专利名称：植入式在体连续血糖监测装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血糖监测装置。特别是涉及一种基于中红外光谱技术的新型微创、 连续、实时血糖监测的植入式在体连续血糖监测装置。
背景技术：
糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症，作为一种较为普遍 的内分泌疾病，它对人们的身心健康危害越来越大，而且有扩大化和年轻化的趋势。研 究结果表明糖尿病的主要特点是缓慢持续上升的血糖浓度，当血糖浓度上升到一定的 高度时，高于肾糖阈则可以在尿液中检测到糖分。糖尿病患者由于血糖浓度异常而导 致体内代谢紊乱，易引起糖尿病酮症、心脑血管病变、肾病、眼病、肢端坏疽和感 染等严重并发症。此外，血糖浓度的升高可引发视网膜、肾脏及神经系统等的并发症。 因此，治疗糖尿病的主要手段和目标就是维持血糖浓度的正常水平。
由于生命科学的复杂性，目前还没有彻底根治糖尿病的医学手段。现今治疗糖尿病， 主要是采取控制血糖浓度以预防或减轻并发症的发生以及对症处理并发症，特别是通过 频繁地监测血糖浓度并精确、及时地以此为据调整口服降糖药物和胰岛素的用量。已经
有数据表明控制血糖浓度可以减少i型和n型糖尿病的并发症。
另外，保持血糖含量接近正常水平在重症病房患者的护理上也是一个重要的课题。
研究表明使ICU患者血糖含量控制在接近正常水平，可显著提高他们的临床治疗效果。 然而，血糖的严格控制是难以达到的并且要求相当频繁的测量。因此血糖的连续监测在 糖尿病患者和重症患者的监护中也将会是一个大的进步。
然而，现有条件下，医院中对血糖浓度的检测方法是利用生化试剂或酶与血液或血 浆发生作用，通过试剂的消耗量或与酶作用后的颜色深浅变化来定性或定量地表示血糖 浓度的高低。这种方法的缺点在于需要不断地消耗生化试剂，而且测量速度较慢，试剂 及相关耗材处理不当还可能会造成污染，也不能得到连续的血糖测量结果，病患在白天、 尤其是晚上时的血糖波动情况就可能被忽略，然而只有持续的血糖监测才能确保最佳的 血糖调控。
现在大多数可用于连续血糖监测的传感器都是基于电化学原理或使用葡萄糖氧化 酶进行分子识别的。这些传感器的其中一个不利条件是它们有限的电化学选择性，例如， 抗坏血酸盐、醋氨酚或尿酸。由于这个原因，基于电化学进行的葡萄糖测量用在重病患 者身上是非常危险的。
同时，也已有研究表明皮下组织液内葡萄糖浓度与血液中葡萄糖浓度有一定关系， 因此现在大多数传感器的发展方向都是持续检测组织间液中的葡萄糖浓度，从而间接反—映血糖浓度的变化。所有的用于持续葡萄糖检测的设备都是通过测量葡萄糖氧化酶与过 氧化氢的反应引发的电流变化来实现的。这一类的传感器受到体内氧浓度变化的影响， 同时还受到尿素、抗坏血酸(维生素C、尿酸)等电活化粒种的影响。
尽管进行了相当大的努力去开发一个植入葡萄糖传感器，但迄今为止，连续血糖监测 概念几乎没有应用于临床。传感器植入在皮下组织是最合适的位置，因为它可通过外科 手术实现，而且传感器在受损的情况下是相对容易替换的。虽然传感器在体内可以持续 工作几周到几个月，但大多数皮下传感器的检测时间不能长于几个小时以上，因为在传 感器里有相当大的漂移电流。 一般来说，从体外传感器的性能不能看出传感器的生物稳 定性。事实上，体外传感器的性能不受周围环境的影响，这一特点对植入传感器的性能 起到很大的作用。
红外光谱测量方法作为绿色检测技术的代表，是进行微创及无创血糖检测研究的主 流方向。然而目前，有创采血样测量血糖浓度方法的精度不是很高，无创血糖测量仪还 没有研制成功，因此研究微创条件下测量血糖浓度的方法是十分有意义的，它不仅可以 取代传统生化检测方法达到节省耗材和快速测量的目的，而且也是无创检测血糖浓度的 前提和基础，同时也是术中连续监测血糖浓度的重要应用基础研究方法。
利用C(V激光器作为红外光源结合ATR测量方式对血液中的生化指标进行测量的方法 可以追溯到1979年，德国的Kaiser于当年首先提出了此种方法，并申请了专利(United States Patent 4169676)，他在此专利中描述了这一方法的基本原理、系统构建以及实 验方法，并有测量血糖浓度的定性实验结果，但没有作定量的分析，并且被测血液是离 体血样。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种基于中红外光谱技术的植入式无消耗品的 实时、连续血糖监测的植入式在体连续血糖监测装置。
本发明所采用的技术方案是 一种植入式在体连续血糖监测装置，包括有激光产 生及控制单元、分束器、光功率采样单元、衰减吸收测量单元、数据采集模块和微机， 所述的激光产生及控制单元与微机相连接受微机发出的控制命令，输出端通过分束器将 激光分成两束， 一束为采样光输出给光功率采样单元，另一束为输出光输出给衰减吸收 测量单元；所述的光功率采样单元将采样光探测、放大后经数据采集模块送入微机；所 述的衰减吸收测量单元将获得的被测介质的光吸收信息通过数据采集模块送入微机进行 数据建模。
所述的激光产生及控制单元包括有RF驱动器、C(V激光谐振腔、波长扫描与选定控 制模块、波长与功率稳定控制模块和单片机，其中，所述的RF驱动器驱动C02激光谐振腔 产生激光输出至分束器；所述的波长扫描与选定控制模块与C02激光谐振腔相连，用于进 行波长扫描与选定激光器的工作谱线；所述的波长与功率稳定控制模块与C(V激光谐振腔相连，用于稳定腔长及输出功率；所述的单片机接受微机发出的控制命令，控制波长扫描 与选定控制模块和波长与功率稳定控制模块的工作。
所述的波长扫描与选定控制模块由步进电机及其驱动器构成，通过由单片机控制驱动 器驱动步进电机带动光栅偏转进行波长扫描与选定激光器的工作谱线。
所述的波长与功率稳定控制模块是由压电陶瓷及其驱动器构成，通过单片机控制驱动 压电陶瓷的驱动电压的大小，以稳定激光器的谐振腔长及输出功率。
所述的波长扫描与选定控制模块将9P06谱线作为参考谱线，进行谱线校正，确定其 他谱线的相对位置，激光器工作在9R和9P带的所有谱线，用户定义9R和9P带内的多 条谱线作为当前的工作谱线，并定义每条工作谱线输出的时间长度。
所述的衰减吸收测量单元包括有置于被测介质中的测量探头，将测量探头的出射光 转换成电信号的光电探测器，对转换后电信号进行放大后输出给数据采集模块的锁定放大 器。
所述的测量探头包括有设置于微透析管中的光纤ATR传感器、温度传感器，所述的光 纤ATR传感器包括有入射光纤、棱镜、出射光纤和金属丝，所述的温度传感器为全光纤型
温度传感器；光纤ATR传感器的最佳工作长度为"MZ/(2cos^年，^^，其中#
《 2cos0
是全反射次数；c/是晶体材料厚度；e是晶体材料入射角；最佳光程长7。为0. lmm。
所述的测量探头还包括有微流通管，所述的微流通管内设置有与微透析管中的光纤 ATR传感器相同的传感器，具有入射光纤和出射光纤，所述的测量探头是柔性形式或刚 性形式。
所述的测量探头还包括有为标准样品光谱吸收测量所用的参考测量通道，与被测样品 的测量通道构成双通道参考测量。
测量探头与测量装置间的光学连接方式为，在光纤末端均粘接自聚焦透镜，通过自 聚焦透镜对接。
本发明的植入式在体连续血糖监测装置，具有如下特点
1、 采用C(V激光器作为光源，激光器输出波长集中在9.2 10.8陶，葡萄糖在该谱 段有多个高吸收峰，主要利用1035cm—'和1080cr^两个进行光谱测量和分析；
2、 测量方式采取扣除背景的测量方式，可以避免环境因素造成的噪声和仪器漂移造 成的影响，提高测量精度；
3、 锁定检测，由单片机发出的和激光器调制信号同步的锁定信号可以很好的获得直 流信号，从而获得精确的单波长吸收幅值，获得较为准确的吸光度值；
4、 激光器功率可调，可以分析不同激光功率下，系统的测量精度，为临床应用确定 合适的功率输出；
5、 激光器可以多波长(最多五个波长)输出，可以使我们利用多波长测量的方式， 提高建模精度，从而提高预测精度；6、计算机的实时显示，可以为我们提供更为直观的数据图像。
图l是本发明的整体框图； 图2是9R和9P带内的谱线图3是输出在图2所示的某五条谱线间切换时压电陶瓷的控制电压和激光输出功率 曲线；
图4是本发明测量探头的结构示意图5是图4的A-A剖示图6是图5中的温度传感器的结构示意图7是本发明测量探头第二实施例的剖面示意图8是测量探头的光纤的末端粘接自聚焦透镜的结构示意图9是本发明刚性形式的测量探头的结构示意图10是测量探头与测量装置间的光学连接方式的结构示意图11是使用温度传感器进行测温时的结构示意图。
其中
11:激光产生及控制单元12:分束器
13:光功率采样单元14:衰减吸收测量单元
15-数据采集模块16:微机
111: RF驱动器112: C(V激光谐振腔
113:波长扫描与选定控制模块114:波长与功率稳定控制模块
115:单片机30:光纤ATR传感器
301:微透析管311:温度传感器
302:入射光纤303:金属丝 '
304:棱镜305:出射光纤
306:聚酰亚胺管307:微流通管
308:入射光纤309:出射光纤
312:自聚焦透镜401:中空针
402:医用胶403:底座
404:盖501:宽带光源
502:光纤环行器503:波长解调器
a:控制电压b:输出功率
具体实施例方式
下面结合实施例和附图对本发明的植入式在体连续血糖监测装置做出详细说明。本发明的植入式在体连续血糖监测装置，将波长和幅度可编程的中红外C02可调谐激 光器作为光源，选定9R、 9P谱带作为特征谱带；采用基于衰减全反射(ATR)方式设计 的光纤传感器；同时与温度传感器构成一个一体化的测头；测头植入皮下组织中，探测 组织间液对中红外光的ATR吸收以及温度变化；由光电探测器接收光信号，然后转换成 电信号，采用锁定放大技术获取与血糖浓度相关的有效信号；由宽带光源发出光，布拉 格光栅光纤温度传感器感测温度变化，波长解调得到温度变化的信号；采用A/D转换将 有效信号以及与温度变化相关的信号传输给计算机，由计算机进行实时显示和数据存储， 通过锁定放大检测可以有效提高测量精度从而提高最终的血糖浓度预测精度。通过多种 人工智能的算法筛选出最佳测量用谱线的组合，根据多个特定波长的响应建立血糖预测 模型、消除温度变化因素影响的误差补偿和修正模型。
如图1所示，本发明的植入式在体连续血糖监测装置，包括有激光产生及控制单 元ll、分束器12、光功率采样单元13、衰减吸收测量单元14、数据采集模块15和微机 16，所述的激光产生及控制单元11与微机16相连，接受微机16发出的控制命令，输出 端通过分束器12将激光分成两束， 一束为采样光输出给光功率采样单元13，另一束为输 出光输出给衰减吸收测量单元14;所述的光功率采样单元13将采样光探测、放大后经数 据采集模块15送入微机16;所述的衰减吸收测量单元14将获得的被测介质的光吸收信 息通过数据采集模块15送入微机16进行数据建模。
所述的激光产生及控制单元ll包括有RF驱动器lll、 C02激光谐振腔112、波长扫 描与选定控制模块113、波长与功率稳定控制模块114和单片机115，其中，所述的RF驱 动器111驱动C02激光谐振腔112产生激光输出至分束器12;所述的波长扫描与选定控制 模块113与C02激光谐振腔112相连，用于进行波长扫描与选定激光器的工作谱线；所述 的波长与功率稳定控制模块114与C(V激光谐振腔112相连，用于稳定腔长及输出功率； 所述的单片机115是控制核心，与微机16进行串行数据通信，接受微机16发出的控制命 令，控制波长扫描与选定控制模块113和波长与功率稳定控制模块114的工作。C02激光 谐振腔112可以多波长输出。
所述的波长扫描与选定控制模块113由步进电机及其驱动器构成，通过由单片机115 控制驱动器驱动步进电机带动光栅偏转进行波长扫描与选定激光器的工作谱线。步进电机 的分辨率1.524 um，压电陶瓷的分辨率5 nm。用步进电机扫描9R和9P带的所有谱线， 谱线的相对位置是非常稳定的，最近的谱线间距约3步，如图2所示。 一旦某一条谱线被 确认后，所有其他谱线均可定义和标识。
所述的波长与功率稳定控制模块114是由压电陶瓷及其驱动器构成，通过单片机115 控制驱动压电陶瓷的驱动电压的大小，以稳定激光器的谐振腔长及输出功率。
微机16通过Labview程序发出指令，单片机115通过RF激励器111控制激光器的输 出，通过调整RF驱动器的射频信号的开关来控制激光器的输出与关闭，通过调整射频信 号的占空比控制激光器的输出功率。通过控制步进电机粗调波长输出，控制压电陶瓷调节器细调波长输出。
所述的波长扫描与选定控制模块113将9P06(9. 433Mni)谱线作为参考谱线，进行谱线 校正，确定其他谱线的相对位置，激光器工作在9R和9P带的所有谱线，用户可定义9R 和9P带内的多条谱线作为当前的工作谱线，并可定义每条工作谱线输出的时间长度，所 定义谱线可自动切换输出。图3为输出在某五条谱线间切换时压电陶瓷的控制电压和激 光输出功率曲线。当所选定谱线的波长和幅度被稳定锁定输出时，用相应的信号指示。
选取三条谱线9R26 (9. 2396um) 、 9R22 (9. 2605um) 、 9R32 (9. 6574um)进行实验， 得到
激光输出偏振垂直到水平，偏振率>20db (IOO: 1)
谱线跟踪从9R26到9R22，跟踪稳定时间〈0.2s;
从9R22到9R32，跟踪稳定时间〈0. 5s; 波长参考精度5nm/mr。
所述的衰减吸收测量单元14包括有置于被测介质中的测量探头141，将测量探头 141的出射光转换成电信号的光电探测器142，对转换后电信号进行放大后输出给数据采 集模块15的锁定放大器143。
所述的测量探头141是柔性形式或刚性形式。柔性测头可通过导引针植入皮下组织， 而刚性测头则可直接刺入皮下，使用方便。被测液体能透过而进入微透析管301内部，以 使传感器与液体充分接触。
测量探头141与测量装置间的光学连接方式为，在光纤末端均粘接自聚焦透镜，通过 自聚焦透镜对接。
如图4、图5、图6所示，所述的柔性形式的测量探头141，可以是包括有设置于微 透析管301中的光纤ATR传感器30、温度传感器311，所述的光纤ATR传感器30基于衰 减全反射(ATR)原理设计，包括有入射光纤302、棱镜304、出射光纤305和金属丝303， 具有以下特征基于ATR方式设计，用于探测被测组分的光学吸收，为完全无试剂、免维 护的光学传感器；所述的光纤传感器的工作长度按照最佳光程长设计。所述的温度传感器 311为全光纤型温度传感器，如布拉格光栅光纤温度传感器。通过温度测量，进行测量误 差补偿和修正，以提高测量精度。
在微透析管301靠近外部测量装置的一段的外周胶粘剂粘接有聚酰亚胺管306。 如图7、图8所示，所述的测量探头141还包括有为标准样品光谱吸收测量所用的微 流通管307,所述的微流通管307内设置有与微透析管301中的光纤ATR传感器30相同 的传感器，即具有光纤参数设计分别与入射光纤302、出射光纤305相同的入射光纤308 和出射光纤309。微流通管中注入蒸馏水，作为参考测量通道，以便反映温度对吸收光谱 的影响。这时，测量探头141内的每条光纤的末端粘接一自聚焦透镜312。使入射光束高 效汇聚至光纤中，或使出射光展成宽光束，方便光的耦合。所述的参考测量通道，是由与 被测样品测量通道完全相同的两套衰减吸收测量单元构成的，进行双通道参考测量，以消除温度等因素对测量精度的影响。
上述测头结构称为柔性测头，其植入皮下的方式为用标准的静脉内导管穿透表皮、 真皮组织，然后移开导引针，留下软的导管。之后将测头从导管腔的一端推到另一端。 再将导管小心的取出，测头留在真皮组织中，皮下组织间液透过透析管301而进入其内 部，以使光纤与组织液充分接触。
如图9所示，所述的刚性形式的测量探头141是将图4、图5、图6或图7所示结构的传 感器装入一中空针401中，中空针401固定于底座403上，并与底座403呈90。角。中空针401 由不锈钢制成，在与光纤ATR工作长度相应的位置上针是带微孔的，可以使组织液渗透过 针而进入针管内。使用此测头时，轻轻地将针刺入皮下，待底座403下的医用胶402粘贴 紧皮肤为止。底座403的结构如图10所示，为减小多根光纤对接的位置精度要求，在光纤 末端均粘接自聚焦透镜，并使各透镜按固定的位置排列。将图8所示光纤装入其中，盖404 在连接测量装置时可开启，以使另一与底座403的结构相同的连接头对接。
如图11所示，当使用布拉格光栅光纤温度传感器311进行测温时，布拉格光栅光纤温 度传感器311是通过光纤环行器502分别与发出宽带光谱的宽带光源501及波长解调器503 连接。
图4中所示的本发明的光纤传感器工作长度L的设计-
光纤传感器工作长度^的设计(即光纤无包覆层的裸光纤部分)依据有关光谱测量的 最佳光程长设计。
每发生一次的衰减全反射，光线在被测液中的有效穿透深度d为
其中垂直与水平偏振光的有效穿透深度《p《〃分别为<formula>formula see original document page 10</formula>
其中A。为光在真空中的波长；人i为光在介质m中的波长；e为光的入射角； .A为介质rn的折射率；仏为介质ri2的折射率。
经过一次衰减全反射，光透入样品的深度有限，样品对光吸收较少，因此光束能量 变化也很小，所得光谱吸收带弱、信噪比差。为了增加吸收峰强度，提高测量信噪比， 采用增加全反射次数的方法使吸收带增强，即多重衰减全反射。光在晶体(光纤)内的 全反射次数W与晶体材料(光纤敏感区)长度2Z和厚度(直径)c/以及入射角-有如下 关系<formula>formula see original document page 11</formula>
根据Mark和Griffiths有关光谱测量的最佳光程长
<formula>formula see original document page 11</formula>
由于血液中主要成分是水，且水在中红外波段的吸收很强，因此可以将血液中各成 分的t^c,值用用水的a^值近似替代。由实验测得，在中红外波段1080—'附近，
alCl=10. 3085。故最佳光程长7。约0. lmm。 光纤敏感区最佳工作长度L为
<formula>formula see original document page 11</formula>
当光纤材料、直径及入射角选定后，便可得到其最佳工作长度L
权利要求
1.一种植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，包括有激光产生及控制单元(11)、分束器(12)、光功率采样单元(13)、衰减吸收测量单元(14)、数据采集模块(15)和微机(16)，所述的激光产生及控制单元(11)与微机(16)相连接受微机(16)发出的控制命令，输出端通过分束器(12)将激光分成两束，一束为采样光输出给光功率采样单元(13)，另一束为输出光输出给衰减吸收测量单元(14)；所述的光功率采样单元(13)将采样光探测、放大后经数据采集模块(15)送入微机(16)；所述的衰减吸收测量单元(14)将获得的被测介质的光吸收信息通过数据采集模块(15)送入微机(16)进行数据建模。
2. 根据权利要求1所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的激光 产生及控制单元(11)包括有RF驱动器(111) 、 C02激光谐振腔(112)、波长扫描与 选定控制模块(113)、波长与功率稳定控制模块(114)和单片机(115)，其中，所述 的RF驱动器(111)驱动CCV激光谐振腔(112)产生激光输出至分束器(12);所述的波 长扫描与选定控制模块(113)与C02激光谐振腔(112)相连，用于进行波长扫描与选定 激光器的工作谱线；所述的波长与功率稳定控制模块(114)与C(V激光谐振腔(112)相 连，用于稳定腔长及输出功率；所述的单片机(115)接受微机(16)发出的控制命令， 控制波长扫描与选定控制模块(113)和波长与功率稳定控制模块(114)的工作。
3. 根据权利要求2所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的波长 扫描与选定控制模块(113)由步进电机及其驱动器构成，通过由单片机(115)控制驱动 器驱动步进电机带动光栅偏转进行波长扫描与选定激光器的工作谱线。
4. 根据权利要求2所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的波长 与功率稳定控制模块(114)是由压电陶瓷及其驱动器构成，通过单片机(115)控制驱动 压电陶瓷的驱动电压的大小，以稳定激光器的谐振腔长及输出功率。
5. 根据权利要求2所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的波长 扫描与选定控制模块(113)将9P06谱线作为参考谱线，进行谱线校正，确定其他谱线 的相对位置，激光器工作在9R和9P带的所有谱线，用户定义9R和9P带内的多条谱线 作为当前的工作谱线，并定义每条工作谱线输出的时间长度。
6. 根据权利要求1所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的衰减 吸收测量单元(14)包括有置于被测介质中的测量探头(141)，将测量探头(141)的 出射光转换成电信号的光电探测器(142)，对转换后电信号进行放大后输出给数据采集 模块(15)的锁定放大器(143)。
7. 根据权利要求6所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的测量 探头(141)包括有设置于微透析管(301)中的光纤ATR传感器(30)、温度传感器(311)， 所述的光纤ATR传感器(30)包括有入射光纤(302)、棱镜(304)、出射光纤(305) 和金属丝(303),所述的温度传感器(311)为全光纤型温度传感器；光纤ATR传感器(30)的最佳工作长度为丄=^/(200^) = +*^^，其中A^是全反射次数；c/是晶体材料《 2cos0厚度；e是晶体材料入射角；最佳光程长J。为0. lmm。
8. 根据权利要求7所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的测量 探头(141)还包括有微流通管(307)，所述的微流通管(307)内设置有与微透析管(301) 中的光纤ATR传感器(30)相同的传感器，具有入射光纤(308)和出射光纤(309)， 所述的测量探头(141)是柔性形式或刚性形式。
9. 根据权利要求l所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，所述的测量 探头(141)还包括有为标准样品光谱吸收测量所用的参考测量通道，与被测样品的测量 通道构成双通道参考测量。
10. 根据权利要求1所述的植入式在体连续血糖监测装置，其特征在于，测量探头 (141)与测量装置间的光学连接方式为，在光纤末端均粘接自聚焦透镜，通过自聚焦透镜对接。
全文摘要
一种植入式在体连续血糖监测装置，激光产生及控制单元与微机相连接受微机发出的控制命令，输出端通过分束器将激光分成两束，一束为采样光输出给光功率采样单元，另一束为输出光输出给衰减吸收测量单元；光功率采样单元将采样光探测、放大后经数据采集模块送入微机；衰减吸收测量单元将获得的被测介质的光吸收信息通过数据采集模块送入微机进行数据建模。本发明采用CO<sub>2</sub>激光器作为光源，测量方式采取扣除背景的测量方式，避免环境因素造成的噪声和仪器漂移造成的影响，提高测量精度；能获得精确的单波长吸收幅值，获得较为准确的吸光度值；激光器功率可调，可以分析不同激光功率下系统的测量精度；可以利用多波长测量的方式，提高建模精度，从而提高预测精度。
文档编号A61B5/145GK101548892SQ20091006868
公开日2009年10月7日 申请日期2009年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者徐可欣, 曹玉珍 申请人:天津市先石光学技术有限公司