专利名称：眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法。
背景技术：
眼眶发育从出生一直延续到青春期，骨性眼眶正常发育依赖于正常眼球的存在。在临床 工作中，由于严重眼外伤、眼内恶性肿瘤以及各种眼病导致的失明痛眼，往往不得已而行眼 球摘除。眼科手术中，平均眼球摘除率为218/10万。成人眼球摘除后，常导致眼球摘除后综 合症。在儿童摘除眼球后，不仅会导致眼球摘除综合征，而且眶骨由于失去眼球的刺激作用， 导致眶骨发育迟缓，严重者造成颜面畸形。从1885年Mules开展眼内容剜出术，Frost于1886 年报告眼球摘除术以来，许多学者对眶内植入材料进行了大量研究。与很多其它内置器械不 同，眶内植入物更多的是出于美容的目的。即，眼球摘除或眼内容物剜出需要植入固体植入 物来维持眼睚的体积，同时为达到最好的美容效果希望植入物的活动度好。最早期使用有机 玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和不同种类金属做植入眶内植入物，效果很不理想，临床常见并 发症。人们现在意识到多孔材料可使血管及增生组织深入生长成为患者自体之一部份是眶内 植入物的理想特征，因为它能阻止材料表面细菌的繁殖，能使用内吸收的抗生素来治疗眼内 感染。出于这个原因现代植入物通常基于多孔羟磷灰石或多孔聚乙烯。多孔羟基磷灰石材质 如同珊瑚组织，其间有无数小孔可使血管及增生组织深入生长成为患者自体之一部份。但是， 羟基磷灰石义眼台因血管化问题，在植入15年左右以后，其材料发生疏松，稍受力作用，会 发生义眼台粉碎的情况，在欧洲己有多例报道。对此要取出义眼台，患者极为痛苦，所以， 羟基磷灰石义眼台在欧洲现在已较少使用。而且，羟基磷灰石和早期使用的材料一样具有不 能自膨胀、耐受性差、活动度不好、生物相容性不好等缺点[Custer PL, Trinkaus KM, Porous implant exposure: incidence, management, and morbidity, Ophthalm Plast Reconstr Surg, 2007, 23: 1-7; David S, Steven Y, Robert P, Perspective on orbital enucleation implants, Surv Ophthalm, 2007， 52:244-264]。
一种理想的睚内植入物选材应该具有术后在人眼中的耐受性好、生物相容性好、可以自 膨胀、活动度好、美容效果好和并发症少等特性。此外，还应具有较高的体积溶胀度和一定 的力学强度。
市场上商业化的第二代软角膜接触镜的材质主要基于甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基 丙烯酸甲酯(MMA)、乙烯基吡咯烷酮(VP)、甲基丙烯酸(MAA)等单体的共聚。 "Wohlk-Contact-Linsen"公司生产的软角膜接触镜"Geaflex70"是一种由MMA和VP共聚的水 凝胶材料，在生理盐水中水凝胶吸水溶胀后的体积是初始体积的3.6倍左右，吸水重量是水 凝胶初始重量的约220%，吸水溶胀的驱动力是渗透力[Paul C Nicolson, Soft contact lens polymers: an evolution, Biomaterials, 2001, 22: 3273-3283]。表明这种水凝胶在人体中的体积溶
3胀度过小，还不能满足作为组织填充剂的要求。考虑到"Geaflex70"是一种侧链上带有甲酯基 的不溶性非离子型共聚物，我们预测经水解后处理其体积溶胀度将大幅度提高。这样此类离 子型水凝胶既有非离子型聚合物的力学稳定性，同时又有比非离子型水凝胶高很多的吸水溶 胀能力。由VP与MMA合成的共聚物水凝胶是一种类似于生命组织的高分子材料，有良好 的生物相容性，不影响生命体的代谢过程，且代谢产物可以通过水凝胶排出，因而适于作为 眼科用水凝胶组织填充剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法，本发明提供水凝胶 的成型体，在水溶液或生理盐水中保持一定的形状不被溶解，并保持原有形状，适合用来做 眼眶内植入物。本发明提供的水凝胶具有较高的体积溶胀度和良好的抗压縮性能，在人眼中 的耐受性和生物相容性好，可以自膨胀，并具备良好的美容效果和较少的并发症。
本发明提供的眼科用水凝胶组织填充剂是以单体乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯为原 料，按质量配比乙烯基吡咯烷酮甲基丙烯酸甲酯=50 95%: 5 50%，进行引发和交联共 聚反应制备，具体工艺在密闭条件下，将引发剂溶解于第一单体乙烯基吡咯烷酮中，依次 加入第二单体甲基丙烯酸甲酯和交联剂，搅拌，使体系完全混合，过滤，滤液倒入模具中， 加热反应，制得干态共聚物水凝胶；将制得的共聚物水凝胶水解；水解后水凝胶反复清洗溶 胀，梯度氯化钠溶液脱水，高温灭菌，干燥，即制得所述新型眼科用水凝胶组织填充剂。
本发明提供的水凝胶组织填充剂在生理盐水中的体积溶胀度为4-40。
本发明提供的眼科用水凝胶组织填充剂的制备方法包括以下步骤
1)密闭条件下，按计量将含引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化二苯甲酰(BPO)的 乙烯基吡咯垸酮(VP)单体与含交联剂甲基丙烯酸烯丙酯(allyl MA)和乙二醇二甲基丙烯 酸酯(EGDM)的甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体均匀混合，将单体混合物过滤，滤液倒入模 具中，在60-10(TC下反应12-24小时，本体聚合。
2) 步骤l)中合成的共聚物样品放入生理盐水中充分溶胀72小时，然后置于NaOH溶液 'f'水解，0 10(TC条件下反应1-10小吋，优选25-80'C，所述的氢氧化钠溶液浓度为5°/。 40%。
3) 步骤2)处理后的共聚物样品放入水中水洗3-5天，每天更换水，以去除共聚物上残 留的碱液。然后将共聚物依次分别置于质量浓度0.1%、 0.3%、 0.5%、 0.9%的氯化钠溶液中l 3天，使先前充满水的共聚物发生渗透失水；
4) 将上述不完全脱水的共聚物放入高压灭菌器中，在100-120。C下保持2-4小时，最后 室温干燥，即得一种新型眼科用水凝胶组织填充剂。
引发剂为总单体质量的0.01 1%。
交联剂为总单体质量的0.01 2%。甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的质量比 为7-7.5:1。
上述制备方法中，歩骤l)中各成分的添加量均可变化，歩骤2)中的水解条件均可变化，因此可在多种条件下制备出不同体积溶胀度和抗压缩性能的新型眼科用水凝胶组织填充剂。 本发明具有如下特点
(1) 本发明中的新型眼科用水凝胶组织填充剂具有特别优良的溶胀能力和力学强度，可 较大程度地压迫周围组织，维持眼眶形状。
(2) 本发明中的新型眼科用水凝胶组织填充剂是一种类似于生命组织的高分子材料，有 良好的生物相容性，不影响生命体的代谢过程，且代谢产物可以通过水凝胶排出。
(3) 通过水解过程共聚物水凝胶的溶胀性能得到显著提高。例如体积溶胀度为5的共聚 物水凝胶，经水解处理后最大可达到约40，如图-l所示。
(4) 溶胀度的提高相应带来抗压縮能力下降的后果。但由于起到主要承载作用的共聚物 的主链结构在水解过程中并没有发生改变，故水凝胶仍然可以保持较理想的抗压縮性能。 总之，本发明所述新型眼科用水凝胶组织填充剂具有较高的体积溶胀度和良好的抗压縮性能， 在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨胀，并具备良好的美容效果和较少的并发症。
图-1为7CTC条件下将本发明的共聚物水凝胶在20°/。的NaOH溶液中处理不同时间后， 置于0.9%生理盐水中溶胀，达到溶胀平衡后测得的体积溶胀度Q。
具体实施例方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应以此限制本发明的保护范围。 实施例1
(1) 采用本体聚合方式，以AIBN为引发齐U，allylMA和EGDM为交联齐U， NVP和MMA 为单体实施共聚合反应。取总原料重量4g，取单体组成NVP/MMA:75/25，交联剂加入量ally MA/EGDM=0.19%/0.026%，引发剂用量0.05%。在三角磨口瓶中，按照预定比例，将引发剂、 交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA,搅拌使各组分完全混合。将单体混合物过滤，滤液 倒入模具中，在8(TC恒温培养箱中反应24小时。
(2) 取歩骤(1)中合成的样品，在生理盐水中充分溶胀72小时，置于装有20%的NaOH 溶液(约20ml)的容器中，7(TC条件下恒温反应1小时。
(3) 取经步骤(2)处理后的样品，放入蒸馏水中水洗3天，并多次更换蒸馏水以去除 共聚物上残留的碱液。然后将共聚物置于浓度逐渐升高的氯化钠溶液中使之达到溶胀平衡。 这会使先前充满水的共聚物发生渗透失水。氯化钠溶液浓度从0.1%开始，逐渐升高至0.3%、 0.5%、 0.9%。每种溶液中的平衡要持续1 3天。氯化钠溶液浓度的最终值与生理盐水的浓 度一致。将不完全脱水的共聚物放入高压灭菌器中，在120摄氏度下保持2小时。最后室温 千燥，即得一种新型眼科用水凝胶组织填充剂。此水凝胶组织填充剂在生理盐水中的体积溶 胀度约为9 (见图1中的第三个体积溶胀度数据，水解处理1小时)。
实施例2(1) 采用本体聚合方式，以BPO为引发剂，allyl MA和EGDM为交联剂，NVP和MMA 为单体实施共聚合反应。取总原料重量4g，取单体组成NVP/MMA二80/20，交联剂加入量ally MA/EGDM=0.38%/0.052%，引发剂用量0.2%。在三角磨口瓶中，按照预定比例，将引发剂、 交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA，搅拌使各组分完全混合。将单体混合物过滤，滤液 倒入模具中，在9(TC恒温培养箱中反应12小时。
(2) 取步骤(1)中合成的样品，在生理盐水中充分溶胀72小时后置于装有30。/。的NaOH 溶液(约20mD的容器中，80。C条件下恒温反应4小时。
(3) 同实施例1中的步骤G)。此水凝胶组织填充剂在生理盐水中的体积溶胀度约为15。 实施例3
(1 )采用本体聚合方式，以AIBN为引发剂，allyl MA和EGDM为交联剂，NVP和MMA 为单体实施共聚合反应。取总原料重量4g，取单体组成NVP/MMA-65/35，交联剂加入量ally MA/EGDM=0.19%/0.026%，引发剂量0.08%。在三角磨口瓶中，按照预定比例，将引发剂、 交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA，搅拌使各组分完全混合。将单体混合物过滤，滤液 倒入模具中，在80。C恒温培养箱中反应24h。
(2) 取步骤(1)中合成的样品，在生理盐水中充分溶胀72小时后置于装有10。/。的NaOH 溶液(约20ml)的容器中，60'C条件下恒温反应10小时。
(3) 同实施例1中的步骤(3)。此水凝胶组织填充剂在生理盐水中的体积溶胀度约为11。
权利要求
1、一种眼科用水凝胶组织填充剂，其特征在于它是以单体乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯为原料，按质量配比乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，进行引发和交联共聚反应制备，具体工艺在密闭条件下，将引发剂溶解于第一单体乙烯基吡咯烷酮中，依次加入第二单体甲基丙烯酸甲酯和交联剂，搅拌，使体系完全混合，过滤，滤液倒入模具中，加热反应，制得干态共聚物水凝胶；将制得的共聚物水凝胶水解；水解后水凝胶反复清洗溶胀，梯度氯化钠溶液脱水，高温灭菌，干燥，即制得眼科用水凝胶组织填充剂。
2、 根据权利要求1所述的眼科用水凝胶组织填充剂，其特征在于该水凝胶组织填充剂 在生理盐水中的体积溶胀度为4-40。
3、 权利要求1所述的眼科用水凝胶组织填充剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤1)密闭条件下，按计量将含引发剂偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰的乙烯基吡咯垸酮 单体与含交联剂甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的甲基丙烯酸甲酯单体均匀混 合，将单体混合物过滤，滤液倒入模具中，在60-10(TC下反应12-24小时；2) 歩骤l)中合成的共聚物样品放入生理盐水中充分溶胀72小时，然后置于NaOH溶 液中水解，0 100"C温度下反应1-10小时；3) 歩骤2)处理后的共聚物样品放入水中水洗3-5天，每天更换水，以去除共聚物上残 留的碱液。然后将共聚物依次分别置于质量浓度0.1%、 0.3%、 0.5%、 0.9%的氯化钠溶液中 1 3天，使先前充满水的共聚物发生渗透失水；4) 将上述不完全脱水的共聚物放入高压灭菌器中，在IOO-12(TC下保持2-4小时，最后 室温干燥，即得一种新型眼科用水凝胶组织填充剂。
4、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为总单体质量的0.01 1%。
5、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的交联剂为总单体质量的0.01 2%，甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的质量比为7-7.5:1。
6、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的水解温度为0-100'C。
7、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠溶液浓度为5% 40%。
全文摘要
本发明涉及一种新型眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法，它是以单体乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯为原料，按质量配比乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，进行共聚反应制备。在密闭条件下，将引发剂溶解于单体乙烯基吡咯烷酮中，依次加入单体甲基丙烯酸甲酯和交联剂，搅拌使体系完全混合，过滤，滤液倒入模具中加热反应，制得干态共聚物水凝胶；将共聚物水凝胶水解；水解后水凝胶反复清洗溶胀，梯度氯化钠溶液脱水，高温灭菌，干燥。本发明所述新型眼科用水凝胶组织填充剂具有较高的体积溶胀度和良好的抗压缩性能，在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨胀，预计具备良好的美容效果和较少的并发症。
文档编号A61L27/16GK101628125SQ20091006975
公开日2010年1月20日 申请日期2009年7月17日 优先权日2009年7月17日
发明者婷 何, 尹玉姬, 田楠楠 申请人:天津大学