专利名称：经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经口腔粘膜吸收型的药物，具体讲是一种可经口腔粘膜吸收的还 原型谷胱甘肽药物，包括口颊含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔贴片等可全部或主要 由口颊粘膜和/或舌下粘膜等口腔粘膜吸收的药物制剂。
背景技术：
还原型谷胱甘肽(Glutathione)，化学名称为N_ (N_L_ γ -谷氨酰基_L_半胱氨酰 基)甘氨酸，是含有巯基(SH)的三肽类化合物，参与体内多种重要的生化代谢反应。药理 学研究已证实，该化合物可用于对病毒性、酒精毒性、药物毒性(如肿瘤化疗药物、抗结核 药物、精神神经科药物、抗抑郁药物、扑热息痛等)引起的肝脏损害以及金属中毒和放射治 疗损害等方面的防治。谷胱甘肽属于三肽化合物，口服后在小肠上部吸收，易受到肠肽酶的降解而失去 药理功能，生物利用度低。为此，中国专利公开号CN1408427A中提出了一种还原型谷胱甘 肽含片，以还原型谷胱甘肽为主药，与填充剂、崩解剂、粘合剂、吸收促进剂、矫味剂、润滑剂 等辅料共同组成，口服后由口腔粘膜吸收，通过颈静脉和上腔静脉直接进入血液循环，可以 避免药物在肠胃中被肠肽酶分解，提高生物利用度。但进一步研究发现，部分患者在服用该 含片药物时在口腔中有一定的刺激性，并导致唾液分泌增多，从而使部分药物随唾液吞咽 入胃，其对口腔的刺激性也导致了患者的依从性不理想。这些都在一定程度影响了该药物 的生物利用度和疗效的发挥。
发明内容
针对上述情况，本发明将在此基础上提供一种改进的经口腔粘膜吸收的还原型谷 胱甘肽药物，以解决上述问题，显著提高该药物的生物利用度和疗效，并使患者能具有理想 的依从性。本发明经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，同样以还原型谷胱甘肽为有效药 物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成。其中，所说的辅助成分中含有 PH调节成分，并通过所说的pH调节成分使药物的水溶液在浓度为0. 03g/ml时的pH值为 3. 3 5. 3，其中更优选的pH值范围是3. 5 5. 0。本发明上述药物中所说的pH调节成分，可以选择药学中允许使用的常用成分，包 括可以改变/调节溶液PH值的碳酸盐或碳酸氢盐成分(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢 钠、碳酸氢钾等)、磷酸盐或其酸式盐成分(如磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、 磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等)、枸橼酸盐成分(如枸橼酸钠、枸橼酸钠二水合物、枸橼酸钾 等)、乳酸盐成分(如乳酸钠、乳酸钾等)、苹果酸盐成分(如苹果酸钠、苹果酸钾、苹果酸钙 等)、酒石酸盐成分(如酒石酸钾、酒石酸钾钠等)、维生素C盐类成分(如维生素C钠、维 生素C钾、维生素C钙、维生素C磷酸酯钠等)、海藻酸盐类成分(如海藻酸钠、海藻酸钾、海 藻酸钙等)、琥珀酸盐成分(如琥珀酸钠)、醋酸盐成分(如醋酸钠等)、氨基酸类成分(如精氨酸、组氨酸、赖氨酸、半胱氨酸等)中的至少一种。所说的口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分，可以选择目前在口腔粘膜药物制剂 中通常需要和/或使用的多种辅料成分，包括崩解剂如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维 素、微晶纤维素、微晶纤维素-微粉硅胶、可压性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸钠、海藻酸、羟 丙基淀粉、羧甲基纤维素钙中的一种或几种，用量一般可为片剂总重量的0. 50% ；稀释剂如微晶纤维素、乳糖、乳糖复合物LudipreSS(由乳糖、Kollidon 30和 KollidonCL 组成)、Ludipress LCE (由乳糖和 Kollidon 30 组成)、Ludiflash (由 90 % Mannitol、5 %Kollidon CL-SF 禾口 5 %Kollicoat SR 30D 组成)、Cellactose 80、Tablettose 80,MicroceLac 100、StarLac、Prosolv HD 90、可压性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸钙、糊 精、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；粘合剂如常用的聚维酮类成分(如Kollidon VA 64、Kollidon VA 64 Fine、 PlasdoneS-630)、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、卡波姆、瓜尔胶、明 胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸或如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙等其盐类成分、海藻酸丙 二醇酯等各种成分中的一种或几种、磷酸淀粉钠、壳聚糖、糊精和糖浆中的一种或几种；润湿剂如常用的水、乙醇、无水乙醇及不同浓度的乙醇溶液中的一种或几种；掩味(矫味)剂如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶状麦芽糖、处理琼脂(TAG)、甜 菊苷、三氯蔗糖、黄原胶、糖精、维生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索马甜、糖精、薄荷醇等允许 使用的甜味剂和/或食用香精成分中的一种或几种。润滑剂如常用的硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇 4000 (或聚乙二醇6000)、微粉硅胶、滑石粉等成分中的一种或几种。在本发明上述的pH调节成分中，有些因其还能具有其它方面的功能，因而在作为 PH调节成分使用时，还可以同时兼有和发挥其它辅助成分的相应功能。本发明上述经口腔粘膜吸收药物中的还原型谷胱甘肽，是在口腔(主要在口颊 部)中含化，全部或基本上是由包括口颊粘膜和舌下粘膜等口腔内的粘膜组织吸收起效， 其具体制剂形式，可以包括目前已有使用的口颊含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔贴
Jn寸。本发明上述药物中，所说有效药物成分还原型谷胱甘肽在药物制剂中的含量，一 般可以为药物总重量的 70%，上述辅助成分的用量则可分别按目前各相应制剂的 常规方式使用，药物制剂单元的含量规格可以按目前的常用方式，有50mg、100mg、300mg、 500mg 等。本发明上述经口腔粘膜吸收药物的制备，可以采用目前同类药物制剂的常规方式 制备得到。以含片制剂药物为例，其典型的制备方式可以有a.湿法制粒方式将有效药物成分还原型谷胱甘肽与所选择的PH调节成分及其 它辅助成分混合均勻，加入粘合剂制粒并干燥后，再加入外加崩解剂和润滑剂充分混勻，压 片，制得含片成品。b.直接压片方式将有效药物成分还原型谷胱甘肽与所选择的PH调节成分及其 它辅助成分混合均勻，直接压片，制得含片成品。试验结果表明，本发明上述形式的药物可以满意地解决目前同类药物所存在的酸、涩、麻等口腔刺激性问题，患者试用时的口感良好，具有理想的依从性，从而保证了药物经口腔粘膜的充分吸收和疗效发挥。同时，该含片的制备方法简单，无需特殊设备，易于产业化，生产效率高，成本低。
(下通过实施例的具体实施方式
再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例l(含片)
组成还原型谷胱甘肽300g
／abl(tt。Se 8060g
微晶纤维素30g
~1．水碳酸钠适量
组氨酸适量
甘露醇60g
阿斯巴甜3g
更脂酸镁3g
flS0成1 000，)十
60备方法将还原型谷胱甘肽原料上／abl~tt。Se 80、微晶纤维素、无水碳酸钠、组氨酸等辅助成分混合均匀后，直接压片即得，pH4．8-5．o。
实施例2(含片)
组成还原型谷胱甘肽300g
Lu(tipr()SS LC[70g
微晶纤维素30g
L[I梨醇50g
粦酸氢钙适量
海藻酸钾适量
旨蜜素lg
氯蔗糖8g
flS0成。t 000，)十
60备方法采用实施例l的方式，直接压片即得。pH3．6-3．8。
实施例3(含片)
组成还原型谷胱甘肽300g
Mi~r。CeLac10070g
微晶纤维素30g
炭酸氢钠适量
赖氨酸适量
甘露醇60g
專荷醇3g
-~氯蔗糖6g
flS0成。t000，十
f60备方法采用实施例l的方式，直接压片即得。pH4．z1-4．6。
实施例4(含片)
组成还原型谷胱甘肽。[OOg
Tabl；tt。Se 8030g
预胶化淀粉lOg
10；淀粉浆适量
．藓糖醇25g
低取代羟丙基纤维素4g(内外各半)
專荷醇o．1g
氯蔗糖5g
滑石粉3g
60成1000，)宁
60备方法将处方量的还原型谷胱甘肽上／ablett。Se 80和预胶化淀粉等辅助成分混合均匀，加入tO>；淀粉浆，制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羟丙基纤维素和滑石粉，混匀，压片即得。pH3．0-3．1。
实施例5(含片)
组成还原型谷胱甘肽 300g
木糖醇50g
甘露醇．70g
预胶化淀粉30g
枸橼酸钠适量
维生素C钙适量
交联聚维酮t5g(内外各半)
0．5％黄原胶水溶液适量
-~氯蔗糖t2g
更脂酸镁2g
f60成t000，宁
60备方法将还原型谷胱甘肽与木糖醇、甘露醇、预胶化淀粉、内加交联聚维酮、枸橼酸钠和维生素C钙等辅助成分混合均匀，加入o．5％黄原胶水溶液，制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和硬脂酸镁，混匀，压片即得。pH3．7-3．9。
实施例6 (含片)组成还原型谷胱甘肽300gCellactose 8060g微晶纤维素50g木糖醇40g交联聚维酮14g(内外各半)0.8%黄原胶水溶液适量三氯蔗糖16g硬脂酸镁2g_制成 1000 片制备方法还原型谷胱甘肽与Cellactose 80、预胶化淀粉、木糖醇及三氯蔗糖等 辅助成分混合均勻，加入0. 8 %黄原胶水溶液，制粒，干燥，整粒，加入外加交联聚维酮和硬 脂酸镁，混勻，压片，即得。pH3. 1-3.2。实施例7 (含片)组成还原型谷胱甘肽 100g Ludiflash18g 预胶化淀粉15g 木糖醇 20g枸橼酸钠适量
维生素C钠 适量0.4%黄原胶水溶液 适量 三氯蔗糖 5g 滑石粉 3g_制成 1000 片制备方法将处方量的还原型谷胱甘肽与Ludiflash、预胶化淀粉、木糖醇、枸橼 酸钠和维生素C钠等辅助成分混合均勻，加入0. 4%黄原胶溶液，混勻，制粒，干燥，整粒，加 入滑石粉，混勻，压片即得。PH4.0-4.2。实施例8(含片)组成还原型谷胱甘肽 300gCellactose 8050g预胶化淀粉40g赤藓糖醇60g海藻酸钠适量琥珀酸钠适量交联羧甲基纤维素钠12g(内加)5% Kollidon VA64适量三氯蔗糖14g
硬脂酸镁2g_制成 1000 片制备方法将还原型谷胱甘肽与Cellactose 80、预胶化淀粉、甘露醇、交联羧甲 基纤维素钠、海藻酸钠和琥珀酸钠等辅助成分混合均勻，加入5% Kollidon VA64水溶液适 量，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片即得。PH4. 6-4. 8。实施例9 (含片)组成还原型谷胱甘肽100g赤藓糖醇40g预胶化淀粉20g磷酸三钙适量苹果酸钠适量10% 淀粉浆8g交联聚维酮3g (外加)甘草甜素6g阿斯巴甜3g硬脂酸2g_制成 1000 片制备方法将处方量的还原型谷胱甘肽与赤藓糖醇、预胶化淀粉、磷酸三钙和苹果 酸钠等辅助成分混合均勻，加10%淀粉浆，混勻，制粒，干燥，整粒，加入交联聚维酮和硬脂 酸，混勻，压片即得。PH5. 5-5. 6。实施例10 (含片)组成还原型谷胱甘肽 300g
Cellactose 8060g预胶化淀粉 40g木糖醇50g枸橼酸钠适量维生素C钠适量低取代羟丙基纤维素15g(内外各半)0.5%黄原胶水溶液 适量三氯蔗糖 12g硬脂酸镁 2g_制成 1000 片制备方法将还原型谷胱甘肽与Cellactose 80、预胶化淀粉、木糖醇、内加低取 代羟丙基纤维素、枸橼酸钠和维生素C钠等辅助成分混合均勻，加入0. 5%黄原胶水溶液， 制粒，干燥，整粒，加入外加低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁，混勻，压片即得。PH3. 5-3. 6。实施例11 (含片)
实施例13( 口腔贴片或口腔粘附片)
组成还原型谷胱甘肽300g
麦芽糖60g
醋酸钠适量
乳酸钠适量
甘露醇60g
卡波姆8g
羟丙基甲基纤维素6g
索马甜2g
微粉硅胶5g
60成t000，)十
f60备方法将处方量的还原型谷胱甘肽与麦芽糖1甘露醇1醋酸钠1乳酸钠1索马甜1卡波姆和羟丙基甲基纤维素等辅助成分混合均匀，压片即得。pH4．3-4．5。
实施例14(含片)
组成还原型谷胱甘肽500g
／abl~tt。Se 80lOOg
微晶纤维素zlOg
木糖醇80g
苹果酸钠适量
精氨酸适量
交联聚维酮18g(内外各半)
4~；明胶适量
甘草甜素14g
聚乙二醇60006g
f60成1000，宁
f60备方法将处方量的还原型谷胱甘肽上／ablett。Se 801微晶纤维素1木糖醇1苹果酸钠1精氨酸和甘草甜素混合均匀，加入4％明胶溶液，制粒，干燥，整粒，加入聚乙二醇6000，混匀，压片即得。pH3．3-3．5。
实施例15(舌下片)
组成还原型谷胱甘肽50g
麦芽糖糊精30g
微晶纤维素lOg
酒石酸钾适量
羧甲基淀粉钠3g
氯蔗糖3g
阿斯巴甜o．5g
S0成。t000，；十
f60备方法将处方量的还原型谷胱甘肽与麦芽糖糊精1微晶纤维素1羧甲基淀粉钠和酒石酸钾等辅助成分过100目筛，混合均匀，直接压片即得。pH5．1-5．3。
实施例16(含片)
组成还原型谷胱甘肽300g
．藓糖醇30g
微晶纤维素30g
木糖醇半胱氨酸维生素C钙交联羧甲基纤维素钠15%淀粉浆三氯蔗糖硬脂酸_
70g
适量 适量
适量 15g 2g
制成1000片
16g(内外各半)制备方法将还原型谷胱甘肽与赤藓糖醇、微晶纤维素、半胱氨酸和维生素C钙等 辅助成分混合均勻，加15%淀粉浆适量，制粒，干燥，整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠和 硬脂酸，混勻，压片即得。PH4.2-4.3。上述各实施例药物的PH值检测方法分别取各实施例的药物，用蒸馏水充分溶 解，配制成浓度为0. 03g/ml的溶液后，用PHS-3C型pH计测定其pH值。通过下述的对比试验结果，可以看出分别具有不同pH值的上述各实施例药物对 消除口腔刺激性和提高生物利用度方面所具有的作用。一、口腔粘膜刺激性试验试验方法健康金黄地鼠10只随机等分为2组，麻醉后将含片置于动物左侧中央 颊粘膜的极低处，右侧颊粘膜不给药作为对照。其中一组给予未加入PH调节剂的还原型谷 胱甘肽含片(实施例6，pH3. 2-3. 3)，另一组给予同等剂量的加入pH调节剂(实施例16， PH4. 2-4. 3)的还原型谷胱甘肽含片，每天1次，连续给药七天，处死动物，肉眼观察给药部 位情况，并作组织切片。试验结果肉眼观察在给予实施例6药物的动物组中，有1/5动物与药物接触的粘膜与正常 粘膜比较略显粗糙，微有红肿现象；给予实施例16药物的动物组中，与药物接触的颊粘膜 色泽正常，未见粗糙、红肿现象。二、健康志愿者服用口感试验(20人)试验方法取上述实施例的药物各1片，分别置于受试者口腔颊粘膜与齿龈间含 服。试验结果如表1所示。试验结果表明，本发明所说药物对口腔黏膜的刺激性作用，受药物pH值改变的影 响显著pH值小于3. 3 (0. 03g/ml溶液)时，口感有酸、涩刺激性，且唾液分泌增加(实施例 4 :pH3. 0-3. 1，实施例6 :pH3. 2-3. 3)，而pH大于5. 3时，则有咸味刺激感，唾液分泌同样略 有增加(实施例9，pH5.5-5.6)。而在本发明所说的pH值范围，特别是在优选的pH值范围 内，则可以显著改善和消除目前同类药物所存在的可导致唾液分泌量增加的口腔粘膜不良 刺激感。如果同时再采用适当用量的矫味剂配合下，可以进一步使药物能具有良好的口感， 唾液的分泌量基本未增加，从而有效地保证了药物充分经口腔粘膜吸收起效，保证治疗效果。表1健康志愿者服用口感试验结果(20人)
权利要求
经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其特征是所说的辅助成分中有pH调节成分，并由其使药物的水溶液在浓度为0.03g/ml时的pH值为3.3～5.3。
2.如权利要求1所述的经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，其特征是所说的药物 的水溶液在浓度为0. 03g/ml时的pH值为3. 5 5. 0。
3.如权利要求1或2所述的经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，其特征是所说的 PH调节成分包括碳酸盐或碳酸氢盐成分、磷酸盐或其酸式盐成分、枸橼酸盐成分、乳酸盐成 分、苹果酸盐成分、酒石酸盐成分、维生素C盐类成分、海藻酸盐类成分、琥珀酸盐成分、醋 酸盐成分和氨基酸类成分中的至少一种。
全文摘要
经口腔粘膜吸收的还原型谷胱甘肽药物，以还原型谷胱甘肽为有效药物成分，与口腔粘膜药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中所说的辅助成分中有pH调节成分，并由其使药物的水溶液在浓度为0.03g/m1时的pH值为3.3～5.3，优选为pH3.5～5.0。该药物对口腔无刺激性，可以显著提高药物的生物利用度和疗效，使患者具有满意的依从性。
文档编号A61P39/00GK101987195SQ200910060288
公开日2011年3月23日 申请日期2009年8月6日 优先权日2009年8月6日
发明者陈晓华, 马国宏, 黄华, 黄春雷 申请人:重庆市力扬医药开发有限公司;上海复旦复华科技股份有限公司;上海复旦复华药业有限公司