。将经合并的水 性萃取物通过添加NaHCO3饱和水溶液中和且以EA萃取2次。将这些有机萃取物合并，经 MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge，以含有0. 5%氨水的水中的 乙腈梯度洗脱)纯化产生呈浅黄色油状的标题化合物(Ilmg) ；LC-MS :tE = 0. 42min ； [M+1] + =449.64。实例1592-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯
基}_乙醇标题化合物(267mg)根据方法A且自N-羟基_4_ (2_羟基-乙基)-苯甲脒(1. 25g，
6.93mmol)及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1. 50g，6. 60mmol)开始以黄色 油状物形式获得；LC-MS :tE = 0. 52min ； [M+l]+ = 372. 11 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. ll(t, J =
7.0Ηζ，6Η)，2· 25(s，3H)，2· 56-2. 69(m，4H)，2· 96 (t, J = 6. 5Ηζ，2Η)，3· 72(s，2H)，3· 93 (t, J =6. 5Ηζ，2Η)，7· 37 (d, J = 7. 8Ηζ，2Η)，7· 66 (s, 1Η)，8· 09 (d, J = 7. 5Ηζ，2Η)。实例1602-{4-[5_(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯 基}_乙胺a)向 2-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙醇(196mg, 488 μ mol)及 DIPEA (84mg, 732 μ mol)于 THF (5mL)中的冷 (0°C )溶液中添加甲烷磺酰氯(126π^，976μπι01)于THF(2. 5mL)中的溶液。将反应混合物 在0°C下搅拌lh，接着在室温下搅拌lh。将混合物以DCM(IOOmL)稀释且以盐水(3X50mL) 洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且干燥产生粗甲烷磺酸2-{4-[5-(5_ 二乙氨 基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(295mg) ；LC-MS tE = 0. 59min ； [M+l]+ = 449. 71。b)将甲烷磺酸2-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基}-乙酯(295π^，658μπι01)于甲醇中的7Ν NH3(IOmL)中的溶液在密封容器中在80°C下搅拌16h。将反应混合物浓缩且干燥产生呈浅黄色油状的标题化合物(255mg)； LC-MS :tE = 0. 64min ； [M+1]+ = 370. 97。实例161(2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯 基}-乙基)-甲胺标题化合物(3mg)类似于实例160自甲烷磺酸2-{4_[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(SOmgailymol)及THF中的 2M甲胺(4mL)开始以浅黄色固体形式获得；LC-MS :tE = 0. 63min ;[M+1]+ = 385.03 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 26(s，3H)，2· 53(s，2H)，2· 63 (q, J = 7. 3Hz，4H)， 2. 89-3. 08 (m, 53H)，3. 73 (s, 2H)，7. 36 (d, J = 8. 0Hz，2H)，7. 66 (s, 1H)，8. 09 (d, J = 8. 3Hz, 2H)。实例1622-(2-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙基)-乙醇标题化合物(6mg)类似于实例160自甲烷磺酸2-{4_[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(50mg, lllymol)及乙醇胺(34mg, 556 μ mol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 63min ； [M+l]+ = 415. 07 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. ll(t, J =7. 0Hz，6H)，2. 26 (s, 3H)，2. 63 (q, J = 7. 0Hz，4H)，2. 80-2. 86 (m, 2H)，2. 87-2. 93 (m, 2H)， 2. 94-3. 00(m，2H)，3· 62-3. 67 (m, 2H), 3. 73(s，2H)，7· 35 (d, J = 8. OHz, 2H) ,7. 67 (s, 1H)， 8. 09 (d, J = 8. OHz，2H)。实例163N-(2-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺在0°C下向乙醇酸(15mg,202ymol)及 DIPEA(35mg，270 μ mol)于 DMF(5mL)中的 溶液中添加HOBt (27mg, 202 μ mol)及EDC盐酸盐(39mg，202 μ mol)。将混合物在0°C下搅 拌15min。接着添加2-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基}-乙胺且在0°C下继续搅拌lh。将反应物以水中止反应，以NaHCO3饱和 水溶液稀释且将混合物以EA萃取3次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。 将粗产物在制备型TLC板上使用含有10%于甲醇中的7N NH3的DCM纯化产生呈无色油状 的标题化合物(4mg) ；LC-MS :tE = 0. 69min ； [M+l]+ = 429. 06。实例164N-(2-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙基)-3-羟基-丙酰胺标题化合物(3mg)类似于实例163通过使2-{4_[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺(50π^，135μπιΟ1)与3-羟基丙 酸(18mg,202ymol)偶合来制备；LC-MS :tE = 0. 71min ； [M+l]+ = 442. 76。实例165N-(2-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺
67
[(2-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙基胺甲酰基)_甲基]-甲基-胺基甲酸叔丁酯类似于实例163通 过使2- {4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 基}-乙胺(20mg，54ymol)与(叔丁氧羰基-甲基-胺基)_乙酸(15mg，81ymol)偶合 来制备；LC-MS :tE = 0. 84min ； [M+l]+ = 542. 20 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 16(m，6H)，1. 44 (s, 9H)，2. 27 (s，3H)，2. 88 (s, 3H)，2. 90-2. 99 (m, 2H)，3. 61 (q, J = 6. 5Hz,2H)，3. 75 (s br, 1H)， 3. 85 (s，2H)，7. 34 (d, J = 8. OHz, 2H)，7. 67 (s, 1H)，8. 10 (d, J = 8. OHz, 2H)。将此材料(18mg, 30 μ mol)溶解于DCM (2mL)中且添加TFA (50 μ L)。将混合物在室温下搅拌18h，随后将其以 EA稀释，且以NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗产 物通过制备型HPLC纯化且在制备型TLC板上以含有10%于甲醇中的7N NH3的DCM纯化产 生呈无色油状的标题化合物(12mg) ；LC-MS :tE = 0. 64min ； [M+1]+ = 442. 00。实例166N-(2-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲烷磺酰胺标题化合物(3mg)类似于实例155自2-{4_[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙胺(10π^，27μπιΟ1)及甲烷磺酰氯(4mg， 35 μ mol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 78min ； [M+1]+ = 448. 99 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. ll(t,J = 7. 0Hz，6H)，2. 26 (s, 3H)，2. 64 (q, J = 7. 3Hz,4H)，2. 89 (s, 3H)，2. 96-3. 01 (m, 2H)，3. 49 (q, J = 6. 8Ηζ，2Η)，3· 73(s，2H)，4· 23 (t br, J = 6. 3Hz, 1H)，7· 37 (d, J = 8. 0Ηζ，2Η)，7· 67 (s, 1Η)，8· 13 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)。实例167外消旋-3- {4-[5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基}-丙-1，2- 二醇a) {5-[3-(4_烯丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑_5_基]_3_甲基-噻吩_2_基甲 基}-二乙胺(625mg)根据方法A自5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1. 50g，
6.60mmol)及4-烯丙基-N-羟基-苯甲脒(1.28g，7. 26mmol)开始以黄色油状物形式获得； LC-MS :tE = 0. 64min ； [M+l]+ = 368. 20。b)向{5-[3-(4-烯丙基-苯基)_[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲 基} - 二乙胺(550mg, 1. 50mmol)于丙酮(7. 5mL)及水(0. 5mL)中的溶液中添加OsO4(38mg, 于丁醇中的2. 5%溶液)随后添加N-甲基吗啉-N-氧化物(243mg，1. 80mmol)。将混合物 在室温下搅拌16h。将澄清黄色溶液以DCM稀释，以水(3X50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过 滤，浓缩且干燥产生呈黄色油状的粗标题化合物(619mg) ；LC-MS :tE = 0. 48min ； [M+l]+ = 401. 70 ；1H 匪R (CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 25(s，3H)，2· 63 (q, J = 7. 3Ηζ，4Η)， 2. 84-2. 92(m，2H)，3. 55(dd，J = 11. 0,7. OHz, 1H), 3. 69-3. 76(m,4H) ,3. 96-4. 04 (m, 1H),
7.37 (d, J = 7. 8Hz，2H)，7. 66 (s, 1H) ,8. 08 (d, J = 7. 8Hz，2H)。实例168外消旋-1-胺基-3- {4- [5- (5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4] 噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇a)向外消旋-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-1，2-二醇(619mg，l. 54mmol)于 THF(15mL)中的冷(0°C )溶液中添 加DIPEA(399mg，3. 08mmol)，随后添加甲烷磺酰氯(247mg，2. 16mmol)。将混合物在0°C下搅 拌lh，接着在室温下搅拌lh。将混合物以DCM稀释，以盐水(3X50mL)洗涤，经MgSO4干燥， 浓缩且干燥产生呈亮褐色油状的粗外消旋-甲烷磺酸3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙酯(955mg) ；LC-MS :tE = 0. 54min ； [M+l]+ = 480. 10。b)将上述外消旋-甲烷磺酸3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-羟基-丙酯(600mg，1. 33mmol)于甲醇中的 7M NH3(IOmL)中的溶液于密封容器中在80°C下搅拌16h。混合物以EA稀释且以水及盐水洗 涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物在制备型TLC板上使用含有10% 甲醇的DCM纯化产生呈浅黄色树脂状的标题化合物(242mg) ；LC-MS :tE = 0. 63min ； [M+1] + =400.93。实例169外消旋-N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物(31mg)类似于实例163自外消旋胺基-3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇(50mg, 125ymol)及 乙醇酸(13mg, 175ymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 68min ； [M+1]+ = 458. 68。1H NMR(CDCl3) δ 1. 09 (t, J = 7. 0Hz，6H)，2. 23(s，3H)，2. 62(q，J = 7. 0Hz，4H)，2. 75—2. 87 (m，2H)， 3. 18-3. 28 (m, 1H)，3. 50-3. 58 (m, 1H)，3. 70 (s, 2H)，3. 94-4. 02 (m, 1H)，4. 06 (s, 2H)，7. 14 (t, J = 5. 5Hz, 1H)，7· 33 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 64 (s，1H)，8· 03 (d, J = 8. 0Hz，2H)。实例170外消旋-N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基} -2-羟基-丙基)-甲烷磺酰胺标题化合物(12mg)类似于实例155自外消旋胺基-3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇(25mg，62ymol) 及甲烷磺酰氯(9mg，75ymol)开始以浅黄色油状物形式获得；LC-MS :tE = 0. 73min ;[M+1] + =479.07 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Hz，6Η)，2· 25 (s，3Η)，2· 63 (q，J = 7. 0Hz，4Η)， 2. 85(dd，J= 13. 6,8. 3Ηζ，1Η)，2· 93(dd，J= 13. 8,4. 8Hz，1Η)，3. 01 (s，3Η)，3. 10-3. 18 (m, 1H)，3. 34-3. 41 (m, 1H)，3. 72 (s, 2H)，4. 05-4. 13 (m, 1H)，4. 84 (t，J = 6. OHz, 1H)，7. 36 (d, J =8. 0Hz, 2H) ,7. 67 (s，1H) ,8. 11 (d, J = 8. 3Hz，2H)。实例171外消旋-N-(3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基} -2-羟基-丙基)-胺基磺酸二甲酰胺标题化合物(21mg)类似于实例166自外消旋胺基-3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙-2-醇(50mg, 125ymol) 及二 甲基胺磺酰氯(22mg,150ymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 76min ;[M+1]+ = 508. 18 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 25(s，3H)，2· 64 (q, J = 7. 0Hz，4H)，2· 83(s，6H)， 2. 85-2. 94(m，2H)，3· 03-3. 10 (m, 1H)，3· 24-3. 30 (m, 1Η)，3· 73(s，2H)，4· 04-4. 11 (m, 1Η)，7.37 (d, J = 8. 3Ηζ，2Η)，7· 66 (s, 1H) ,8. 10 (d, J = 8. 3Hz，2H)。实例172外消旋-1-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯基} -3- (2-羟基-乙氨基)-丙-2-醇标题化合物(16mg)类似于实例168步骤b)自外消旋-甲烷磺酸3-{4_[5-(5_ 二 乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基} -2-羟基-丙酯(IOOmg， 208 μ mol)及乙醇胺(64mg, 1. 04mmol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 63min ； [M+1]+ = 445. 07 ； 1H NMR(CDCl3) δ 1. 10 (t，J = 7. 0Hz，6H)，2. 25(s，3H)，2. 53 (s br,2H) ,2. 59-2. 67 (m, 5H)，
2.77-2. 90 (m, 5H)，3. 69 (t, J = 5. 0Hz，2H)，3. 72 (s, 2H)，3. 95-4. 03 (m, 1H)，7. 37 (d, J =
8.3Hz，2H)，7. 66 (s，1H)，8. 08 (d, J = 8. 0Hz，2H)。实例1734-[5-(5-二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，3，4]噻二唑_2_基]_2_乙 基-6-甲基-苯酚标题化合物(13mg)根据方法C自5_[5_ (3_乙基_4_羟基_5_甲基-苯基)-[1，3， 4]噻二唑-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醛(21mg,61ymol)及二甲胺(33mg，244 μ mol，于 乙醇中的 33%溶液)开始制备；LC-MS :tE = 0. 56min ； [M+l]+ = 374. 07 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 18 (t, J = 7. 3Ηζ，3Η)，2· 20(s，3H)，2· 24(s，6H)，2· 26(s，3H)，2· 67 (q, J = 7. 3Hz，2H)，
3.57 (s，2H)，7. 47 (s, 1H)，7. 56 (s, 2H)。实例1742- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2-乙 基-6-甲基-苯氧基}-乙醇a)向 5-[5-(3_ 乙基-4-羟基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-3-甲 基-噻吩-2-甲醛(54mg, 157ymol)及 K2CO3(65mg，470 μ mol)于乙腈(IOmL)中的悬浮 液中添加(2-溴乙氧基)_叔丁基-二甲基硅烷(66mg，274ymol)。将混合物在70°C下搅 拌2h，随后添加另一份(2-溴乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(66π^，274μπι01)。在60°C 下继续搅拌16h。将混合物冷却至室温，通过添加IN HCl水溶液(2mL)来酸化且在室温 下搅拌lOmin。将反应混合物浓缩至约ImL体积，以DMF(1. 5mL)稀释且接着通过制备型 HPLC (XBridge Rp C18，30 X 75mm，以含有0. 5 %氨水的水中的乙腈梯度洗脱)分离产生呈 浅黄色树脂状的5-{5-[3_乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-5_甲基-苯基]-[1，3，4]噻二 唑-2-基}-3_ 甲基-噻吩-2-甲醛(33mg) ；LC-MS :tE = 0. 69min ； [M+l]+ = 429. 06。b)标题化合物(24mg)为自上述5-{5_[3_乙基-4_(2_羟基-乙氧基)_5_甲 基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基}-3-甲基-噻吩-2-甲醛(33π^，85μπι01)及二甲胺 (46mg,340ymol)开始以无色树脂形式获得；LC-MS* :tE = 0. 96min ;[M+1]+ = 418. 01 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 22 (t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 20(s，3H)，2· 25(s，6H)，2· 34(s，3H)，2· 74 (q, J =7. 5Ηζ，2Η)，3· 58(s，2H)，3· 72-3. 77 (m，2Η)，3. 85 (t，J = 4. 5Ηζ，2Η)，4· 92 (t，J = 5. 5Hz, 1Η)，7· 52 (s，1Η)，7· 67(s，2H)。实例175 至 180 以下实例根据实例95中给出的程序随后根据实例96中给出的程序自适当 3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二 唑-3-基)-6_甲基-苯基]_丙酸及吡咯啶-3-甲酸甲酯开始制备。 实例1771H NMR(D6-DMSO) δ 1. 05 (d，J = 6. 8Hz, 6H) , 1. 22 (t, J = 7. 5Hz, 3Η),
1.92-2. 15(m，2H) ,2. 22(s,3H) ,2. 23 (s, 3Η) , 2. 36-2. 44(m,5H) ,2. 67-2. 76 (m, 2Η)，
2.87-3. 14 (m, 4Η)，3. 30-3. 66 (m, 6H)，3. 71 (s，2H)，7. 69 (s, 2H)，7. 81 (s，1H)。实例1801H NMR(D6-DMSO) δ 0. 89 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 03 (t，J = 7. 0Hz，3H)，1. 22 (t， J = 7. 5Hz，3H)，1. 48(h，J = 7. 5Hz,2H), 1. 98-2. 15(m,2H) ,2. 22(s,3H) ,2. 36-2. 42 (m, 5H)，2. 43-2. 48 (m, 3H)，2. 57 (q, J = 6. 8Hz,2H)，2. 68-2. 76 (m, 2H)，2. 88-2. 94 (m, 2H)， 2. 98-3. 14 (m, 1H)，3. 32-3. 66 (m, 5H)，3. 74 (s, 2H)，7. 69 (s, 2H)，7. 81 (s，1H)。实例181 至 186
3-[2-乙基-4-(5-{5-[(单或二烷基胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁
唑-3-基)-6-甲基-苯基]_丙酸及吖丁啶-3-甲酸甲酯开始制备。 实例1821H NMR(D6-DMSO) δ 0. 90 (t, J = 7. 3Ηζ,3Η), 1. 22 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 51 (h，J =7. 0Hz，2H)，2. 18-2. 22 (m, 2H)，2. 23 (s, 3H)，2. 25 (s, 3H)，2. 39 (s, 3H)，2. 40-2. 43 (m, 2H)， 2. 72 (q, J = 7. 5Hz,2H)，2. 84-2. 90 (m, 2H)，3. 35-3. 42 (m, 1H)，3. 69 (s, 2H)，3. 90 (dd, J = 9. 5,5. 8Hz, 1H)，4· 03(t, J = 9. 3Hz, 1H)，4· 12(dd, J = 8. 5,6. OHz, 1H)，4· 23(t, J = 9. OHz, 1Η)，7· 69(s，2H)，7· 82 (s, 1Η)。实例1851H NMR(D6-DMSO) : δ 1. 04 (t，J = 7. OHz, 6Η) , 1. 22 (t, J = 7. 3Hz, 3Η), 2. 18-2. 26(m，5H)，2· 39(s，3H)，2· 58 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，2· 72 (q, J = 7. 8Ηζ，2Η)， 2. 82-2. 90 (m, 2Η)，3. 36-3. 43 (m, 1Η)，3. 74 (s, 2Η)，3. 90 (dd, J = 9. 5，6. 0Hz，1H)，4. 03 (t，J =9. 3Ηζ，1Η)，4· 12(dd, J = 8. 0,6. 0Ηζ，1Η)，4· 24 (t, J = 8. 8Ηζ，1Η)，7· 69 (s，2Η)，7· 81 (s， 1Η)。实例187
2-氯-4-[5_(5- 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯胺标题化合物(20mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸 (100mg,440ymol)及4-胺基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(97mg，484 μ mol)开始制备； LC-MS :tE = 0. 61min ； [M+l]+ = 391. 08 ；1HNMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 25 (s, 3Η)，2. 29 (s，3Η)，2. 57-2. 70 (m, 4H)，3. 72 (s,2H)，7. 65 (s, 1H)，7. 78 (s, 1H)，7. 98 (d, J = 1. 5Hz, 1H)。实例188N-{2-氯-4-[5_(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯基} -2-羟基-乙酰胺将苯甲氧基乙酰氯(142mg，767ymol)于DCM(2mL)中的溶液添加至 2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲 基-苯胺(30π^，77μπιΟ1)于DCM(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌15h。将 混合物以乙醚稀释且以IN HCl水溶液洗涤。将有机萃取物以33% KOH水溶液洗涤， 经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过逆相MPLC纯化产生呈浅黄色油状的2-苯 甲氧基-N-{2-氯-4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 P坐-3-基]-6-甲基-苯基}-乙酰胺(12mg) ；LC-MS :tE = 0. 68min ； [M+l]+ = 529. 18。将 材料溶解于THF 乙醇1 l(5mL)中且添加Pd/C(10mg，10% Pd)。将混合物在室温下在5 巴吐下搅拌15h。将催化剂通过过滤移除且将滤液浓缩。将粗产物在制备型TLC板上以含 有4%甲醇的DCM纯化产生呈白色固体状的标题化合物(4mg) ；LC-MS :tE = 0. 50min ;[M+1] + =448. 98 ；1H NMR(CD3OD) δ 1. 13 (t，J = 7. OHz, 6Η)，2· 29(s，3H)，2· 39(s，3H)，2· 66 (q, J =6. 8Ηζ，4Η)，3· 80(s，2H)，4· 24(s，2H)，7· 75 (s, 1Η)，8· 00 (s, 1Η)，8· 06 (s, 1Η)。实例1894- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-N- (2-羟 基-乙基)_苯甲酰胺a) 4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 甲酸乙酯(1. 42g)类似于方法A自4-(N-羟基甲脒基)-苯甲酸乙酯(1.01g,4. 84mmol) 及5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1.00g，4. 40mmol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 63min ； [M+l]+ = 400. 12 ；1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Hz，6H)，1· 45 (t，J = 7. OHz, 3H)，2· 26(s，3H)，2· 64 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，3· 73(s，2H)，4· 44 (q, J = 7. 3Ηζ，2Η)，7· 69 (s, 1Η)，8· 16-8. 20(m，2H)，8· 22-8. 25(m，2H)。将此材料(1. 42g,3. 58mmol)溶解于甲醇中的 2M LiOH(50mL)中且将混合物在室温下搅拌20h，随后通过添加HCl水溶液将其酸化。将混 合物以EA萃取2次。将经合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型 HPLC纯化产生呈白色固体状的4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4] 噁二唑-3-基]-苯甲酸(710mg) ；LC-MS :tE = 0. 52min ； [M+l]+ = 372. 14。b)向4-[5-(5_二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯 甲酸(400mg, 1. 08mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HOBt (160mg，1. 19mmol)，随后添加EDC HCl (227mg, 1. 19mmol)。将混合物在室温下搅拌5min,随后添加乙醇胺(72mg, 1. 19mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌lh。将混合物以EA稀释且以NaHCO3饱和水溶液洗涤。将洗涤液以EA反萃取2次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过硅 胶CC(以含有4%甲醇的DCM洗脱)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(290mg) ；LC-MS tE = 0. 47min ； [M+l]+ = 415. 14 ；1H 匪R (CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Hz，6H)，2. 26(s，3H)， 2. 64 (q, J = 7. 0Hz，4H)，3. 67-3. 72 (m，2H)，3. 73(s，2H)，3. 90 (t, J = 4. 8Hz，2H)，6. 69 (t br, J = 5. 3Hz, 1H)，7. 68 (s, 1H)，7. 91-7. 95(m，2H)，8. 22-8. 26 (m, 2H)。实例1904-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_甲 氧基-6-甲基-苯酚标题化合物(16mg)根据方法A自5_二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸(30mg， 130ymol)及4，N-二羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒(23mg，117 μ mol)开始制备；LC-MS tE = 0. 57min ； [M+l]+ = 387. 78。实例1914-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_甲 基-6-丙基-苯酚标题化合物(20mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸 (30mg,130ymol)及 4，N-二羟基-3-丙基-5-甲基-苯甲脒(24mg，117 μ mol)开始制 备；LC-MS :tE = 0. 64min ； [M+l]+ = 400. 22 ；1HNMR(D6-DMSO) δ 0. 94 (t, J = 7. 3Hz，3H)， 1. 03 (t, J = 7. 0Hz，6H)，1. 53-1. 64(m，2H)，2· 22(s，3H)，2· 26(s，2H)，2· 57 (q, J = 7. OHz, 4H)，2. 61-2. 66 (m, 2H)，3. 73 (s,2H)，7. 59-7. 62 (m, 1H)，7. 62-7. 65 (m, 1H)，7. 78 (s, 1H)， 8. 88 (s br,1H)。实例1922-氯-4-[5_(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯酚标题化合物(Ilmg)根据方法A自5_二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸(30mg， 130 μ mol)及 4，N-二羟基-3-氯-5-甲基-苯甲脒(23mg，117 μ mol)开始制备；LC-MS :tE =0. 60min ； [M+l]+ = 392. 12。实例1934-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_3_甲
氧基-苯酚标题化合物(7mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸(30mg， 130 μ mol)及 4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒(21mg，117 μ mol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 50min ； [M+l]+ = 374. 12。实例194N-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物(6mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸(30mg， 130 μ mol)及(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧 基]-丙基)_ 乙酰胺(38mg, 117ymol)开始制备；LC-MS :tE = ο. 51min ;[Μ+1]+ = 519. 17。实例195
N-((2S)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-氯-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物(31mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲 酸(30π^，130μπιΟ1)及(S)-2-羟基-Ν-(2-羟基-3-[4-(Ν-羟基甲脒基)-2_ 氯-6-甲 基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(39mg,117ymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 53min ； [M+1] + =523. 14 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 03 (t, J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 22(s，3H)，2· 40(s，3H)，2· 58 (q, J = 7. 0Hz，4H)，3. 20-3. 29 (m, 1H)，3. 40-3. 48 (m, 1H)，3. 74 (s, 2H)，3. 83 (d, J = 5. 8Hz,2H)， 3. 86-4. 01 (m, 3H)，5. 32 (d, J = 5. 3Hz, 1H)，5. 55 (t，J = 6. OHz, 1H)，7. 70 (t br, J = 6. OHz, 1H)，7. 82 (s，1H)，7. 86-7. 89 (m, 1H)，7. 89-7. 90 (m, 1H)。实例196N-(3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-3-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺标题化合物(3mg)根据方法A自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸(30mg， 130umol)及(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基-苯氧基]-丙 基)-乙酰胺(35mg, 117ymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 50min ;[M+1]+ = 489. 23。实例197(2S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}_丙-1，2-二醇(R)-(5-{3-[4_(2，2-二甲基 _[1，3] 二氧戊环 _4_ 基甲氧基)_3_ 甲氧基 _5_ 甲 基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-3_甲基-噻吩-2-基甲基)-二乙胺根据方法A自 5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(30π^，130μπιΟ1)及(R)-4-(2，2-二甲基-[1， 3] 二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒(36π^，117μπι01)开 始制备。在偶合及环化步骤后，将反应混合物通过添加35% HCl水溶液来酸化且将反应 混合物在室温下搅拌40min。将混合物通过添加25%氨水来中和，随后将其通过制备型 HPLC分离产生呈树脂状的标题化合物(3Img) ；LC-MS :tE = 0. 52min ;[M+1]+ = 462. 21 ； 1H NMR(D6-DMSO) δ 1· 03 (t，J = 7. 0Hz，6H)，2. 22 (s，3H)，2. 32 (s，3H)，2. 58 (q，J = 7. 0Hz，4H)，3. 41-3. 50 (m, 2H)，3. 73 (s,2H)，3. 74-3. 81 (m, 1H)，3. 84-3. 89 (m, 1H)，3. 89 (s, 3H) ,4. 03 (dd, J = 9. 8,4. 3Hz, 1H) ,4. 59 (t, J = 5. 8Hz，1H)，4. 84 (d，J = 5. 3Ηζ，1Η)， 7. 44-7. 47 (m, 1H)，7. 49-7. 52 (m, 1H)，7. 81 (s，1H)。实例198(2S)-3-{2-氯-4-[5-(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙-1，2-二醇标题化合物(22mg)类似于实例197自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲 酸(30π^，130μπιΟ1)及(R)-4-(2，2-二 甲基-[1，3] 二 氧戊环 _4_ 基甲氧基)_N_ 羟 基-3-氯-5-甲基-苯甲脒(37mg,117ymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 54min ;[M+1]+ = 466.05。实例199(2S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}_丙-1，2-二醇
标题化合物(13mg)类似于实例197自5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻吩_2_甲酸 (30mg,130ymol)及(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3] 二氧戊环 _4_ 基甲氧基)-N-羟基-2-甲 氧基-苯甲脉(35mg, 117ymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 47min ； [M+l]+ = 448.09。实例200(2S)-1_胺基-3-{4-[5_(5-二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩 _2_基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇a)向4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)_[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(1. 49g, 3. 87mmol)于异丙醇(70mL)及3NNaOH水溶液(19mL)中的溶液中添加(R)-环氧氯丙烷。将混合物在室温下搅 拌41h。将混合物以EA稀释且以IM NaOH水溶液洗涤。将洗涤液以EA反萃取。将有 机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(XBridge C18， 50 X 50mm, 10 μ m,以含有0. 5 %浓氨水的水中的乙腈梯度洗脱)纯化产生呈浅黄色树脂 状的二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁 二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(990mg) ；LC-MS :tE = 0. 65min ； [M+1]+ = 442. 09。b)将二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基_4_环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1， 2,4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(450mg，1. 02mmol)于甲醇中的7N NH3中的溶液在密封容器中在65°C下搅拌16h。蒸发溶剂且将粗产物通过制备型HPLC纯 化。将含有产物的组份经Amberlyst A21过滤。将滤液浓缩且干燥产生呈黄色树脂状的标 题化合物(38Img) ；LC-MS :tE = 0. 44min ； [M+l]+ = 459. 10 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 03 (t, J =7. 0Hz，6H)，1. 23 (t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 22(s，3H)，2· 35(s，3H)，2· 58 (q, J = 7. 0Hz，4H)，
2.73 (q, J = 7. 5Hz，2H)，2· 88 (dd, J = 12. 8,9. OHz, 1H)，3. 10 (dd, J = 12. 5,3. OHz, 1H)，
3.73 (s，2H) ,3. 81 (d, J = 5. 3Hz,2H)，4. 04-4. 12 (m, 1H)，7. 75 (s, 2H)，7. 80 (s, 1H)。实例2012- {4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙 基-6-甲基-苯氧基}-乙胺向4-[5-(5_二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙 基-6-甲基-苯酚(700mg, 1. 82mmol)及 K2CO3 (760mg，5. 45mmol)于乙腈(14mL)中的混合 物中添加2-(Boc-胺基)_乙基溴(839mg，3. 63mmol)。将混合物在80°C下搅拌12h。将混 合物过滤且将滤液浓缩。将残余物溶解于DCM(IOmL)中且以TFA(1.4mL)处理。将混合物在 室温下搅拌19h，随后添加另一份TFA(0.7mL)。在室温下再继续搅拌21h。将混合物以DCM 稀释且以IM NaOH水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取。将经合并的有机萃取物经MgSO4 干燥，过滤且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将含有产物的组份合并，浓缩，溶解于 甲醇水9 1中且经Amberlyst A-21过滤。将滤液蒸发且干燥产生呈浅黄色树脂状的 标题化合物(513mg) ；LC-MS :tE = 0. 44min ； [M+l]+ = 429. 20 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 03 (t, J = 7. 0Hz，6H)，1. 23(t, J = 7. 5Ηζ，3Η)，2· 22(s，3H)，2· 35(s，3H)，2· 58(q, J = 7. 3Ηζ，4Η)， 2. 73 (q, J = 7. 5Hz,2H)，3. 05 (t, J = 5. 5Hz,2H)，3. 73 (s, 3H)，3. 86 (t, J = 5. 5Hz,2H)， 7. 75(s，2H)，7. 80 (s，1H)。实例202
3- {4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]_2_乙 基-6-甲基-苯氧基}-丙胺标题化合物(309mg)类似于实例201自4-[5_(5_ 二乙氨基甲基_4_甲基-噻 吩-2-基)_[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯酚(700mg，l. 82mmol)及 3-(Boc-胺基)_ 丙基溴(900mg，3. 63mmol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 46min ； [M+l]+ = 443. 10。实例2031-((25)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基_4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吖丁啶-3-甲酸向吖丁啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(51π^，340μπιΟ1)于甲醇(ImL)中的溶液中添 加二乙基-{5-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二 唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(30π^，68μπιΟ1)于甲醇(ImL)中的溶液随后 添加DIPEA(90mg，679 μ mol)。将混合物在70°C下搅拌22h，随后将其冷却至室温且添加 3M NaOH水溶液(0. 35mL)。将混合物在室温下搅拌18h，随后将其通过制备型HPLC (Waters XBridge Prep C18,75X30mm ID，10 μ m，以含有0. 5%饱和氨水的水中的乙腈梯度洗脱) 分离产生呈树脂状的标题化合物(29mg) ；LC-MS* :tE = 0. 74min ;[M+1]+ = 543.09 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 03 (t, J = 7. 0Hz，6H)，1· 21 (t，J = 7. 5Hz，3H)，2. 22 (s，3H)，2. 33 (s， 3H)，2. 58 (q, J = 7. OHz，4H)，2. 62-2. 69 (m, 1H)，2. 73 (q, J = 7. 3Hz,2H)，3. 10-3. 17 (m, 1H)， 3. 18-3. 22 (m, 1H)，3. 22-3. 28 (m, 2H)，3. 42-3. 51 (m, 2H)，3. 66-3. 72 (m, 1H)，3. 73 (s,2H)， 3. 74-3. 80 (m, 2H)，7. 72 (s, 2H)，7. 80 (s, 1H)。实例204(2S) -1- ((2S) _3_ {4_ [5_ (5_ 二乙氨基甲基 _4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2_羟基-丙基)_吡咯啶-2-甲酸标题化合物(25mg)类似于实例203自二乙基-{5_ [3_ (⑶_3_乙基_5_甲 基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺 (30mg,68ymol)及 L-脯胺酸甲酯盐酸盐(56mg, 340 μ mol)获得；LC-MS* :tK = 0. 82min ； [M+l]+ = 557. 16 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 03 (t, J = 7. 0Hz，6H)，1. 22 (t, J = 7. 5Hz，3H)， 1. 66-1. 77 (m, 1H)，1. 83-2. 01 (m, 2H)，2. 09-2. 17 (m, 1H)，2. 22 (s, 3H)，2. 35 (s, 3H)，2. 58 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，2· 73(q, J = 7. 5Hz，2H)，2· 83-2. 91 (m, 1H)，3. 04(dd, J = 12. 8,9. 3Hz, 1Η)， 3. 15 (dd, J = 12. 5,3. 3Hz, 1Η)，3· 43-3. 50 (m, 1Η)，3· 55 (dd, J = 9. 0,4. 3Hz, 1Η)，3· 73 (s, 2Η)，3· 78 (d, J = 5. 0Ηζ，2Η)，4· 06-4. 13 (m, 1Η)，7· 74(s，2H)，7· 80 (s, 1Η)。实例2051-((25)-3-{4-[5-(5-二乙氨基甲基-4_ 甲基-噻吩 _2_ 基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-吡咯啶-3-甲酸标题化合物类似于实例203自二乙基-{5- [3_ ((S) _3_乙基_5_甲基_4_环氧乙烷 基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺(30π^，68μπιΟ1) 及外消旋-吡咯啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(56mg,340ymol)开始制备；LC-MS* :tE = 0. 76min ； [M+l]+ = 557. 17 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 03 (t, J = 7. 0Hz，6H)，1. 21 (t，J = 7. 5Hz，3H)， 1. 90-1. 98(m，2H)，2· 22(s，3H)，2· 34(s，3H)，2· 43-2. 49 (m, 1H)，2· 58 (q, J = 7. 0Hz，4H)，
772.67-2. 77 (m, 5H)，2. 80-2. 95 (m, 2H)，3. 73 (s,2H)，3. 74-3. 77 (m, 1H)，3. 78-3. 84 (m, 2H)，
3.91-3. 98 (m, 1H)，7. 72 (s, 2H)，7. 80 (s, 1H)。实例206 至 219 以下实例(7_18mg)类似于实例200步骤b)自二乙基-{5-[3_((S)_3-乙基_5_甲 基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基}-胺 (20mg,45ymol)及适当胺(225μπιο1)开始制备。 实例2111H NMR(D6-DMSO) δ 1. 04(t, J = 6. 8Hz,6H), 1. 22 (t, J = 7. 5Ηζ,3Η) ,2. 22 (s, 3Η)，2· 27(s，3H)，2· 35(s，3H)，2· 41-2. 48(m，2H)，2· 58(q，J = 7. 3Ηζ,4Η) ,2. 74 (q, J = 7. 5Ηζ,2Η)，3. 48 (q, J = 5. 5Ηζ,2Η)，3. 73 (s,2H)，3. 74-3. 78 (m, 1H)，3. 80-3. 85 (m, 1H)， 3. 91-3. 98 (m, 1H) ,4. 37 (t br, J = 4. 5Hz) ,4. 84 (d br, J = 3. 3Hz，1H)，7. 73 (s，2H)， 7. 80 (s，1H)。实例2141H NMR(D6-DMSO) δ 1. 04(t, J = 7. 0Hz，6H)，1· 22 (t，J = 7. 8Hz,3H) ,2. 22 (s, 3H)，2. 35(s，3H)，2. 58(q，J = 6. 8Hz，4H)，2. 64-2. 71 (m，1H)，2. 73 (q，J = 7. 0Hz,2H), 2. 79-2. 87 (m, 1H)，3. 33-3. 47 (m, 5H)，3. 71-3. 77 (m, 3H)，3. 78-3. 85 (m, 1H)，3. 86-3. 94 (m, 1H)，4. 37-4. 45(m，2H)，5. 02 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 73(s，2H)，7. 80 (s, 1H)。实例220 至 222
79
以下实例类似于实例96分别自实例217、218及219开始制备. 实例223 及 224 以下实例(6-13mg)类似于实例163自(2S)_1_胺基-3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇 (30mg,65ymol)及适当羧酸(72μπι01)开始制备。 实例2241H NMR(D6-DMSO) δ 1. 04(t, J = 7. 0Hz,6H), 1. 21(t, J = 7. 5Ηζ,3Η) ,2. 22(s,9H), 2. 33(s，3H)，2· 58 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，2· 72 (q, J = 7. 8Ηζ，2Η)，2· 88(s，2H)，3· 20-3. 28 (m,1H)，3. 34-3. 44 (m, 1H)，3. 68-3. 79 (m, 4H)，3. 92-3. 99 (m, 1H)，5. 29 (d, J = 5. 3Hz, 1H)， 7. 73 (s，2H)，7. 77 (t br, J = 6. OHz, 1H)，7. 81 (s, 1H)。实例225 至 228 以下实例(l-2mg)类似于实例165自(2S)胺基_3_{4_[5_(5_ 二乙氨基甲 基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇 (30mg,65ymol)及适当Boc保护的胺基(72ymol)开始制备。 实例2294- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩 _2_基)-[1，2，4]噁二唑 _3_基]-N- (2-二 甲氨基-乙基)_苯甲酰胺标题化合物(9mg)类似于实例189步骤b)自4-[5_(5_ 二乙氨基甲基_4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(37mg，100ymol)及 Ni，Nl-二甲 基-乙-1,2- 二胺(lOmg, IlOymol)开始制备；LC-MS :tE = 0. 42min ； [M+l]+ = 442. 23。 1H NMR(CDCl3) δ 1. 11 (t，J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 26(s，3H)，2· 32(s，6H)，2· 58 (t, J = 6. OHz, 2Η)，2. 64 (q, J = 7. 0Ηζ，4Η)，3. 55-3. 62 (m，2Η)，3. 73(s，2H)，6. 95 (t br, J = 4. 8Hz, 1Η)， 7. 68 (s，1Η)，7. 92-7. 96 (m, 2Η)，8. 21-8. 25 (m, 2Η)。实例230{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲 酰胺基}_乙酸乙酯标题化合物(116mg)类似于实例189步骤b)自4-[5_(5_ 二乙氨基甲基_4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲酸(150π^，403μπιΟ1)及甘胺酸乙酯 (46mg,443ymol)开始以白色固体形式获得；LC-MS :tE = 0. 55min ； [M+l]+ = 457. 22 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 04 (t, J = 7. 0Hz，6H)，1. 23 (t, J = 7. 3Ηζ，3Η)，2· 23(s，3H)，2· 58 (q, J =7. 0Hz，4H)，3· 74(s，2H)，4· 04 (d, J = 5. 5Hz，2H)，4· 15 (q, J = 7. 0Hz，2H)，7· 83 (s, 1H)，8. 07 (d, J = 8. 0Hz, 2H) ,8. 17 (d, J = 7. 8Ηζ，2Η)，9· 15 (t，J = 5. 3Hz, 1H)。实例231{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯甲 酰胺基}_乙酸将{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二唑_3_基]-苯 甲酰胺基}_乙酸乙酯(105π^，230μπιΟ1)于甲醇中的2MLi0H(IOmL)中的溶液在室温下搅 拌20h。将混合物通过添加HCl水溶液酸化，随后以EA萃取2次。将水溶液通过添加NaHCO3 饱和水溶液来中和且浓缩。将剩余固体悬浮于甲醇中，过滤且将滤液浓缩。将剩余残余物 再次悬浮于少量甲醇中，过滤且将滤液再次浓缩。将粗产物通过硅胶CC(以含有20%甲醇 的DCM洗脱)纯化产生呈白色固体状的标题化合物(30mg) ；LC-MS :tE = 0. 48min ； [M+1]+ = 429. 09 ；1H NMR(D6-DMSO) δ 1. 04(t, J = 7. 0Ηζ，6Η)，2· 23(s，3H)，2· 58(q, J = 7. 3Ηζ，4Η)， 3. 60 (d, J = 4. 8Ηζ，2Η)，3· 74(s，2H)，7· 84 (s，1Η)，8· 02-8. 07(m，2H)，8· 10-8. 15(m，2H)， 8. 17 (t，J = 4. 5Hz, 1H)。实例232 测定EC5tl值的GTP Y S测定在96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以最终体积200 μ 1，使用表达重组人类 SlPl受体的CHO细胞的膜制剂进行GTP γ S结合测定。测定条件为20mM Hepes (Fluka, 54461)UOOmM NaCl(Fluka,71378),5mM MgCl2 (Fluka,63064),0.1 % BSA(Calbiochem, 126609)、1 μ M GDP(Sigma,G-7127) ,2. 5% DMSO(Fluka,41644)、50pM35S_GTP y S(Amersham Biosciences, SJ1320)。口11值为7.4。将测试化合物溶解且稀释于100 % DMSO中，在室 温下在150 μ 1上述测定缓冲液中，于不存在35S-GTP Y S的状况下预孵育30min。添加 50 μ I35S-GTP y S后，该测定在室温下孵育lh。通过使用来自PackardBiosciences的细胞 采集器将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)中来终止测定，且 以冰冷的10mMNa2HP04/NaH2P04(70% /30% )洗涤测定板，干燥，在底部密封，且添加25 μ 1 MicroScint20 (Packard Biosciences,序号 6013621)后在顶部密封。以来自 Packard Biosciences 的 TopCount 测量膜结合的 35S-GTP γ S。EC50为诱发50%最大特异性35S-GTP y S结合性的激动剂浓度。特异性结合通过最 大结合性减去非特异性结合性来测定。最大结合性为在10 μ MSlP存在下与Multiscreen 板结合的cpm量。非特异性结合性为测定中不存在激动剂的状况下的结合量。所有例示化合物(除实例91、95、155、159-161、163-168、200-202、217-219 及 231 的化合物以外，其未经测量)的EC5tl值在0.2至5720nM范围内，平均值为221nM。根据上 述方法测定的一些本发明化合物的激动活性展示于表1中。表1 实例233 活体内功效的评定式⑴化合物的功效通过在向血压正常的雄性威斯达大鼠(Wistar rat) 口服施用3至30mg/kg式(I)化合物后测量循环淋巴细胞来评定。动物圈养在12h白天/黑夜循 环的气候受控的条件下，且可自由取用正常大鼠食品及饮用水。在药物施用的前及药物施 用后的 3、6 及 24h 收集血液。使用 Advia Hematology 系统(Bayer Diagnostics,Zurich, Switzerland)对全血进行血液学检查。所有数据均以平均值士SEM表示。通过方差分析(ANOVA)使用 Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序进行多重比较来进行统计学分析。 当ρ < 0. 05时，则排除虚无假设。作为实例，表2展示向血压正常的雄性成斯达大鼠口服施用10mg/kg的一些本发 明化合物3h后，相较于仅以媒剂处理的动物组对淋巴细胞数的影响。表权利要求
一种式(I)化合物式(I)其中A表示其中星号表示与式(I)的噻吩基团键联的键；R1a表示C1 5烷基、C3 5 环烷基或2 羟基乙基；R1b表示氢或C1 3烷基；或R1a与R1b连同与其连接的氮一起形成吖丁啶、吡咯啶、哌啶或吗啉环；R2表示氢或C1 2烷基；R3表示氢或C1 2烷基；R4表示氢、C1 2烷基、甲氧基或卤素；R5表示氢、C1 4烷基或C1 4烷氧基；R6表示羟基 C1 4烷基、二 (羟基 C1 4烷基) C1 4烷基、2，3 二羟基丙基、 CH2 (CH2)n NR61R62、 CH2 (CH2)n NHCOR64、 CH2 (CH2)n NHSO2R63、 CH2 CH2 COOH、 CH2 CH2 CONR61R62、1 (3 羧基 吖丁啶基) 3 丙酰基、1 (2 羧基 吡啶基) 3 丙酰基、1 (3 羧基 吡咯啶基) 3 丙酰基、 CH2 CH(OH) CH2 NR61R62、 CH2 CH(OH) CH2 NHCOR64、 CH2 CH(OH) CH2 NHSO2R63、 CO NHR61、羟基、羟基 C2 4烷氧基、二 (羟基 C1 4烷基) C1 4烷氧基、2，3 二羟基丙氧基、2 羟基 3 甲氧基 丙氧基、 OCH2 (CH2)m NR61R62、 OCH2 (CH2)m NHCOR64、 OCH2 (CH2)m NHSO2R63、2 [(吖丁啶 3 羧酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 2 羧酸) 1 基] 乙氧基、2 [(吡咯啶 3 羧酸) 1 基] 乙氧基、 OCH2 CH(OH) CH2 NR61R62、 OCH2 CH(OH) CH2 NHCOR64、 OCH2 CH(OH) CH2 NHSO2R63、3 [(吖丁啶 3 羧酸) 1 基] 2 羟基丙氧基、2 羟基 3 [(吡咯啶 2 羧酸) 1 基] 丙氧基、2 羟基 3 [(吡咯啶 3 羧酸) 1 基] 丙氧基、 NR61R62、 NHCO R64或 SO2NH R61；R61表示氢、甲基、乙基、2 羟基乙基、2 羟基 1 羟基甲基 乙基、2，3 二羟基 丙基、2 C1 2烷氧基乙基、3 羟基丙基、2 氨乙基、2 (C1 4烷基胺基)乙基、2 (二 (C1 4烷基)胺基)乙基、羧基甲基、(C1 4烷基羧基)甲基、2 羧基乙基或2 (C1 4烷基羧基)乙基；R62表示氢或甲基；R63表示甲基、乙基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；R64表示羟基甲基、2 羟基乙基、氨甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2 氨乙基或2 甲氨基 乙基；m表示整数1或2；n表示0、1或2；且R7表示氢、C1 2烷基或卤素；或该化合物的盐。FPA00001158932600011.tif,FPA00001158932600012.tif
2.如权利要求1的化合物，其中A表示或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2的化合物，其中Rla表示C4_5烷基，或该化合物的盐。
4.如权利要求1或2的化合物，其中Rla表示CV4烷基、C3_4环烷基或2-羟基乙基，且 Rlb表示Cu烷基；或Rla与Rlb连同与其连接的氮一起形成吖丁啶或吡咯啶环；或该化合物 的盐。
5.如权利要求1或2的化合物，其中Rla表示Cy烷基且Rlb表示CV2烷基，或该化合物 的盐。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2表示C"烷基，或该化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R3表示氢，或该化合物的盐。
8.如权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4表示氢，R5表示Ch烷基或甲氧基，且 R7表示C"烷基或氯基，或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R6表示二-(羟基-Cy烷基)-Cy烷基、2， 3_ 二羟基丙基、-CH2- (CH2) n-NHC0R64、-CH2-(CH2) n-NHS02R63、_CH2-CH2-C00H、-CH2-CH2-CONR6iR 62、1- (3-羧基-吓丁啶基)-3-丙酰基、1- (2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1- (3-羧基-吡 咯啶基)-3-丙酰基、-CH2-CH (OH) -CH2-NR61R62, -CH2-CH (OH) -CH2-NHCOR64, -CH2-CH (OH) -CH2-NHS02R63、-CO-NHR61、羟基-C2_4烷氧基、二 _(羟基-(^4烷基)-C1^4烷氧基、2，3- 二羟基丙氧 基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2- (CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-(CH2) m-NHS02R63、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)基]-乙氧 基、2_[(吡咯啶-3-羧酸)-1_ 基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2 -NHCOR64、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、3-[(吖丁啶 _3_ 羧酸)-1-基]-2-羟基丙基、2-羟 基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶_3羧酸)-1-基]-丙氧 基或-NR61R62,或该化合物的盐。
10.如权利要求1至8中任一项的化合物，其中R6表示二-(羟基-Cy烷基)-CV4烷 氧基、2，3_ 二羟基丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, -OCH2-CH(OH) -CH2-N R61R62 或-OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64,或该化合物的盐。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其中R64表示羟基甲基或2-羟基乙基，或 该化合物的盐。
12.如权利要求1的化合物，其选自以下组合N-(3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2，6_ 二甲 基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3- [2，6- 二甲基-4- (5- {4-甲基-5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-噻吩-2-基} - [ 1， 2,4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-丙-1，2-二醇；N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(4-甲基-5-甲氨基甲基-噻吩_2_基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N- [2-羟基-3- (4- {5- [5-(异丙基胺基-甲基)-4-甲基-噻吩-2-基]-[1， 2,4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-丙基]-乙酰胺；N- (3- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2， 6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{3-[2,6- 二甲基-4-(5-{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(5-{[(2-羟基-乙基)-甲基-胺基]_甲基}_4_甲 基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；N-(3-{4-[5-(5-{[乙基-(2-羟基-乙基)-胺基]-甲基}-4_甲基-噻吩-2-基)-[1， 2,4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- (3- {2，6- 二甲基-4- [5- (4-甲基-5-吡咯啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- (3- {2，6- 二甲基-4- [5- (4-甲基-5-哌啶-1-基甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；3-{4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6- 二 甲基-苯基}-丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-甲基-胺基)_甲基]-4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-{(S)-3-[2-乙基-6-甲基-4-(5-{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5-[( 丁基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4] 噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(异丁基-甲基-胺基)_甲基]-4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-丙基-胺基)_甲基]-4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-异丙基-胺基)_甲基]-4_甲基-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰N- {(S) -3- [4- (5- {5- [( 丁基-乙基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基} - [ 1，2，4] 噁二唑-3-基)-2-乙基-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；3-[4-(5-{5-[( 丁基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4]噁二 唑-3-基)-2_乙基-6-甲基-苯基]-丙酸；及3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯基}-丙酸； 或该化合物的盐。
13.如权利要求1的化合物，其选自以下组合(R) -3- {4- [5- (5- 二甲氨基甲基-4-乙基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_乙 基-6-甲基-苯氧基}-丙-1，2- 二醇；(R) -3- [2-乙基-4- (5- {4-乙基-5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-噻吩-2-基} - [ 1， 2,4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-丙-1，2-二醇；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基-4-乙基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{4-乙基-5-[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；3-{4-[5-(5-二甲氨基甲基-4-乙基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯基}-丙酸；3-[2-乙基-4-(5-{4-乙基_5-[(甲基-丙基-胺基)-甲基]-噻吩-2-基}-[1，2， 4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二甲氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2，6- 二甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5-[( 丁基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4] 噁二唑-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；2-羟基-N- {(S) -2-羟基-3- [4- (5- {5-[(异丁基-甲基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(乙基-丙基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2，4] 噁二唑-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[4-(5-{5-[(乙基-异丙基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，2， 4]噁二唑-3-基)-2，6- 二甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基} -2-羟基-乙酰胺；N-{(S)-3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-异丁基-胺基)_甲基]-4_甲基-噻 吩-2-基}_[1，2，4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基}-2-羟基-乙酰 胺；(3-{4-[5-(5_ 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙 基-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)_乙酸；{3- [2-乙基-4- (5- {5-[(乙基-丙基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基} - [ 1，2， 4]噁二唑-3-基)-6-甲基-苯基]-丙酰基胺基} _乙酸；`3-{3-[2_乙基-6-甲基-4-(5-{4-甲基_5_[(甲基-丙基-胺基)_甲基]-噻 吩-2-基} _[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-丙酰基胺基} _丙酸；`3- (3- {4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_乙 基-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)_丙酸；`3-{3-[2-乙基-4-(5-{5-[(乙基-丙基-胺基)-甲基]-4-甲基-噻吩-2-基}-[1，`2,4]噁二唑-3「基)_-6-甲基~苯基丙酰基胺基}-丙!睃；N-((S)-3--{4-[3--(5- 二甲氨基甲基-4--甲基_噻吩-2--基)_[1，2，4]P亞P坐-5-基]-2-乙基_-6-甲基_苯氧基}-2-羟基-丙基)_-2-羟基_乙酰胺；N-((S)-3--{4-[3--(5- 二乙氨基甲基-4--甲基_噻吩-2--基)_[1，2，4]P亞P坐-5-基]-2-乙基_-6-甲基_苯氧基}-2-羟基-丙基)_-2-羟基_乙酰胺；N-((S)-3--{4-[5--(5- 二甲氨基甲基-4--甲基_噻吩-2--基)-[1，3，4]P亞唑-2-基]-2-乙基_-6-甲基_苯氧基}-2-羟基-丙基)_-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3--{4-[5--(5- 二乙氨基甲基-4--甲基_噻吩-2--基)_[1，2，4]P亞唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N- ((S) -3- {2-氯-4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-3-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；(S)-3-{2-氯-4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}_丙-1，2-二醇；(S)-I-{4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_乙 基-6-甲基-苯氧基} -3- (2-羟基-乙氨基)-丙-2-醇；3--((S)-3--{4-[5--(5- 二乙氨基I甲基-4--甲基-噻吩_-2-基).-[1,2,4]噁唑-3-基]_-2-乙基_-6-甲基-苯氧基}_-2-羟基-丙基胺基)-丙-ι-醇；3--((S)-3--{4-[5--(5- 二乙氨基I甲基-4--甲基-噻吩_-2-基).-[1,2,4]噁唑-3-基]--2-乙基_-6-甲基-苯氧基}_-2-羟基-丙基胺基)-丙-1，2- 二二醇；2--((S)-3--{4-[5--(5- 二乙氨基I甲基-4--甲基-噻吩_-2-基)--[1,2,4]噁唑-3-基]--2-乙基_-6-甲基-苯氧基}--2-羟基-丙基胺基)-丙-1，3- 二二醇；(S)-I-{4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]_2_乙 基-6-甲基-苯氧基} -3- (2-甲氧基-乙氨基)-丙-2-醇；(S)-I-(2-胺基-乙氨基)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1， 2,4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}_丙-2-醇；((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基胺基)_乙酸；[((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)_[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)_甲基-胺基]_乙酸；3-((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基胺基)_丙酸；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-3-羟基-丙酰胺；2-胺基-N-(⑶-3-{4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-乙酰胺；N-((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-2-甲氨基-乙酰胺；3-胺基-N-(⑶-3-{4- [5- (5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-丙酰胺；及N-((S)-3-{4-[5-(5- 二乙氨基甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-[1，2，4]噁 二 唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基} -2-羟基-丙基)-3-甲氨基-丙酰胺；或该化合物的盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项的化合物，或其医药学上可接 受的盐，及医药学上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物，或其医药学上可接受的盐，或如权利要求 14的药物组合物，其用作药物。
16.一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用 于制备用以预防或治疗与活化免疫系统相关的疾病或病症的药物组合物。
17.如权利要求16的用途，其用于预防或治疗选自以下组合的疾病或病症例如肾脏、 肝脏、心脏、肺、胰腺、角膜及皮肤的移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主 疾病；自体免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、例如克罗恩氏病(Crohn' s disease)及溃疡性结肠炎的发炎性肠病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、例如桥本氏甲状腺炎 (Hashimoto' sthyroiditis)的甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎；异位性疾病，例如鼻炎、结膜 炎、皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体 癌症及肿瘤转移。
全文摘要
本发明涉及新颖噻吩衍生物(Ⅰ)，其制备及其用作医药活性化合物的用途。所述化合物尤其用作免疫调节剂。
文档编号A61P37/06GK101896482SQ200880120687
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月10日
发明者克劳斯·米勒, 塞利亚·莱斯高普, 奥利弗·内勒, 比特·施泰纳, 马丁·博利, 鲍里斯·马泰斯 申请人:埃科特莱茵药品有限公司