专利名称：：作为肾素抑制剂的三取代的哌啶类的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的三取代的哌啶类、其制备方法和所述化合物作为药物尤其是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
：用作药物的哌啶衍生物公开在例如W097/09311中。但是，尤其对于肾素抑制而言，仍需要高效的活性成分。在该情况中，化合物的药动学性质改善(导致更好的口服生物利用度)和/或其整体安全性是重要的。与更好的生物利用度相关的性质例如为增加吸收、代谢稳定性或溶解性、或优化的亲脂性。与更好的安全性相关的性质例如为对药物代谢酶如细胞色素P450酶增加选择性。发明详述因此，本发明首先涉及通式(I)的三取代的哌啶类和其盐，优选其药学上可接受的盐，其中R1为芳基或杂环基，其各自被1-4个独立选自下列基团的基团取代酰3S"C1^-烧氧基-C1-S-焼氧基，酰3S"C1^-烧氧基"C1^-焼基，(N--酰基)-(V8-烷氧基-(V8-烷基氨基，CHr烷酰基，CHr烷氧基，CH厂焼氧基-C1-S-烷酰基，CH厂焼氧基-C1-S-烷氧基，CH厂焼氧基-C1-S-焼氧基"C1^-焼基，Ch厂焼氧基-Cu-焼基，(N--(V8-烷氧基)-C1-S-焼基氨基羰基-C1.8~焼氧基，(N--(V8-烷氧基)-C1-S-焼基氨基羰基-C1.8~焼基？CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基甲酰基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基氨基，CV8-烷氧基羰基，CV8-烷氧基羰基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基-CV8-烷基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烷基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷氧基-Cu-烷基氨基甲酰基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷氧基-Cu-烷基羰基氨基，(N-CV8-烷基)-C1-S-烷氧基羰基氨基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基羰基氨基-Cu-烷基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基磺酰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C1^8-烷基磺酰基氨基-Cu-烷基，CV8-烷基脒基，CV8-烷基氨基-CV8-烷氧基，二-Cb-烷基氨基-CB-烷氧基，CV8-烷基氨基-CV8-烷基，二-C1^-烷基氨基-C1^-烷基，CV8-烷基氨基羰基-(V8-烷氧基，二-Cu-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基，CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷氧基-C^8-烷基，CV8-烷基氨基羰基-CV8-烷基，二-Cu-烷基氨基羰基-Cu-烷基，CV8-烷基氨基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷基氨基羰基氨基-CV8-烷基，Cch8-烷基羰基氨基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烷基羰基氧基-(V8-烷氧基，CV8-烷基羰基氧基-(V8-烷基，CV8-烷基磺酰基，CV8-烷基磺酰基-CV8-烷氧基，CV8-烷基磺酰基-CV8-烷基，CV8-烷基磺酰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷基磺酰基氨基-CV8-烷基，任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基，未取代或取代的芳基-CQ_8-烷氧基，未取代或取代的芳基-CQ_8-烷基，优选卤素取代的_芳基，任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基甲酰基-CQ_8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基甲酰基-CQ_8-烷基，羧基-C1^-烷氧基，羧基-Cu-烷氧基-Cb-烷基，羧基-Cu-烷基，氰基，氰基-C1^-烷氧基，氰基-Cu-烷基，未取代或取代的C3_12_环烷基-CV8-烷氧基，未取代或取代的C3_12_环烷基-CV8-烷基，未取代或取代的C3_12_环烷基羰基氨基-(V8-烷氧基，未取代或取代的C3_12_环烷基羰基氨基-(V8-烷基，0，N-二甲基羟基氨基-Cu-烷基，卤素，卤素取代的Cp8-烷氧基，卤素取代的C1^-烷基，未取代或取代的杂环基-CQ_8-烷氧基，未取代或取代的杂环基-CQ_8-烷基，优选C^8-烷氧基-Cp8-烷基杂环基，未取代或取代的杂环基羰基，羟基-C^8-烷氧基-Cb-烷氧基，羟基-Cu-烷氧基-Cb-烷基，羟基-Cb-烷基，0-甲基肟基-CV8-烷基，氧化物和氧代；其中，当R1为杂环基并包含至少一个饱和碳原子时，此杂环基基团可以在饱和碳原子上另外被C2_8-亚烷基链取代，该c2_8-亚烷基链的两端固定在所述饱和碳原子上并因此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可被氧替换；R2，独立地选自CV8-烷酰基氧基-CV8-烷基，C2_8_烯基，C2_8-烯基氧基，C2_8-烯基氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cb-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基，10CV8-烷氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基氨基-C1^-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基-C^8-烷基，CV8-烷氧基羰基，CV8-烷氧基羰基氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-c3_8-环烷基-Ch8-烷基，CV8-烷基，CV8-烷基硫烷基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基-C^8-烷基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷基，CV8-烷基磺酰基-CV8-烷氧基-Ch8-烷基，CV8-烷基磺酰基-CV8-烷基，c2_8-炔基，任选取代的Ci_8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基-CV8-烷氧基，任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基-羰基-CV8-烷基，未取代或取代的芳基-Ch8-烷氧基-Ch8-烷氧基，未取代或取代的芳基-杂环基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的杂环基_杂环基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的芳基氧基，未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷氧基，未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基-CM-烷基，羧基-C^8-烷基，氰基，氰基-Cu-烷基，未取代或取代的C3_8_环烷基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基，未取代或取代的C3_8_环烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷氧基-CV8-烷基，未取代或取代的C3_8-环烷基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基，优选Cp8-烷氧基-Cch8-烷基_C3-8_环焼基_C0—8_焼氧基"C1^-焼基，未取代或取代的C3_8_环烷基-Cch8-烷基氨基-Cu-烷基，卤素取代的Cp8-烷氧基，卤素取代的Cp8-烷基，卤素取代的Cp8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基，未取代或取代的杂环基_羰基-Cm-烷基，未取代或取代的杂环基-Cm-烷基，未取代或取代的杂环基_硫烷基-Cm-烷氧基-CM-烷基，未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基和11未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基；X为-Alk-、-0-Alk-、-Alk-0-、-0-Alk-0-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk_NR4-、-NR4-Alk-、-C(0)-NR4-^-Alk-C(0)-NR4-^-Alk-C(0)-NR4-Alk_、-NR4-C(0)-,-Alk-NR4-C(0)-,-NR4-C(0)-Alk-^-Alk-NR4-C(0)-Alk-,-O-Alk-C(0)-NR4-^-O-Alk-NR4-C(0)-、_S(0)2-NR4-或-S(0)2_NR4-Alk-，其中Alk为可以被卤素任选取代的Cp8-亚烷基；R4为氢、Cp8-烷基、Cp8-烷氧基-Cu-烷基、酰基、未取代或取代的C3_8_环烷基或者未取代或取代的芳基-Cm-烷基；U选自-CH2-、NR4、_0_和S(0)p；W独立地选自-CH=和-N=，其中最多一个W可以为-N=；当U为-CH2-时η为0-2，或者当U为-0-、N]R4或3(0)1)时11为2；当所有W为-CH=时m为0-3；或当一个W为-N=时，m为0-2；且ρ为0-2。上文(和下文)提到的式(I)化合物中的取代基-X-的连接从哌啶环开始，书写时取代基-X-如上所示那样从左到右排列。例如，当X意指“-NR4-Alk-”时，式⑴化合物的“-X-R1”片段为Z-NR4-Alk-R1:基团数目的范围(例如“η为0-2”)指的是包括所述范围的端点数值和所述范围中的任何整数；因此η可取的值为0、1或2。上文(和下文)所提及的Cch8-烷基基团中的"Ctl-烷基”的含义是键，或是氢原子(如果位于末端位置)。上文(和下文)所提及的Cch8-烷氧基基团中的"Ctl-烷氧基”的含义是“-0-”，或是-OH基团(如果位于末端位置)。CV8-烷基和烷氧基基团可为直链或支链的。CV8-烷基和烷氧基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，和甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。(V8-亚烷基二氧基基团优选为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。(V8-烷酰基指C"-烷基羰基。(V8-烷酰基基团的实例为乙酰基、丙酰基和丁酰基。作为R1上的取代基的部分时，环烷基指具有3到12个碳原子的饱和环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、环辛基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基，并且可以是未取代的或被取代一次或多次，例如被以下基团取代一次或两次(；_8-烷酰基、C2_8-烯基、C2_8_炔基、CV8-烷氧基、C1^8-烷氧基-Cm-烷氧基、CV8-烷氧基-CV8-烷基、C1^8-烷氧基羰基氨基、CV8-烷基、Cch8-烷基羰基氨基、C1^8-烷基羰基氧基、CV8-亚烷基二氧基、任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基、芳基、任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基甲酰基、任选酯化的羧基、氰基、C3_8-环烷氧基、卤素、杂环基、羟基、氧代、卤素取代的C"-烷氧基或卤素取代的C"-烷基。作为取代基R2’的部分或作为R4时，环烷基指含有3到8个碳原子的饱和环烃基团，例如环丙基、环丁基或环戊基，并可以为未取代的或可以被以下基团取代一次或两次Cp8-烷氧基、Cp8-烷氧基-Ch8-烷基、任选卤素取代的Ch8-烷基或卤素。具有两个连接点的环烷基基团可以通过2个不同的碳原子或通过同一个碳原子连接，例如1，I"环丙基或1，2-环丙基。CV8-亚烷基基团可以为直链或支链的，并且例如是亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2-甲基亚丁基、2-甲基丙基-2-烯(2-methylpropyl-2-ene)、丁基_2_烯(butyl-2-ene)、丁基_3_烯(butyl-3-ene)、丙基_2_烯(propyl-2-ene)、四-、五-和六亚甲基；C2_8-亚烯基基团例如为亚乙烯基和亚丙烯基；C2_8-亚炔基基团例如为亚乙炔基；酰基基团为烷酰基基团，优选Cp8-烷酰基基团，或芳酰基基团如苯甲酰基。作为R1时，芳基指单-或多核芳香基团，其可被取代一次或多次，例如被取代一次或两次，例如苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基。芳基还指二环系统，在该二环系统中单环芳基基团具有与其稠合的3-7元碳环，例如四氢萘基或取代的四氢萘基。作为R1上的取代基的部分时，或作为取代基R2’或R4的部分时芳基指单核芳香基团，其可被取代一次或多次，例如被Cp8-烷氧基、C"-烷基、任选酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的CV8-烷氧基、卤素取代的CV8-烷基或苯基取代一次或两次，例如苯基或取代的苯基。对于R1而言，术语杂环基指3-16元的单_、双-或多环的、饱和的、不饱和的和部分不饱和的杂环基团，其含有1到4个氮和/或1或2个硫或氧原子。优选3-8元、特别优选5-或6-元的单环基团，其任选含有与其稠合的3-8元环(可以为碳环或杂环的)。杂环基基团的更优选的组为任选含有螺环或桥环的二环或多环杂环。优选的杂环基基团在每个环中含有1个氮、氧或硫原子，1-2个氮原子和1-2个氧原子，或者1-2个氮原子和1-2个硫原子，每个环中含有至少一个、优选1-7个碳原子。杂环基基团可以被取代一次或多次，特别是一次、两次或三次。不饱和的杂环基基团的实例为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，2H-色烯基，二氢苯并呋喃基，1，3-二氢苯并咪唑基，3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3，4_二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，1，4_二氢苯并[d][1，3]噁嗪基，3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，133，4-二氢-IH-喹唑啉基，3，4-二氢-IH-喹啉基，2，3-二氢吲哚基，2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁嗪基，1，1_二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，咪唑并[l，2_a]嘧啶基，吲唑基，吲哚基，异苯并呋喃基，异喹啉基，[1，5]二氮杂萘基，噁唑基，2，3-二氮杂萘基，吡喃基，吡嗪基，批唑基，吡啶基，嘧啶基，IH-吡咯里嗪基(pyrrolizinyl),吡咯并[3，2_c]吡啶基，吡咯并[2，3_c]吡啶基，吡咯并[3，2_b]吡啶基，IH-吡咯并[2，3_b]吡啶基，吡咯基，1,3,4,5-四氢苯并[b]氮杂革基，四氢喹啉基，四氢喹喔啉基，四氢异喹啉基，噻唑基，噻基，三嗪基禾口三唑基。饱和的杂环基基团的实例为氮杂环庚烷基(az印anyl)，氮杂环丁烷基，吖丙啶基，143，4-二羟基吡咯烷基，2，6-二甲基吗啉基，3，5-二甲基吗啉基，二噁烷基，[1，4]二氧杂环庚烷基(diox印anyl)，二氧戊环基，4，4-二-氧代硫代吗琳基，二噻烷基，二硫戊环基，2-羟基甲基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，4-甲基哌嗪基，1-甲基哌啶基，1-甲基吡咯烷基，吗啉基，氧硫杂环己烷基，氧杂环庚烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，硫杂环庚烷基(thi印anyl)和硫代吗啉基。二环或多环饱和的或部分不饱和的杂环基基团的实例为2，5-二氧杂二环[4.1.0]庚烷基，2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基，2-氧杂二环[4.1.0]庚烷基，3-氧杂二环[4.1.0]庚烷基，7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基，2-氧杂二环[3.1.0]己烷基，3-氧杂二环[3.1.0]己烷基，1-氧杂-螺[2.5]辛烷基，6-氧杂螺[2.5]辛烷基、3-氧杂二环[3.3.1]壬烷基，la,7b-二氢_1Η_环丙烯并[c]色烯基和1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯基。15作为R1上的取代基的部分时，术语杂环基指3-7元的单环饱和和不饱和的杂环基团，其含有1到4个氮原子和/或1或2个硫原子或氧原子，其可以被取代一次或多次，例如，被以下基团取代一次或两次(V8-烷氧基、Cp8-烷基、Cp8-烷氧基-CV8-烷基、任选酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的Ch8-烷氧基或卤素取代的Cp8-烷基。这样的杂环基基团的实例为咪唑基，吗啉基，氧杂环丁烷基，环氧乙基(oxiranyl)，吡唑基，吡啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四唑基，噻唑基和三唑基。作为取代基R2’的部分时，术语杂环基指3-7元单环的饱和、部分不饱和和最大不饱和的杂环基团，其含有1到5个氮原子和/或1或2个硫原子或氧原子，其可以被取代一次或多次，例如，被以下基团取代一次、两次或三次而_8-烷氧基、CV8-烷氧基-Cu-烷基、CV8-烷基、芳基、氰基、卤素、杂环基、羟基、卤素取代的Cp8-烷氧基或卤素取代的C"-烷基。这样的杂环的实例为咪唑基，氧杂环丁烷基，吡唑基，吡咯烷基，四唑基，噻唑基和三唑基。含有氮原子的杂环基基团可通过N原子或通过C原子与分子的其余部分连接。羟基取代的Cp8-烷氧基例如可以为羟基-Cm-烷氧基或其它多羟基-CM-烷氧基。术语卤素取代的CV8-烷基指可以被1-8个卤素原子例如溴、氯、氟、碘取代的CV8-烷基基团。类似的描述用于其它基团，例如卤素取代的CV8-烷氧基。本发明的上下文中，当取代被描述为发生不止一次时，所说的取代(例如两次)由独立地选自给定取代基列表的取代基构成，并因此为两个不同的取代基或两个相同的取代基。16式(I)化合物含有至少两个不对称碳原子，并因此可能以下列形式存在光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映体外消旋物、非对映体外消旋物的混合物或内消旋化合物。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映体外消旋物或非对映体外消旋物的混合物可通过常规方法分离，例如通过柱色谱、薄层色谱、HPLC等分离。盐主要是式(I)化合物的药学上可接受的或非毒性的盐。术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。具有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐，或者，当存在多个成盐基团时，某些情况下也可以为混合盐或内盐。此类盐例如由具有酸性基团例如羧基或磺酰基的式(I)化合物形成，并且例如是其与合适的碱形成的盐，例如由元素周期表的la、lb、IIa和IIb族的金属衍生的非毒性金属盐，例如碱金属(特别是锂、钠或钾)盐、碱土金属盐例如镁或钙盐，以及锌盐和铵盐，包括与有机胺或季铵碱形成的那些盐，所述有机胺或季铵碱例如是任选羟基取代的单_、二-或三-烷基胺，特别是单_、二-或三_(低级烷基)胺例如甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，单_、双-或三-(2-羟基(低级烷基))胺例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟基甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁基胺，N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N-甲基-D-葡萄糖胺，或季铵氢氧化物例如四丁基氢氧化铵。具有碱性基团例如氨基的式(I)化合物可以与以下酸形成酸加成盐，所述酸例如适当的无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸，硫酸(置换一个或两个质子)，磷酸(置换一个或多个质子)例如正磷酸或偏磷酸，或焦磷酸(置换一个或多个质子)；或有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸、烟酸、异烟酸，以及氨基酸，例如上述的α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己氨基磺酸盐)；或其它酸性有机化合物如抗坏血酸。具有酸性和碱性基团的式(I)化合物还可以形成内盐。所得到的盐可通过本身已知的方式转化为其它盐，酸加成盐，例如在合适的溶剂中用另一种酸的合适的金属盐如钠、钡或银盐进行处理，形成的无机盐不溶于所述溶剂并因此从反应平衡中分离出来；和碱盐，通过释放游离酸和重新形成盐。式(I)化合物，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得或包含结晶所用的溶剂。对于分离和纯化，还可以使用药学上不合适的盐。整个说明书中所述的化合物组不被视为封闭的，而是这些化合物组的部分可以相互交换或与上面所给的定义交换或以合理的方式省略，例如用更具体的定义替换一般定义。符合一般化学原理，例如原子的常见化合价，定义有效。优选的根据本发明的化合物为通式(IA)的那些化合物和其盐，优选其药学上可接受的盐。其中AR2^XaU、W、m和η具有上面所示的式(I)化合物中的含义。一组进一步优选的式(I)化合物(并特别优选式(IA)化合物)和其盐、优选其药学上可接受的盐为其中W在每种情况中为-CH=的化合物。一组进一步优选的式(I)化合物(并特别优选式(IA)化合物)和其盐、优选其药学上可接受的盐为其中W独立地选自-CH=或-N=，且只有一个W为-N=的化合物。一组进一步优选的式(I)化合物(并特别优选式(IA)化合物)和其盐、优选其药学上可接受的盐为如下化合物，其中R1为苯基或杂环基，各自如上面式(I)化合物中所示那样取代。一组进一步优选的式(I)化合物(并特别优选式(IA)化合物)和其盐、优选其药学上可接受的盐为如下化合物，其中U为-CH2-并且η为0-2并且其中RkR2^Wj和m具有上面式⑴化合物中所示的含义。—组进一步优选的式(I)化合物(并特别优选式(IA)化合物)和其盐、优选其药学上可接受的盐为如下化合物，其中U为-0-并且η为2，并且其中R1、R2’、W、X和m有上面式⑴化合物中所示的含义。特别优选的杂环基团R1为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，4H-苯并[1，4]噁嗪基，苯并噁唑基，4H-苯并[1，4]噻嗪基，喹啉基，2H-色烯基，二氢-苯并[e][1,4]二氮杂革基，3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3，4_二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基，1，4-二氢-2H-苯并[d][l，3]噁嗪基，3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，la，7b_二氢-IH-环丙烯并[c]色烯基，1，3-二氢吲哚基，2，3-二氢吲哚基，2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][l，4]噁嗪基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，3H-异苯并呋喃基，[1，5]二氮杂萘基，噁唑基，2，3-二氮杂萘基，吡唑基，IH-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基，吡啶基，嘧啶基，IH-吡咯里嗪基，IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯基，四氢苯并[e][1,4]二氮杂革基，2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基，四氢-喹喔啉基，1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯基和三嗪基。特别优选的基团R1为苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，4H-苯并[1，4]噁嗪基，苯并噁唑基，4H-苯并[1，4]噻嗪基，2H-色烯基，二氢-苯并[e][1,4]二氮杂革基，3,4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3,4-二氢-3H-苯并[1,4]噁嗪基，1，4_二氢-2H-苯并[d][l，3]噁嗪基，3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，la,7b-二氢_1Η_环丙烯并[c]色烯基，191，3-二氢吲哚基，2，3-二氢吲哚基，2，3-二氢-IH-吡啶并[2，3_b][1,4]噁嗪基，咪唑并[l，5_a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，3H-异苯并呋喃基，IH-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪基，苯基，吡啶基，嘧啶基，IH-吡咯并[2，3_b]吡啶基，1,1a,2,7b-四氢环丙烯并[c]色烯基和三嗪基；其被1-3个基团取代，所述基团独立地选自CV8-烷酰基，CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基，(N-CV8-烷氧基)-C1^8-烷基氨基羰基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷氧基)-C1^8-烷基氨基羰基-Cu-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烧基，(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，卤素，氧化物，氧代，卤素取代的Cp8-烷氧基，卤素取代的Cp8-烷基，未取代或取代的杂环基-Cm-烷氧基和未取代或取代的杂环基-Cm-烷基。R1非常特别优选是2H-色烯基，3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基或1，3-二氢吲哚基，其被1-3个基团取代，所述基团独立地选自CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cp8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基羰基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基羰基氨基-CV8-烷基，CV8-烷基，(N-C^8-烷基)-Cch8-烷基羰基氨基-Cu-烷氧基，(N-CV8-烷基)-C0-S-烷基羰基氨基-Cu-烷基，CQ_8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，卤素，氧代，卤素取代的Cp8-烷氧基和卤素取代的C^8-烷基。另外优选如下式⑴和(IA)化合物和其盐(优选其药学上可接受的盐)，其中R2’独立地选自CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Ch8-烷氧基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Ch8-烷氧基-Ch8-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷氧基-Cu-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基，CV8-烷氧基-Cch8-烷基-C3_8_环烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基，CV8-烷氧基-CV8-烷基硫烷基-Cp8-烷基，CV8-烷氧基-C3_8_环烷基-C^8-烷基，CV8-烷基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基，CV8-烷基硫烷基-CV8-烷氧基-C^8-烷基，任选取代的Cp8-烷氧基未取代或取代的芳基_杂环基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的C3_8_环烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷基，卤素取代的Cp8-烷氧基，卤素取代的C^8-烷基，未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基，未取代或取代的杂环基_杂环基-Cch8-烷氧基，未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cm-烷氧基和未取代或取代的芳基-Cch8-烷氧基-Cu-烷氧基-Cu-烷基；R2!‘特别优选选自C1-8~焼氧基，C1-8~焼氧基.Cu-烷氧基，C1-8~焼氧基.Cu_烷氧基_-C1-8~焼氧基，C1-8~焼氧基.Cu_烷氧基_-C1-8-烷氧基_C1-8~焼氧基.Cu_烷氧基_-C1-8_烧基，任选取代的Ch8-烷氧基，CV8-烧基，未取代或取代的C3_8_环烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基，未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基和未取代或取代的杂环基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基；R2'‘非常特别优选选自C1-8-烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8~烧氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8_烧基，任选取代的Ch8--烷氧基，CV8-烷基，未取代或取代的C3_8_环烷基-CQ_8-烷氧基-Cu-烷基，未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基和未取代或取代的杂环基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基。一组进一步优选的式(I)化合物(并特别优选式(IA)化合物)和其盐(优选其药学上可用的盐)为如下的化合物，其中X为-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk为C^8-亚烷基。X特别优选为-Ο-Alk-，并非常特别优选-0-CH2-。非常特别优选如下式(I)和(IA)化合物和其盐，优选其药学上可接受的盐，其中R1为2H-色烯基或3，4-二氢_2H_苯并[1，4]噁嗪基，其如对式(I)化合物所定义那样被取代；R2'‘选自C1-8-烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8~焼基，任选取代的Ch8--烷氧基，CV8-烷基，未取代或取代的C3_8_环烷基-Cch8-烷氧基-Cu-烷基，22未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-Cm-烷基和未取代或取代的杂环基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基；X为-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk为C^8-亚烷基；U选自-CH2-和-0-；W在每种情况下为-CH=；当U为-CH2-时η为0-2，或当U为_0_时η为2；并且m为0。式(I)和(IA)化合物可用与文献中公开的制备方法类似的方式制备。例如在WO97/09311和WO00/063173中描述了类似的制备方法。具体制备改变细节可见于实施例中。式(I)化合物也可以以光学纯的形式制备。可通过本身已知的方法分离为对映体，优选在合成中的早期阶段通过与光活性酸例如(+)_或(-)_扁桃酸形成盐，并通过分步结晶分离非对映体盐；或优选在较晚的阶段通过用手性辅助成分例如(+)_或(-)_樟脑酰氯衍生化，并通过色谱法和/或结晶分离非对映体产物，并随后断裂与手性助剂的连接。纯的非对映体盐和衍生物可通过常规的光谱方法分析以确定包含的哌啶的绝对构型，单晶X-射线光谱法代表了特别合适的方法。式(I)化合物中单个手性中心的构型能够被选择性地反转。例如，如果适当的话，在键合的亲核取代基转化为合适的离核离去基团并且与引入原取代基的试剂反应后，带有亲核取代基例如氨基或羟基的不对称碳原子的构型可以通过二级亲核取代反转，或具有羟基基团的碳原子处的构型可通过氧化和还原反转，其与欧洲专利申请EP-A-0236734中的方法类似。将羟基基团反应性功能修饰并随后用羟基将其替换(伴随构型反转)也是有利的。式(I)和(IA)化合物还包括其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性同位素替换的化合物；例如氢原子被氘替换。式(I)和(IA)化合物还包括通过一个或多个位点例如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮被亚硝化的化合物。本发明的亚硝化化合物可用本领域技术人员已知的常规方法进行制备。例如，W02004/098538A2中描述了亚硝化化合物的已知方法。式(I)和(IA)化合物还包括在一个或多个位点被转化从而使含有硝酸酯的连接体(linker)连接至存在的氧和/或氮的化合物。优选的衍生物为如下化合物，其中式(I)的哌啶氮原子或R1中的侧链氮原子已转化为具有含有硝酸酯的连接体的酰胺或氨基甲酸酯基团，例如>N-C(O)-L-ONO2或>NC(O)-O-L-ONO2，其中L代表例如C^8-烷基或芳基-Cp8-烷基的连接体。进一步优选的衍生物为如下化合物，其中式⑴的R1中的羟基基团的氧原子已转化为具有含有硝酸酯的连接体的酯或碳酸酯基团，例如-O-(C=O)-L-ONO2或-0-(C=0)-O-L-ONO2，其中L代表例如Cl_8-烷基或芳基-Cu-烷基的连接体。本发明的化合物的此类“硝基衍生物”可用本领域技术人员已知的常规方法进行制备。例如，WO2007/045551A2中描述了将化合物转化为它们的硝基衍生物的已知方法。本文所述的化合物的前药衍生物为在体内使用时通过化学或生理过程释放原化合物的衍生物。当达到生理PH时或通过酶转化，前药可以例如转化为原化合物。前药衍生物的可能的实例为随意可得的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和0-酰基衍生物，酰基基团如上面定义。优选的衍生物为药学上可接受的酯衍生物，其通过溶剂分解作用在生理介质中23转化为原来的羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单_或二取代的低级烷基酯例如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基酰基)_烷基酯或例如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，新戊酰氧基甲基酯和类似的酯用于此目的。因为游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，本发明中的具体化合物还包括它的前药衍生物和盐形式，当这是可能和适当的时。式(I)(并优选式(IA))化合物及其药学上可接受的盐对天然酶肾素有抑制作用。肾素从肾脏进入血液中，并在血液中使血管紧张素原裂解生成十肽血管紧张素I，血管紧张素I然后在肺、肾脏和其它器官中裂解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II通过动脉收缩直接地升高血压，并通过从肾上腺释放保留钠离子的醛固酮激素(其与胞外流体体积的增加有关)间接升高血液。这种增加是由于血管紧张素II自身的作用或从血管紧张素II形成的裂解产物七肽血管紧张素III的作用。肾素的酶活性的抑制剂减少血管紧张素I的形成，从而导致形成更小量的血管紧张素II。该活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂的降低血压作用的直接原因。尤其是通过其中在各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成的或天然的肾素底物)中测量血管紧张素I的形成减少的体外试验，实验性地检测肾素抑制剂的作用。尤其使用下面的Nussberger等(1987)心血管药理杂志(J.CardiovascularPharmacol.)，第9卷，39-44页的体外试验。此试验测量人血浆中血管紧张素I的形成。在随后的放射免疫分析中测定形成的血管紧张素I的量。通过加入不同浓度的所述物质在此系统中测试抑制剂对血管紧张素I的形成的作用。IC5tl定义为使血管紧张素I的形成减少50%的特定抑制剂的浓度。本发明的化合物在该体外系统中显示有抑制作用的最小浓度为约10_6到约l(T10mol/l。作为本发明的例证，实施例2、7和14的化合物抑制血管紧张素I的形成，其IC5tl值在约1-20·10_9mol/l范围内。肾素抑制剂使缺盐动物的血压下降。人肾素与其它物种的肾素不同。用灵长类(狨猴(marmosets)、狨毛猴(Callithrixjacchus))测试人肾素抑制剂，因为人肾素和灵长类肾素在酶活性区域中基本上同源。尤其使用下面的体内试验用体重约350g的两种性别的正常血压狨猴检测测试化合物，狨猴是清醒、未限制的并在它们的正常笼内。用降主动脉中的导管测量血压和心率，并遥感(radiometrically)记录。通过结合1周低盐饮食和单次肌肉内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源性释放。注射呋塞米后16小时，将测试物质通过用皮下注射针直接给药到股动脉中或以混悬液或溶液管饲到胃中，并评价它们对血压和心率的作用。在所述的体内试验中静脉注射(i.v.)剂量约0.003到约0.3mg/kg和口服剂量约0.3到约30mg/lg的本发明的化合物有降低血压的作用。本文所述的化合物的降低血压作用可用下面方案进行体内测试研究用5到6周大的、雄性双转基因大鼠(dTGR)进行，所述大鼠过表达人血管紧张素原和人肾素并因此发展为高血压(BohlenderJ.等，美国肾病学会杂志(J.Am.Soc.Nephrol.)2000；11=2056-2061)。这种双转基因大鼠品系通过两种转基因品系杂交繁殖产生，所述两种转基因品系的一种是有内源性启动子的人血管紧张素原，一种是有内源性启24是高血压的。双转基因大鼠，雄性和雌性，均发展为重度高血压(平均收缩压，大约200mmHg)并且如果不治疗在55天中位值后死亡。可在该大鼠中研究人肾素是此模型的独特的特性。年龄匹配的Sprague-Dawley大鼠作为非高血压对照动物。动物被分至治疗组并接受测试物质或溶媒(对照)，持续不同的治疗时间。口服给药所用剂量可以在0.5到100mg/kg体重范围内。整个研究，动物接受标准喂食并自由饮用自来水。通过植入腹主动脉中的传感器遥感测量收缩压和舒张压以及心率，并允许动物自由和无限制地运动。本文所述的化合物对肾损伤(蛋白尿)的作用可用下面方案进行体内测试研究在4周大、雄性的如上面所述的双转基因大鼠(dTGR)中进行。动物被分至治疗组并每天接受测试物质或溶媒(对照)持续7周。口服给药所用剂量可以是0.5到100mg/kg体重。整个研究中，动物接受标准喂食并自由饮用自来水。周期性地将动物置于代谢笼中以测定24小时白蛋白的尿排泄、多尿、钠尿和尿渗摩尔浓度。在研究结束时，处死动物并且还可以移出肾和心脏以测定重量和进行免疫组织学研究(纤维化、巨噬细胞/T细胞浸润等)。本文所述的化合物的生物利用度可用下面方案进行体内测试研究在整个研究中能自由运动的预插管(颈动脉)雄性大鼠(300g士20%)中进行。在分开的动物组中，将化合物经静脉内和口服(管饲)给药。口服给药所用剂量可以在0.5到50mg/kg体重的范围内；静脉内给药剂量可在0.5到20mg/kg体重的范围内。在化合物给药前通过导管以及在随后的24小时周期用自动取样装置(AccuSampler，DiLabEurope,Lund,Sweden)采集血液样品。用验证的LC-MS分析方法测定化合物的血浆水平。将每种给药途径的时间点的所有血浆浓度平均后，对血浆浓度_时间曲线进行药动学分析。需计算的典型的药动学参数包括最大浓度(Cmax)、到达最大浓度的时间(tmax)、从0小时到最后量化浓度的时间点的曲线下面积(AUCVt)、从时间0到无穷大的曲线下面积(AUCVinf)、消除速率常数(K)、终末半衰期(t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收率(fractionabsorbed)(F)、清除率(CL)和末期期间的分布容量(Vd)。五种主要的CYP450代谢酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4负责人体中95%以上的药物代谢活动。评价体外药物代谢的目的为(1)鉴定影响测试化合物和其代谢物的所有主要的代谢途径，包括鉴定负责代谢的具体的酶和阐明形成的中间体；和(2)探索和预测测试药物对其它药物的代谢的作用和其它药物对测试药物的代谢的作用。肝脏代谢的最完全的样貌可通过完整的肝脏系统(例如肝细胞、微粒体)得到，其中协同因子自给自足并且保留了连接的酶的天然取向和位置。但是，当许多化合物需要同时测试时，更简单的筛选工具是有利的。已克隆了普通CYP450的cDNA并且已在各种细胞中表达了重组人酶蛋白。这些重组酶的使用为快速评估特定酶抑制活性和/或确证微粒体中鉴定的结果提供了很好的方法。本文所述的化合物的代谢性质(对人细胞色素P450同工型的抑制常数)可用下面方案进行体内测试25为评估对CYP450酶的抑制活性，在不同浓度的测试化合物(系列稀释)存在下监测酶反应并与最大酶活性(对照无测试化合物)比较。基本上，可通过三种不同的机制产生抑制(1)竞争性抑制，(2)非竞争性抑制，和(3)基于机制的抑制。在任何情况下，抑制强度依赖于测试化合物的浓度。在一定测试化合物浓度范围内测试CYP450酶活性确定了观测到半数最大酶抑制的测试化合物浓度(IC5tl浓度)。为了筛选的目的，测试化合物的抑制能力可以用即可使用的试剂盒(CYP450高通量抑制剂筛选试剂盒，例如CYP1A2/CEC，#459500，BDBiosciences,FranklinLakes,NJUSA)进行测试，对于上述的全部五种主要CYP同工型来讲该试剂盒均是可用的。这种试剂盒中，将在昆虫细胞中表达的重组人CYP450同工型与具体同工型、荧光底物在不同的测试化合物浓度下孵育。酶活性将荧光底物转化为荧光色素产物，其浓度用荧光分光光度计测量。荧光直接与酶活性成正比。在使用CYP450高通量抑制剂筛选试剂盒的典型的标准分析中，化合物在2nM到33μπι的浓度范围于含有葡萄糖6-磷酸脱氢酶/NADP/NADPH再生系统和合适的荧光底物例如3-氰基-7-乙氧基香豆素(CYP1A2)的磷酸盐缓冲液(50mM，pH7.4)中进行测试。下列物质可用作对照抑制剂呋拉茶碱(CYP1A2)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、反苯环丙胺(CYP2C19)、奎尼丁(CYP2D6)和酮康唑(CYP3A4)。加入2.5nM(终浓度)CYP450同工酶开始反应，于37°C孵育15到45分钟，然后加入187.5mM三-羟基-氨基甲烷碱/乙腈(20/80，ν/ν)终止反应。然后通过具有合适的激发和发射波长设置例如激发波长410nm和发射波长460nm的荧光光谱测定产生的荧光色素的量(CYP1A2)。可供选择地和/或补充地，可以应用如R.L.Walsky和R.S.Obach在人细胞色素ρ450舌f生的ΙιΕΙ(Validatedassayforhumancytochromep450activities)-,M^lfil^^^fiPl^.f^ili(Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andDrugMetabolism),Pfizer,Groton,Connecticut；药物代谢禾口处理(DrugMetabolismandDisposition)(2004)32,647-660中所述的应用人肝脏微粒体(例如BDBiosciences,#452161)以及具体的CYP同工型的标准底物(例如用于CYP3A4/5的咪达唑仑)的分析。为测定测试化合物是否抑制CYP3A酶活性，例如，在测试化合物不同的浓度监测咪达唑仑被人肝脏微粒体的羟基化。羟基_咪达唑仑产量直接与酶活性成正比并可通过液相色谱_串联质谱测定。另外，加入标准底物前，在进行和不进行微粒体与测试化合物的15分钟预孵育情况下，均可进行微粒体分析。具有不可逆转改变P450酶的潜力的测试化合物或它们的代谢物将在预孵育后有更强的抑制作用。在使用人肝脏微粒体分析的典型的标准分析中，在IOnM到50μπι浓度下、于含有NADPH再生系统(葡萄糖6-磷酸脱氢酶、NADP、NADPH)和10μM底物(例如用于CYP3A4/5的咪达唑仑)以及0.lmg/mL微粒体蛋白的磷酸盐缓冲液(IOOmM磷酸钾，3.3mMMgCl2,PH7.4)中测试化合物。对于对照抑制剂，可以使用如上所述相同的物质(例如酮康唑(CYP3A4/5))。如果需要预孵育化合物，除了底物将所有分析成分混合并于37°C孵育15分钟。那个时期后，向分析混合物中加入底物然后于37°C继续孵育15分钟。在没有预孵育的情况下，将所有分析成分同时混合然后于37°C孵育15分钟。通过加入HC00H/乙腈/H2O(4/30/66，ν/ν/ν)溶液终止酶反应。26)中孵育样品Ih士IOmin以增加蛋白质沉淀。在用LC/MSMS分析前，将样品于4°C以3，500g离心60min以分离沉淀的蛋白质。将上清液与乙腈/水(50/50,ν/ν)混合，然后直接用LC/MSMS分析化合物含量。然后对来自两个实验设置中任一个的数据如下进行评价在特定化合物浓度下剩余活性相对于对照中的活性的分数作为化合物浓度的函数用于计算IC5tl值。这通过拟合4-参数逻辑函数至实验数据集进行。式(I)(并优选式(IA))化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以药物组合物的形式使用。药物组合物可以肠内例如口服给药，例如以片剂、涂漆片剂(lacqueredtablet)、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；鼻腔给药，例如以鼻喷雾剂的形式；直肠给药，例如以栓剂的形式；或透皮给药，例如以软膏剂或贴剂的形式；眼部给药，例如以溶液剂、混悬剂、软膏剂、凝胶剂的形式；肺部给药，例如以肺气雾剂的形式；或给药到其它黏膜组织。但是，还可能胃肠外给药，例如肌肉内或静脉内给药，例如以注射液的形式。片剂、涂漆片剂、糖衣片和硬明胶胶囊可通过加工式(I)或优选式(IA)化合物及其药学上可接受的盐和药学上惰性的无机或有机赋形剂来制备。可用于例如片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的这些类型的赋形剂为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐寸。适于软明胶胶囊的赋形剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。适于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适于注射液的赋形剂例如为水、醇类、多元醇、甘油、植物油、胆酸、卵磷脂等。适于栓剂的赋形剂例如为天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。药物产品另外可以包含防腐剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味齐U、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可包含其它有治疗价值的物质。本发明还提供式(I)或优选的式(IA)化合物及其药学上可接受的盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄(restenoses)、糖尿病肾病和中风中的用途。式(I)和优选的式(IA)化合物及其药学上可接受的盐还可以与一种或多种具有心血管活性的物质组合给药，所述具有心血管活性的物质例如α-和β-阻滞剂如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管舒张剂如胼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、氟司喹南等；钙拮抗剂如氨力农、苄环庚烷、地尔硫,革、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾激活剂如吡那地尔；抗血清素剂如酮舍林；血栓素合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神经药例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平；以及其它适于治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病有关的血管疾病或肾脏疾病例如人和动物中的急性或慢性肾衰竭的物质。所述组合27可分开使用或在包含多种成分的产品中使用。可与式⑴或(IA)化合物组合使用的其它物质为WO02/40007的第1页中的⑴到(ix)类化合物(以及其中进一步详述的优选和实例)和WO03/027091的第20和21页中所述的物质。剂量可在宽的限度内变化，并且在每个个案中当然必须适应个人情况。通常，口服给药的适当日剂量应该是每个成年人(70kg)约3mg到约3g，优选约IOmg到约lg，例如大约300mg，优选分为1-3个单剂量，其可以是例如相同大小的，但是也可超出所述的上限，如果其被证明是需要的，而儿童通常接受适于他们的年龄和体重的减少的剂量。式(I)化合物和其药学上可接受的盐也可用一种或几种变化的给药间隔来给药，只要维持预期的治疗作用或只要不需进一步的治疗干预。实施例下列实施例阐明本发明。所有温度用摄氏度表示并且压力用mbar表示。除非另外提及，反应于室温(RT)进行。缩写“Rf=XX(A)”意指例如RfXX见于溶剂系统A中。溶剂的量与另一种溶剂的量的比例总是以体积比表示。除了螺_化合物外，终产物和中间体的化学名称借助于AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序产生；螺-化合物的化学名称借助于A⑶/Name(A⑶/Labs11.0)程序产生。薄层色谱组成系统ACH2Cl2/MeOH/浓NH3=200201BCH2Cl2/MeOH/浓NH3=200200CCH2Cl2/MeOH/浓NH3=200101DCH2Cl2/MeOH/浓NH3=90101ECH2Cl2/MeOH/浓NH3=60101FCH2Cl2/MeOH/浓NH3=200301GCH2Cl2/MeOH=91HCH2Cl2/MeOH/浓NH3=200151ICH2Cl2/MeOH/浓NH3=100101在HypersilBDSC-18(5um)柱4X125mm上的HPLC梯度I90%H2O*/10%CH3CN*至0%H2O*/100%CH3CN*，5min+2.5min(l.5ml/min)II95%H2O.;5%CHXN*M0%H2O*/100%CHXN*,30min+5min(0.8ml/min)*含有0.1%三氟乙酸所用缩写如下乙酸正丁基锂叔丁醇二氯甲烷氯仿乙腈碳酸铯环己烷AcOHn-BuLit-BuOHCH2Cl2CHCl3CH3CNCs2CO3Cy28DCCDIBALDMA4-DMAPDMEDMFdppfEDC·HClEt3NEt2OEtOAcEtOHhHBrHClH2OK2CO3LiBH4LiClMeIMeOHminm.p.N2Na2CO3NaHNaHCO3Na2HPO4NaOHNa2SO4NH3NH4BrNH4ClNH4OHPd2(dba)3Pd(PPh3)4P(tert-Bu):Ra/Ni二环己基碳二亚胺二异丁基氢化铝二甲基乙酰胺4_二甲基氨基吡啶1，2_二甲氧基乙烷N，N-二甲基甲酰胺1,1'-双(二苯基膦基)_二茂铁[12150-46-8]N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[25952-53-8]三乙胺乙醚乙酸乙酯乙醇小时氢溴酸盐酸水碳酸钾硼氢化锂氯化锂碘甲烷甲醇分钟熔点(温度)氮气碳酸钠氢化钠碳酸氢钠磷酸氢二钠氢氧化钠硫酸钠氨溴化铵氯化铵氢氧化铵三(二亚苄基丙酮)四-三苯基膦钯(0)三叔丁基膦兰尼镍钯[51364-51-3]RtRTRf薄层色谱中物质迁移的距离与起点到展开剂前沿的距离之比HPLC中物质的保留时间(以分钟计)TBACl叔丁基氯化铵(tert-butylamminumchloride)TBAI叔丁基碘化铵(tert-butylamminumiodide)TBME叔丁基甲醚TFA三氟乙酸THF四氢呋喃实施例1(1S,3'S)-6_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某1甲氧某丨-3,4-二氢螺「异色烯-1,4'-_定1向lmm0l(lS，3'S)_6_[(2_甲氧基乙氧基)甲基]_3‘_{[4-(3_甲氧基丙基)_3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-1'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氢螺[异色烯_1，4'-哌啶]在6mlMeOH/THF的61混合物中的溶液中，加入5mmolNa2HPO4,分次加入15mmol钠汞齐(10%钠)并于室温搅拌反应混合物4h(通过HPLC或TLC检查转化)。用CH2Cl2稀释反应混合物并通过硅胶垫过滤。用CH2Cl2/MeOH的21混合物(5X)洗涤硅胶。减压蒸发合并的有机层。通过快速色谱法(Si0260F)从残余物中得到为浅黄色油状物的标题化合物，并基于Rf值进行鉴定。起始原料如下制备a)(lS，3'S)_6_「(2_甲氧基乙氧基)甲基1_3‘_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-1'-「(4-甲基苯基)磺酰基1-3，4_二氢螺「异饩烯_1，4'-哌啶1向1.5mmol2-甲氧基-乙醇[109-86-4]禾Πlmmol(IS,3‘S)-6-(氯甲基)_3‘-{[4-(3-甲氧基丙基)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}_1'-[(4-甲基苯基)磺酰]-3，4一二氢螺[异色烯_1，4'-哌啶]的6mlDMF溶液中加入0.lmmolTBAI0冷却混悬液至0°C并加入1.65mmolNaH分散体(60%)。将反应混合物于0°C搅拌Ih并在室温搅拌4h。将混合物倒在冰冷的H2O中并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层依次用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(SiO2BOF)纯化得到标题化合物，基于Rf值对其进行鉴定。b)(lS，3'S)-6_(氯甲基)_3'-丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2Η_1，4_苯并噁嗪6-基1甲氧基丨-1‘-「(4-甲基苯基)磺酰基1-3，4-二氢螺「异饩烯-1，4‘-哌啶1于0°C向lmmol{(1S，3'S)-3'-{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2Η-1，4_苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-1'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氢螺[异色烯_1，4'-哌啶]-6_基}甲醇的5mlCH2Cl2溶液中依次加入1.2mmolEt3N、0.ImmolTBACl和1.Immol甲烷磺酰氯。将反应混合物于0°C搅拌Ih并在室温搅拌4h。将混合物倒在IM妝!10)3溶液中，并用CH2C12(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.54(Et0Ac/庚烷21)；Rt=5.61(梯度I)。c){(IS,3'S)-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氢-2H-1,4_苯并噁嗪_6_基1甲氧某丨-1'-「(4-甲某苯某)磺酰某1-3,4-二氡i累「异色烯-1,4'-哌啶1-6-某丨甲塵将lmmol(1S，3'S)-3‘-{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4_苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-Γ-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氢螺[异色烯-1，4'-哌啶]-6_甲酸的8mlTHF溶液与3mmol硼烷-THF络合物(1M在THF中)混合，并于45°C搅拌4h(通过TLC检查转化)。将反应混合物冷却至室温。小心加入4.3mlMeOH后，减压蒸发反应混合物。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.16(EtOAc/庚烧21)；Rt=4.78(梯度I)。d)(1S,3'S,3'丨「4-3'-丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氢-2H-1,4_苯并噁嗪-6-某1甲氧,某1-1'-「(4-甲某苯某)磺酰某1-3,4-二氢螺「异卢/I希-1,4'-哌啶1-6-甲酸将lmmol(1S，3'S)-3‘-{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4_苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-Γ-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氢螺[异色烯-1，4'-哌啶]-6_腈的5ml乙醇和5ml4NNaOH混合物加热至80°C维持18h。将反应混合物冷却至0°C并加入2NHCl直到达到pH1。用EtOAc萃取混合物(3X)。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.09(Et0Ac/庚烷21)；Rt=4.76(梯度I)。e)(lS，3'S)_3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4_苯并噁嗪基1甲氧基丨-1'-「(4-甲基苯基)磺酰基1-3，4_二氢螺「异饩烯_1，4'-哌啶1-6-腈在氩气保护下将0.15mmolPd2(dba)3和0.3mmoldppf溶于2.5mlDMA中并搅拌lOmin。此后，加入含有0.65mmol氰化锌和lmmol(lS，3'S)_6_氯-3'_{[4-(3-甲氧基丙基)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-1'-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，4-二氢螺[异色烯-1，4'-哌啶]的3mlDMA。将反应混合物于140°C搅拌3天。将混合物冷却至室温并倒在H2O中。用TBME(3X)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到为棕色油状物的标题化合物。Rf=0.22(EtOAc/庚烧11)；Rt=5.32(梯度I)。f)(lS，3'S)-6_氯-3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2Η_1，4_苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-1‘-「(4-甲基苯基)磺酰基1-3，4-二氢螺「异饩烯-1，4‘-哌啶1于0°C向1讓01(35，45)-4-[4-氯-2-(2-羟基_乙基)_苯基]_3-[4_(3_甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯_4_磺酰基)-哌啶-4-醇的12mlCH2Cl2溶液中依次加入3mmolEt3N、0.lmmol4-DMAP和1.5mmol对甲苯磺酰氯。将反应混合物于0°C搅拌Ih并于室温搅拌20h。将反应混合物倒在冰/H2O上并用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到为浅黄色油状物的标题化合物。Rf=0.46(Et0Ac/庚烷11)；Rt=5.86(梯度I)。g)(3S4S)-4_「4-氯-2-(2_羟基-乙基)_苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-烷甲氧基1-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇31向1讓01(35，45)-4-[4-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯基]_3-[4-(3_甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇在IOmlEtOAc和IOml饱和NaHCO3溶液中的混合物中，于0°C加入1.05mmol对甲苯磺酰氯。将反应混合物于室温搅拌15h。用EtOAc(3X)萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到为浅黄色泡沫状物的标题化合物。Rf=0.42(EtOAc/庚烧21)；Rt=5.20(梯度I)。h)(35,45)-4-「4-氯-2-(2-羟基-乙基)-苯基1-3-「4-(3_甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-4-醇于0°C向lmmol(3S，4S)-4-[4-氯-2_(2_羟基-乙基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的2mlCH2Cl2溶液中滴加15mmolTFA。将反应混合物于0°C搅拌30min并于室温搅拌3h(通过TLC检查转化)。将反应混合物倒入冰冷的饱和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2(3X)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并减压蒸发。得到为浅黄色油状物的标题化合物。Rf=0.13(CH2Cl2/MeOH/浓NH4OH200201)；Rt=3.561(梯度I)。i)(3S,4S)-4-Γ4-氯_2_(2~羟基-乙基)-苯基]~4~羟基「4_(3~甲氧基-丙某)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧某1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于室温向lmmol(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-I-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液中加入1.3mmolTBAF(1M,在THF中)。将混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倒在冰/H2O(IOOml)上并用TBME(3X)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并减压蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.33(EtOAc/庚烷21)；Rt=5.247(梯度I)。i)(3S，4S)-4_「4-氯_2-(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基1_4_羟基-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯将lmmol(3S，4S)-4-[4-氯-2-(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-I-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液与2mmol硼烷-THF络合物(1M，在THF中)混合并于45°C搅拌4h(通过TLC检查转化)。将反应混合物冷却至室温。小心加入30mlMeOH后，减压蒸发反应混合物。得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.62(Et0Ac/庚烷11)。k)(3S，4S)-4_「4-氯_2-(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基1_4_羟基-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪6-基甲氧基哌啶-ι-甲酸叔丁酯于0°C向搅拌的lmmol(3S，4S)_4_[4_氯_2_(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基]-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的2.5mlDMF溶液中加入1.lmmolNaH(在油中的60%分散体)。将混合物于0°C搅拌30min。将1.05mmol6-溴甲基_4-(3_甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的1.5mlTHF溶液滴入反应混合物中，然后一次性加入0.lmmolTBAI。将反应混合物于0°C搅拌4h。将混合物倒在冰H2O上并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从32残留物中得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.31(Et0Ac/庚烷11)。1)(3S,4S)-4-「4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基1-3,4-二羟基_哌啶-1-甲酸叔丁酯向2gAD-mix-a[ALDRICH，39，275-8，批次01614BE/277]的5.5mlt_Bu0H和8mlH20溶液中加入lmmol甲磺酰胺。将反应混合物冷却至0°C，然后加入含有lmmol4-[4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的2.5mlt-BuOH。将反应混合物于0°C搅拌30min然后于室温搅拌10天。在此时间段内，向反应混合物中加入四份AD-mix-a(每份0.66g)和甲磺酰胺(每份0.33mmol)。然后向反应混合物中加入3gNa2S03并继续搅拌lh。将混合物倒在冰/H20上并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层用2MK0H洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物。Rf=0.43(Et0Ac/庚烷12)。m)4-T4-氯_2-(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基1-3。6~二氢_2H_吡啶-1-甲酸叔丁酯向三颈烧瓶加入lmmol4_三氟甲烷-磺酰基氧基_3，6_二氢_2H_吡啶甲酸叔丁酯[138647-49-1]、1.2mm0l4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧乙基)-苯基硼酸、3mmolLiCl、2ml2NNa2C03水溶液、5mlDME和0.05mmolPd(PPh3)4。将反应混合物于90°C搅拌3h。然后将反应混合物冷却至室温，倒在吐0上并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到为浅黄色油状物的标题化合物。Rf=0.61(EtOAc/庚烷1:3)。n)4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基硼酸于-78°C将lmmoln-BuLi的溶液(1.6M在己烷中)滴力卩力卩至lmmol[2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙氧基]-三异丙基-硅烷的4mlTHF溶液中。将反应混合物于-78°C搅拌lh并且在20min内加入2mmol硼酸三异丙酯。将混合物于_78°C搅拌30min并于室温搅拌过夜。向反应混合物加入0.5NHC1并用EtOAc(3X)萃取所得的混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩，得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.12(EtOAc/庚烷1:8)。o)「2-(2~溴-5-氯-苯基)_乙氧基1~三异丙基_硅烧于0°C向lmmol2-(2-溴_5_氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]和1.lmmol咪唑的5mlCH2C12溶液中加入1.05mmol三异丙基氯硅烷。使混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物倒在0.5NHC1上并用CH2C12(3X)萃取。将合并的有机层用盐水(IX)洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.72(EtOAc/庚烷1:8)。根据实施例1中所述的方法，以类似的方法制备下列化合物2(1S，3'S)-6-(IT(2R)-2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3，4-二氢螺「异饩烯-1，4‘-哌啶1在步骤a中用(R)_2_乙氧基-丙醇代替2_甲氧基-乙醇[109_86_4]，为浅黄色油状物；Rf=0.21(CH2Cl2/Me0H/浓NH40H200201)；Rt=3.91(梯度I)。起始原料如下制备a)(R)~2~乙氧基-丙醇33向lmmol(R)_2_乙氧基-丙酸甲酯的3mlEt20溶液中分次加入1.55mmolLiBH4，保持反应温度在4-15°C。将反应混合物于4°C搅拌lh并于室温搅拌18h。将反应混合物倒在饱和的NH4C1水溶液上(历经lh)，保持温度在4°C。将混合物于4°C再搅拌3h。分离有机相并用CH2C12(5X)萃取水相。合并的有机相经妝2304干燥并通过蒸发(35°C/200mbar)浓缩。得到为黄色油状物的粗制的标题化合物。b)(R)~2~乙氧基-丙酸甲酯向lmmol(R)-(+)-乳酸甲酯的5mlEt20溶液中加入2mmol碘乙烷和2mmol氧化银。将反应混合物于室温搅拌16h(通过TLC检查转化)。向反应混合物中加入lmmol碘乙烷和lmmol氧化银。将反应混合物于室温搅拌20h。将反应混合物经Hyflo滤过，用Et20和CH2C12洗涤，蒸发(35°C/300mbar)浓缩滤液。通过快速色谱法(Si0260F)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。3(1S,3'S)-6-({「(2S)-3-甲氧基-2-甲基丙基1氧基丨甲基)-3'_丨「4-(3_甲氧,某丙某)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某]甲氧,某丨-3,4-二氢螺「异色烯-1，4'-哌啶1在步骤a中用(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]。5(1S,3'S)-5_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)-3,4_二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃-1,4'-哌啶1在步骤m中用4-氯_2_(2_三异丙基硅烷基氧基-甲基)_苯基硼酸[681128-79-0]代替4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基硼酸。6(1S，3'S)-5-(IT(2R)-2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃_1，4'-哌啶1在步骤a中用(R)-2-乙氧基-丙-1-醇(实施例2a)代替2_甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步骤m中用4-氯_2_(2_三异丙基硅烷基氧基-甲基)-苯基硼酸[681128-79-0]代替4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)_苯基硼酸。浅黄色油状物；Rf=0.37(CH2Cl2/Me0H/浓NH40H200201)；Rt=4.28(梯度I)。7(1S，3‘S)-5-(ir(2S)_3_甲氧基_2_甲基丙基1氧基丨甲基)_3‘-{「4_(3_甲氧基丙基)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃-1，4'-哌啶1在步骤a中用(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步骤m中用4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-甲基)-苯基硼酸[681128-79-0]代替4-氯-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基硼酸。浅黄色油状物；Rf=0.32(CH2Cl2/Me0H/浓NH40H200201)；Rt=3.96(梯度I)。9(1S，3'S)-7_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-4，5-二氢-3H-螺「2-苯并氧杂!(benzoxepine)_l,4'-哌啶1在步骤o中用3-(2-溴-5-氯-苯基)-丙醇代替2_(2_溴_5_氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]。起始原料如下制备a)3-(2~溴氯-苯基)-丙-1-醇将lmmol3_(2_溴_5_氯-苯基)-丙酸[66192-05-0]的2mlTHF溶液与1.5mmol硼烷-THF络合物(1M，在THF中)混合并于室温搅拌18h(通过TLC检查转化)。小心加入80mlMeOH后，减压蒸发反应混合物。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到为黄色油状物的标题化合物。Rf=0.23(EtOAc/庚烷13)；Rt=4.43(梯度I)。10(1S,3'S)-7-({T(2R)_2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'-丨「4-(3_甲氧基丙某)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某]甲氧某丨-4,5-二氢-3H-螺「2-苯并氧杂!-1,4'-哌啶1在步骤a中用(R)-2-乙氧基-丙-1-醇(实施例2a)代替2_甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步骤o中用3-(2_溴-5-氯-苯基)-丙-1-醇(实施例9a)代替2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]。11(1S,3'S)-7-({「(2S)-3-甲氧基-2-甲基丙基1氧基丨甲基)-3'-丨「4-(3_甲氧某丙某)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某]甲氧某丨-4,5-二氢-3H-螺「2-苯并氧杂1-1,4'-哌啶1在步骤a中用(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]并在步骤o中用3-(2-溴_5_氯-苯基)-丙-1-醇(实施例9a)代替2-(2-溴-5-氯-苯基)-乙醇[947614-94-0]。实施例4(1S，3'S)-6-(3-甲氧基丙氧基)-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪6-基1甲氧基-3，4-二氢螺「异饩烯_1，4'-哌啶1于0°C向lmmol(lS，3'S)_6_(3_甲氧基丙氧基)_3‘_{[4_(3_甲氧基丙基)_3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]甲氧基}-3，4_二氢-1'H-螺[异色烯_1，4'-哌啶]-1'_甲酸叔丁酯的7mlCH2C12溶液中加入30mmolTFA，并将反应混合物于0°C搅拌75min(通过HPLC或TLC检查转化)。将反应混合物倒入冰冷的饱和NaHC03水溶液中并用EtOAc(2X)萃取。合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值对其进行鉴定。起始原料如下制备a)(IS,3fS)(3_甲氧基丙氧基)_3‘_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3，4-二氢-1‘H-螺「异饩烯_1，4'-哌啶1-1'-甲酸叔丁酯于0°C向lmmol(3S，4S)~4~羟基_4_{4_(2-甲氧基-乙氧基甲基)_2_[2~(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙基]-苯基}-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的25mlDMF溶液中加入1.2mmolNaH(60%在油中的分散体)。将混合物于0°C搅拌20min(通过LCMS检查转化)。将反应混合物倒在冰/H20上并用CH2C12(2X)萃取。合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值进行鉴定。b)(3S,4S)-4_羟基-4-{4_(3-甲氧基_丙氧基)-2_「2_(甲苯磺酰基氧基)-乙基1-苯基丨-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于0°C向1讓01(35，45)-4-羟基-4-[2-(2-羟基-乙基)_4_(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的20mlCH2C12溶液中依次加入1.5mmolEt3N、0.lOmmol4-DMAP和1.2mm0l对甲苯磺酰氯。将反应混合物于0°C搅拌lh并于室温搅拌60h。将反应混合物倒在冰/H20并用CH2C12(2X)萃取。合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值进行鉴定。c)(3S,4S)~4~羟基_4-「2-(2_羟基-乙基)-4_(3_甲氧基-丙氧基)-苯基1-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于0°C向lmmol(3S，4S)~4~羟基_4_[4-(3-甲氧基-丙氧基)_2_(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液中加入1.3mmolTBAF(lM，在THF中)。将混合物于室温搅拌15h。将反应混合物倒在冰/H20上并用TBME(2X)萃取。合并的有机层经Na2S04干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值鉴定。d)(3S,4S)-4-羟基「4_(3~甲氧基-丙氧基)~2~(2~三异丙基硅烷基氧基_乙基)-苯基]-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯将1讓01(35，45)-4-羟基-4-[4_(3-甲氧基-丙氧基)-2_(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的5mlTHF溶液与3mmol硼烷-THF络合物(1M，在THF中)混合并于室温搅拌20h(通过LCMS检查转化)。加入4mlMeOH后，蒸发反应混合物。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值鉴定。e)(3S,4S)~4~羟基「4_(3~甲氧基-丙氧基)~2~(2~三异丙基硅烷基氧基_乙基)-苯基]-3-「4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯于0°C向搅拌的lmmol(3S，4S)-3,4-二羟基_4_[4_(3_甲氧基-丙氧基)_2_(2_三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的3.5mlDMF溶液中加入1.lmmolNaH(60%在油中的分散体)。将混合物于0°C搅拌30min。随后，加入1.05mmol6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1,4]噁嗪3-酮的2mlDMF溶液和0.lmmolTBAI。将反应混合物于0°C搅拌3h。将混合物倒在1MNaHC03水溶液上并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层依次用H20(2X)和盐水洗涤，经Na2S04干燥并蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值鉴定。f)(3S,4S)-3,4-二羟基_4_「4_(3~甲氧基-丙氧基)_2_(2~三异丙基硅烷基氧基-乙基)-assn-哌p定-1-甲si,叔T酉旨36向2gAD-mix-a[ALDRICH，39，275-8，批次01614BE/277]的7mlt_Bu0H禾口10mlH20溶液中加入lmmol甲磺酰胺。将反应混合物冷却至0°C，然后加入lmmol4-[4-(3-甲氧基_丙氧基)-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的5mlt-BuOH溶液。将反应混合物于0°C搅拌30min然后于室温搅拌3天。向反应混合物中加入28.2gNa2S03然后搅拌lh。将混合物倒在冰/H20上并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层用2MK0H洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到标题化合物，基于Rf值将其鉴定。r)4-「4-(3-甲氧基-丙氧基)~2~(2~三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基1-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯向三颈烧瓶加入lmmol4_三氟甲烷-磺酰基氧基_3，6_二氢_2H_吡啶甲酸叔丁酯[138647-49-1]、0.95mmol4-(3-甲氧基-丙氧基)-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基-硼酸、3mmolLiCl、2ml2NNa2C03水溶液、5mlDME和0.050mmolPd(PPh3)4。将反应混合物于90°C搅拌3h，然后将反应混合物冷却至室温，倒在H20(200ml)上并用TBME(3X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到标题化合物，基于Rf值将其鉴定。h)4-(3-甲氧基-丙氧基)-2-(2-三异丙基硅烷基氧基-乙基)-苯基-硼酸于-78°C将1.2mmoln-BuLi的溶液(1.6M在己烷中)滴入搅拌的lmmol{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-乙氧基}-三异丙基-硅烷的lOmlTHF溶液中。将反应混合物于_78°C搅拌lh并且在20min内加入2mmol硼酸三异丙酯。将混合物于_78°C搅拌30min并于室温搅拌1小时。将反应混合物在0.5NHC1水溶液和EtOAc之间分配。用Et0Ac(2X)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经妝2504干燥并真空浓缩得到标题化合物，基于Rf值将其鉴定。i){2-「2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基1-乙氧基丨-三异丙基-硅烧于0°C向lmmol2_[2_溴-5_(3_甲氧基-丙氧基)-苯基]-乙醇和1.lmmol咪唑的5mlCH2C12溶液中加入1.05mmol三异丙基氯硅烷。使混合物升温至室温并搅拌18h。将混合物倒在0.5NHC1上并用CH2C12(3X)萃取。将合并的有机层用盐水(IX)洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值鉴定。i)2-「2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基1-乙醇在回流温度下，将lmmol4_溴_3-(2_羟基-乙基)-苯酚[319473-28-4]的5ml丙酮混合物与2mmol1(20)3和1.lmmol1_溴_3_甲氧基-丙烷[36865-41-5]搅拌超过22h。将混合物倒在冰/H20上并用TBME(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到标题化合物，基于Rf值将其鉴定。根据实施例4中所述的方法，以类似的方法制备下列化合物8(1S，3'S)-5-(3-甲氧基丙氧基)-3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-3H-螺「2-苯并呋喃-1，4‘-哌啶1在步骤j中用4-溴-3-羟基甲基-苯酚[2737-20-4]代替4_溴_3_(2_羟基-乙基)_苯酚[319473-28-4]。12(1S，3'S)-7_(3-甲氧基丙氧基)_3‘_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-4，5-二氢-3H-螺「2-苯并氧杂1_1，4'-哌啶1在步骤j中用4-溴-3-(3-羟基-丙基)_苯酚代替4-溴_3_(2_羟基-乙基)_苯酚[319473-28-4]。起始原料如下制备a)4-溴(3~羟基-丙基)-苯酚将Immol3_(2_溴_5_羟基-苯基)-丙酸甲酯[936758-64-4]的8mlTHF溶液与2mmolLiAlH4(1M，在THF中)混合并于室温搅拌13h(通过HPLC或TLC检查转化)，然后将反应混合物倒在饱和的NaHCO3水溶液中并用TBME(3X)萃取。将合并的有机相用H2O和盐水洗涤并真空蒸发。通过快速色谱法(Si0260F)从残留物中得到标题化合物，并基于Rf值鉴定。13(3'S,5S)-8_「(2-甲氧基乙氧基)甲基1-3'_丨「4-(3_甲氧基丙基)-3,4_二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基-2,3-二氢螺「1,4-苯并二氧杂$-5,4'-哌啶1在步骤h中用{2-[2-溴-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯氧基]-乙氧基}-三异丙基-硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}_三异丙基-硅烷(实施例4i)。起始原料如下制备a){2-[2~溴(2_甲氧基-乙氧基甲基)-苯氧基1-乙氧基丨-三异丙基-硅烷将1.3mmol2_甲氧基-乙醇[109-86-4]、Immol[2_(2-溴_5_氯甲基-苯氧基)-乙氧基]-三异丙基_硅烷的5mlDMF溶液在-10°C、搅拌下与1.2mmolNaH分散体(60%)和0.ImmolTBAI混合。将反应混合物于-10°C搅拌Ih并于室温搅拌18h。将混合物倒在IMNaHCO3水溶液中并用TBME(3X)萃取。将有机相依次用H2O(2X)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到标题化合物，基于Rf值将其鉴定。b)Γ2-(2-溴-5-氯甲基-苯氧基)-乙氧基1-三异丙基-硅烧于0°C向Immol[4-溴_3_(2-三异丙基硅烷基氧基-乙氧基)_苯基]_甲醇的5mlCH2Cl2溶液中依次加入1.2mmolEt3N、0.ImmolTBAI和1.Immol甲烷磺酰氯。将反应混合物于0°C搅拌Ih并于室温搅拌20h。将混合物倒在IMNaHCO3水溶液上并用CH2Cl2(2X)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)纯化得到为浅黄色油状物的标题化合物。Rf=0.64(EtOAc/庚烷14)；Rt=7.07(梯度I)。C)Γ4-溴-3-(2-三异丙基硅烷基氧基_乙氧基)-苯基1-甲醇于室温向Immol4_溴3_(2_三异丙基硅烷基氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的15mlTHF溶液中加入3mmolLiBH4。将反应混合物于50°C搅拌24h。将冷却的反应混合物倒在IMNH4Cl水溶液中并用TBME(2X)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发浓缩。通过结晶(从庚烷中)纯化得到为白色晶体的标题化合物。Rf=0.Il(EtC)Ac/庚烷14)；Rt=6.43(梯度I)。Mp62.2°C。d)4-溴-3-(2-三异丙基硅烷基氧基_乙氧基)_苯甲酸甲酯在回流温度下，将Immol4_溴_3_羟基-苯甲酸甲酯[106291_80_9]的5ml丙酮混合物与2mmolK2CO3和1.Immol(2-碘-乙氧基)-三异丙基-硅烷[93550-77-7]搅拌22h以上。将混合物倒在冰/H2O上并用TBME(2X)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经38Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱法(Si0260F)的纯化得到标题化合物，在结晶(从庚烷中)后为白色晶体。Rf=0.15(EtOAc/庚烷14)；Rt=7.14(梯度I)。14(3'S,5S)-8-({T(2R)_2-乙氧基丙基1氧基丨甲基)_3'_丨「4-(3_甲氧基丙某)-3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-某1甲氧某丨_2，3_二氢螺「1，4-苯并二氧杂$-5，4'-哌啶1在步骤h中用{2-[2_溴-5-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯氧基]-乙氧基}“三异丙基_硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}-三异丙基-硅烷(实施例4i)。浅黄色油状物。Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH/浓NH380101)；Rt=3.95(梯度I)。起始原料如下制备_]i)12-Γ2-溴-5-((R)-2-乙氧,某-丙氧,某甲某)-苯氧,某1-乙氧,某丨-三异丙某-硅烷根据实施例13a中所述的方法用(R)-2-乙氧基-丙-1-醇(实施例2a)代替2_甲氧基-乙醇[109-86-4]得到起始原料。浅黄色油状物。Rf=0.45(EtOAc/庚烷14)；Rt=7.52(梯度I)。15(3‘S,5S)-8-(ir(2S)-3-甲氧基_2_甲基丙基1氧基丨甲基)-3'-丨「4-(3_甲氧基丙基)-3,4_二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-2,3-二氢螺「1，4_苯并二氧杂$-5，4'-哌啶1在步骤h中用{2-[2-溴-5-(⑶-3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)-苯氧基]-乙氧基}“三异丙基_硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}-三异丙基-硅烷(实施例4i)。起始原料如下制备a){2-「2-溴-5-((S)-3-甲氧基_2_甲基-丙氧基甲基)_苯氧基1_乙氧基丨-三异丙基_硅烷根据实施例13a中所述的方法用(R)_3_甲氧基_2_甲基-丙醇[911855-78-2]代替2-甲氧基-乙醇[109-86-4]得到起始原料。浅黄色油状物。Rf=0.45(EtOAc/庚烧14)；Rt=7.52(梯度I)。16(3'S，5S)-8_(3-甲氧基丙氧基)_3'_丨「4_(3_甲氧基丙基)_3，4_二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基1甲氧基丨-2，3-二氢螺「1，4-苯并二氧杂#-5，4'-哌啶1在步骤h中用{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-乙氧基}_三异丙基_硅烷代替{2-[2-溴-5-(3-甲氧基-丙氧基)_苯基]_乙氧基}-三异丙基-硅烷(实施例4i)。起始原料如下制备a){2-Γ2-溴_5_(3_甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-乙氧基丨-三异丙基-硅烧将Immol4_溴-苯_1，3_二酚[6626-15-9]、6.5mmolK2CO3和15ml无水丙酮的混合物于室温搅拌30min。向混合物中加入Immol1_溴-3-甲氧基-丙烷[36865-41-5]并将混合物加热至回流。23h后，加入2.7mmol(2-碘-乙氧基)-三异丙基-硅烷[93550-77-7]并将混合物再次回流28h。冷却后，将混合物经硅藻土塞(plug)过滤并蒸发滤液。通过快速色谱法(Si0260F)纯化残留物得到标题化合物，基于Rf值将其鉴定。权利要求通式(I)化合物，其前药、其硝酸酯或亚硝化的衍生物或其盐，优选其药学上可接受的盐，其中R1为芳基或杂环基，其各自被14个独立地选自以下基团的基团取代酰基C18烷氧基C18烷氧基，酰基C18烷氧基C18烷基，(N酰基)C18烷氧基C18烷基氨基，C18烷酰基，C18烷氧基，C18烷氧基C18烷酰基，C18烷氧基C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷基，(NC18烷氧基)C18烷基氨基羰基C18烷氧基，(NC18烷氧基)C18烷基氨基羰基C18烷基，C18烷氧基C18烷基氨基甲酰基，C18烷氧基C18烷基羰基，C18烷氧基C18烷基羰基氨基，C18烷氧基羰基，C18烷氧基羰基C18烷氧基，C18烷氧基羰基C18烷基，C18烷氧基羰基氨基C18烷氧基，C18烷氧基羰基氨基C18烷基，C18烷基，(NC18烷基)C18烷氧基C18烷基氨基甲酰基，(NC18烷基)C18烷氧基C18烷基羰基氨基，(NC18烷基)C18烷氧基羰基氨基，(NC18烷基)C18烷基羰基氨基C18烷氧基，(NC18烷基)C18烷基羰基氨基C18烷基，(NC18烷基)C18烷基磺酰基氨基C18烷氧基，(NC18烷基)C18烷基磺酰基氨基C18烷基，C18烷基脒基，C18烷基氨基C18烷氧基，二C18烷基氨基C18烷氧基，C18烷基氨基C18烷基，二C18烷基氨基C18烷基，C18烷基氨基羰基C18烷氧基，二C18烷基氨基羰基C18烷氧基，C18烷基氨基羰基C18烷氧基C18烷基，C18烷基氨基羰基C18烷基，二C18烷基氨基羰基C18烷基，C18烷基氨基羰基氨基C18烷氧基，C18烷基氨基羰基氨基C18烷基，C08烷基羰基氨基，C08烷基羰基氨基C18烷氧基，C08烷基羰基氨基C18烷基，C18烷基羰基氧基C18烷氧基，C18烷基羰基氧基C18烷基，C18烷基磺酰基，C18烷基磺酰基C18烷氧基，C18烷基磺酰基C18烷基，C18烷基磺酰基氨基C18烷氧基，C18烷基磺酰基氨基C18烷基，任选N单或N，N二C18烷基化的氨基，未取代或取代的芳基C08烷氧基，未取代或取代的芳基C08烷基，优选卤素取代的芳基，任选N单或N，N二C18烷基化的氨基甲酰基C08烷氧基，任选N单或N，N二C18烷基化的氨基甲酰基C08烷基，羧基C18烷氧基，羧基C18烷氧基C18烷基，羧基C18烷基，氰基，氰基C18烷氧基，氰基C18烷基，未取代或取代的C312环烷基C18烷氧基，未取代或取代的C312环烷基C18烷基，未取代或取代的C312环烷基羰基氨基C18烷氧基，未取代或取代的C312环烷基羰基氨基C18烷基，O，N二甲基羟基氨基C18烷基，卤素，卤素取代的C18烷氧基，卤素取代的C18烷基，未取代或取代的杂环基C08烷氧基，未取代或取代的杂环基C08烷基，优选C18烷氧基C18烷基杂环基，未取代或取代的杂环基羰基，羟基C18烷氧基C18烷氧基，羟基C18烷氧基C18烷基，羟基C18烷基，O甲基肟基C18烷基，氧化物和氧代；其中，当R1为杂环基并包含至少一个饱和碳原子时，此杂环基基团可以在饱和碳原子上另外被C28亚烷基链取代，该C28亚烷基链的两端固定在所述饱和碳原子上并因此形成螺环，其中所述亚烷基链的一个CH2基团可被氧替换；R2’独立地选自C18烷酰基氧基C18烷基，C28烯基，C28烯基氧基，C28烯基氧基C18烷基，C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷氧基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷基，C18烷氧基C18烷基氨基C18烷基，C18烷氧基C18烷基硫烷基，C18烷氧基C18烷基硫烷基C18烷基，C18烷氧基羰基，C18烷氧基羰基氧基C18烷基，C18烷氧基C38环烷基C18烷基，C18烷基，C18烷基硫烷基，C18烷基硫烷基C18烷氧基，C18烷基硫烷基C18烷氧基C18烷基，C18烷基硫烷基C18烷基，C18烷基磺酰基C18烷氧基C18烷基，C18烷基磺酰基C18烷基，C28炔基，任选取代的C18烷氧基，任选N单或N，N二C18烷基化的氨基C18烷氧基，任选N单或N，N二C18烷基化的氨基羰基C18烷基，未取代或取代的芳基C18烷氧基C18烷氧基，未取代或取代的芳基杂环基C08烷氧基，未取代或取代的杂环基杂环基C08烷氧基，未取代或取代的芳基氧基，未取代或取代的芳基C08烷氧基C18烷氧基，未取代或取代的芳基C08烷氧基C18烷氧基C18烷基，羧基C18烷基，氰基，氰基C18烷基，未取代或取代的C38环烷基C08烷氧基C18烷氧基，未取代或取代的C38环烷基C08烷氧基C18烷氧基C18烷基，未取代或取代的C38环烷基C08烷氧基C18烷基，优选C18烷氧基C08烷基C38环烷基C08烷氧基C18烷基，未取代或取代的C38环烷基C08烷基氨基C18烷基，卤素取代的C18烷氧基，卤素取代的C18烷基，卤素取代的C18烷氧基C18烷氧基C18烷基，未取代或取代的杂环基羰基C18烷基，未取代或取代的杂环基C18烷基，未取代或取代的杂环基硫烷基C18烷氧基C18烷基，未取代或取代的杂环基C08烷氧基C18烷氧基和未取代或取代的杂环基C08烷氧基C18烷基；X为Alk、OAlk、AlkO、OAlkO、SAlk、AlkS、AlkNR4、NR4Alk、C(O)NR4、AlkC(O)NR4、AlkC(O)NR4Alk、NR4C(O)、AlkNR4C(O)、NR4C(O)Alk、AlkNR4C(O)Alk、OAlkC(O)NR4、OAlkNR4C(O)、S(O)2NR4或S(O)2NR4Alk，其中Alk为可任选被卤素取代的C18亚烷基；R4为氢、C18烷基、C18烷氧基C18烷基、酰基、未取代或取代的C38环烷基或者未取代或取代的芳基C18烷基；U选自CH2、NR4、O和S(O)p；W独立地选自CH＝和N＝，其中最多一个W可以为N＝；当U为CH2时n为02，或者当U为O、NR4或S(O)p时n为2；当所有W为CH＝时m为03；或当一个W为N＝时，m为02；且p为02。FPA00001159319700011.tif2.符合通式(IA)的根据权利要求1的化合物，其前药、其硝酸酯或亚硝化的衍生物或其盐，优选其药学上可接受的盐，(IA)其中取代基此铲’^…^^和！！的含义如权利要求^勺式⑴化合物中所示。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1为2H-色烯基，`3，4-二氢-2!1-苯并[1，4]噁嗪基，3，4-二氢-2!1-苯并[1,4]噻嗪基或1，3-二氢吲哚基，其被1-3个独立地选自以下基团的基团取代C1-S-焼氧基，C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基，C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基，C1-S-焼氧基-C1-S-焼基，C1-S-焼氧基-C1-S-焼基幾基，C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷氧基，C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷基，C1-S-焼基，(N-Ch8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-CV8-烷氧基，(N-Cp8-烧基)_C0_8_烧基羰基氨基-C^8-烧基，c0-8-^tSMSMiS-C^8-C0-S-!^SMSMiS_。1-8_^Sj卤素，氧代，卤素取代的CV8-烷氧基和卤素取代的(V8-烷基。4.根据权利要求1到3中任何--项的化合物，其中R2，选自C1-8"烷氧基-C1-8~焼氧基，C1-8"烷氧基-C1-8~焼氧基-C1-S-烷氧基，C1-8"烷氧基-C1-8~焼氧基.Cu-焼基，任选取代的CV8-烷氧基，C1-S-焼基，未取代或取代的c3_8-环烷基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷基，未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基和未取代或取代的任选取代的杂环基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基。5.根据权利要求1、2或4中任何一项的化合物，其中R1为2H-色烯基或3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，其如权利要求1的式⑴化合物中所定义那样被取代；R2，选自C1-S-焼氧基-C1-S-焼氧基，C1^8-烷氧基-Ch8-烷氧基-CV8-烷氧基，C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C^8-焼基，任选取代的CV8-烷氧基，C1-S-焼基，未取代或取代的c3_8-环烷基-Cch8-烷氧基-Ch8-烷基，未取代或取代的杂环基-Cch8-烷氧基-CV8-烷基和未取代或取代的任选取代的杂环基_吡咯烷基-Cch8-烷氧基；X为-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk为C^8-亚烷基；U选自-CH2-禾口-0-；W在每种情况中为-CH=；当U为-CH2-时η为0-2或当U为-0-时η为2；且m为0。6.根据权利要求1到5中任何一项的通式(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。7.根据权利要求1到5中任何一项的通式(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在制备人用药物中的用途，所述药物用于预防、治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄、糖尿病肾病或中风或者用于延缓它们的进展。8.根据权利要求1到5中任何一项的通式(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防、治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄、糖尿病肾病或中风或者用于延缓它们的进展。9.用于预防、治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄、糖尿病肾病或中风或者延缓它们的进展的方法，其中使用治疗有效量的根据权利要求1到5中任何一项的通式(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。10.药物产品，该药物产品包含根据权利要求1到5中任何一项的通式(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐和常规赋形剂。11.产品或包含单独成分的药盒形式的药物组合产品，其包含a)根据权利要求1到5中任何一项的通式(I)或(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，和b)至少一种具有心血管作用的作为活性成分的药用物质。全文摘要本申请涉及通式(I)的三取代的哌啶类和其盐，优选其药学上可接受的盐，其中R1、R2’、X、U、W、m和n具有说明书中所解释的含义，它们的制备方法和这些化合物作为药物尤其是作为肾素抑制剂的用途。文档编号A61P13/00GK101896490SQ200880120731公开日2010年11月24日申请日期2008年12月12日优先权日2007年12月13日发明者D·本克,N·约特兰德,P·赫罗德,R·马,S·勒拉克维克,S·斯图兹,V·施恩克申请人:诺瓦提斯公司