专利名称：：破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物及其制备方法。
背景技术：
：灵芝(G朋0(iem2(3/wcWww)为担子菌纲多孑L菌科属真菌，是一种良好的药用真菌。明代李时珍在本草纲目中认为灵芝有清热解毒、整肠强心、益肾保肝、滋补强身、扶正固本、美容养颜、安神益精气等功效。灵芝孢子(G^"^fe^"/wc^wmspo/^是灵芝子实体生长成熟期从灵芝菌盖弹射出来的极其微小的孢子，它凝聚了灵芝的全部精华含有灵芝的全部遗传活性物质，由于灵芝孢子具有丰富的营养成分且有广泛的药理活性，近年来受到人们重视，关于灵芝孢子粉的新产品也不断的开发出来。灵芝孢子拥有一层坚硬的孢子壁(多糖壁)，孢子壁质地坚韧，耐酸碱，极难氧化分解，对消化酶也非常稳定，人体服用后极难被胃酸消化，因此应用产品必须是破壁灵芝孢子，有效成分才能最大程度地被吸收利用。灵芝孢子主要有:蛋白质和氨基酸类、糖肽类、维生素类、胡萝卜素、甾醇类、三萜类(重要的生物活性物质)、生物碱类、脂肪酸类、内酯和无才几离子类等几类有效成分。其中蛋白质含量达18°/。，维生素E含量超过600mg/kg，另外还含有少量维生素C。而且富含多种人体必需氨基酸和脂肪酸(以不饱和脂肪酸油酸和亚油酸为主，也包含长链烯酸)。破壁灵芝孢子粉具有广泛的药理作用，可以抑制肿瘤细胞生长，促进白细胞介素-II的释放，提高晚期肿瘤患者免疫力，緩解放射治疗、化学治疗对机体的损伤，提高肺瘤患者的生存质量，延长生存期。可以提高机体细胞免疫功能，减少免疫低下引起的疾病，如感冒、肝炎等。具有安神、镇痛，治疗神经衰弱的作用，而且具有保肝、解毒，提高肝脏的解毒排毒能力，减少面部色素沉淀，美容养颜，延緩衰老的作用。可以降低血糖浓度，对中、老年人的糖尿病有良好治疗效果。还具有镇咳、祛痰、平喘作用，对慢性气管炎有良好的治疗作用。灵芝孢子粉成分复杂、营养组分多且活性作用丰富，但是破壁后易氧化霉变，结块变质，各种有效成分发生变化，而影响产品质量及效果。因此在破壁过程中必须采取抗氧化等保护措施，破壁后需要烘干灭菌，密封贮藏；制剂过程中需要添加抗氧剂，制剂产品制备后采用充氮包装、低温贮存等措施来保持产品质量的稳定。灵芝孢子粉破壁后溢出的油性成分使产品勦度增大，后续加工中广泛吸附于机械设备及操作器械上而难以清洗，吸附的营养成分易孳生大量细菌导致生产环境卫生状况的恶化，污染后续产品引起制备产品质量的下降；油性的破壁灵芝孢子粉极易结块且流动性差，不仅影响制剂工艺过程，增加各种剂型制备难度，影响产品质量的均匀性和稳定性。另外，破壁灵芝孢子粉的油性成分难溶于水分敎性差，从而降低制剂产品的吸收利用效果。提高破壁灵芝孢子粉稳定性、改进粉状产品理化性质，改进制剂性能，增强有效成分溶解性以改善产品使用效果是需要迫切需要解决的技术难题。
发明内容本发明的目的是提供一种破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，是一种稳定性强、溶解度高、流动性好、易于制剂的灵芝孢子粉固体包合物；粉状固体包合物按照固体制剂一般操作制备成为多种性能优良的制剂产品。本发明还将提供这种组合物的制备方法。本发明是一种能够增强破壁灵芝孢子粉成分稳定、提高有效成分溶解性、改善其生产制备条件，改进制剂性能的灵芝孢子粉新产品及其制备技术。本发明的技术方案是一种破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，其特征在于，该组合物的质量份组成为灵芝孢子粉1份环糊精0.5~3份。以上方案中所述的灵芝孢子粉是指赤芝、紫芝、白芝或黑芝的破壁灵芝孢子粉。所述的环糊精是可以口服的食品或药品用产品，具体有P-环糊精或羟丙基-P-环糊精或磺丁基-P-环糊精三者中的一种或其中任意两者或三者的混合物。本发明以上所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，是指用以下方法得到的组合物^C壁灵芝孢子粉与一定比例的环糊精在少量水条件下研磨，经干燥制备得到的组合物。所述破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物的制备方法是，步骤如下a)称取l质量份新鲜的破壁灵芝孢子粉和0.520质量份的P-环糊精混合均匀，加入固体总量13倍的纯净水，充分研磨13小时得糊状产物；b)置于干燥箱中以低于60。C温度减压烘干，经粉碎过筛即得固体粉状包合物。c)粉状包合物干法制粒或加入少量常用辅料混合制粒，即可直接装入胶嚢或压制片剂而得到各种制剂产品。以上所述的制备灵芝孢子粉包合物的优化方案是破壁灵芝孢子粉与环糊精的质量比为l:1.0-1.5。固体包合物配伍常用药用辅料制备成可口服的剂型如片剂、胶嚢、颗粒剂、緩释片或分散片等制剂。上述固体包合物制成固体制剂，需要添加的辅料可以从以下物质中选用p-环糊精、微晶纤维素、淀粉、柠檬酸、滑石粉、羧曱淀粉钠、硬脂酸(镁)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、PEG4000(聚乙二醇4000)、PEG6000(聚乙二醇6000)、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶、羧曱淀粉钠。辅料的用量按现有的技术规范。本发明的优点(1)产品性能优良，粒度细腻而均匀，分散性好，方便后续制剂加工。(2)产品稳定性好，无霉变、味觉下降等明显变质现象，最大程度地解决了破壁灵芝孢子粉营养成分易氧化变质的问题。(3)粉状产物翻度低，易清洗，对保持设备及器械的安全卫生，防止产品的交叉污染具有十分明显的效果。(4)增强有效成分溶解性，有利于破壁灵芝孢子粉的吸收利用，改善产品应用效果。(5)粉状产品及制剂卫生学稳定性强，有效成分性质稳定保质期长，而且易于携带、保存和运输，方便使用。(6)制备技术方法简单，操作简便，设备简单，生产周期短，无污染，成本低廉。以下说明本发明的技术特点(1)包合可行性取适量破壁灵芝孢子粉，加入适量95%乙醇，50。C水浴加热提取，过滤，得乙醇提取液，残留物再加入适量乙醇提取，重复3次，合并提取液，减压蒸除乙醇得油膏状提取物(约为灵芝孢子粉量的8%)。难溶于水的油膏状提取物用适量0.05M磷酸盐緩冲液(pH6.86)超声处理0.5小时，过滤，得破壁灵芝孢子粉提取物的水溶液。将破壁灵芝孢子粉提取物溶液作全波长扫描，在200nm-310nm间有较弱的紫外吸收，加入自身无紫外吸收的环糊精后，灵芝孢子粉紫外吸收随环糊精浓度的增大呈现规律性增强(见附图1)。通过环糊精浓度与破壁灵芝孢子粉提取物的紫外吸收强度变化的定量关系，测定破壁灵芝孢子粉提取物与卩-环糊精的表观包合常数Ka如下表。波长(nm)241謹257nm261nm271nmKa976.21035.2665.1883.2较大的表观包合常数表明，p-环糊精与灵芝孢子粉成分存在较强的包合作用，能够形成稳定的包合物。(2)增溶试验选取不同批次破壁灵芝孢子粉(破壁率变化73%-96%)原料，精密称取破壁灵芝孢子粉50mg及100mg相应灵芝孢子粉制备的包合物(灵芝孢子粉卩-环糊精=1:1)于10ml容量瓶中，纯净水定容，37。C士rC振荡24h达溶解平衡，过滤，移取滤液适量，255nm处测定紫外吸光值，经稀释的灵芝孢子粉包合物溶液与破壁灵芝孢子粉溶液吸光值比较，平行测定5次得其增溶倍数,多批次包合物产物的增溶结果如下表包合物批次070621070623070625070627原料破壁率96%96%73%73%增溶倍数8.8958.4965.0244.895破壁灵芝孢子粉有效成分溶解性差，其实际溶解度与破壁率有关，破壁率增高、有效成分溶解度下降，而包合增溶效果增强。(3)影响因素试验材料灵芝孢子粉、破壁灵芝孢子粉、破壁灵芝孢子粉包合物。取三种样品适量，分别如下进行高温试验、光照试验、高湿试验1)高温试一险样品分别置于透明密封安瓿瓶中，于60。C温度下放置10天，第10天观察样品外观、气味、性状等变化，并且进行UV检测分析。UV检测分析方法取各样品适量，加5倍95%乙醇超声处理0.5小时，过滤得乙醇提取液，提取液稀释倍UV光"i普200-600nm扫描，比较O天与10天样品提取液的UV四阶导数光镨。结果与O天样品对比，破壁灵芝孢子粉外观略显干燥而无其他明显变化，但散发不愉快气味；粉状灵芝孢子粉包合物外观无变化，保持了灵芝孢子特有的芬芳气味；灵芝孢子粉(未破壁)也无明显变化。破壁灵芝孢子粉10天放置后，其UV光谱240nm310nm语段的四阶导数光镨发生明显改变，谱线的多个峰顶峰谷(峰位)出现交错(如图2),表明样品成分或含量比例已发生明显变化；灵芝孢子粉包合物的四阶导数光谱基本无改变，峰顶峰谷基本重合，样品成分基本未发生变化。2)光照试验样品分别置于透明密封安瓿瓶中，放置装有日光灯的光照箱内，在4500士500LX光照度的条件下放置10天，取样品以上述相同方法进行对比和UV检测分析。试验结果光照处理后，破壁灵芝孢子粉外观无显著改变，但其四阶导数谙线峰位及峰高皆有明显变化(图3)，提示光照对样品成分的影响程度大于高温的。包合物和未破壁灵芝孢子粉未发生明显改变。3)高湿试-验样品置恒湿密闭器亚中于室温25。C下，在相对湿度90±5%(饱和KN03溶液)条件下放置5天和10天，检查外观及气味(霉变异味)变化。试验观察结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>图1:破壁灵芝孢子粉提取物水溶液中环糊精浓度与紫外吸收扫描图，随环糊精浓度增加，提取物紫外吸收强度递增，提示环糊精与灵芝孢子粉成分存在明显包合作用。图2:破壁灵芝孢子粉60。C温度下放置10天后，与O天样品的UV四阶导数光i普对照。图3:破壁灵芝孢子粉光照10天后，与0天样品的UV四阶导数光谱对照。具体实施例方式实施例l,240克破壁灵芝孢子粉与240克P-环糊精混合，加入500毫升水混合均匀，搅拌研磨l小时，研磨后置于5(TC烘箱中减压干燥10小时，粉碎，过筛即得到约480克棕褐色4分状固体包合物。实施例2，与实施例1基本相同，但是加入300克破壁灵芝孢子粉与180克卩-环糊精混合制备包合物。所得固体包合物加入下列辅料微晶纤维素60克、淀粉39克、羧曱淀粉钠18克、硬脂酸镁3克；各种辅料充分混匀后，取2/3量辅料与固体包合物混合，充分混匀后用70%乙醇润湿制软材，过14目筛制粒，50。C干燥2小时、整粒后加入另外l/3量辅料，充分混匀后压片制得1000片灵芝孢子粉片产品(破壁灵芝孢子粉含量300毫克/片)。实施例3，与实施例1基本相同，但是加入320克破壁灵芝孢子粉与160克羟丙基-P-环糊精混合制备包合物，与辅料混合制粒后灌制得约2130粒胶嚢(破壁灵芝孢子粉含量150毫克/粒)。实施例4，与实施例1基本相同，但是加入320克^皮壁灵芝孢子粉与160克磺丁基-P-环糊精混合制备包合物，与辅料混合制粒后灌制得约2130粒胶嚢(破壁灵芝孢子粉含量150毫克/粒)。实施例5，与实施例1基本相同，但是加入320克破壁灵芝孢子粉与80克磺丁基-P-环糊精和80克羟丙基-P-环糊精混合制备包合物。实施例6，与实施例1基本相同，但是加入320克破壁灵芝孢子粉与80克卩-环糊精和80克羟丙基-(3-环糊精混合制备包合物。实施例7，与实施例1基本相同，但是加入320克破壁灵芝孢子粉与80克卩-环糊精和80克磺丁基-P-环糊精混合制备包合物。实施例8，与实施例1基本相同，但是加入320克破壁灵芝孢子粉与150克磺丁基-P-环糊精和io克羟丙基-p-环糊精混合制备包合物。实施例9，与实施例1基本相同，^f旦是加入320克石皮壁灵芝孢子粉与150克p-环糊精和io克磺丁基-p-环糊精混合制备包合物。实施例10,与实施例1基本相同，但是加入240克破壁灵芝孢子粉与120克p-环糊精制备包合物。实施例11,与实施例1基本相同，但是加入240克破壁灵芝孢子粉与360克P-环糊精制备包合物。实施例12，与实施例1基本相同，但是加入240克破壁灵芝孢子粉与720克P-环糊精制备包合物。权利要求1、一种破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，其特征在于，该组合物的质量份组成为灵芝孢子粉1份环糊精0.5～3份。2、根据权利要求l所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，其特征在于，所述的破壁灵芝孢子粉是指赤芝、紫芝、白芝或黑芝的破壁灵芝孢子粉；所述的环糊精选自(3-环糊精或羟丙基-p-环糊精或磺丁基-p-环糊精，或其中任意两者或三者的混合物。3、根据权利要求1或2所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，其特征在于，所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，是指用以下方法得到的组合物破壁灵芝孢子粉与一定比例的环糊精在少量水条件下研磨，经干燥制备得到的组合物。4、根据权利要求3所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物，其特征在于，所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的质量比为l:1.0-1.5。5、一种权利要求1所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下a)称取1质量份新鲜的破壁灵芝孢子粉和0.52.0质量份的环糊精混合均匀，加入固体总量13倍的纯净水，充分研磨13小时得糊状产物；b)置于干燥箱中以低于6(TC温度减压烘干，经粉碎过筛即得固体粉状包合物。6、根据权利要求5所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的組合物的制备方法，其特征在于，还增加有以下步骤c)粉状包合物干法制粒或加入辅料混合制粒；或直接装入胶嚢或压制片剂。7、根据权利要求5或6所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物的制备方法，其特征在于，所述的破壁灵芝孢子粉与环糊精的质量比为l:1.0-1.5。全文摘要破壁灵芝孢子粉与环糊精的组合物及其制备方法，该组合物的质量份组成为灵芝孢子粉1份；环糊精0.5～3份。优化方案中破壁灵芝孢子粉与环糊精的质量比为1∶1.0～1.5。其制备方法a)称取1质量份新鲜的破壁灵芝孢子粉和0.5～20质量份的β-环糊精混合均匀，加入固体总量1～3倍的纯净水，充分研磨1～3小时得糊状产物；b)置于干燥箱中以低于60℃温度减压烘干，经粉碎过筛即得固体粉状包合物。本发明的粉状包合物可干法制粒或加入辅料混合制粒；或直接装入胶囊或压制片剂。该组合物是稳定性强、溶解度高、流动性好、易于制剂的灵芝孢子粉固体物；或按照固体制剂一般操作制备成为多种性能的制剂产品。文档编号A61P17/00GK101524377SQ20091003070公开日2009年9月9日申请日期2009年4月10日优先权日2009年4月10日发明者勇任,玲吴,安翠翠,裴会娜申请人:南京师范大学