专利名称：一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶 囊及其制备方法。
背景技^一 一 一
黄豆苷元(daidzein)，又名大豆苷元，结构式如下
0 l^X^:::jJ[XvvD
Daidzein
黄豆苷元是中药葛根及黄豆等豆科植物的有效成分，现已能人工合成。 经药理和临床研究证明黄豆苷元具有明显地扩张冠状动脉、股动脉、脑动 脉，增加脑血流量，加强四肢血流循环，降低血液黏度，减弱血管阻力， 减少心肌耗氧量，改善心功能，增强微循环，增加末梢血流量，使血液流 变学改变，降压、改善心律作用。黄豆苷元具有雌激素样作用，可用于妇 女更年期综合症的治疗与调理，同时可预防妇女乳腺癌、子宫内膜癌的发 生和发展。临床发现具有对抗D-半乳糖的致老化作用，能增强学习记忆能 力，用于防治脑缺血、脑损伤及脑梗塞。因此，黄豆苷元是一种疗效确切、 临床应用广泛、非常具有开发价值的药物。
目前尚未见到国外关于黄豆苷元的研究，囯内市售的黄豆苷元制剂仅 限于口服的片剂和胶囊。巿售的黄豆苷元片剂和胶囊其是使用乙醇为溶剂， 采用溶剂法将其制成固体分散体后再制成制剂。这种方法由于使用有机溶 剂，成本高，而且生产工艺较复杂。黄豆苷元属异黄酮类化合物，整个分 子成平面状，堆砌紧密，此外，其在7， 4'位有二酚羟基，可形成分子间氢 键，因此，由于晶格的排列，氢键的形成等使黄豆苷元的分子间作用力大, 而使其熔点高，由于其自身的这些结构特点，决定了黄豆苷元存在一个比
较大的缺点和不足，即脂溶性和水溶性均极差，在水中无法溶解，因而造 成了口服制剂溶出度不好，从而使生物利用度极低，影响了现有片剂和胶 囊的疗效，限制了它的广泛应用。因此有必要开发一种新型的黄豆苷元口 服制剂，方便患者。
发明内容
本发明的目的是提供一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊及其制备 方法，可以克服现有技术的缺点。本发明釆用自微乳化技术及半固体骨架 技术制成自微乳化半固体骨架硬胶囊，在室温下黄豆苷元自微乳化浓缩为 半固体，该制剂在水介质存在下自发乳化形成粒径小于150nm的水包油型 的微乳。本发明的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊的组分及质量百分比含量
为
0.5% - 8% 10%-40% 30%誦65% 10%-30% 0% - 5% 半固体骨架载体 余量
所述的油相选自大豆油、花生油、红花油、玉米油、橄榄油、中链甘
油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸三梨醇酯、油酸甘油酯:丙二醇(90:10)、
椰子油C8/C10甘油单酯/双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10
甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂醇甘油酯、纯化乙
酰化的单甘油酯、纯化向日葵单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种 或混合物。
, 所述"乳化剂选自卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙 烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱 水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚 氧乙烯氢化蓖麻油、C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸 酯、聚乙二醇甘油单酯、聚乙二醇甘油双酯、聚乙二醇甘油三酯、中链甘 油单酯、中链甘油双酯、泊洛沙姆188中的一种或其混合物。
所述的助乳化剂选自乙醇、1、 2-丙二醇、分子量在200-600的聚乙二 醇、乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯、甘油、正丁醇、正辛醇、正庚醇 中的一种或其混合物。
所述的弱碱选自乙二胺、烟酰胺、乙酰胺、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸 氢钾等中的一种或其混合物。
所述的半固体骨架载体选自泊洛沙姆、分子量在4000-6000的聚乙二 醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、C12-C18脂 肪酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一种 或其混合物。
本发明的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊的制备方法在60°C水 浴中，将黄豆苷元先溶于助乳化剂，之后加入油相、乳化剂、弱碱及半固 体载体，熔融，搅拌均匀，稍冷却后灌装硬胶囊。本发明制备方法简单， 易于保存。
本发明的制剂根据需要可加入附加剂，如增稠剂，抗氧剂，防腐剂等， 不受所列内容的限制。
本发明所述的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊可以应用与治疗高血 压、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓、突发性耳鸯、更年期综合症等方面药物中。
与现有技术相比，本发明的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，口服
-Hp -齐巾
豆相化乳减
黄油乳助弱后，吸收胃肠道内水分，自发乳化形成粒子在10-150nm之间的微乳。本 发明的制备不需要特殊的设备，操作简单，易于保存，作为一种新型的药 物载体，本发明具备性质稳定，吸收迅速等特点，并改善药物的口服吸收, 提高药物的生物利用度，降低毒副作用，临床应用前景广阔。
图1为Beagle犬口服黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊和巿售黄豆 苷元胶囊的血药浓度曲线图
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是， 本发明的保护范围不限于下述的实施例。 实施例1
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元0.5%、橄榄油17.5%、卵磷脂 46%、甘油15%、泊洛沙姆22%。
在60°C水洛中，将黄豆苷元先溶于甘油，之后加入橄榄油、卵磷脂、 泊洛沙姆，熔融，搅拌均匀，稍冷却后灌装硬胶囊。
实施例2
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元1%、油酸乙酯20%、聚氧乙烯 脱水山梨醇单油酸酯45%、乙醇14%、泊洛沙姆20%。
制备方法同实施例1。 实施例3
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元1.5%、椰子油C8/C10甘油单 酯/双酯10%、聚氧乙烯氢化蓖麻油40%、乙二醇单乙基醚18%、烟酰胺 0.5%、月桂酸聚乙二醇甘油酯30%。
制备方法同实施例1。
实施例4
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元2%、亚油酸甘油酯40%、聚 氧乙烯氢化蓖麻油30%、 1、 2-丙二醇10%、聚氧乙烯40硬脂酸酯18%。 制备方法同实施例1。 实施例5
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元2.5%、大豆油21%、聚氧乙烯 脱水山梨醇三油酸酯30%、正庚醇14%、乙二胺2.5%、聚乙二醇6000 18%、 聚乙二醇4000 12%。
制备方法同实施例1。
实施例6
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元3%、纯化向曰葵单甘油酯13%、 聚乙二醇甘油单酯31%、聚乙二醇甘油双酯34%、正丁醇10%、聚乙二 醇4000 9%。
制备方法同实施例1。
实施例7
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元3%、玉米油12%、聚氧乙烯蓖麻油20%、聚氧乙烯脱水山梨醇皁硬脂酸酯25%、乙二醇单乙基醚30%、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯10%。
制备方法同实施例1。
实施例8
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元4%、中链甘油三酯18%、聚氧乙烯蓖麻油43%、乙醇10%、乙酰胺5%、泊洛沙姆10%、聚氧乙烯40硬脂酸酯10%。
制备方法同实施例1。
实施例9
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元5%、亚油酸乙酯17%、 C8/C10聚乙二醇甘油酯40%、 1、 2-丙二醇18%、三乙胺2%、聚氧乙烯40硬脂酸酯20%。
制备方法同实施例1。
实施例10
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元6%、大豆油12%、亚油酸甘油酯18%、聚氧乙烯氢化蓖麻油34%、聚乙二醇400 12%、碳酸氢钾3%、聚氧乙烯40硬脂酸酯10%、聚乙二醇4000 5%。
实施例11
处方组成及其重量百分比为黄豆苷元8%、油酸三梨醇酯15%、聚氧乙烯氢化蓖麻油25%、 C8/C10聚乙二醇甘油酯15%、 1、 2-丙二醇10%、碳酸氢钠5%、聚氧乙烯40硬脂酸酯22%。
制备方法同实施例1。
实施例12
以实施例1的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊。参照中囯药典2005年版二部附录XC浆法测定胶囊的溶出度。分别以蒸馏水、0.1mol七—^酸、pH6.8辚酸盐缓冲液500ml为溶剂，转速为IOO土I rmin",依法操作，分别在5、 10、 15、 30、 45、 60分钟时取样，紫外分光光度计测定黄豆苷元浓度。
本发明黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊在不同介质中的释放度表见下表。从表中结果可以看出，不同pH值的溶出介质对黄豆苷元自微乳化
半固体骨架胶囊几乎没有影响。_
时间(分钟) 5 10 15 30 45 60
蒸馈水 66.74% 88.89% 95.62% 97.94% 99.53% 100.04% 0.1mol.L"盐酸 65.93°/。 85.25% 95.79°/。 97.09°/。 99.04% 99.94%
pH6.8磷酸盐 66.44% 86.68% 95.29% 97.34% 99.97% 100.010/0
缓冲液
实施例13
以实施例2的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊。参照中国药典年版二部附录XIXC考察胶囊的稳定性。包括影响因素试验、加速试验、长期试验。
影响因素试验高温试验恒(40°C±2°C)、高湿试验(75%)、光照试验(4500Lx士500Lx),于第O、 5、 IO天取样测定，结果见下表。
高温试验
时间(天) ^FS粒径(nm)含量(％)~~15分钟的累计释放量(％)
5 浅黄色半固体~32.6±10.2 99.75 95.625 浅黄色半固体 33.2±12.3 99.25 95.7510 浅黄色半固体 32.8±1.5.4 97.41 95.60
高湿试验
时间(天) ^F1粒径(nm) 含量(％)~"15分钟的累计释放量(％)
5 浅黄色半固体~32.6±10.2 99.75 95.625 浅黄色半固体 32.2士12.3 99.65 96.7510 浅黄色半固体 32.8±15.4 98.41 96.60
光照试验
时间(天) ^粒径(nm) 含量(°/。)~~15分钟的累计释放量(％)
5 浅黄色半固体~32.6±10.2 99.75 95.62
5浅黄色半固体32.9±9.6 97.87 95.88
10 浅黄色半固体 32.1士11.5 98.25 95.84
加速试验取样品置温度40±2°〇、湿度胆65%±5%的调温调湿箱内，并于O, 1, 2， 3、 6个月末取样测定，结果见下表。结果表明，黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊在六个月的加速实验条件下，性状、粒径、含量和
溶出度均无变化。时间(月)外观粒径(nm)含量(％)15分钟的累计释放量(％)
0浅黄色半固体32.6±10.299.7595.62
1浅黄色半固体32.8±13.199.7192.58
2浅黄色半固体33.5±15.799.8291.36
3浅黄色半固体33.3±12.399.5790.57
634.1±10.899.1690.17浅黄色半固体
长期试验取样品置在室温条件下放置，并于0， 3， 6， 9个月时取样测定，结果见下表。结果表明，黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊各项考察指标基本上无变化,说明该制剂稳定，内容物与胶囊壳无相互作用。
时间(月)外观粒径Cnm)含量(％)15分钟的累计释放量(％)
0浅黄色半固体32.6通299.7595.62
3 '浅黄色半固体32.4±14.299.5192.85
6浅黄色半固体34.7±12.099.4491.48
9浅黄色半固体34.3±17.699.1491,08
实施例14
为了检验所制得的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊的生物利用度，研究了 Beagle犬口服黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊和巿售黄豆苷元胶囊的相对生物利用度。结果表明黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊的AUC为1346.23ng.h.mL",巿售黄豆苷元胶囊的AUC为739.22ng.h.mU1,相对生物利用度为182.12%。所得到的药一时曲线见图1所示。由图1可见该自微乳化半固体骨架胶囊与巿售胶囊相比，自微乳化半固体骨架胶囊的Cmax较高，药物消除时间MRT和达峰时间两者相近。
权利要求
1.一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，它是由黄豆苷元、油相、乳化剂、助乳化剂、弱碱、半固体载体形成的均一的半固体制剂，其特征在于，组分及质量百分比含量为黄豆苷元 0.5％-8％油相 10％-40％乳化剂30％-65％助乳化剂 10％-30％弱碱 0％-5％半固体骨架载体余量。
2. 根据权利要求1所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，其特征在于 所述的油相选自天然植物油或经过结构改造或水解后或改良后的大豆油、 花生油、红花油、玉米油、橄榄油中的一种或其混合物;链长在C8-C10之 间的中等链长脂肪酸甘油酯中链甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸 三梨醇酯、油酸甘油酯:丙二醇(90:10)、椰子油C8/C10甘油单酯/双酯、 椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、油酸甘油酯、亚油 酸甘油酯、聚乙二醇月桂醇甘油酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向曰葵 单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或混合物。
3. 根据权利要求1所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，其特征在于 所述的乳化剂选自卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱 水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山 梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙 烯氢化蓖麻油、C8/C10聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、 聚乙二醇甘油单酯、聚乙二醇甘油双酯、聚乙二醇甘油三酯、中链甘油单 酯、中链甘油双酯、泊洛沙姆188中的一种或其混合物。
4. 根据权利要求1所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，其特征在于 所述的助乳化剂选自乙醇、1、 2-丙二醇、分子量在200-600的聚乙二醇、 乙二醇单乙基醚、二甲基异山梨酯、甘油、正丁醇、正辛醇、正庚醇中的 一种或其混合物。
5. 根据权利要求1所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，其特征在于 所述的半固体骨架载体选自泊洛沙姆、分子量在4000-6000的聚乙二醇、 聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、C12-C18脂肪酸 甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或其 混合物。
6. 根据权利要求1所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，其特征在于 所述的弱碱选自乙二胺、烟酰胺、乙酰胺、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾 等中的一种或其混合物。
7. 根据权利要求l-7任何一项所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，其 特征在于所述的其粒径均匀，在室温搅拌的情况下，自发乳化形成粒径 分布在IO- 150nm之间的微乳。黄豆苷元油相乳化剂助乳化剂弱碱`0.5% - 8% 10%-40% 30% - 65% 10%-30% 0% - 5%
8. —种如权利要求1所述黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊的制备方法,其特征在于在'60。C水洛中，将黄豆苷元先溶于助乳化剂，之后加入油 相、乳化剂、弱碱及半固体骨架载体，熔融，搅拌均匀，稍冷却后灌装硬
全文摘要
本发明公开了一种黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊及其制备方法，它是由黄豆苷元、油相、乳化剂、助乳化剂、弱碱、半固体载体形成的均一的半固体骨架制剂，质量百分比含量为黄豆苷元0.5％-8％，油相10％-40％，乳化剂30％-65％，助乳化剂10％-30％，弱碱0％-5％，半固体骨架载体余量。在60℃水浴中，将黄豆苷元先溶于助乳化剂，之后加入油相、乳化剂、弱碱及半固体载体，熔融，搅拌均匀，稍冷却后灌装硬胶囊。本发明制备方法简单，易于保存。本发明的黄豆苷元自微乳化半固体骨架胶囊，口服后，吸收胃肠道内水分，自发乳化形成粒径在10-150nm之间的微乳，其粒径均匀。
文档编号A61K9/48GK101632650SQ20091001239
公开日2010年1月27日 申请日期2009年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者崔文奇, 王东凯, 晓 韩 申请人:沈阳药科大学