专利名称：：用于防治复发性口疮的中药复方制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及中药
技术领域：
，具体是涉及一种以中药为原料而制成的治疗复发性口疮的中药复方制剂及其制备方法。
背景技术：
：复发性口疮(简称R0U)，是指具有周期发作性特点的口腔粘膜局限性溃疡性损害，发病率高，一般人群的患病率不低于10%。虽然全身状况无明显影响，但经过一定间歇期常再复发，重者几天1次，乃至此起彼伏，而无间歇期，妨碍饮食及说话，患者异常痛苦。随着病程延长，溃疡面积、数目可增大、增多，愈合时间亦趋延长。本病致病原因复杂，尚未得出一致结论，国内外尚无理想的治疗药物和方法。目前的治疗现状是，用药广而杂，缺乏特效，尤其是控制口疮复发，尤为困难。治疗复发性口疮，根据治疗目的的不同可采用两种方法。一是采用局部治疗，立足于缓解疼痛和促进溃疡愈合，乃治标之法，不能控制复发；二是通过全身治疗(口服或注射药物)调节整体功能，逐渐延长复发周期，以至完全控制复发，此为治本之举，适用于比较顽固的复发性口疮患者。全身性治疗药物的疗效尚不够理想，用药后控制复发达半年以上者比例不高，如常用的免疫类药物一般在4050%左右。因此，如何控制口疮复发成为一个全球性的医学难题。长期临床实践证明，中医药具有解决这一难题的优势。促进溃疡愈合和控制复发，是治疗R0U的两大目标，中医专方专药针对本病的基本病理特征或某一主证而设，针对性强，可以制成固定剂型，便于长期服用，所以寻求有特效、高效、稳效的专方专药是ROU临床研究的发展趋势，也是发挥中医药治疗ROU优势的有效途径。因此，本研究对提高中医药防治复发性口疮的水平及加快中药现代化与产业化进程，有着极其重要的意义。
发明内容技术问题本发明提供一种用于防治复发性口疮的中药复方制剂及其制备方法和应用。技术方案一种用于防治复发性口疮的中药复方制剂，按质量份包括以下药材黄连1-3份、山栀8-10份、丹皮8-10份、麦冬8-10份、升麻4-6份、芦根12-15份、生蒲黄8-10份。用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，工艺步骤为称取防治复发性口疮制剂的各药味，将丹皮用水蒸气蒸馏法提取，得结晶物和抽滤液，抽滤液浓縮得水提液I，结晶物采用P-环糊精包合得P-环糊精包合物；其余药味混合后加水煎煮后，水提液减压薄膜浓縮至相对密度1.051.IO，用乙醇沉淀；醇沉上清液浓縮后与上述水提液I合并，减压薄膜浓縮至相对密度1.021.06;将上步所得浓縮液喷雾干燥成干粉；加上述P_环糊精包合物和辅料，混匀，干法制粒，分装，质检，贴签，即得颗粒剂。P_环糊精包合工艺为采用饱和水溶液法，以610倍结晶物质量的13_环糊精包合，306(TC恒温条件下连续搅拌13小时，搅拌转速为80120转/分钟，O5t:冷藏1236小时，所得结晶物真空干燥28小时，得白色疏松状包合物粉末，即13_环糊精包合物。用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于工艺步骤为称取防治复发性口疮制剂的各药味，将丹皮用水蒸气蒸馏法提取，得结晶物和抽滤液，抽滤液浓縮得水提液I，结晶物乙醇溶解得醇液II;其余药味混合后加水煎煮后，水提液减压薄膜浓縮至相对密度1.051.IO，用乙醇沉淀；醇沉上清液浓縮后与上述水提液1、醇液II合并，减压薄膜浓縮至相对密度1.021.06;浓縮液加入辅料，加水稀释至1000mL，分装，即得口服液、合剂或水剂。上述水提取工艺为水煎煮二次，第一次812倍药材质量水，煎煮13小时，第二次610倍药材质量水，煎煮13小时。上述乙醇沉淀中乙醇的体积浓度为60%80%，放置1224小时。辅料是淀粉或糊精。用于防治复发性口疮的中药复方制剂在治疗口腔粘膜病中的应用。用于防治复发性口疮的中药复方制剂在治疗口腔粘膜扁平苔藓(0LP)、慢性舌炎、舌灼痛综合征、白塞氏病口腔溃疡、慢性牙龈炎中的应用。有益效果根据清胃泻火养阴法，研制防治复发性口疮口服液。临床治疗复发性、顽固性口疮83例，并与用口炎清颗粒治疗的32例作对照观察。结果，近期疗效方面，药后4天溃疡愈合率治疗组达58.2%，明显优于对照组的30%，P<0.01。口疮愈合时间明显縮短，治疗组药后溃疡愈合时间4.24±2.36天，明显短于对照组的5.47±1.81天，P<0.01。远期疗效方面，治疗组愈显率(治疗后半年至l年不复发)达60.2%，总有效率达91.6%，明显优于对照组的34.4%和81.3%，P<0.01。治疗组即使有50例仍有复发，但间歇期延长到169±123.3天，明显优于对照组的114.7±96.5天，P<0.05。复发病例的局部症状改善程度明显优于对照组，如溃疡数目治疗后减少为1.7±0.9个，明显少于对照组的2.14±0.64个；溃疡直径治疗后縮小为2.1±1.3mm，明显小于对照组的2.7±0.8mm;疼痛积分减少为1.1±0.6分，明显低于对照组的1.6±0.5分；溃疡愈合天数减少至6.1±2.2天，明显短于对照组的7.3±1.6天，P均<0.01。在改善口中热臭、口干渴、大便干结等全身症状及病理性舌质方面，也优于对照组。防治复发性口疮口服液对心脾积热和阴虚火炎型口疮效果最为显著。两证型的愈显率分别达66.7%和64.5%。用药疗程以2个月为最佳，其愈显率达77.3%，总有效率达100%。临床免疫功能检查，发现防治复发性口疮口服液具有调节人体整体和口腔局部免疫功能的作用。能明显降低血清IgG、补体C3水平，调节T淋巴细胞亚群的平衡，提高CD4和CD4/CD8比值；能明显降低口腔唾液中IgG、IgM含量，升高补体Q含量，提示药物能抑制过亢的体液免疫反应，增强细胞免疫功能。研究表明该制剂具有较好的临床疗效，且药源丰富、价格低廉、服用方便、无明显毒副作用，在国内外有广阔的市场和良好的开发前景，推广应用后将会取得显著的社会效益和经济效益。该制剂的治疗特征是内外合治、标本兼顾。防治复发性口疮制剂水溶性好，患者可通过特殊的服药方法-发作期服药含漱后咽下，从而做到局部治疗和全身治疗的结合。通过内外合治，标本兼顾达到控制口疮复发，减少复发次数，延长复发周期，减轻发作程度的目的。该制剂的另一治疗特征是能够上清下导，予邪出路。防治复发性口疮制剂能显著地改善口中热臭、心烦发热、大便干结、小便黄赤等症状，既可使内郁之火从上而清、从外而发，又能使之通过两便下导。该制剂还具有异病同治的特征，适合于多种口腔粘膜病，如复发性口腔溃疡、口腔粘膜扁平苔藓(OLP)、慢性舌炎、舌灼痛综合征、白塞氏病口腔溃疡、慢性牙龈炎等多种口腔粘膜病。该制剂在缓解期坚持服药，可以巩固疗效，防止复发。图1两组近期疗效(溃疡愈合时间)对比图。图2两组远期疗效(溃疡愈合时间)对比图。图3治疗组治疗前后口疮局部症状比较。图4两组治疗后口疮局部症状比较。具体实施例方式实施例1:防治复发性口疮口服液的制备方法丹皮2Kg，加20L水，浸泡30min，水蒸气蒸馏提取蒸馏液8.0小时，所得蒸馏液低温静置24小时后，减压抽滤得结晶物0.55Kg和抽滤液，抽滤液低温减压(-0.085Mpa，708(TC)浓縮后得水提液I;所得结晶物置干燥器干燥，称重，按1:6(结晶量无水乙醇)加入无水乙醇分散结晶，得无水乙醇分散溶液，采用饱和水溶液法以io倍量e-环糊精包合，45t:恒温条件下连续搅拌1.5小时，搅拌转速为100转/分钟，O5t:冰箱冷藏24小时，析晶，抽滤，少量纯化水和乙酸乙酯洗涤沉淀至滴液澄清，所得结晶物真空干燥4小时，得白色疏松状包合物粉末，即P-环糊精包合物5.85Kg，备用；黄连等其余六味10Kg，加水煎煮二次，第一次100L水，煎煮2.0小时，第二次80L水，煎煮1.5小时，煎液滤过，滤液合并，减压浓縮至相对密度为1.051.IO(室温)，放冷至室温，缓缓加入乙醇使含醇量体积浓度达到80%，充分搅拌，静置12小时，滤过，滤液减压(-0.085Mpa，7080°C)回收乙醇至无醇味，得清膏II;合并上述水提液I和清膏II，加水稀释至相对密度1.021.06(室温)，喷雾干燥，得干粉，加入上述P_环糊精包合物、适量糊精480克，混匀，干法制粒(滚压法，20-60目)，整粒，分装(每袋重8.0g)，即得。实施例2:防治复发性口疮药效试验结果—、防治复发性口疮对石碳酸所致金黄地鼠口腔溃疡病理形态学及免疫器官指数的影响取金黄地鼠120只，随机分为6组，每组20只(空白对照组为16只)。除空白对照组外，各组动物于攻毒前36小时、12小时给予相应治疗药物。攻毒时，以乙醚麻醉金黄地鼠，用两把止血钳轻轻拉出右侧颊囊，固定，用一个长6cm、内径0.8cm的玻璃管，内置一小棉球，使小棉球的底部与玻璃管下口取平，继而在管内滴入90%的石碳酸溶液至刚浸透小棉球为止，然后将内有石碳酸棉球的玻璃管下端平置于5金黄地鼠右侧口角内2mm处的颊粘膜上，烧灼45秒钟。攻毒后继续按分组给予相应治疗药物或生理盐水。(1)模型组给予生理盐水5ml/只；(2)防治复发性口疮高剂量组给予防治复发性口疮口服液10.8g生药/kg体重(相当于人临床用药剂量的10倍)；(3)防治复发性口疮中剂量组给予防治复发性口疮口服液5.4g生药/kg体重(相当于人临床用药剂量的5倍)；(4)防治复发性口疮小剂量组给予防治复发性口疮口服液2.7g生药/kg体重(相当于人临床用药剂量的2.5倍)；(5)阳性药物对照组给予口炎清颗粒3.5g/kg体重(相当于人临床用药剂量的5倍)；(6)空白对照组给予生理盐水5ml/只。各组动物均灌胃组药，给药体积为5ml/只，l次/日，连续7日。观察小鼠病理形态学及免疫器官指数，结果见表1-1、1-2.表1-1攻毒用药后各组不同阶段口腔溃疡面积(X±S)比较<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与模型组相比较，**P<0.05、*P<0.01。表1-2对金黄地鼠免疫器官指数的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与模型组组相比，*P<0.05、**P<0.01。肉眼观察结果表明，攻毒后第2日，4个用药组动物溃疡面积与模型组相比，无显著性差异。攻毒第4日起，模型组病灶逐渐扩大、加深，炎症反应加重，而治疗组病变为轻，其溃疡面积未见扩大，而有逐渐縮小之趋势，尤其以防治复发性口疮高、中剂量组为明显。表明防治复发性口疮口服液通过抗炎、抗渗出，减轻其变性、坏死的病理过程，从而显著縮小由石炭酸所致的金黄地鼠口腔溃疡面积，加速其修复愈合。防治复发性口疮口服液三个剂量组及口炎清组均可使模型动物胸腺和脾脏等免疫器官的指数增加，提示药物对机体具有免疫调节作用。二、防治复发性口疮对石碳酸所致金黄地鼠口腔溃疡组织中炎症介质的影响动物分组及攻毒、给药同实验一。处死动物，迅速分离金黄地鼠右侧颊囊病损处粘膜，取病变组织约O.3g，滤纸吸干水分后，即刻液氮冷冻固定。测定PGE2、TXB2及组织胺。结果见表2-l、2-2。表2-1对病变粘膜组织TXB2、PG2E含量(X±S)的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与空白对照组相比，##P<0.01;与模型组相比，**P<0.01、*P<0.05。本项研究结果表明，动物造模后，口腔粘膜病损组织中PGE2、TXB2含量明显高于正常值，提示动物造模后，炎症介质大量产生。防治复发性口疮口服液给药组口腔粘膜组织PGE2、TXB2含量明显低于模型组，表明其通过抑制PEG2、TXB2炎症介质释放而减轻炎症反应，从而减轻粘膜组织的变性坏死过程。表2-2对病变粘膜组织中组织胺含量(X±S)的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注与空白对照组相比，#P<0.01;与模型组相比较，*P<0.05。本项研究结果模型组动物病变组织中组织胺含量明显升高，与形态学变化如重度水肿、血管扩张、充血等早期炎症反应相吻合。防治复发性口疮口服液治疗组组织胺变化不大，结合其形态学变化，可以认为防治复发性口疮口服液通过清除致炎因子而间接抑制了组织胺的释放，从而减轻粘膜组织的变性坏死过程。三、防治复发性口疮对石碳酸所致金黄地鼠口腔溃疡模型的抗氧化作用研究动物分组及攻毒、给药同实验一。最后一次给药后1小时，金黄地鼠眼眶取血lml，3000转/分离心10分钟，取血清0.25ml待测。S0D、MDA含量测定方法按试剂盒的操作要求进行。结果见表3-1.表3-1对血清S0D、MDA含量(X±S)的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>组别动物数SOD(NU/ml)MDA(Nmol/ml)防治复发性口疮中剂量16150.24±14.58**10.17±3.78*防治复发性口疮小剂量15129.36±12.7313.61±2.42口炎清组15146.82±13.6310.92±2.75*空白对照组16152.43±14.734.20±1.04注与空白对照组相比，##P<0.01;与模型组相比，**P<0.01、*P<0.05。本研究结果表明金黄地鼠经石碳酸造成口腔粘膜损害后，模型组动物血清超氧化物歧化酶活力明显下降，丙二醛含量明显升高，与空白对照组比较，有显著性差异。4个给药组血清SOD活力未见下降、MDA含量虽有升高，但明显低于模型组，其中防治复发性口疮口服液高、中剂量组与模型组相比，有显著性差异。表明防治复发性口疮口服液对石碳酸所致的金黄地鼠口腔粘膜动物模型也有一定的抗氧化和清除氧化代谢产物的作用。四、防治复发性口疮对小鼠免疫功能的影响1、防治复发性口疮口服液对小腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响取小鼠80只，体重1822g，雌雄各半，随机分成5组。各组按表2剂量、分别按20ml/kg灌胃给药，每日一次，连续15日。最后一次给药后1小时，每只小鼠腹腔注射10%蛋白胨0.2ml，32小时后腹腔注射2%新鲜鸡红细胞0.2ml，30分钟后，脱颈椎处死小鼠，打开腹腔，洗出腹腔液，置试管中，37t:水浴中温存15min，隔5min摇动一次，离心，弃上清液。取红细胞悬液涂片，自然干燥后，用甲醛固定10min，再用姬姆萨染色7min，油镜下计数200个巨噬细胞。以巨噬细胞吞噬鸡红细胞的吞噬百分数和吞噬指数为指标来表示药物对小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响。结果见表4-l。表4-1对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(X±S)组别剂量(g/kg)吞噬百分率(％)吞噬指数空白组34.42±2.090.53±0.04防治复发性口疮高剂量5654.29±5.99**1.10±0.10**防治复发性口疮中剂量2850.13±6.40**0.96±0.11**9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与空白组相比，*P<0.05、**P<0.01。实验结果表明防治复发性口疮口服液三个剂量组均能明显提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬百分数和吞噬指数，与空白组相比，有显著性差异(P<0.05，P〈0.01)，提示防治复发性口疮口服液能增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力。2、防治复发性口疮口服液对小鼠空斑形成细胞(PFC)数的影响取小鼠80只，体重1822g，雌雄各半，随机分成5组。各组按表9剂量分别按20ml/kg灌胃给药，每日一次，连续10日。于给药第6日，每鼠腹腔注射绵羊红细胞0.2ml，4天后放血处死，用PBS制成5X106脾细胞悬液。取0.5ml此悬液，加入0.2%绵羊红细胞和1:10豚鼠血清各0.5ml，混匀。另设不加补体的空白对照组，置37t:水浴中温育1小时，3000转/分离心5min。取上清液在波长413nm处测定其上清液中红细胞裂解释放的血红蛋白(以0D值表示)，结果见表4-2。表4-2防治复发性口疮口服液对小鼠空斑形成细胞的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与空白组相比，*P<0.05、**P<0.01。实验结果表明防治复发性口疮口服液三个剂量组均能使小鼠PFC数增加。3、防治复发性口疮对小鼠淋巴细胞转化率的影响取小鼠80只，体重1822g，雌雄各半，随机分成5组。各组按表10剂量分别按20ml/kg灌胃给药，每天一次，连续15天。最后一次给药后1小时，小鼠眼球采血，用肝素抗凝。取0.lml加入1.8ml灭菌的RPM11640(含20%小牛血清30.Og/LL-谷氨酰胺1.Oml)，再加入PHA0.lml，置37t:水浴中温育三天，每天摇动一次，取出后吸出大部分血清，加入8.5g/LNH4CL4ml，混匀后置37"水浴中10min，2500转/分离心10min，弃上清液。沉淀物轻轻摇匀后滴加于玻片上，使其均匀铺开，自然干燥后用Giemsa染色，油镜下观察200个淋巴细胞，计算其母细胞转化率。转化的淋巴细胞*巴細胞转化率=^-(转化+未转化)淋巴细胞结果见表4-3。表4-3防治复发性口疮口服液对小鼠淋巴细胞转化率的影响(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注与空白组相比，*P<0.05、**P<0.01。实验结果表明防治复发性口疮口服液高剂量能提高小鼠淋巴细胞转化率，与空白组比较，有显著性差异。(三)实施例三防治复发性口疮口服液的急性毒性试验——最大给药量测定(MTD)取昆明种小鼠40只，体重1822g，雌雄各半。随机均分为2组，每组20只。即(1)口疫口服液组；(2)空白对照组。实验前禁食不禁水12小时后，用防治复发性口疮口服液一次给小鼠灌胃给药40ml/kg;空白对照组给等量生理盐水。连续观察2周，记录受试小鼠行为、活动、摄食量、体重、粪便、死亡等情况，未死亡小鼠于2周后处死进行尸检。按256g/kg[6.4g(生药)/mlX40ml/kg]剂量一次灌胃给药的20只小鼠，当天以及给药后2周内，见小鼠毛色光滑、活动、摄食正常，与空白对照组比较无明显差异；给药当天，给药组小鼠粪便质较稀，色黄，但于第2日开始转向正常。给药小鼠两周内无死亡及其它异常现象发生。2组小鼠同时处死后进行尸检，各主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)经肉眼观察未见异常改变，与空白组比较无明显差异。防治复发性口疮口服液一次经口给药的最大耐受量试验结果表明20只小鼠给药后均无明显的毒性反应，2周内亦无死亡。因此，防治复发性口疮口服液一次经口给药的小鼠最大耐量为256g生药/kg体重，相当于临床成人用量的236倍(按成人每日用量65g/kg计算)。(四)实施例四临床试验采用随机数字表法将患者分为两组，治疗组(83例，服用防治复发性口疮口服液)、对照组(32例，服用口炎清颗粒)，以l个月为l疗程，共治疗2个疗程。观察两组患者主要症状与体征、口疮复发情况、口疮发作规律，检测体液免疫功能、T淋巴细胞亚群、唾液免疫球蛋白及补体。1治疗方法治疗组口服防治复发性口疮口服液(由黄连、生山栀、生蒲黄、芦根、升麻麦冬、牡丹皮、组成)每剂制成30ml，分装3支，每支10ml，lml含生药2.17g。心脾积热、阴虚火炎证患者每次l支(lOml)，l日2次，口服。发作期口疮局部症状较重者，加大剂量为l日3040ml，分次口服，并在口腔内含片刻后咽下，溃疡局部有明显剌激痛者用温开水适当稀释后含咽。对某些非属典型的心脾积热证、阴虚火炎证，或有兼夹证候者，在使用防治复发性口疮口服液的同时，进行必要的辨证治疗，加用中药汤齐U，每日l剂，l日2次。一般使用714日。常用加减法舌质、口唇、颊粘膜鲜红，舌苔光少，口干不甚渴饮，加凉血清热药水牛角、紫草、赤芍、甘中黄、知母等；若服用防治复发性口疮口服液后出现脘腹不适、隐痛，腹中鸣响，大便稀溏，则先以炒党参、炮姜、焦白术、炒苡仁、怀山药等药物温中健脾，再用防治复发性口疮口服液治疗；若湿热壅盛，口中热臭，粘腻发甜，舌苔黄腻，加法半夏、黄芩、荷叶、藿香、佩兰、白残花等化湿清热药；女性患者伴有情志不舒，随情绪波动或月经周期而口疮发作者，加白蒺藜、制香附、夏枯草、龙胆草、绿萼梅等泄肝理气药。对照组服用口炎清颗粒(广州白云山制药厂生产)，l包20g。由天冬、麦冬、玄参、金银花、甘草等药物组成。每次l包(20g)，l日2次，温开水冲服。发作期口疮局部症状较重者，加大剂量为1日3次。若是发作期服药，则在口腔内含片刻后咽下。2诊断标准与病例收集标准2.l西医诊断标准2.1.1主要症状体征①口腔粘膜有散在溃疡，直径在110mm之间，表面有灰白色或灰黄色假膜，边界清楚，周围充血。②有灼痛，进食或语言时加重。③有复发性。④有周期性，一月或数月不等。⑤全身症状伴低热。以上有①③项者即可诊断。2.1.2临床分型①轻型口疮溃疡数目少，一至数个，直径25mm，一般无全身症状。②腺周口疮单个溃疡，直径1020mm，呈弹坑状，边缘隆起，基底不平呈小结节状，愈合缓慢，可达数月之久。可伴发热或浅表淋巴结肿大等全身症状。③疱疹样口疮溃疡数目小而多，达10个以上，直径小，仅12mm，可有头痛发烧等全身症状。2.2中医诊断标准2.2.1主要临床表现口腔粘膜溃疡、疼痛。实证者起病急，病程短。虚证者，发病缓，病程长，而且反复发作不休。1211/21页2.2.2次要临床表现低热不适，胃纳不香，夜寐不安。凡具有口腔粘膜溃疡，反复发作不休者，即可诊断。2.2.3中医辨证标准心脾积热证口疮数目较多，周围充血明显，如黄豆大小，淡黄色，表面有少许分泌物，有灼痛感，说话或进食时加重。口渴、口臭、心烦，或有低热，大便秘结，溲赤，舌红，苔薄黄或黄腻，脉数。阴虚火炎证口疮数目不多，周围粘膜轻度充血，如绿豆大小，淡白色，表面无分泌物，微痛感，饮食时较明显，大便偏干，小便正常，舌偏红，苔薄少，脉细数。2.3试验病例标准2.3.l纳入病例标准符合中、西医复发性口疮病名诊断标准，中医辨证属心脾积热、阴虚火炎证为主，病史在1年以上，发作频繁，特别是近半年来每月发作1次以上，甚至不间断者，纳入试验病例。2.3.2排除病例标准(包括不适应症或剔除标准)(1)近3个月来使用过糖皮质激素或免疫增强剂、免疫调节类药物。(2)感染性疾病所致的口腔粘膜病、创伤性溃疡、药物性口炎、扁平苔癣、口腔白斑、白塞氏病口腔溃疡、系统性红斑狼疮口腔病变。(3)合并有肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。(4)符合纳入标准，但未按规定用药，疗程在l个月以下，无法判断疗效，或因资料不全等原因影响疗效判断者。3疗效评定标准3.l近期疗效临床治愈用药后4天溃疡及疼痛充血水肿消除、自觉症状消失。3.2远期疗效3.2.1临床治愈治疗后口腔溃疡1年内基本未复发。3.2.2显效治疗后口腔溃疡半年内未复发。半年后即使有复发，次数、程度也明显减轻(减轻2/3以上)。3.2.3好转①治疗后3月内未复发；②治疗后半年内口疮复发次数、程度减轻1/2以上，或间隔期延长一倍以上；③复发次数未减少，但发作时间较前縮短1/2。3.2.4无效口疮复发次数、程度基本无变化。4治疗结果4.l两组疗效比较4.1.l近期疗效用药后近期(当前口疮复发周期内)有详细病案记录者，治疗组79例，对照组30例。治疗组79例中有46例在用药后4天内溃疡愈合，愈合率达58.2%，明显高于对照组的9例(30.0%)，经卡方检验，x2=6.93，两组之间有非常显著性差异。治疗组溃疡愈合时间由治疗前的12.42±6.38天縮短至8.72±4.91天，治疗前后比较，P<0.01;对照组由1311.72±4.03天縮短至9.62±3.08天，治疗前后比较，P<0.05。治疗组用药后溃疡愈合时间为4.24±2.36天，明显短于对照组的5.47±1.81天，两组比较，P<0.01。见表5_1、图1。表5-1两组近期疗效比较組别例数艇4充絲觸歡(％)溃疡愈合时间(天)药后漬疡愈合时间(天)治疗前治疗后治疗组7946(58,2%),12,42±6,388.72.:—4"广4,24±2,36##对照组309(30.0%)11.72±4.03().62+3.08*5,47±1.81注(1)与对照组比，ftftP<0.05;与同组治疗前比/P<0.05、**P<0.01;(2)首次用药治疗后第一个复发周期内，部分病例的口疮愈合天数不详，故病例数比治疗前为少。4.1.2远期疗效(1)总疗效(口疮复发控制率)治疗组痊愈率为27.7%、显效率为32.5%、好转率为31.3%、痊愈显效率(愈显率)为60.2%，总有效率为91.6%，明显优于对照组的9.4%、25%、46.9%、34.4%、81.3%。两组疗效之间经Ridit检验，u=2.64，P<0.01;两组之间的痊愈率和愈显率比较，有显著性差异，见表5-2、图2。表5-2两组总疗效比较组别例数痊愈显效好转无效痊愈显效率总有效率例数(％)例数(％)例数(％)例数(％)治疗组83(27,7)27(32,5)26(31,3)7(8.4)60f对照组32(9.4%)15(46.9%)6(汰7%)34,481.3注与对照组比较，#P<0.05，抑P<0.01。(2)口疮局部症状改善情况两组治疗后除部分病例(治疗组23例、对照组3例)的口疮复发获得控制外，其余尚有复发的病例(治疗组60例、对照组29例)，其溃疡数目、直径、疼痛、充血程度等局部症状明显减轻，与治疗前比较，P<0.01。治疗组局部症状改善的程度又优于对照组，P<0.05、P<0.01。治疗组溃疡愈合时间，由治疗前的12.42±6.38天縮短至治疗后的6.1±2.2天，对照组由11.72±4.03天縮短至7.3±1.6天，两组治疗前后比较，P值均〈0.01;治疗后治疗组的溃疡愈合时间又明显短于对照组，P<0.01。见表5-3、图3、图4。溃疡周围水肿程度相应改善，由于不易把握好定量指标，故未作积分统计。表5-3两组治疗前后口疮局部症状比较14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注①与同组治疗前比较，**P<0.01;与对照组治疗后比较，#P<0.05、##P<0.01。②疼痛程度计分法静息状态感觉疼痛记3分，语言状态感觉疼痛记2分，进食状态感觉疼痛记1分，疼痛不明显或无疼痛记0分。③充血程度计分法溃疡周围红晕广泛、色质较深计2分，溃疡周围红晕范围较小、色质不深计1分，溃疡周围无红晕计0分。(3)口疮复发间歇期延长情况治疗前两组口疮复发的间歇时间分别为16.0±14.7天、18.7±12.3天，P>0.05。治疗后两组口疮复发间歇时间均明显延长，与治疗前比较，P值均〈0.01。治疗组口疮复发间歇期延长至近5个月，对照组延长至近3个月，两组比较，有显著性差异。见表5-4。表5-4两组治疗前后口疮发作间歇时间(天)比较<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注与同组治疗前比较，**P<0.01;与对照组比较，#P<0.05。4.2疗效与疗程的关系结果见表5-5。治疗组83例中，疗程不足2个月者33例，占39.8%;达2个月者22例，占26.5%;大于2个月者28例，占33.7%。不同疗程之间的疗效，经卡方检验，P>0.05，无显著性差异。但不同疗程的愈显率之间有显著性差异，其中以"2个月疗程"为最佳，其愈显率达77.3%，明显优于">2个月疗程"的42.9%，P<0.05;也优于"<2个月疗程"的63.6%，但无显著性差异。对照组也以"2个月疗程"的疗效为最好，其总有效率达100%，但不同疗程的疗效之间无显著性差异。对照组"<2个月疗程"的愈显率为31.3%，明显低于治疗组的63.6%，两者比较，P<0.05，有显著性差异。表5-5两组疗效与疗程的关系<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注:与治疗组">2个月"比较JP<0.05;与对照组"<2个月"比较，ftP<0.05。4.3疗效与证候的关系防治复发性口疮口服液以治疗复发性口疮心脾积热证、阴虚火炎证的疗效为最佳，两证型的愈显率分别达66.7%和64.5%，总有效率分别达95.2%和93.5%，优于"其它"类证型的30%和70%。其中治疗心脾积热证的愈显率、总有效率及治疗阴虚火炎证的总有效率明显高于"其它类"证，P值均〈0.05。见表5-6。对照组以治疗阴虚火炎证的疗效为最佳，其愈显率达53.8%、总有效率达92.3%，其53.8%的愈显率与治疗心脾积热证18.8X的愈显率比较，P<0.05。见表5-6。表5-6两组不同证型之间的疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注与"其它"类比较，*P<0.05;与同组心脾积热证比较，#P<0.05。4.4两组治疗前后全身症状改善情况防治复发性口疮口服液治疗后主要全身症状明显改善，其中口中热臭、口干口渴、心烦发热、大便干结、小便黄赤等5个主症的阳性率与治疗前比较，有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。对治疗前后口中热臭、口干口渴、口苦、心烦发热等阳性主症的严重程度进行定量计算(症状明显计2分、症状一般计1分)，结果治疗后各主症明显减轻，积分减少，与治疗前比较，P值均〈0.01。见表5-7。对照组治疗后主要全身症状也有明显改善，其中口中热臭、口干渴、烦热三个主症的阳性率与治疗前比较，有显著性差异，P<0.05。治疗前后口干渴的积分值比较，P<0.05，治疗后其它全身症状的积分值均有不同程度的下降，但与治疗前比较无显著性差异。见表5-7。表5-7两组治疗前后主要全身症状改善情况<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>4.6治疗组用药前、后体液免疫功能的变化治疗组用药前选择了病程在5年以上，复发频繁，每月发作2次以上，且口疮局部症状较重的患者，测定其血清免疫球蛋白和补体，计20例。其中IgG高于正常范围者(615g/L)9例，平均值15.2士4.18g/L;用药后测定了14例，仍高于正常范围者减少至2例，平均值降至12.7±2.22g/L，与用药前比较，P<0.05，有显著性差异。用药前C3有11例高于正常范围(0.61.2g/L)，平均值为1.42±0.57g/L;用药后仍高于正常范围者减少至4例，平均值降至1.04±0.32g/L，与用药前比较，P<0.05，有显著性差异。见表5_9。用药前IgM、IgA、Q各有4例、5例、5例高于正常范围(0.62g/L、0.73.4g/L、0.30.7g/L)，但其平均值均在正常范围内。用药后分别有1例、1例、2例仍未恢复正常，其平均值虽有下降，但与用药前比较，经统计处理均无显著性差异。表5-9治疗组用药前后Ig和C3、Q(士S，g/L)的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注,与治疗前比较，P<0.05。4.7治疗组治疗前后细胞免疫功能(T细胞亚群)的变化治疗组治疗前CD4值为38.3±4.8%(正常值为3553%)，治疗后增高至42.9±4.6%，P<0.05。CD3治疗后略有增高、CD8治疗后略有降低，但经统计学处理无显著性差异。CD4/CD8比值治疗前为1.19±0.34，低于正常值(1.31.9)，治疗后升高至1.49±0.27，与治疗前有显著性差异，P<0.05。见表5-10。表5-10治疗前后两组T细胞亚群(％，±S)的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注与治疗前比较广P<0.05。4.8治疗组用药前后唾液免疫球蛋白及补体含量的变化治疗组选择了病程在5年以上，复发频繁，每月发作2次以上，且口疮局部症状较重的患者，测定其唾液免疫球蛋白和补体。用药前测定了19例，用药后测定了18例，并选择11例正常人作对照。治疗前IgG、IgM含量与正常人对照组比较，显著增高(P<0.05、P<0.01)，治疗后均有下降，其中IgG降幅较大，与治疗前比较，P<0.05。见表5-11。治疗前补体Q与正常人对照组比较明显为低(P〈0.01)，治疗后略有增高。见表5-11。表5_11治疗组用药前后唾液Ig、C(士s、mg/L)变化<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例4用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，工艺步骤为称取黄连1-3份、山栀8-10份、丹皮8-10份、麦冬8-10份、升麻4-6份、芦根12-15份、生蒲黄8-10份，将丹皮用水蒸气蒸馏法提取，得结晶物和抽滤液，抽滤液浓縮得水提液I，结晶物采用P_环糊精包合得P-环糊精包合物；其余药味混合后加水煎煮后，水提液减压薄膜浓縮至相对密度1.051.IO，用乙醇沉淀；醇沉上清液浓縮后与上述水提液I合并，减压薄膜浓縮至相对密度1.021.06;将上步所得浓縮液喷雾干燥成干粉；加上述13_环糊精包合物和辅料，混匀，干法制粒，分装，质检，贴签，即得颗粒剂。P-环糊精包合工艺为采用饱和水溶液法，以610倍结晶物质量的13-环糊精包合，306(TC恒温条件下连续搅拌13小时，搅拌转速为80120转/分钟，O5t:冷藏1236小时，所得结晶物真空干燥28小时，得白色疏松状包合物粉末，S卩e-环糊精包合物。水煎煮二次，第一次812倍药材质量水，煎煮13小时，第二次610倍药材质量水，煎煮13小时。乙醇沉淀中乙醇的体积浓度为60%80%，放置1224小时。辅料是淀粉或糊精。实施例5用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，工艺步骤为称取黄连1-3份、山栀8-10份、丹皮8-10份、麦冬8-10份、升麻4-6份、芦根12-15份、生蒲黄8-10份，将丹皮用水蒸气蒸馏法提取，得结晶物和抽滤液，抽滤液浓縮得水提液I，结晶物乙醇溶解得醇液II;其余药味混合后加水煎煮后，水提液减压薄膜浓縮至相对密度1.051.IO，用乙醇沉淀；醇沉上清液浓縮后与上述水提液1、醇液II合并，减压薄膜浓縮至相对密度1.021.06;浓縮液加入辅料，加水稀释至1000mL，分装，即得口服液、合剂或水剂。水煎煮二次，第一次812倍药材质量水，煎煮13小时，第二次610倍药材质量水，煎煮13小时。乙醇沉淀中乙醇的体积浓度为60%80%，放置1224小时。辅料是淀粉或糊精。权利要求一种用于防治复发性口疮的中药复方制剂，其特征在于按质量份包括以下药材黄连1-3份、山栀8-10份、丹皮8-10份、麦冬8-10份、升麻4-6份、芦根12-15份、生蒲黄8-10份。2.根据权利要求1所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于工艺步骤为a.称取防治复发性口疮制剂的各药味，将丹皮用水蒸气蒸馏法提取，得结晶物和抽滤液，抽滤液浓縮得水提液I，结晶物采用P_环糊精包合得P_环糊精包合物；其余药味混合后加水煎煮后，水提液减压薄膜浓縮至相对密度1.051.IO，用乙醇沉淀；b.醇沉上清液浓縮后与上述水提液I合并，减压薄膜浓縮至相对密度1.021.06;c.将步骤b所得浓縮液喷雾干燥成干粉；d.加上述e-环糊精包合物和辅料，混匀，干法制粒，分装，质检，贴签，即得颗粒剂。3.根据权利要求2所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于P_环糊精包合工艺为采用饱和水溶液法，以610倍结晶物质量的13-环糊精包合，306(TC恒温条件下连续搅拌13小时，搅拌转速为80120转/分钟，O5t:冷藏1236小时，所得结晶物真空干燥28小时，得白色疏松状包合物粉末，即13-环糊精包合物。4.根据权利要求1所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于工艺步骤为a.称取防治复发性口疮制剂的各药味，将丹皮用水蒸气蒸馏法提取，得结晶物和抽滤液，抽滤液浓縮得水提液I，结晶物乙醇溶解得醇液II;其余药味混合后加水煎煮后，水提液减压薄膜浓縮至相对密度1.051.IO，用乙醇沉淀；b.醇沉上清液浓縮后与上述水提液1、醇液II合并，减压薄膜浓縮至相对密度1.021.06;c.浓縮液加入辅料，加水稀释至1000mL，分装，即得口服液、合剂或水剂。5.根据权利要求2或5所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于水提取工艺为水煎煮二次，第一次812倍药材质量水，煎煮13小时，第二次610倍药材质量水，煎煮13小时。6.根据权利要求2或5所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于乙醇沉淀中乙醇的体积浓度为60%80%，放置1224小时。7.根据权利要求2或4所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂的制备方法，其特征在于辅料是淀粉或糊精。8.权利要求1所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂在治疗口腔粘膜病中的应用。9.权利要求l所述用于防治复发性口疮的中药复方制剂在治疗口腔粘膜扁平苔藓(OLP)、慢性舌炎、舌灼痛综合征、白塞氏病口腔溃疡、慢性牙龈炎中的应用。全文摘要本发明涉及中药
技术领域：
，具体是涉及一种以中药为原料而制成的治疗复发性口疮的中药复方制剂及其制备方法。所述制剂按质量份包括以下药材黄连1-3份、山栀8-10份、丹皮8-10份、麦冬8-10份、升麻4-6份、芦根12-15份、生蒲黄8-10份。改制剂可用于防治复发性口疮的中药复方制剂在治疗口腔粘膜病。也可用于防治复发性口疮的中药复方制剂在治疗口腔粘膜扁平苔藓(OLP)、慢性舌炎、舌灼痛综合征、白塞氏病口腔溃疡、慢性牙龈炎中。文档编号A61P1/00GK101693086SQ20091003604公开日2010年4月14日申请日期2009年10月16日优先权日2009年10月16日发明者卞慧敏,朱华旭,李璘,袁园,过伟峰申请人:南京中医药大学;