一种治疗能量代谢异常的药物组合物和其应用的制作方法

专利名称：一种治疗能量代谢异常的药物组合物和其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗能量代谢异常的药物组合物，用于调节葡萄糖和脂肪酸代谢 的失衡和线粒体功能障碍。
背景技术：
在动物的生命活动中，除了进行氧和二氧化碳的交换外，同时还需要葡萄糖、脂 肪酸和蛋白质的分解与合成代谢，进行能量的储存和消耗的转换，以满足生命活动的需 求。蛋白质是组成机体细胞的重要成分，通常并无多余储存，故一般情况下，需尽量节约 蛋白质的消耗，供能以葡萄糖及脂肪酸的氧化为主。通常，糖氧化供能约占到人体全部供 能的50-70%，脂肪是机体储能的主要方式，可达体重20%，有些器官，如心肌的能量供给 60-80%来源于脂肪酸的有氧氧化(第二军医大学学报2001年22卷2期)。所以，葡萄糖 和脂肪酸作为二大基础供能物质在正常的生理条件下，其转运、氧化和产能维持着体内能 量代谢的平衡。研究表明在许多疾病中，如急慢性缺血、创伤、严重感染、糖尿病和肿瘤等都存在 着能量代谢失衡、产能不足、游离脂肪酸或乳酸等酸性代谢产物的异常积聚对机体产生 危害、线粒体功能障碍等问题，能量代谢异常又是加重这些疾病的重要因素，目前能量代 谢与疾病之间的关系已经越来越受到医学界的关注。(1.调节心肌能量代谢治疗缺血性 心脏病研究进展，人民军医，2001年第44卷第01期39-40 ；2.能量代谢指标与肥胖评价 方法关系分析(中国组织工程研究与临床康复第12卷第M期2008年06月10日出版 4763-4766 ；3.运动与能量代谢异常的康复治疗进展，中国运动医学杂志2000年第19卷第 4期417-419) ；4.肿瘤病人静息能量代谢特点及意义，齐鲁医学杂志2008年12月第23卷 第6期557-559) ；5.肝硬化患者营养不良、能量代谢异常与营养支持，中国临床营养杂志第 34卷第6期观1-观3 ；6.慢性重型病毒性肝炎的能量代谢及糖、蛋白质、脂肪氧化，中国临 床营养杂志Vol. 14 No. 2Apri 1,2006 110-114 ；7.严重腹腔感染的肠瘘病人能量代谢的连 续性变化规律，肠外与肠内营养，2006年1月第13卷第1期25-28) ；8. Clin Chem. 2008Jun ； 54(6) :945-55. Epub 2008 Apr 24，9)Genet Med. 2008 Nov ；10(11) :767-77 等)。生化学基础知识告诉我们，1分子葡萄糖产生36个ATP，而1分子脂肪酸(以16 个碳为例)可产生1 个ATP，但它们氧化代谢所需的条件有所不同，1分子葡萄糖完全氧 化需消耗6个氧分子，而1分子脂肪酸完全氧化需消耗23个氧分子(生物化学，清华大学 出版社，王希成编著；葡萄糖生物氧化过程中水分子数及其来源分析，中国医疗前沿2007 年6月第2卷第12期，70页)。这种生化代谢特点在机体处于不同的病理状态下有着十分 重要的意义，如器官缺血、创伤和严重感染时，细胞能量代谢由需氧丰富的脂肪酸代谢转化 为需氧较少的糖代谢(包括糖酵解和糖异生)产能为主，这是机体的自主代偿性调节。但 是，过多的糖酵解和糖异生的结果会导致游离脂肪酸和乳酸等酸性代谢产物在体内异常的 堆积，糖和脂肪酸代谢产能的比例失衡，导致细胞内酸中毒，离子紊乱，线粒体肿胀和破裂， 细胞自溶死亡，促使器官组织功能失代偿，导致线粒体功能障碍，进一步加重能量代谢的障碍，形成恶性循环。此外，一些主要依靠脂肪酸氧化供能的器官能量缺乏，也是片面促进葡 萄糖氧化存在的问题。目前在临床上缺少综合平衡脂肪酸和葡萄糖氧化产能、治疗能量代谢异常的药 物，仅有一些单纯促进脂肪酸或葡萄糖氧化产能的药物，如1，促进葡萄糖氧化供能的药物如曲美他嗪、雷诺嗪等，其作用是以抑制脂肪酸代 谢而直接和间接刺激葡萄糖代谢产能为主，由于它在促进葡萄糖氧化代谢过程中抑制了脂 肪酸的氧化，易导致组织或血液中的游离脂肪酸在体内积聚，因此长期使用会导致心和肝 等内脏器官的负担增加等副作用(M. F. McCarty Medical Hypotheses (2004) 62,62 71)。2，促进脂肪酸代谢的药物如左旋卡尼汀，它能促进游离脂肪酸进入线粒体内的转 运及有氧氧化产能，降低乳酸等堆积，改善机体内环境紊乱。但是，脂肪酸的氧化消耗的氧 比葡萄糖氧化要多，只有在氧供充分的情况下才能发挥作用，当在缺血缺氧情况下片面促 进脂肪酸氧化是不合适的。除了以上两类药物，目前临床没有发现更好的药物用于治疗能量代谢异常、脂肪 酸和葡萄糖代谢失衡、线粒体功能障碍。并且上述药物在临床上都存在一定缺陷。

发明内容
本发明之一，是发明了一种治疗能量代谢异常的药物组合物，它由促进脂肪酸氧 化的药物或其衍生物和促进葡萄糖氧化的药物或其可药用的盐的药物组成，用于治疗能量 代谢异常疾病。它可以整体调节脂肪酸和葡萄糖的代谢，优化产能，减少脂肪酸或乳酸等酸 性代谢产物的异常积聚，改善单一用药的副作用，治疗线粒体功能障碍，辅助促进存在能量 代谢失衡疾病的治疗与康复。本发明之二，是发明了本药物组合物中的左卡尼汀和曲美他嗪两种药物之间的最 佳比例，可以发挥治疗能量代谢异常的最佳效果，能够综合平衡促进葡萄糖氧化代谢和脂 肪酸的有氧氧化，优化产能，减少游离脂肪酸和乳酸等酸性代谢产物对组织器官的危害，治 疗线粒体功能障碍，增加产能，促使机体在不同病理状态下合理地利用能量资源，从而治疗 和预防存在能量代谢失衡的疾病。本发明之三，是发明了用本药物组合物制备治疗许多存在能量代谢异常疾病的药 物，如创伤、缺血及再灌注损伤导致的疾病，如各种急性化学物理因素所致的创伤、中毒、休 克、高原病、放射病、尘肺、电击伤、晕动病、急慢性心功能不全，心律失常、心脏传导异常、人 工心脏起搏、心血管介入疗法、瓣膜病、动脉粥样硬化、冠心病、(包括猝死)、先天性心脏 病、高血压、感染性心内膜炎、肺源性心脏病、心包炎、心肌病、周围血管疾病(包括多发性 大动脉炎、雷诺综合症、血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化等)、心脏移植手术、神经痛、 神经炎、各种周围神经病、各种脊髓疾病、急性脑血管疾病(包括脑梗死、脑栓塞、脑出血、 蛛网膜下腔出血等)、颅内肿瘤、中枢神经系统感染(包括病毒和细菌性脑炎、脑膜炎等)、 运动障碍性疾病(帕金森病、舞蹈病、肝豆状核变性、肌张力障碍、抽搐与振颤)发作性疾 病(包括癫痫、偏头痛、发作性睡病与猝倒症等)、脱髓鞘性疾病(包括多发性硬化症、视 神经脊髓炎、脑白质营养不良)、骨骼肌肉病(包括肌营养不良症、强直性肌病、重症肌无 力、炎症性肌病、代谢性肌病、周期性瘫痪)、自主神经疾病(包括雷诺病、红斑性肢痛、间脑 综合症)、弥散性血管内凝血等；胰岛素抵抗及内分泌等因素引起的疾病，如肥胖症、各种原因所致低血糖、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、营养不良(营养不良性干瘦、恶性营养 不良、继发性蛋白质能量营养不良)、肠内营养、肠外营养、水电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊 乱、糖尿病、糖尿病心血管疾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖 尿病足、妊娠与糖尿病、糖尿病并发感染、糖尿病急性代谢并发症、乳酸性酸中毒、各型糖原 累积病、血脂蛋白紊乱、高氨基酸尿症、黄瘤、粘多糖病、果糖不耐受症、半乳糖血症、其他嘌 呤和嘧啶代谢疾病、营养与代谢障碍性皮肤病(维生素缺乏、肠病性肢端皮炎、原发性皮肤 淀粉样变、皮肤卟啉病、黄瘤病)、糖尿病视网膜并发症、生长激素缺乏性侏儒症、成年人腺 垂体功能减退症、肾上腺病、甲状腺病、甲状旁腺病、卵巢病、性早熟、胰岛内分泌肿瘤、多发 性内分泌腺病等疾病；肿瘤等疾病，如各种肿瘤、癌症、肉瘤、血癌、急慢性白细胞及粒细胞 性白血病、各种原因所致的贫血(包括骨髓性贫血、再生障碍性贫血、镰状红细胞性贫血)、 淋巴组织细胞病、自身免疫性疾病、原发性和继发性免疫缺陷病、肺部肿瘤、肺肉瘤、消化性 溃疡、食道癌、胃癌、胃肿瘤、大肠癌、肾脏肿瘤、口腔肿瘤、原发性和继发性肝癌、胆管肿瘤、 艾滋病、各种皮肤癌、骨髓肿瘤等疾病；炎症、严重感染和免疫反应导致的疾病，如感染性休 克、多脏器功能衰竭、高温、低温综合症、感染性疾病(呼吸道感染、哮喘、严重急性呼吸综 合症、病毒性肝炎、流行性腮腺炎、流行性乙型脑炎、狂犬病、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、天花、 水痘、单纯疱疹、带状疱疹、流行性出血热、黄热病、肠道病毒所致的各系统感染、传染性单 核细胞增多症、巨细胞病毒感染、艾滋病、立克次体病、衣原体感染、支原体感染、细菌性疾 病(包括结核性疾病厌氧菌感染、败血症、破伤风等)、真菌性疾病、螺旋体病、寄生虫病、 各种原因引起的感染性腹泻、急性出血坏死性小肠炎、溃疡性结肠炎、肠梗阻、胃动力性和 功能性疾病、急性腹膜炎、急性胰腺炎、各种原因引起肝硬化、脂肪肝、黄疸、腹泻、消化道出 血、反流性食管炎、爆发性肝功能衰竭、肝性脑病、胆石病、胆囊炎、急慢性肾功能衰竭、血液 净化疗法、急慢性呼吸功能不全、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张、各种原因引 起的肺炎、肺脓肿、肺水肿、肺栓塞、肺静脉瘘、肺结核、先天性肺发育不全、阻塞性睡眠呼吸 暂停综合症、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、急慢性肾炎、肾病综合症、微小病变性肾病、 膜性肾病、局灶性肾小球硬化症、系膜增殖性肾小球肾炎、系膜毛细血管增生性肾炎、继发 性肾小球疾病、遗传性肾炎、泌尿道感染、间质性肾炎、肾小管疾病、肾石病、牙周脓肿、病毒 性皮肤疾病、细菌性皮肤疾病、真菌性皮肤病、荨麻疹类皮肤病、失聪、美尼尔氏综合症、急 慢性中耳炎、结膜病、角膜病、白内障、青光眼、葡萄膜病、视网膜病、视神经病、急慢性扁桃 体炎、扁桃体脓肿、骨关节炎、代谢性骨病、骨质疏松症、痛风和高尿酸血症、结节病、淀粉 样变性、大骨节病、色素性皮肤病(白癜风、黄褐斑、雀斑、黑变病、遗传性大疱性表皮松解 症、鱼鳞病、毛周角化病、家族性良性天疱疮、日光性皮肤病、冻疮、放射性皮肤病、痤疮、脂 溢性皮炎、斑秃、雄激素源性脱发、风湿热、系统性红斑囊疮、类风湿性关节炎、脊柱关节病、 多发性肌炎和皮肌炎、硬皮病和系统性硬化症、过敏性疾病等；各种原因所致线粒体功能障 碍导致的退行性病变以及神经精神性疾病，如衰老、阿尔兹海默病、各种原因导致的线粒体 疾病，如亨廷顿氏疾病、帕金森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中 风样发作综合征(MELAQ、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)、Leber遗传性视神经病 (LHON)、线粒体心肌病、肌病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩(肌阵挛性的癫痫)、精神 疾病包括器质性精神障碍(痴呆综合症、谵妄综合症、遗忘综合症、艾滋病所致精神障碍)、 精神活性物质所致精神障碍(酒精中毒和酒精依赖、药物依赖)、精神分裂症、情感障碍、神经症性障碍(恐怖症、焦虑症、强迫症、神经衰弱、癔症、疑病症)、进食障碍、睡眠障碍、广泛 性发育障碍、精神发育迟滞、多动障碍、抽动障碍、男性性功能障碍等疾病。本发明之四，是发明了用本药物组合物在制备治疗线粒体功能障碍的药物中的应 用。本发明药物与以往的一些能量代谢治疗药物相比优势明显，以往的一些能量代谢 治疗药物只是单纯促进能量代谢过程中葡萄糖或脂肪酸中的代谢，一般情况下是一种药物 只促进一种物质的代谢而不能够促进甚至是抑制了另一个物质的氧化代谢，使能量代谢过 程中两种重要的代谢物质一一葡萄糖和脂肪酸之间发生了不平衡。因此，以往代谢治疗药 物没有综合促进脂肪酸和葡萄糖代谢的平衡，没有有效解决能量代谢失衡的问题，没有整 体解决能量代谢异常的问题，存在产能减少、以及代谢物质异常积聚导致对线粒体功能的 障碍等问题，影响疾病的治疗和康复。因此，寻找有效治疗能量代谢异常的药物，综合平衡 脂肪酸和葡萄糖的代谢，优化产能，有效治疗线粒体功能障碍，降低曲美他嗪的副反应，促 进生理和病理的康复，具有十分重要的意义。本发明中所指的能量代谢异常，是指各种疾病发生的脂肪酸和葡萄糖代谢指标的 异常改变(1临床内科杂志，2004,21(8) :565 ;2河北医学，2004，10 (5) :432-434)，脂肪酸 和葡萄糖代谢失去平衡(1.卫生研究，2008，37 (5) =560-565 ；2.基础医学与临床，2006， 26(1) :27-34 ；3.创伤外科杂志，2002，4 :59-61)、线粒体结构和功能发生障碍(心血管 康复医学杂志，2008,17(1) :30-32)、组织器官的功能发生紊乱(中国麻醉与镇痛，2007， 9(1) 75-77)等情况。本发明的研究者使用本发明的药物组合物在多种存在能量代谢异常疾病的动物 模型上进行试验，如心肌缺血再灌注损伤、代谢综合症、严重感染、多脏器功能衰竭、和肿瘤 等，证明本发明的药物组合物能够整体调节脂肪酸和葡萄糖的代谢，优化产能，减少游离脂 肪酸及乳酸等酸性代谢产物的异常积聚造成的危害，治疗线粒体功能障碍，增加产能，有效 治疗多种疾病存在的能量代谢异常，改善治疗效果。使用本发明的药物组合物在缺血再灌注损伤动物模型上进行了试验研究，超氧化 物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等心肌缺血再灌注损伤指标好转，心肌乳酸脱氢酶(LDH)和 肌酸激酶(CPK)改善的效果优于单一使用左卡尼汀和曲美他嗪，组成药物组合物的两种药 物具有协同作用(P < 0.05)，说明本发明的药物组合物可以有效治疗心肌缺血再灌注损 伤；合用时组织中能量代谢相关的指标，如丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性比单用左卡尼汀升 高，游离脂肪酸比单用曲美他嗪减少，组织ATP含量比单用曲美他嗪有显著上升，心肌组织 糖原含量得到恢复，说明本发明的药物组合物可以治疗能量代谢异常，有效平衡脂肪酸和 葡萄糖的氧化代谢；此外，通过对心肌线粒体的形态学观察发现，使用本发明的药物组合物 后心肌细胞超微结构得到了改善，心肌线粒体的大小和形态都得到了改善，由于线粒体结 构的完整性是线粒体发挥正常氧化功能的前提，所以本药物组合物对线粒体的功能障碍也 有治疗作用。使用本发明的药物组合物对不同的存在能量代谢异常的疾病进行治疗，如代谢综 合症模型、严重感染、多脏器功能衰竭模型和肿瘤等疾病的动物模型上，通过测定脂肪酸 和葡萄糖代谢相关的指标，如丙酮酸脱氢酶(PDH)、乳酸脱氢酶(LDH)和细胞色素氧化酶 (CCO)的活性，以及游离脂肪酸、血糖、乳酸和ATP等浓度，发现本发明的药物组合物使上述各种不同类型存在能量代谢异常的疾病的能量代谢异常的指标得到改善，症状或疗效也得 到改善，说明本发明的药物组合物可以用于治疗各种存在能量代谢异常的疾病。通过实验发现，组成本发明的药物组合物的两种药物优选左卡尼汀与曲美他嗪， 他们之间最佳的剂量配比是曲美他嗪^rig/kg与左卡尼汀600mg/kg，而且在达到同等效果 的情况下，药物组合物中的曲美他嗪与左卡尼汀的剂量明显低于单用时的剂量，可以在达 到同等治疗效果的情况下降低单方药物的用量，从而减少药物的副作用。该发明为包括人 类在内的哺乳动物治疗各种疾病存在的能量代谢失衡或由于能量代谢失衡导致的各种疾 病提供了一种安全、有效的药物组合物。因此，基于上述的发现，本发明提供了一种用于治疗能量代谢异常的药物组合物， 它包括a)促进脂肪酸氧化的药物或其衍生物，b)促进葡萄糖氧化的药物或其可药用的 盐；本药物组合物中左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用的盐的含量为能有效治疗 和预防存在能量代谢异常的疾病的含量。在本发明中，左卡尼汀曲美他嗪药物组合物治疗能量代谢异常的疗效，可以用改 善能量代谢异常的指标和/或存在能量代谢异常疾病的临床症状来表示，例如反映心肌缺 血的指标如血LDH和CPK、反映心肌抗氧化应激功能性指标如心肌组织SOD和MDA、反映糖 脂代谢的限速酶如组织PDiUiK LDH和CCO等酶的活性；和/或用血液和/或组织中游离 脂肪酸、葡萄糖、ATP、糖原含量指标的改善来表示；和/或用组织细胞超微结构的形态学指 标的改善来表示。有效是指以上述指标中至少有一个或一个以上的指标得到了显著改善， 具有协同作用；或者比单方药物更多的指标得到了改善，具有单方药物所不具备的综合治 疗效果。在有些实施方式中，改善上述指标的数值P < 0. 05为具有显著差异，“有效治疗能 量代谢异常”一词也可以理解为能有效改善上述一个或多个指标的数值约为或大于1 %、约 为或大于5%、约为或大于10%、约为或大于15%、约为或大于20%、约为或大于邪％、约为 或大于30、约为或大于35%、约为或大于40%、或约为或大于50%。本发明的药物组合物中，左卡尼汀衍生物或其可药用的盐包括但不局限于左卡 尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀和它们可药用的盐。优选左卡尼汀、乙酰左卡尼汀和它 们可药用的盐。特别优选左卡尼汀。在本发明的药物组合物中，曲美他嗪或其可药用的盐，包括但不局限于曲美他 嗪、曲美他嗪盐酸盐、特别优选曲美他嗪盐酸盐，与左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐组 成本发明的药物组合物。本发明所述的可药用的盐包括左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪与无机酸或有机 酸形成的盐，例如与盐酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、构缘酸、 柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成 的盐。本发明的药物组合物的左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐有协 同效果。因此，本发明的药物组合物的左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的 盐之间的重量比是本药物组合物的重要技术特征之一。一般而言，在本发明的药物组 合物中，左卡尼汀和曲美他嗪的重量比可以约为1 0.000015至约为1 4. 3，优选为 1 0.0001-1 0.1，更优选为1 0.0001-1 0.005。本发明的另一方面，提供了一种药物制剂，包括曲美他嗪和其可药用的盐，特别优选曲美他嗪盐酸盐，其中的一种药物与左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐，可联合或与 可药用载体、赋形剂或稀释剂混合，形成可药用的单独包装的药物制剂，依据药学规范单独 给药的联合用药的方式，组成本发明的药物组合物；或混合组成本发明的药物组合物，可联 合或与可药用载体、赋形剂或稀释剂混合，形成可药用的药物制剂，依据药学规范给药。本发明的药物制剂，优选含有左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐作 为活性成分和一种或多种可药用载体。其中左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的 盐的重量比可以约为1 0.000015至约为1 4. 3，优选为1 0.0001-1 0.1，更优选 为 1 0. 0001-1 0.005。在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是左卡尼汀与曲美他嗪或其可药用的 盐组成的药物制剂。药物组合物的给药形式包括静脉、肌内、腹膜、皮下、口服、直肠栓剂插入法、阴 道栓剂插入法、靶向给药、吸入式、灌胃式、鼻饲式、舌下给药、滴药法、微针式给药、连续给 药系统和局部给药，局部给药方式如贴皮制剂、或植入式连续给药释放系统，其中贴皮制剂 载体包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和亲水的聚乙烯醇等，控释膜材料如聚硅氧烷和乙 烯-醋酸乙烯共聚物等，压敏胶如聚异丁烯、聚硅氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散在 压敏胶中；其中植入式连续给药释放系统所选用的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚 物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚己内酯、聚[碳酸(亚丁酯-co-ε-己内酯)酯]、 聚丁内酯戊内酯、聚二氧环己酮(PDS)、聚-3-羟基丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙 醇酸(PGA)、聚ε -己内酯(PCL)、聚己内酯/聚乙交酯丙交酯(PCL/PLGA)。本发明的药物制剂可以呈适于口服使用的制剂，例如片剂、缓释片、锭剂、水溶液 或油混悬液、颗粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂。用于口服使用的本发明制剂可依据本领域用于制备口服药物组合物的任何已知 方法制得，并且这样的组合物可包含一种或多种选自下列的物质甜味剂、矫味剂、填充剂、 崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂和防腐剂，以提供药学美观和适口的制剂。具体包括淀粉、 乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化 硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠。片剂含有活性组分以及与其混合的适于制备片剂的药学上可接受的赋形剂。这些 赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例 如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮 或阿拉伯树胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或者可通过本领域公知的技术将其包衣以掩蔽药物的令人 不愉快的味道或者延迟其在胃肠道的崩解和吸收，以及由此在更长的时间内维持持续的作 用。例如，可使用水溶性味道掩蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或者时间延 迟材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。本发明的口服制剂还可以以硬明胶胶囊提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂例 如碳酸钙、磷酸钙和高岭土混合，或以软明胶胶囊提供，其中活性成分与水溶性载体例如聚 乙二醇或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。本发明的水混悬液含有活性物质以及与其混合的适于制备水混悬液的赋形剂或 分散剂。所述的赋形剂包括混悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶。所述的分散剂可以是天然磷脂例如卵磷 脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或烯化氧与长链脂族醇的缩合 产物例如十七乙稀氧基鲸蜡醇，或者烯化氧与衍生自脂肪和己糖醇的偏酯的缩合产物，例 如聚氧乙烷山梨糖醇单油酸酯。本发明的注射剂是含有活性物质的无菌注射粉末，通过使用水或有机溶剂如酒 精、甲醇、丙酮、氯仿等溶解结晶，通过常温干燥或冷冻干燥得到无菌注射的粉末或结晶。本发明的注射剂是含有活性物质的无菌注射液，可使用水、或林格溶液、氯化钠溶 液和/或葡萄糖溶液做载体，形成无菌注射溶液。本发明的注射剂可通过局部快速浓注引入到患者血流中或者其他可以给药的部 位，或者通过静脉滴注的形式引入到患者血流中。本发明的再一方面是提供了一种治疗各种疾病导致的能量代谢失衡、糖脂代谢紊 乱和/或能量代谢障碍、糖脂代谢紊乱导致的各种疾病的方法，该方法将曲美他嗪或其可 药用的盐与左卡尼汀或其衍生物以及可药用的盐，通过先后或同时给予患有上述疾病的病 人，或者将本发明的药物组合物或由其制备的药物制剂给予患有上述疾病的病人，用于改 善上述疾病的状况，并可用于预防上述疾病的发生。本发明优选含有左卡尼汀或其衍生物 和曲美他嗪或其可药用的盐作为活性成分和一种或多种可药用载体。其中左卡尼汀或其 衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐的重量比可以约为1 0.000015至约为1 4. 3，例如 约为 1 0.001-1 0. 1，约为 1 0.001-1 0. 01，约为 1 0.005-1 0.01，或约为 1 0.005。本发明的再一方面提供了组合物中两种活性成份药物的不同剂型的组合，可以把 左卡尼汀一种或多种口服给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种口服给药形式组合，把左 卡尼汀一种或多种口服给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种注射给药形式组合，把左卡 尼汀一种或多种口服给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种局部给药形式组合，把左卡尼 汀一种或多种注射给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种口服给药形式组合，把左卡尼汀 一种或多种注射给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种注射给药形式组合，把左卡尼汀一 种或多种注射给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种局部给药形式组合，把左卡尼汀一种 或多种局部给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种口服给药形式组合，把左卡尼汀一种或 多种注射给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种注射给药形式组合，把左卡尼汀一种或多 种注射给药形式的制剂与曲美他嗪一种或多种局部给药形式组合，其中口服给药形式的制 剂选自普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；注射给药形式选自 无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉末；局部给药形式选自贴 剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或混悬液。以左卡尼汀口服形式、注射形式与盐酸曲美他 嗪口服形式、注射形式的成人(例如体重60公斤成人)一天用药量为例(成人每Kg体重 日用剂量约为大鼠每Kg体重日用剂量1/6，成人每Kg体重日用剂量约为小鼠每Kg体重日 用剂量1/12，(药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算，中国临床药理学与治 疗学，20045印；9(9) :1069-1072))为例，其中不同剂型组合的左卡尼汀和盐酸曲美他嗪的
日用量可以按如下数据进行随机选择左卡尼汀(g/d)曲美他嗪(g/d)
(口服)(注射)(口月艮)(注射)1.7g0. 3g0.003g0.003g3.4g0. 6g0.006g0.006g5. Ig ！0. 9g0.009g0.009g8. 5g1.5g0.015g0.015g13. 6g2. 4g0.03g0.03g17g3g0.45g0.45g25. 5g4. 5g0.075g0.75g34g6g0.12g0.12g42. 5g7. 5g0.165g0.165g51g9g0.24g0.24g68g10. 5g0.3g0.3g85g12g0.39g0.39g102g15g0.51g0.51g119g18g0.66g0. 66g136g21g0.78g0. 78g153g24g0.96g0.96g170g27g1.2g1.2g200g30g1.3g1.3g在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是左卡尼汀与曲美他嗪或其可药用的 盐组成的药物制剂。成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物为5-300mg/kg ；曲美他嗪 或其可药用的盐为0. 005-lmg/kg。本发明的再一方面是提供了一种治疗和预防各种疾病存在的能量代谢异常、糖脂 代谢紊乱和/或各种因能量代谢失衡、糖脂代谢紊乱导致的疾病，如各种肿瘤、癌症、肉瘤、 血癌、急慢性白细胞及粒细胞性白血病、各种原因所致的贫血(包括骨髓性贫血、再生障碍 性贫血)、淋巴组织细胞病、出血性疾病(包括弥散性血管内凝血)、过敏性疾病、自身免疫 性疾病、原发性和继发性免疫缺陷病、风湿热、系统性红斑囊疮、类风湿性关节炎、脊柱关节 病、多发性肌炎和皮肌炎、硬皮病和系统性硬化症、骨关节炎、代谢性骨病、骨质疏松症、痛 风和高尿酸血症、结节病、淀粉样变性、大骨节病、神经痛、神经炎、各种周围神经病、各种脊 髓疾病、脑血管疾病(包括脑梗死、脑栓塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等)、颅内肿瘤、中枢神 经系统感染(包括病毒和细菌性脑炎、脑膜炎等)、运动障碍性疾病(帕金森病、舞蹈病、肝 豆状核变性、肌张力障碍、抽搐与振颤)发作性疾病(包括癫痫、偏头痛、发作性睡病与猝倒症等)、脱髓鞘性疾病(包括多发性硬化症、视神经脊髓炎、脑白质营养不良)、骨骼肌肉病 (包括肌营养不良症、强直性肌病、重症肌无力、炎症性肌病、代谢性肌病、周期性瘫痪)、自 主神经疾病(包括雷诺病、红斑性肢痛、间脑综合症)、精神疾病包括器质性精神障碍(痴呆 综合症、谵妄综合症、遗忘综合症、艾滋病所致精神障碍)、精神活性物质所致精神障碍(酒 精中毒和酒精依赖、药物依赖)、精神分裂症、情感障碍、神经症性障碍(恐怖症、焦虑症、强 迫症、神经衰弱、癔症、疑病症)、进食障碍、睡眠障碍、广泛性发育障碍、精神发育迟滞、多动 障碍、抽动障碍；衰老、阿尔兹海默病、各种原因导致的线粒体疾病，如亨廷顿氏疾病、帕金 森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MELAS)J^ 阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)、Leber遗传性视神经病(LHON)、线粒体心肌病、肌病、 痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩(肌阵挛性的癫痫)、各种原因所致休克、多脏器功能衰 竭、高温、低温综合症、感染性疾病(呼吸道感染、哮喘、严重急性呼吸综合症、病毒性肝炎、 流行性腮腺炎、流行性乙型脑炎、狂犬病、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、天花、水痘、单纯疱疹、带 状疱疹、流行性出血热、黄热病、肠道病毒所致的各系统感染、传染性单核细胞增多症、巨细 胞病毒感染、艾滋病、立克次体病、衣原体感染、支原体感染、细菌性疾病(包括结核性疾病 厌氧菌感染、败血症、破伤风等)、真菌性疾病、螺旋体病、寄生虫病、各种原因引起的感染 性腹泻、各种急性化学物理因素所致的中毒、高原病、放射病、尘肺、电击伤、晕动病、营养不 良(营养不良性干瘦、恶性营养不良、继发性蛋白质能量营养不良)、肥胖症、肠内营养、肠 外营养、水电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊乱、糖尿病、糖尿病心血管疾病、糖尿病周围神经病 变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足、妊娠与糖尿病、糖尿病与感染、糖尿病急性 代谢并发症、乳酸性酸中毒、各种原因所致低血糖、胰岛素抵抗综合症、代谢综合症、各型糖 原累积病、血脂蛋白紊乱、高氨基酸尿症、黄流、粘多糖病、果糖不耐受症、半乳糖血症、嘌呤 和嘧啶代谢疾病、生长激素缺乏性侏儒症、成年人腺垂体功能减退症、肾上腺病、甲状腺病、 甲状旁腺病、卵巢病、男性性功能障碍、性早熟、胰岛内分泌肿瘤、多发性内分泌腺病、急慢 性心功能不全，心律失常、心脏传导异常、人工心脏起搏、心血管介入疗法、瓣膜病、动脉粥 样硬化、冠心病、(包括猝死)、先天性心脏病、高血压、感染性心内膜炎、肺源性心脏病、心 包炎、心肌病、心肌肥大、心肌扩张、周围血管疾病(包括多发性大动脉炎、雷诺综合症、血 栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化等)、心脏移植手术；急慢性呼吸功能不全、慢性阻塞性 肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张、各种原因引起的肺炎、肺脓肿、肺部肿瘤、肺肉瘤、肺水 肿、肺栓塞、肺静脉瘘、肺结核、先天性肺发育不全、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、呼吸衰竭、 急性呼吸窘迫综合征；黄疸、腹泻、消化道出血、食道癌、反流性食管炎、食管裂孔疝、消化性 溃疡、胃癌、胃肿瘤、胃手术并发症、急性出血坏死性小肠炎、溃疡性结肠炎、大肠癌、肠道血 管疾病、肠梗阻、胃动力性和功能性疾病、急性腹膜炎、急性胰腺炎、各种原因引起肝硬化、 脂肪肝、原发性和继发性肝癌、爆发性肝功能衰竭、肝性脑病、胆石病、胆囊炎、胆管肿瘤；急 慢性肾功能衰竭、血液净化疗法、急慢性肾炎、肾病综合症、微小病变性肾病、膜性肾病、局 灶性肾小球硬化症、系膜增殖性肾小球肾炎、系膜毛细血管增生性肾炎、继发性肾小球疾 病、遗传性肾炎、泌尿道感染、间质性肾炎、肾小管疾病、肾石病、肾脏肿瘤、失聪、美尼尔氏 综合症、急慢性中耳炎、结膜病、角膜病、白内障、青光眼、葡萄膜病、视网膜病、视神经病、糖 尿病视网膜并发症、急慢性扁桃体炎、扁桃体脓肿、口腔肿瘤、出血、窒息、牙周脓肿、病毒性 皮肤疾病、细菌性皮肤疾病、真菌性皮肤病、荨麻疹类皮肤病、日光性皮肤病、冻疮、放射性皮肤病、痤疮、脂溢性皮炎、斑秃、雄激素源性脱发、营养与代谢障碍性皮肤病(维生素缺 乏、肠病性肢端皮炎、原发性皮肤淀粉样变、皮肤卟啉病、黄瘤病)、色素性皮肤病(白癜风、 黄褐斑、雀斑、黑变病、遗传性大疱性表皮松解症、鱼鳞病、毛周角化病、家族性良性天疱疮 等等。优选含有左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐作为活性成分和一种或多 种可药用载体。其中左卡尼汀或其衍生物和曲美他嗪或其可药用的盐的重量比可以约为 1 0.000016 至约为 1 0. 4，例如约为 1 0.001-1 0. 1，约为 1 0.001-1 0.01， 约为 1 0.005-1 0. 01，或约为 1 0.005。在本发明药物制剂中，一个特别优选的实例是左卡尼汀与曲美他嗪或其可药用的 盐组成的药物制剂。成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物为5-600mg/kg ；曲美他嗪 或其可药用的盐为0. 005-;3mg/kg，儿童剂量根据体重依成人体重和剂量作相应降低。在有些实施方式中，本发明可以排除以下内容左卡尼汀单独以一次静脉注射 2000mg方式单独给药和曲美他嗪以每次20mg、每日3次的单独给药方式联合治疗心肌梗 死后泵衰竭，以上述给药方式左卡尼汀和盐酸曲美他嗪重量比为1 0.01、1 0.02或 1 0.03的组合。在有些实施例中本发明可以排除用于减少心肌梗死面积的应用。本药物组合物的应用特别排除缩小心肌梗死面积、心肌缺血、心脏泵衰竭、心源性 休克、慢性心肌梗死、心绞痛、急性冠状动脉综合症、急慢性心力衰竭、心肌缺血导致的心肌 代谢异常。
具体实施例方式下面的实施例仅仅用于进一步解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
具体实施例方式实施例1曲美他嗪和左卡尼汀药物组合物对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤的疗 效，对由于心肌缺血引起的能量代谢异常的疗效，对于综合平衡脂肪酸和葡萄糖代谢的作 用，以及对于线粒体功能障碍的疗效。心肌急性缺血及再灌注时，心肌能量的供应由于氧的不足，变脂肪酸有氧氧化供 能转为糖酵解为主来提供能量，因此，酵解产生的大量乳酸，发生酸性产物堆积、过氧化程 度加重，心肌超微结构受损等一系列病理改变。为观察曲美他嗪、左卡尼汀以及不同配比对大鼠急性心肌缺血再灌注损伤、能量 代谢异常、线粒体功能障碍的防治作用，使用大鼠心肌急性缺血再灌注损伤模型并从以下 三方面进行观察1，心肌能量代谢指标的检测，包括心肌组织的ATP含量、糖原的含量、游 离脂肪酸(FFA)的含量、丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性检测；2，心功能的检测，包括乳酸脱氢 酶(LDH)和肌酸激酶(CPK) ；3，心肌抗氧化应激指标的测定；4，心肌细胞线粒体结构观察。1. 1实验方法1. 1. 1材料和分组曲美他嗪、左卡尼汀两种药物单用，每种药设四个剂量组，加溶剂对照共5组。分 别为曲美他嗪(TMZ)组溶剂对照组、曲美他嗪l、3、6、9mg/kg。左卡尼汀(L-C)组溶剂对照组、左卡尼汀100、300、600、900mg/kg给药组。曲美他嗪+左卡尼汀(TMZ+L-C)复方药物组参照以上曲美他嗪、左卡尼汀两个药物单用的剂量，分别去除两个组的最高剂量后，曲美他嗪+左卡尼汀复方药物的剂量(mg/ kg)设置为 3+100、3+300、3+600、1+300、6+300，加上溶剂对照共 6 组。各组药物使用的溶剂为注射用水，先配制成不同的浓度的单药注射液，曲美他嗪 lmg/ml，左卡尼汀200mg/ml，备用。1. 1. 2缺血再灌注模型的制作给予SD大鼠按上述的分组剂量，先腹腔注射单次给药，给药容积为5ml/kg。行乙 醚麻醉，按常规方法结扎大鼠冠状动脉，并留活线头，在心电图前边观察心电ST段抬高的 情况，决定结扎的程度，确定心肌处于完全缺血的状态，保持结扎状态25分钟；再灌注-解 开结扎线，保留动物1小时以上后，心尖取血，静置30分钟后，离心，取上清，保存于-20°C， 待测。或根据各检测指标使用的试剂盒的要求需要取组织进行勻浆制备样本进行检测。1. 1. 3心肌能量代谢指标的检测1.1.3. IATP 含量检测取心尖部约0. 2g组织放入液氮冻存，后制备样本，采用ATP检测试剂盒(碧云天 公司)测定组织的ATP含量将ATP检测剂于冰水浴中溶解。取出液氮中的心肌标本，于冰 上制备10%心肌勻浆。用虫荧光素酶法检测心肌勻浆中ATP的浓度。1. 1. 3. 2心肌组织糖原测定糖原标准品购白中国上海政翔化学试剂研究所。心肌糖原含量按Kemp等方法测 定。实验大鼠心功能测定后取心尖部肌肉IOOmg左右，剪碎勻浆，离心QOOOrpm，5mins)。 在沉淀物中加入5ml去蛋白化溶液，沸水浴15min，冷却后离心(3000r，5mins)，取上清液 lml，加到:3ml 3mol/L硫酸中振荡混勻.再沸水浴6. 5min，冷却后在分光光度计520nm处比 色测定。糖原单位为mg/g心肌。1. 1. 3. 3游离脂肪酸浓度(FFA)检测取心尖部组织约0. 8g，用生理盐水冼净，以生理盐水制成10%勻浆制备样本，按 游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)测定试剂盒上的说明书操作测定FFA含量。1. 1. 3. 4丙酮酸脱氢酶(PDH)检测取心尖组织，依据乂印1^11方法提取线粒体(JBC，1991，266 (31) :20998-21003.)。 丙酮酸脱氢酶(PDH)依据Hinman等的方法(CML S，2004，(61) :220-2 )，测定方法 简述如下适量线粒体加入测定液(NAD+2. 5mmol/L，辅酶AO. lmmol/L, ΤΡΡ0. 2mmol/L, DTT0. 3mmol/L, MgCl2 lmmol/L, BSAlmg/ml，0. 05mol/L pH 7. 8 磷酸缓冲液，INT 0. 6mmol/ L，硫辛酰胺脱氢酶0. lmg/ml ),5mmol/L丙酮酸启动反应，500nm扫描5min。1.1.4心功能检测乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶测定再灌注结束时立即从心尖取血ani，室温静置后 离心取血清，用C0BAS-C111全自动生化分析仪测定CPK、LDH含量。1. 1. 5抗氧化应激指标-MDA、SOD的测定实验后迅速摘取心脏，将取下的左心室心肌组织块，用冰生理盐水漂洗，除去血 液，用滤纸吸去多余水分，称重，按照1 9 (组织重量克数生理盐水体积毫升数)加入 冰生理盐水，制成10%的心肌组织勻浆，做心肌勻浆测定丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶 (SOD)含量。1. 1. 6心肌细胞超微结构的电镜观察
心肌组织超微结构观察，分缺血再灌注模型组(M)、复方注射液小剂量 (TMZ3+LC100) (LT-S)和大剂量(TMZ3+LC600) (LT-L)共三组。各组随机各取动物3只，再灌 注MOmins后，立即取缺血中心区心肌组织切成Imm大小，经磷酸盐缓冲溶液(PBS 0. Imol/ L，pH 7. 3)冲洗，4%戊二醛固定，锇酸固定浊，丙酮逐级脱水，Eponl812环氧树脂包埋， 超薄切片，醋酸铀和枸椽酸铅双重染色，H-600透射电镜观察。1. 2 结果1. 2. 1心肌能量代谢、心功能以及抗氧化应激作用的结果1)单用曲美他嗪对急性心肌缺血再灌注损伤模型的心肌能量代谢的影响，可见心 肌细胞ATP含量上升；心肌糖原含量随剂量的增加逐渐下降；血游离脂肪酸浓度升高，丙酮 酸脱氢酶活性升高，9mg/kg组PDH活性升高了 33. 1% ；心功能指标也随剂量的增加而有所 改善；血清SOD和MDA的浓度也随剂量的增加而改善。见表1-1。
权利要求
1.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用 于预防或治疗由能量代谢异常引起的疾病的药物中的用途。
2.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用 于预防或治疗由脂肪酸和葡萄糖代谢失衡引起的疾病的药物中的用途。
3.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备用 于预防或治疗由于线粒体功能障碍引起的疾病的药物中的用途。
4.含有a)促进脂肪酸氧化的药物和b)促进葡萄糖氧化的药物的药物组合物在制备防 治存在能量代谢异常疾病的药物中的用途，其特征是用于改善单纯促进葡萄糖代谢而抑制 脂肪酸氧化药物的缺陷的应用，用于改善其供能不足、游离脂肪酸和/或酸性代谢产物积 聚对细胞线粒体功能损害等副作用。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中a)促进脂肪酸氧化的药物选自左卡尼汀或其衍生 物、PPAR-a激动剂、脂联素、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类、AMPK激动剂或其盐，b)促进葡萄 糖氧化的药物选自曲美他嗪、雷诺嗪、葡萄糖氧化限速酶的激动剂或其盐。
6.权利要求5中左卡尼汀或其衍生物选自左卡尼汀、乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀和 它们可药用的盐。
7.权利要求5的用途，其中PPAR-a激动剂包含苯氧酸类降脂药如氯贝丁酯、非贝特诺、 环丙贝特、苯扎贝特或其盐。
8.权利要求5的用途，其中双胍类降糖药包含二甲双胍、苯乙双胍或其盐，噻唑烷二酮 类包含罗格列酮或其盐，AMH(激动剂包含5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸(AICAI )或其盐。
9.权利要求5的用途，其中葡萄糖氧化限速酶的激动剂包含1，6二磷酸果糖、二氯乙酸 二异丙胺、AMP、ADP、镁离子、钙离子、Actovegin或其盐。
10.权利要求1-4任一项的用途，其中所述药物组合物含有a)左卡尼汀或其衍生物， 和b)曲美他嗪或其可药用盐。
11.权利要求10中a)左卡尼汀或其衍生物和b)曲美他嗪的可药用的盐包括它们与盐 酸、溴氢酸、碘氢酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、枸缘酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、 酒石酸、苹果酸、扁桃酸、三氟乙酸、泛酸、甲磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
12.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述的药物组合物中，a)左卡尼汀或 其衍生物和b)曲美他嗪或其可药用的盐的重量比为1 0.000015-1 4.3。
13.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述药物组合物包含a)左卡尼汀和 b)曲美他嗪盐酸盐，左卡尼汀和曲美他嗪盐酸盐的重量比为1 0.000015-1 0.005。
14.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述的药物组合物成分a)和b)—起 或者分别与一种或多种可药用载体混合，制备成药物制剂，该制剂为口服给药制剂、注射给 药制剂或局部给药制剂，其中(1)口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；口 服给药制剂的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或者其他常规添加 剂，具体包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠；(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉 末；注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、注射用附加剂，具体注射溶剂包括注射用水、注射用油如大豆油，注射用增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等渗物质如氯化钠、葡萄 糖；(3)局部给药制剂是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液、靶向制剂或混悬液，其中靶 向制剂包括脂质体、微球剂、毫微粒、包含物、单克隆抗体耦联物；局部给药制剂的载体包括 药学上用于局部给药的常规载体。
15.权利要求1-4的用途，其特征在于其中所述的药物组合物中成分a)和b)分别与一 种或多种可药用载体混合制备成药物制剂，该制剂为口服给药制剂、注射给药制剂或局部 给药制剂，其中(1)口服给药制剂包括普通片、缓释片、颗粒剂、硬或软胶囊、糖浆剂、溶液剂、乳剂；口 服给药制剂的载体包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或者其他常规添加 剂，具体包括淀粉、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅和聚山梨脂-80、十二烷基硫酸钠；(2)注射给药制剂包括无菌注射的水溶液、无菌注射的水包油微乳液、注射用无菌粉 末；注射给药制剂的载体包括注射用溶剂、注射用附加剂，具体注射溶剂包括注射用水、注 射用油如大豆油，注射用增溶剂如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油，等渗物质如氯化钠、葡萄 糖；(3)局部给药制剂是贴剂、栓剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液、靶向制剂或混悬液，其中靶 向制剂包括脂质体、微球剂、毫微粒、包含物、单克隆抗体耦联物；局部给药制剂的载体包括 药学上用于局部给药的常规载体；在上述的制剂形式中，成分a)与b)的制剂是独立包装或联合包装形式。
16.权利要求1-4的用途，其特征在于其中所述的药物组合物的给药形式包括静脉、 肌内、腹膜、皮下、口服、直肠栓剂插入法、阴道栓剂插入法、靶向给药、吸入式、灌胃式、鼻饲 式、舌下给药、滴药法、微针式给药、连续给药系统和局部给药，局部给药方式如贴皮制剂、 或植入式连续给药释放系统，其中贴皮制剂载体包括骨架材料如疏水的聚硅氧烷和亲水的 聚乙烯醇等，控释膜材料如聚硅氧烷和乙烯-醋酸乙烯共聚物等，压敏胶如聚异丁烯、聚硅 氧烷和聚丙烯酸酯，活性成分一般分散在压敏胶中；其中植入式连续给药释放系统所选用 的高分子材料包括聚乳酸一乙醇酸共聚物、聚乙二醇聚乳酸共聚物、聚乳酸/聚己内酯、聚 [碳酸(亚丁酯-co-ε-己内酯)酯]、聚丁内酯戊内酯、聚二氧环己酮(PDS)、聚-3-羟基 丁酸酯(PHB)、聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε -己内酯(PCL)、聚己内酯/聚乙 交酯丙交酯(PCL/PLGA)。
17.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于其中所述的的疾病包括创伤、缺血及再 灌注损伤导致的疾病，如各种急性化学物理因素所致的创伤、中毒、休克、高原病、放射病、 尘肺、电击伤、晕动病、急慢性心功能不全，心律失常、心脏传导异常、人工心脏起搏、心血管 介入疗法、瓣膜病、动脉粥样硬化、冠心病、(包括猝死)、先天性心脏病、高血压、感染性心 内膜炎、肺源性心脏病、心包炎、心肌病、周围血管疾病(包括多发性大动脉炎、雷诺综合 症、血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化等)、心脏移植手术、神经痛、神经炎、各种周围神经 病、各种脊髓疾病、急性脑血管疾病(包括脑梗死、脑栓塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等)、颅 内肿瘤、中枢神经系统感染(包括病毒和细菌性脑炎、脑膜炎等)、运动障碍性疾病(帕金 森病、舞蹈病、肝豆状核变性、肌张力障碍、抽搐与振颤)发作性疾病(包括癫痫、偏头痛、发作性睡病与猝倒症等)、脱髓鞘性疾病(包括多发性硬化症、视神经脊髓炎、脑白质营养 不良)、骨骼肌肉病(包括肌营养不良症、强直性肌病、重症肌无力、炎症性肌病、代谢性肌 病、周期性瘫痪)、自主神经疾病(包括雷诺病、红斑性肢痛、间脑综合症)、弥散性血管内 凝血等；胰岛素抵抗及内分泌等因素引起的疾病，如肥胖症、各种原因所致低血糖、胰岛素 抵抗综合症、代谢综合症、营养不良(营养不良性干瘦、恶性营养不良、继发性蛋白质能量 营养不良)、肠内营养、肠外营养、水电解质代谢紊乱、酸碱平衡紊乱、糖尿病、糖尿病心血管 疾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足、妊娠与糖尿病、糖 尿病并发感染、糖尿病急性代谢并发症、乳酸性酸中毒、各型糖原累积病、血脂蛋白紊乱、高 氨基酸尿症、黄瘤、粘多糖病、果糖不耐受症、半乳糖血症、其他嘌呤和嘧啶代谢疾病、营养 与代谢障碍性皮肤病(维生素缺乏、肠病性肢端皮炎、原发性皮肤淀粉样变、皮肤卟啉病、 黄瘤病)、糖尿病视网膜并发症、生长激素缺乏性侏儒症、成年人腺垂体功能减退症、肾上腺 病、甲状腺病、甲状旁腺病、卵巢病、性早熟、胰岛内分泌肿瘤、多发性内分泌腺病等疾病；肿 瘤等疾病，如各种肿瘤、癌症、肉瘤、血癌、急慢性白细胞及粒细胞性白血病、各种原因所致 的贫血(包括骨髓性贫血、再生障碍性贫血、镰状红细胞性贫血)、淋巴组织细胞病、自身 免疫性疾病、原发性和继发性免疫缺陷病、肺部肿瘤、肺肉瘤、消化性溃疡、食道癌、胃癌、胃 肿瘤、大肠癌、肾脏肿瘤、口腔肿瘤、原发性和继发性肝癌、胆管肿瘤、艾滋病、各种皮肤癌、 骨髓肿瘤等疾病；炎症、严重感染和免疫反应导致的疾病，如感染性休克、多脏器功能衰竭、 高温、低温综合症、感染性疾病(呼吸道感染、哮喘、严重急性呼吸综合症、病毒性肝炎、流 行性腮腺炎、流行性乙型脑炎、狂犬病、脊髓灰质炎、麻疹、风疹、天花、水痘、单纯疱疹、带状 疱疹、流行性出血热、黄热病、肠道病毒所致的各系统感染、传染性单核细胞增多症、巨细胞 病毒感染、艾滋病、立克次体病、衣原体感染、支原体感染、细菌性疾病(包括结核性疾病厌 氧菌感染、败血症、破伤风等)、真菌性疾病、螺旋体病、寄生虫病、各种原因引起的感染性腹 泻、急性出血坏死性小肠炎、溃疡性结肠炎、肠梗阻、胃动力性和功能性疾病、急性腹膜炎、 急性胰腺炎、各种原因引起肝硬化、脂肪肝、黄疸、腹泻、消化道出血、反流性食管炎、爆发性 肝功能衰竭、肝性脑病、胆石病、胆囊炎、急慢性肾功能衰竭、血液净化疗法、急慢性呼吸功 能不全、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张、各种原因引起的肺炎、肺脓肿、肺水 肿、肺栓塞、肺静脉瘘、肺结核、先天性肺发育不全、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、呼吸衰竭、 急性呼吸窘迫综合征、急慢性肾炎、肾病综合症、微小病变性肾病、膜性肾病、局灶性肾小球 硬化症、系膜增殖性肾小球肾炎、系膜毛细血管增生性肾炎、继发性肾小球疾病、遗传性肾 炎、泌尿道感染、间质性肾炎、肾小管疾病、肾石病、牙周脓肿、病毒性皮肤疾病、细菌性皮肤 疾病、真菌性皮肤病、荨麻疹类皮肤病、失聪、美尼尔氏综合症、急慢性中耳炎、结膜病、角膜 病、白内障、青光眼、葡萄膜病、视网膜病、视神经病、急慢性扁桃体炎、扁桃体脓肿、骨关节 炎、代谢性骨病、骨质疏松症、痛风和高尿酸血症、结节病、淀粉样变性、大骨节病、色素性皮 肤病(白癜风、黄褐斑、雀斑、黑变病、遗传性大疱性表皮松解症、鱼鳞病、毛周角化病、家族 性良性天疱疮、日光性皮肤病、冻疮、放射性皮肤病、痤疮、脂溢性皮炎、斑秃、雄激素源性脱 发、风湿热、系统性红斑囊疮、类风湿性关节炎、脊柱关节病、多发性肌炎和皮肌炎、硬皮病 和系统性硬化症、过敏性疾病等；各种原因所致线粒体功能障碍导致的退行性病变以及神 经精神性疾病，如衰老、阿尔兹海默病、各种原因导致的线粒体疾病，如亨廷顿氏疾病、帕金 森病(PD)、肌萎缩性侧索硬化、线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征(MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病(MERRF)、Leber遗传性视神经病(LHON)、线粒体心肌病、肌 病、痴呆、突发的不能控制的肌肉收缩(肌阵挛性的癫痫)、精神疾病包括器质性精神障碍 (痴呆综合症、谵妄综合症、遗忘综合症、艾滋病所致精神障碍)、精神活性物质所致精神障 碍(酒精中毒和酒精依赖、药物依赖)、精神分裂症、情感障碍、神经症性障碍(恐怖症、焦 虑症、强迫症、神经衰弱、癔症、疑病症)、进食障碍、睡眠障碍、广泛性发育障碍、精神发育迟 滞、多动障碍、抽动障碍、男性性功能障碍等疾病。
18.权利要求17的用途，其中所述疾病优选急性心肌缺血再灌注损伤、代谢综合症、 肝癌、多脏器功能衰竭、生精障碍、脂肪肝、高尿酸血症、慢性肾衰、慢性支气管炎、老年痴 呆、胃溃疡、宫内发育迟缓、II-型糖尿病、肝损伤、高脂血症、高血压、衰老、获得性免疫力低 下、流感、甲状腺功能亢进、组织损伤、胰腺缺血再灌注损伤、胃缺血再灌注损伤、肾脏缺血 再灌注损伤、自身免疫性重症肌无力、脑梗塞。
19.权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于其中所述药物组合物人类给药的日 剂量为左卡尼汀或其衍生物5-3300mg/kg，曲美他嗪或其可药用的盐0. 05_2aiig/kg，左卡 尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用的盐的重量比为1 0.000015-1 4.3。
20.权利要求19所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用 的盐的重量比为1 0. 0001-1 0.1。
21.权利要求20所述的用途，其特征在于左卡尼汀或其衍生物与曲美他嗪或其可药用 的盐的重量比为1 0. 0001-1 0.005。
22.权利要求21所述的用途，其特征在于成人给药的日剂量为左卡尼汀或其衍生物 2500-30000mg,曲美他嗪或其可药用的盐l_100mg，儿童根据体重相应降低用量。
23.一种预防或治疗人类能量代谢异常，同步改善葡萄糖和脂肪酸代谢失衡的方法，该 方法包括给需要的人体先后或同时联合施用含有曲美他嗪或其可药用的盐的药物和含有 左卡尼汀或其衍生物的药物；或者给需要的人体施用权利要求1-15任一项的药物组合物或其制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗能量代谢异常的药物组合物，a)促进脂肪酸氧化的药物或其衍生物和b)促进葡萄糖氧化的药物或其可药用的盐的药物组合物，可以综合平衡脂肪酸和葡萄糖的代谢，优化脂肪酸和葡萄糖的产能，减少游离脂肪酸或乳酸等酸性代谢产物的异常积聚对机体的危害，治疗线粒体功能障碍，改善曲美他嗪等由于抑制脂肪酸氧化可能产生游离脂肪酸蓄积的缺陷，辅助治疗多种存在能量代谢失衡的疾病，如急慢性缺血、创伤、严重感染、糖尿病和肿瘤等。
文档编号A61P17/00GK102058888SQ200910027418
公开日2011年5月18日 申请日期2009年5月1日 优先权日2009年5月1日
发明者杜娟, 顾书华 申请人:常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司