一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物的制作方法

专利名称：一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有16，17异恶唑烷类留体化合物药物组合物。
背景技术：
在留体糖皮质激素化学结构中引入16，17位杂环结构可以得到新的具有抗炎活 性的糖皮质激素，如地夫可特(Deflazacort，CAS 14484_47_0)，即在醋酸泼尼松龙的16， 17位引入恶唑烷结构，其结构如下 中国专利申请200580023412. 6公开了一种在16，17位引入异恶唑烷结构的甾体
糖皮质激素化合物(I) 该申请公开了化合物(I)作为糖皮质激素，用于治疗炎症疾病，尤其是炎性或阻 塞性气道疾病的用途。然而在其说明书中，只公开了化合物(I)与糖皮质激素受体结合的 实验，证明了化合物(I)通式下的几种化合物能够与糖皮质激素受体一定程度的结合，然 而众所周知，仅仅是提供化合物与糖皮质激素受体的结合的实验数据既不能直接得出该化 合物能够作为糖皮质激素使用，也不能得出该化合物在药用时适合的剂量，该申请并且公 开了化合物⑴用于口服给药的适当的日剂量为0.05 lOOmg，然而从该申请的说明书并 不能直接得出化合物(I)任何适用于口服的用途由于糖皮质激素本身的特点，此外，过高 或过低的剂量都不能很好的达到治疗效果，过低剂量不能达到应有的抗炎效果，而过高的剂量会引起柯兴氏综合症(Cushing syndromes)等副作用。因此确定合理的剂量范围成为 化合物(I)应用中主要存在的问题。

发明内容
为确定化合物(I)用于治疗炎症性疾病时的合理剂量范围，本发明提供了一种用 于口服的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的化合物(I)和一种或几种适用于口服 的可药用的辅料。 其中Rl选自Cl C4烷基和C3 C6环烷基。R2选自H或C2 C4的烷基羰基。优选Rl为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基中的一种，优选R2为H、乙酰基、 丙酰基、丁酰基、异丁酰基中的一种。特别优选化合物(I)中Rl与R2的组合物见下表 本发明提供的药物组合物，优选化合物(I)的含量相当于2 1000 μ g/kg的日剂
fio本发明提供的药物组合物，更优选化合物(I)的含量相当于5 500 μ g/kg的日 剂量。特别优选化合物(I)的含量相当于10 100 μ g/kg的日剂量。所述的药物组合物优选在制备人或哺乳动物抗炎、抗过敏药物中的应用，当用于 治疗人类疾病时，人的体重以50kg计。所述的药物组合物可以制成任何适用于口服的制剂，包括但不仅限于片剂、丸剂、 包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂。特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂。本发明所述的药物组合物中包括公知的口服制剂应用的可药用的载体或赋性剂 为包括但不仅限于填充剂、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂中的一种或几 种，所述的可药用的载体或赋形剂可以选自但不仅限于以下物质中的一种或几种
淀粉，包括但不仅限于玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉；糖类，优选粉碎的蔗糖、 葡萄糖、乳糖；糖醇类，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，优选环糊精；纤维素衍生 物，包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维 素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)；以及明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用 PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基 纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、纯化水、乙 醇、微晶纤维素、预胶化淀粉(pregelatinized starch) 0特别地，本发明所述的药物组合物还可以用常规肠溶制剂的方法制成肠溶衣片、 肠溶胶囊。如采用易信克"1伍々30)1 ，天津爱勒易医药材料有限公司生产)系列肠溶包衣剂 进行包衣，制得肠溶衣片或肠溶颗粒、肠溶胶囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣， 如，易释丽 ，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。本发明所述药物组合物可以用以下方法提供将制得的微粉化的式(I)化合物与 作为载体或赋型剂的可药用辅料充分混合，加入溶解或粉碎于溶剂或分散剂中的粘合剂， 进行造粒，然后将颗粒压片，可选的可加入适量的润滑剂或助流剂，也可以将颗粒灌囊制得 胶囊剂，本发明所述药物组合物也可以用以下方法提供将制得的微粉化的式(I)化合物 与作为载体或赋形剂的可药用辅料充分混合，然后将粉末直接进行直接压片。也可以充分 混合的含药粉末直接灌入胶囊制得胶囊剂，所得的片剂或胶囊剂也均可以进行包衣。本发明提供的药物组合物还优选用于制备治疗人或哺乳动物炎症性肠病 (Inflammatory Bowel Disease IBD)包括溃荡性结肠炎(Ulcerative Colitis UC)和克罗 恩病(Crohn' s disease CD)的药物。当用于制备治疗炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease IBD)时，所述的药物组合物优选制成结肠靶向制剂，特别优选制成结肠靶向控释 微丸，并可以进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及所有适用于口服的剂型。本发明提供的药物组合物制备成为结肠靶向微丸时，，所述的微丸由空白核芯、涂 药层、肠溶包衣层构成，微丸的涂药层由以下重量份数配比组成化合物(I) 0. 1 % 20 %， β-环糊精 40%，增溶剂5% 70%，抗粘剂 30%，丙烯酸甲酯共聚物10% 80%组成；所述的肠溶包衣层是由(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60% 99%、抗粘剂 0. 5% 30%、增塑剂0. 25%组成；丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚 物。所述涂药层应是空白核芯的 130% (重量比)，更优选是空白核芯的5% 20 % (重量比)，最优选是空白核芯的10. 1 % (重量比)。肠溶包衣层应是空白核芯的2 % 90% (重量比)，更优选是空白核芯的5% 20% (重量比)，最优选是空白核芯的14% (重 量比)。其中，所述空白核芯的粒度为为0. Imm 1mm，最优选为0. 5mm 0. 7mm。所述涂药层各物料的用量优选为(重量百分比)化合物(1)5% 15%，β-环糊 精10% 30%，增溶剂15% 40%，抗粘剂3% 10%，丙烯酸甲酯共聚物20% 45% ； 所述肠溶包衣层各物料的用量优选为(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物75% 95%、抗 粘剂3% 15%、增塑剂5% 12%。
所述涂药层各物料的用量更优选为(重量百分比)化合物(1)9.9%、β_环糊精 23. 8%、增溶剂25. 7%、抗粘剂6. 9%、包衣材料丙烯酸甲酯共聚物33. 7% ；所述肠溶包衣 层各物料的用量更优选为(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物78.6%、抗粘剂5.7%、增塑 剂 15. 7%。所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物；所述涂 药层或肠溶包衣层中的抗粘剂为滑石粉；所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸
二酸二乙酯或1，2-丙二醇。 更进一步的，所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000，所述肠溶包衣层中的增塑 剂为柠檬酸三乙酯；所述空白核芯为蔗糖型药用微丸。所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料化合物(I)、环糊精、增 溶剂，抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将化合物(I)、β _环糊精、增溶 剂、抗粘剂加入到水中制备成水分散混悬液；3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共 聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增 塑剂；5)、取肠溶包衣层各物料总重量0. 1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和 增塑剂分散于水中成混合液；6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共 聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白 核芯上，制备成含药微丸；流化床条件进风量80m3/h，空气压4. 0帕，进风温度35 40°C， 排风温度29 32°C，品温(样品温度)29 31°C，喷嘴直径1mm，喷雾速度5 lOml/min， 干燥时间5分钟；8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步 骤7)制备的含药微丸上，制备成圆粒结肠靶向微丸；9)、制备好的微丸置40 50°C干燥条件下干燥2 4小时。本发明还提供了另外一种实施方式，具有不含活性成分的空白核芯和含有活性成 分化合物(I)的涂药层以及肠溶包衣层而制成的微丸，所述的涂药层是由化合物(I)分散 于适量的有机溶剂中经常规方法包衣而成，所述的化合物(I)是空白核芯的0.2% 7% (重量百分比)，所述的肠溶包衣层是由丙烯酸共聚物分散于适量的水中经常规方法包衣 而成。，所属的丙烯酸共聚物是空白核芯的5 % 50 %。所述涂药层的化合物⑴优选是空白核芯的 5% (重量百分比)，更优选是 1% (重量百分比)，所述的肠溶层优选是空白核芯的10% 20% (重量百分比)，更优选 是10% (重量百分比)。所述的有机溶剂为乙醇。用量为化合物(I)的20 50倍(重量体积比)。所述实施方式的药物组合物的制备方法，包括以下步骤
1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的物料化合物(I)、乙醇，将化合物 (I)溶于乙醇中制成涂药液2)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的物料丙烯酸甲酯共聚物和适量的水，将 丙烯酸甲酯共聚物分散于水中形成肠溶包衣液。3)、使用锅包衣方式，，在滚动情况下喷入涂药液，同时吹热风进行干燥。优选的空 气压缩机压力为4-9MPa，包衣锅转速为55r/min。喷毕，将含药微丸放人50°C烘箱干燥6h。4)、采用与步骤3)相同的条件，将在步骤2)制备的肠溶包衣液喷涂在步骤3)制 备的含药微丸上，60°C烘箱老化10h。以上所有实施方式所制备的微丸可以用于制备任何适用于口服的制剂类型，包括 但不仅限于胶囊剂、片剂、混悬液、泡腾片。通过药理实施例我们发现，本发明提供的药物组合物，以大鼠乙酸性结肠炎模型 为例，与现有的糖皮质激素如泼尼松龙相比，口服时抗炎效果较好或与之相当，而且通过对 雌性去势SD大鼠的实验表明，与口服相同醋酸泼尼松相比其致大鼠骨质疏松的副作用也 明显降低。此外，通过实施例表明，当所述的药物组合物制备成结肠靶向制剂时，具有良好 的结肠靶向作用，特别适用于制备治疗人或哺乳动物炎症性肠病的药物。
具体实施例方式本发明提供的化合物(I)按照中国专利申请CN200580023412. 6说明书实施例中 国公开的方法合成，其中化合物(I-I) 化合物(1-8)分别按照CN200580023412.6说明书
实施例1 8中所公开的方法合成。实施例1片剂化合物(I-I)100 μ g乳糖一水合物65mg玉米淀粉20mg预胶化淀粉starch 150015mg聚乙烯吡咯烷酮K25 (平均分子量30000) 500mg硬脂酸镁0. 6mg以制备10000片计进行投料，将除聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁外的处方量的上述 物料混合加入流化床造粒机，开动流化床，将处方量的聚乙烯吡咯烷酮配成20%的水溶液 向流化床上连续喷雾并通过加热流化床的方式进行干燥制粒，制粒结束时将处方量的硬脂 酸镁吸入流化床造粒机并充分混合，将得到的颗粒进行压片得到含有化合物(I-I)的片 剂，含有化合物(I-I) 5 μ g。实施例2按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-2) 250 μ g，制备成每 片含有化合物(1-2) 250 μ g的片剂。实施例3按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-3) 500 μ g，制备成每 片含有化合物(1-3) 500 μ g的片剂。实施例4
按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-4) 2. 5mg,制备成每 片含有化合物(1-4)2. 5mg的片剂。实施例5按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-5) 5mg，制备成每片 含有化合物(I-5)5mg的片剂。实施例6按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-6) IOmg,制备成每片 含有化合物(1-6) IOmg的片剂。实施例7按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-7) 25mg，制备成每片 含有化合物(I-7)25mg的片剂。实施例8按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(1-8) 50mg，制备成每片 含有化合物(I-8)50mg的片剂。实施例9胶囊剂化合物(1-1)0.Ig二甲基β-环糊精40g羟乙基纤维素300g瓜耳胶50g10%淀粉浆适量，空心胶囊1000粒制备工艺先将所有的固体辅料过100目筛，按处方量称取，将活性成分和二甲基β-环糊 精混勻，加入适量蒸馏水充分研磨后，加入羟乙基纤维素、瓜耳胶和10%淀粉浆适量制粒， 60°C以下烘干，18目筛整粒，灌囊即可得到，每粒胶囊含活性成分为0. Img0实施例10 I6按照实施例8的配方和制备方法，将活性成分分别改为化合物(1-2)0. 25g、化合 物(1-3)0. 5g、化合物(1-4)2. 5g、化合物(1-5) 5g、化合物(1_6) 10g、化合物(I_7)25g、化合 物(1-8) 50g、分别制备成胶囊，每粒胶囊分别含有化合物(1-2) 0. 25mg、化合物 (1-3)0. 5mg、化合物(1-4)2. 5mg、化合物(I_5)5mg、化合物(I_6)10mg、化合物(I_7)25mg、 化合物(I-8)50mg。结肠靶向制剂的制备本发明靶向微丸的释放度完全满足中国国家标准规定的靶向制剂释放度要求。释放度的测定方法如下取本品按释放度测定方法(中国药典2000年版二部附录 XC第一法)，前两小时以0. lmol/1盐酸溶液为溶剂，以后用PH7. 0的磷酸盐缓冲液为释放 介质，转速每分钟100转，依法操作，于2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小 时及24小时取溶液滤过，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在242nm波长 处测定吸收度，按C33H46O7的吸收度为对照，计算出靶向微丸的释放度。前两小时释放量小于10%，4小时为40 60%，6小时为55 80%，8小时为70 85%，12小时大于75%， 24小时90%以上。本发明所述的结肠靶向微丸，可以采用一般的制备方法制备，优选按下列方法制 备1、在室温下，按前面所述的重量比称取化合物(I)、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂和丙烯 酸甲酯共聚物等涂药层各物料及相当于涂药层各物料总重量0. 5倍至10倍的水，将化合物 (I)、β -环糊精、增溶剂和抗粘剂分别加入到水中制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下 缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用 水分散混悬液，采用流化床包衣方法将该混悬液喷洒于前面所述重量比的蔗糖空白微丸核 芯上形成涂药层制备含药微丸。按前面所述的重量比称取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂肠溶包衣层各物料 及相当于包衣层各物料总重量0. 1倍至2倍的水，将抗粘剂和增塑剂分散于水中制成水分 散混悬液，然后将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合后 将该混合液过120目筛，制成肠溶包衣用水分散混悬液。采用与喷洒涂药层相同的工艺条 件，将该肠溶包衣混悬液喷洒在前述制备的含药微丸上，在其外部形成结肠包衣层制备成 结肠靶向微丸。流化床的条件可以根据产品最终需要确定，例如可以将流化床的条件设定为 进风量80m3/h，空气压4. 0帕，进风温度35 40°C，排风温度29 32°C，品温(样品温 度)29 31°C，喷嘴直径1mm，喷雾速度5 lOml/min，干燥时间5分钟。制备好的圆整微丸置于40 50°C干燥条件下干燥2 4小时即可。2、或者，采用锅包衣法制备，取化合物(I)溶于适量的乙醇，摇勻，倒入喷枪将空 白核芯放人包衣锅中，在滚动情况下喷入药液，同时吹热风进行干燥。优选的空气压缩机压 力为4-9MPa，包衣锅转速为55r/min。喷毕，将微丸放人50°C烘箱干燥6h。将丙烯酸甲酯共聚物悬混液用适量蒸馏水稀释后，摇勻备用。用锅包衣法进行肠 溶层包衣。包衣结束后，在微丸中加入微粉硅胶混勻，放入60°C烘箱老化IOh为了能更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明所制备的结肠靶向微丸作进 一步的描述，但并不限制本发明。在本发明的以下实施例中，均选用由Degussa Rohm公司生产的EUDRAGIT FS30D， 该产品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物的混悬液，在实施例 中所述的EUDRAGIT FS30D的量均指其固含量。实施例17 19中所用的不含活性成分的空白微丸核芯均为粒度是0. 5-0. 7mm的 蔗糖型药用微丸核芯，核芯重量500克。实施例17称取6g化合物(1-1)、3.580-环糊精、1(^聚乙二醇4000、88滑石粉，在搅拌下 将上述物料分散于IOOg水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于IOg的EUDRAGIT FS30D聚 合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉6g、 柠檬酸三乙酯3g，加入水50g混勻制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称 取的包衣材料EUDRAGIT FS30D (以固含量计)IOOg中形成水分散混悬液，并将该混合液过 120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于 糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图1。
实施例18称取5g化合物(1-2)、1280-环糊精、138聚乙二醇6000、3.58滑石粉，在搅拌下 将上述物料分散于80g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于17g的EUDRAGIT FS30D (以 固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称 取滑石粉4g、柠檬酸三乙酯llg，加入水65g混勻制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下 缓缓加入到55g的EUDRAGIT FS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备 成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制 备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图1。实施例19称取3g化合物(1-3)、1(^0-环糊精、258聚乙二醇6000、38滑石粉，在搅拌下将 上述物料分散于IOOg水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于45g的EUDRAGIT FS30D(以 固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称 取滑石粉6g、柠檬酸三乙酯4g，加入水50g混勻制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓 缓加入到60g的EUDRAGIT FS30D(以固含量计)中形成水分散混悬液，并将该混合液过 120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于 糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图1。药理实施例1 化合物(I)对大鼠乙酸性结肠炎抗炎效果药理实验实验动物=Wistar大鼠110只，每组体重300士20g，分为11组，每组10只，雌雄兼 用。实验药物与分组见下表 其中，各实验组与对照组1给药均采用所述活性成分微粉的生理盐水混悬液灌胃 的形式，给药剂量均为lmg/kg。实验动物的造模实验前，各组大鼠48h禁食不禁水，然后戊巴比妥钠30mg/kg ip (腹腔注射)麻 醉，正常对照组将导管经肛门插进8cm，注入ImL生理盐水，大鼠头部朝下，肛门朝上手托 20S后，再注入2mL生理盐水冲洗1次；模型组和实验组组将导管经肛门插进8cm，注入 lmL10%乙酸，对照组1采用生理盐水代替乙酸。给药造模24h后，模型组与对照组1均给予生理盐水灌胃(lml/100g)，给药实验组按照 lml/100g给药量灌胃各组活性成分的混悬液。给药剂量均为lmg/kg，第七天给药后24h， 脱颈椎处死实验动物，迅速剖腹，取出肛门至盲肠末端的整个结肠和直肠段，沿肠系膜缘剪 开肠腔，用生理盐水冲洗肠内容物，冲洗干净后，用滤纸拭干，称量整个肠段，然后，将整个 肠段平铺于泡膜塑料板上，大头针固定肠段周边，肉眼观察评分，采用结肠黏膜损伤指数(CMDI)为大体标本评价评分标准无损伤为0分，轻度充血，水肿，表面光滑，无糜烂或溃疡 为1分，充血水肿，黏膜粗糙呈颗粒状，有糜烂或肠黏连为2分，高度充血水肿，黏膜表面有 坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径< 1. 0cm，肠壁增厚或表面有坏死及炎症为3分。在3分基 础上溃疡最大纵径> 1.0cm，或全肠壁坏死为4分。再留取各组大鼠结肠病变最明显处组织 若干，10%福尔马林固定，制作病理切片。做病理组织学评分(histologic sCOre，HS)，指标 为溃疡、炎症、肉芽肿、上皮细胞异型增生、病变深度。按有无及轻中重程度分别计为0，1，2 和3，病变深度达黏膜下层、肌层、浆膜层分别计为1，2和3，以上各项相加得总分。统计软件为SAS6. 12。结果用均数士标准差表示，各组总体比较采用单因素方差 分析，组间均数比较采用t检验，P < 0. 05为具有统计学差异。各组CMDI与病理组织学评分情况见下表(x±s, η = 10) 从上表中可以看出与模型组相比，化合物(I-I)到化合物(1-8)在口服时对大鼠 乙酸性结肠炎均有显著的治疗效果(ρ<0. 05)且治疗效果与同样剂量的醋酸泼尼松相当， 而化合物(1-5)到化合物(1-8)的治疗效果更为显著，明显好于醋酸泼尼松。药理实施例2化合物(I)与对照品相比，对骨质的影响1.材料和方法1. 1材料4月龄去势雌性SD大鼠100只，重量250 士 10g。随机分为10组，每组10 只，对照组1、2各10只和实验组1-8各10只。采用试验实施例1中的实验组与对照品组分 组(给药采用实施例9制成的胶囊内容物)，所用剂量分别以醋酸泼尼松和化合物(I-I) 化合物(1-8)的质量计。1. 2饲养各组任其自由活动，统一条件喂养。2、给药与对比2. 1、给药情况如下表对照组给与安慰剂0，服药组分别给与的情况如下。
安慰剂按照实施例9的方法得到的不含活性成分的胶囊内容物。2. 2、观察指标90天后进行骨检验(1)全身BMD (骨密度)XR_36型双能χ线骨密度仪扫描测量各组大鼠BMD (美国 Norland 公司)；(2)大鼠股骨干重、灰重测定采用陶永辉等(陶永辉，谭成，蔡刚明.去势雌性大 鼠骨质疏松症的药物干预疗效的评价.中国骨质疏松杂志，2002，8:47-50)的方法。2. 3统计学处理数据用^is表示，在SPSS10. 0软件下处理，所有数据方差分析两 两比较t检验。2. 4 结论2各组骨的生理数据的变化 上述实验表明，与使用相同剂量的醋酸泼尼松的对照组2相比，采用化合物(I-I) 到化合物(1-8)的实验组大鼠的BMD与股骨干重与灰重均有显著增加(P < 0. 05)，表明本 发明提供的以化合物(I)系列化合物为活性成分的药物组合物的致骨质疏松的副作用，与 现有的药物相比显著降低。


图1是实施例17-19的活性成分释放度图
权利要求
本发明提供了一种用于口服的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的化合物(I)和一种或几种适用于口服的可药用的辅料，所述R1选自C1～C4烷基和C3～C6环烷基。R2选自H或C2～C4的烷基羰基。F2009100694064C0000011.tif
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的式(I)化合物优选为以下R1与 R2的组合
3.如权利要求1至2中任一所述的药物组合物，其特征是所述的化合物(I)的含量相 当于2 lOOOyg/kg的日剂量。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的化合物(I)的含量相当于10 100yg/kg的日剂量。
5.如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成 适用于口服的制剂。
6.如权利要求11所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物优选制备成为结肠 靶向制剂。
7.如权利要求14所述的药物组合物，所述的微丸由空白核芯、涂药层、肠溶包衣层构 成，微丸的涂药层由(重量百分比)化合物(1)0. 20%，环糊精 40%，增溶 剂5 % 70 %，抗粘剂1 % 30 %，丙烯酸甲酯共聚物10 % 80 %组成；所述的肠溶包衣层 是由(重量百分比)丙烯酸甲酯共聚物60% 99%、抗粘剂0.5% 30%、增塑剂0. 25%组成；丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚 物。
8.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述涂药层是空白核芯的(重量 比 130% ；所述肠溶包衣层是空白核芯的(重量比)2% 90%。
9.按照权利要求14至28中任一所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料活性成分、环糊精、增溶剂， 抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将活性成分、3 -环糊精、增溶剂、抗粘 剂加入到水中制备成水分散混悬液；3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共聚物 中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；5)、取肠溶包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和增塑 剂分散于水中成混合液；6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共聚物 中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白核芯 上，制备成含药微丸；流化床条件进风量80m3/h，空气压4. 0.帕，进风温度35 40°C，排 风温度29 32°C，品温(样品温度)29 31°C，喷嘴直径1mm，喷雾速度5 lOml/min，干 燥时间5分钟；8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步骤7) 制备的含药微丸上，制备成结肠靶向微丸；9)、制备好的微丸置40 50°C干燥条件下干燥2 4小时。
10.如权利要求1至8中任一所述的药物组合物在制备治疗人或哺乳动物炎症疾病中 的应用。
全文摘要
一种含有16，17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的化合物(I)和一种或几种适用于口服的可药用的辅料，所述R1选自C1～C4烷基和C3～C6环烷基。R2选自H或C2～C4的烷基羰基，所述的化合物(I)的含量相当于2～1000μg/kg的日剂量。
文档编号A61K31/58GK101926805SQ20091006940
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司