专利名称：一种难溶性药物固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明属固体分散体及其制备领域，特别是涉及一种难溶性药物固体分散体及其制备 方法。
背景技术：
由于高通量筛选和组合化学的应用以及生物工程技术的快速发展，越来越多的活性物 质可以用于疾病的治疗与防护中，但其中约有40%以上存在溶解度问题。那些体外实验具 有高度药理活性的药物，也往往由于溶解度问题而不能充分发挥其在临床上的应用价值。 困扰难溶性药物制剂的难题包括①由于较差的溶解度，口服给药的吸收不完全，生物利 用度低；②即使应用增溶剂，药物也不能够以注射方式给药达到良好的疗效；③对于那 些水溶性较差而具有一定脂溶性的药物，可以使用混合溶剂或者微包裹技术。但是又带来 载药量低、包封率低、需要使用大量载体材料等问题，致使不能得到期望的治疗效果，或 者增加药物报批工作难度。④对于水溶性、脂溶性均较差的药物，尚缺乏解决问题的有效 方法。
因此药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术来改善药物的溶解性能，提高药物 的生物利用度并增进疗效、降低毒性。这些技术包括对药物进行微粉化、改性PEG化、糖 化，合成水溶性前体药物、通过环糊精包合、采用固体分散体等技术。制药生产实践中， 针对难溶性药物的措施多着眼于提高药物的溶解度和溶出速率，广为应用的手段是药物微 粉化，即用气流粉碎、胶体磨、球磨等手段将药物加工至微米级，粒子粒径一般小于25pm， 只有极少数药物粒子粒径小于lpm。在该尺度范围内，由于粒子表面积的增加，可以增加 药物的溶出速率，但药物的溶解度并未得到提高。
在上述各种方法中，固体分散体方法被认为是最有效果的方法之一。目前主要有两类 固体分散体制备方法，其一为熔融法，其二为有机溶剂挥发方法。对于许多难溶药物，这 两类方法制备的固体分散体已经取得较好的研究效果与应用价值。但是对于一类特殊难溶 解药物，应用这两种方法均难以制备出有效的固体分散体，这类药物熔点高， 一般在200 'C以上，除了难溶于水外，也难溶解于常规有机溶剂。
因此，到目前为止，还未见到针对该类药物固体分散体制备工艺与方法的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种难溶性药物固体分散体及其制备方法，本发明 的难容性药物固体分散体，利用难容性药物在水中的溶解性具有温度依赖性的特点，温度升高，增加了药物的溶解度、提高药物的溶解速率、改善药物的溶出性能；该制备方法操 作简单，成本低，对环境友好，适用于工业化生产。
本发明的一种难溶性药物固体分散体，其组分包括难溶性药物和水溶性聚合物，其 质量比为卜80: 20~99;
所述的难溶性药物为阿昔洛韦、豆腐果甙、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸或对乙酰基
氨基酚等；
所述的水溶性聚合物为聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素、尤特奇、透明质酸或聚 乳酸等；
所述的难溶性药物和水溶性聚合物的质量比为20~60: 40~80; 优选的难溶性药物和水溶性聚合物的质量比为40: 60。 本发明的一种难溶性药物固体分散体的制备方法，包括
(1) 将难溶性药物和水溶性聚合物按质量比1~80: 20 99共溶于水中，得到悬浮液， 然后升温至70 9(TC，形成不饱和共溶溶液，并恒温24h;
(2) 趁热将上述共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到真空冷冻干燥器中， 真空度500Pa，温度为-46'C，干燥20 24h后，即得难溶性药物固体分散体。
所述步骤(1)中的难溶性药物与水的质量比为1~2: 50;
所述步骤(1)中的难溶性药物为阿昔洛韦、豆腐果甙、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏 酸或对乙酰基氨基酚等；
所述步骤(1)中的水溶性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、尤特奇、 透明质酸或聚乳酸等；
所述步骤(1)中的的难溶性药物和水溶性聚合物的质量比为20 60: 40~80。 有益效果
本发明的难容性药物固体分散体，利用难容性药物在水中的溶解性具有温度依赖性的 特点，温度升高，增加了药物的溶解度、提高药物的溶解速率、改善药物的溶出性能；该 制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适用于工业化生产。
图1为阿昔洛韦饱和溶解度随温度与聚合物含量变化情况； 图2为工艺流程图3为所制备固体分散体中药物存在形式与热干燥方法偏光显微观察(其中，a-冷冻真空干燥膜，b-热干燥膜，C-常温干燥膜，d-阿昔洛韦从自身溶液的结晶)； 图4为固体分散体对药物阿昔洛韦溶出性能的改善作用。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术 人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限 定的范围。
实施例1
(1) 阿昔洛韦一聚乙烯吡咯烷酮升温共溶溶液制备
测定不同温度下(25， 40， 60, 80 。C)，阿昔洛韦在不同含量的聚乙烯吡咯垸酮水溶液中 (0%,50%， 10%, 15。/。，20。/。w/v)的饱和溶解度。样品在固定温度下振荡48小时，然后取样用 0.22/on滤膜进行过滤，用O.l NNaOH水溶液稀释400倍左右，于252 nm处测定紫外吸 光度，计算饱和溶解度，结果如图l所示；
根据图1结果，将25克阿昔洛韦与50克聚乙烯吡咯垸酮放入1000克水中，常温下形成 阿昔洛韦悬浮液，不断升高温度到85。C，使悬浮液变成阿昔洛韦与聚乙烯吡咯垸酮的不饱 和共溶溶液，将溶液在该温度下恒定24h。
(2) 阿昔洛韦固体分散体制备
按图2所示，将实施例l中的热共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到真空冷冻 干燥器中进行干燥(真空度500Pa，温度为零下46'C) ， 24小时后取出膜状固体分散体。 固体分散体中阿昔洛韦存在状态分析
将实施例1中的热共溶溶液滴于载玻片中，同上述过程一样，制备样品用偏光显微镜 进行观察，结果如图3a所示。
将l滴将实施例l中的热共溶溶液滴于2片载玻片上，l片自然干燥，另一片在85'C 下烘干，并另去85'C没有PVP的饱和阿昔洛韦水溶液滴于载玻片上，将上述制备样品用 偏光显微镜进行观察，结果如图3b、 c和d所示。
对比几种观察结果可知，PVP能够组织药物晶体的产生与成长，有利于促进药物的溶 解；在常温下干燥热共溶溶液，由于干燥时间长，晶体成长较大；在高温下烘干则容易导 致相分离，膜表面不光滑，只有在迅速冷冻然后干燥的条件下，既能有效高度抑制药物晶 体的产生与增长，又能使形成的膜均匀光滑。固体分散体中阿昔洛韦的体外溶出特征分析
采用体外溶出实验对比研究固体分散体中阿昔洛韦与阿昔洛韦原料药的体外熔出性 能。溶出条件为按中国药典2005版附录XD释放度测定第二法浆法进行体外溶出试验。 转速100rpm，温度37土0.rC，溶出介质为900mL生理盐水。自样品与介质接触时开始记 时，分别于预定时间取样5mL， 0.22 pm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同 体积等温新鲜介质。对样品进行紫外测定，计算溶出介质中阿昔洛韦的含量，计算药物累 积溶出百分比，重复6次。结果如图4所示，所制备的膜分散体在20分钟内能够完全释 放药物，而原料药在90分钟时，仅释放54.7%,提高药物溶出速率近IO倍。
实施例2
阿魏酸一聚乙烯吡咯烷酮固体分散体制备
将20克阿魏酸与50克聚乙烯吡咯烷酮放入1000克水中，常温下形成阿魏酸悬浮液，不 断升高温度到7(TC ，使悬浮液变成阿魏酸与聚乙烯吡咯烷酮的不饱和共溶溶液，将溶液 在该温度下恒定？ ？时间。然后将热共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到真空冷 冻干燥器中进行干燥(真空度500Pa，温度为零下46"， 24小时后取出即得阿魏酸-聚乙烯 吡咯烷酮固体分散体。
实施例3
对乙酰基氨基酚一尤特奇固体分散体制备
将40克对乙酰基氨基酚与50克尤特奇放入1000克水中，常温下形成乙酰基氨基酚 悬浮液，不断升高温度到70°C ,使悬浮液变成对乙酰基氨基酚与尤特奇的不饱和共溶溶 液，将溶液在该温度下恒定24h;然后将热共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到 真空冷冻干燥器中进行干燥(真空度500Pa，温度为零下46'C) ， 24小时后取出即得对乙 酰基氨基酚-尤特奇固体分散体。
实施例4
豆腐果甙一羟丙基甲基纤维素固体分散体制备
将20克豆腐果甙与40克羟丙基甲基纤维素放入1000克水中，常温下形成豆腐果甙 悬浮液，不断升高温度到70°C ，使悬浮液变成豆腐果甙与羟丙基甲基纤维素的不饱和共 溶溶液，将溶液在该温度下恒定24h;然后将热共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转 移到真空冷冻干燥器中进行干燥(真空度500Pa，温度为零下46'C) ， 24小时后取出即得豆腐果武一羟丙基甲基纤维素固体分散体。
实施例5
齐墩果酸一透明质酸固体分散体制备
将5克齐墩果酸与20克透明质酸放入1000克水中，常温下形成齐墩果酸悬浮液，不 断升高温度到70°C ，使悬浮液变成豆腐果甙与透明质酸的不饱和共溶溶液，将溶液在该 温度下恒定24h;然后将热共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到真空冷冻干燥器 中进行干燥(真空度500Pa，温度为零下46t:) , 24小时后取出即得齐墩果酸一透明质酸 固体分散体。
权利要求
1.一种难溶性药物固体分散体，其组分包括难溶性药物和水溶性聚合物，其质量比为1～80∶20～99。
2. 根据权利要求1所述的一种难溶性药物固体分散体，其特征在于所述的难溶性药物为 阿昔洛韦、豆腐果甙、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸或对乙酰基氨基酚。
3. 根据权利要求1所述的一种难溶性药物固体分散体，其特征在于所述的水溶性聚合物 为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、尤特奇、透明质酸或聚乳酸。
4. 根据权利要求1所述的一种难溶性药物固体分散体，其特征在于所述的难溶性药物和水溶性聚合物的质量比为20~60: 40~80。
5. —种难溶性药物固体分散体的制备方法，包括(1) 将难溶性药物和水溶性聚合物按质量比1~80: 20 99共溶于水中，得到悬浮液， 然后升温至70 90'C，形成不饱和共溶溶液，并恒温24h;(2) 趁热将上述共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到真空冷冻干燥器中， 真空度500Pa,温度为-46'C，干燥20 24h后，即得难溶性药物固体分散体。
6. 根据权利要求5所述的一种难溶性药物固体分散体的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)中的难溶性药物与水的质量比为1~2: 50。
7. 根据权利要求5所述的一种难溶性药物固体分散体的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)中的难溶性药物为阿昔洛韦、豆腐果甙、齐墩果酸、灯盏花素、阿魏酸或对乙酰基氨基酚。
8. 根据权利要求5所述的一种难溶性药物固体分散体的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的水溶性聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、尤特奇、透明质酸或聚 乳酸。
9. 根据权利要求5所述的一种难溶性药物固体分散体的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)中的的难溶性药物和水溶性聚合物的质量比为20 60: 40~80。
全文摘要
本发明涉及一种难溶性药物固体分散体，其组分包括难溶性药物和水溶性聚合物，其质量比为1～80∶20～99；其制备包括将难溶性药物和水溶性聚合物按质量比1～80∶20～99共溶于水中，得到悬浮液，然后升温至70～90℃，形成不饱和共溶溶液，并恒温24h；趁热将上述共溶溶液用液氮迅速冷却成固体，然后转移到真空冷冻干燥器中，真空度500Pa，温度为-46℃，干燥20～24h后，即得难溶性药物固体分散体。该难容性药物固体分散体，利用难容性药物在水中的溶解性具有温度依赖性的特点，温度升高，增加了药物的溶解度、提高药物的溶解速率、改善药物的溶出性能；该制备方法操作简单，成本低，对环境友好，适用于工业化生产。
文档编号A61K9/00GK101618012SQ20091005466
公开日2010年1月6日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者余灯广, 朱利民, 伟 聂 申请人:东华大学