专利名称：一种盐酸坦洛新制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种口服的化学药物缓释制剂，具体涉及一种盐酸坦 洛新缓释胶囊及其制备方法。背景技术：
盐酸坦洛新化学名称(R)(-)5-{2-[[2_(2-乙氧苯基)乙醚基] 胺基]-2-甲基}_乙基-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，分子式=C2tlH28N2O5S · HCl。盐酸坦洛新是新型al受体阻滞剂，可选择性地阻断膀胱颈、前列腺腺体及被膜的 平滑肌al受体，降低平滑肌张力，降低下尿路阻力，从而改善因前列腺肥大引起的排尿障 碍。动物实验证明，坦洛新可选择性地阻断大鼠、兔的肾上腺素al受体。其作用比哌唑嗪 强12-22倍，比酚妥拉明强45-140倍。对人及动物尿道、膀胱和前列腺的al受体阻断作用， 比哌唑嗪强2. 2-98倍，比酚妥拉明强40-320倍。麻醉犬研究显示，盐酸坦洛新可明显降低 前列腺部位的压力，但对麻醉大鼠节律性膀胱收缩及膀胱内压力无明显影响。盐酸坦洛新可用于治疗前列腺增生所致的异常排尿症状，如尿频、夜尿增多、排尿 困难等。由于本品是通过改善尿道、膀胱颈及前列腺部位平滑肌功能而达到治疗目的，并非 缩小增生腺体，故适用于轻、中度患者及未导致严重排尿障碍者。盐酸坦洛新缓释胶囊口服制剂最早由日本山之内制药公司开发，商品名为哈乐， 在国内外广泛应用，1996年进入中国市场。国内该口服剂型规格为0. 2mg/粒，用于治疗BPH 的症状，饭后口服，成人每日一次，一次一粒。成人一次口服0. 2mg时，6. 8小时后血药浓度 达高峰，半衰期为10.0小时。由于盐酸坦洛新缓释制剂吸收较慢，血药浓度达峰时间较长，同时坦洛新口服也 容易受饮食的影响，特别是高脂饮食可影响坦洛新的吸引。为加快坦洛新的吸引，目前国内 外都已开发了盐酸坦洛新的口崩制剂，但口崩制剂需1日口服3次，而治疗前列腺增生需要 长期用药，这样也给患者用药带来不便。
发明内容
本发明的任务是克服现有盐酸坦洛新缓释剂缺陷，提供了一种新 的盐酸坦洛新缓释胶囊制剂，使其能在体内更快速吸收，同时也克服了饮食对盐酸坦洛新 吸收的影响。本发明采用的技术方案是在现有盐酸坦洛新缓释剂中加入卵磷脂，所述制剂的 组分和重量百分比为盐酸坦洛新0.08-2%卵磷脂0.5-5%填充剂55-80%缓释骨架剂 10-30%黏合骨架剂1-10%所说的填充剂为糊精、淀粉、蔗糖；所说的缓释骨架剂为高分子的水不溶性聚合物，选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树 脂、醋酸纤维素的一种或几种；所说的黏合骨架剂选用羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或两种。本发明制剂中羟丙甲纤维素同时起缓释与黏合作用。
本发明涉及的盐酸坦洛新缓释胶囊制剂，其制备方法包括下列步骤(1)制备空白小丸将填充剂淀粉、糊精、蔗糖采用离心包衣造粒法制备空白小 丸，大小在18-26目之间；(2)制备含盐酸坦洛新药物的缓释小丸a.将活性药物盐酸坦洛新与卵磷脂溶于50%的乙醇溶液中，充分混均后加入缓 释骨架剂，混勻，得到药物缓释骨架溶液；b.取黏合骨架剂用适量水全部溶解，制成黏合骨架剂溶液；c.将步骤(1)制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热空 气干燥，喷一层黏合骨架剂溶液，通热空气干燥；重复上述操作，直至上药完全；(3)制备缓释胶囊将步骤(2)制备的含药缓释小丸装入胶囊，即制得盐酸坦洛新 缓释胶囊制剂。本发明在现有盐酸坦洛新缓释剂中加入卵磷脂，卵磷脂与盐酸坦洛新混合后，可 与盐酸坦洛新包合，形成包合物，而由于卵磷脂兼具水溶性及油溶性，可加速已释放盐酸坦 洛新的吸收，同时其脂溶性也减少了饮食对盐酸坦洛新吸引的影响，使得盐酸坦洛新在饮 食后服用吸收基本不受影响。照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录》)第一法)和人体生物利用度试 验表明，本发明制备的盐酸坦洛新缓释胶囊制剂，前期释放速度快，能更快速起效，克服了 饮食对盐酸坦洛新吸收的影响，而且服用更为方便，适合人群更加广泛。具体实施例方式下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味 着本发明仅限于此。实施例1 盐酸坦洛新缓释胶囊制剂的制备配方盐酸坦洛新 0.2g卵磷脂 2g蔗糖 62.5g淀粉 43.75g糊精 18.75g羟丙甲纤维素 60g聚丙烯酸树脂 20g聚乙二醇6000 0.7g制备方法I、空白小丸的制备取处方量蔗糖、淀粉、糊精，混合，进入至离心包衣造粒机内，用离心包衣造粒法， 现有技术和工艺参数，制备空白小丸，大小在18-26目之间；。II、缓释小丸的制备a.将处方量盐酸坦洛新与卵磷脂溶于50%的乙醇溶液中，充分混均后加入处方 量聚丙烯酸树脂、适量的羟丙甲纤维素，得药物缓释骨架溶液，备用。b.将处方量聚乙二醇6000和剩余的羟丙甲纤维素溶于水中，制成黏合骨架剂溶 液，备用。
c.然后将步骤I制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热 空气干燥，然后再喷一层黏合骨架剂溶液，再通热空气干燥；重复上述操作，直至上药完全。III、缓释胶囊制备将步骤II制备的缓释小丸装入胶囊，用微丸自动胶囊充填机，即得盐酸坦洛新缓 释胶囊，每粒缓释胶囊含盐酸坦洛新0. 2mgo实施例2 盐酸坦洛新缓释胶囊制剂的制备配方盐酸坦洛新0. 4g
卵磷脂5g
蔗糖72. 5g
淀粉51. 75g
糊精21. 75g
羟丙甲纤维素50g
醋酸纤维素24g
聚丙烯酸树脂24g
聚乙二醇6000Ig制备方法I、空白小丸的制备按实施例1中空白小丸的制备方法进行制备II、缓释小丸的制备a.将处方量盐酸坦洛新与卵磷脂溶于50%的适量乙醇溶液中，充分混均后加入 处方量的醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂和适量的羟丙甲纤维素，得药物缓释骨架溶液，备用。b.将处方量聚乙二醇6000、剩余的羟丙甲纤维素溶于适量水中，制成黏合骨架剂 溶液，备用。c.然后将步骤I制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热 空气干燥，然后喷一层黏合骨架剂溶液，再通热空气干燥；重复上述操作，直至上药完全。III、缓释胶囊制备将步骤II制备的缓释小丸装入胶囊，用微丸自动胶囊充填机，即得盐酸坦洛新缓 释胶囊，每粒缓释胶囊含盐酸坦洛新0. 4mgo实施例3 盐酸坦洛新缓释胶囊制剂的制备
配方
盐酸坦洛新Ig
卵磷脂4g
蔗糖80g
淀粉48g
糊精25g
羟丙甲纤维素70g
聚丙烯酸树脂25g
聚乙二醇60002g
5
制备方法按实施例1方法制备得盐酸坦洛新缓释胶囊，每粒缓释胶囊含盐酸坦 洛新Img。实施例4取实施例1制备的盐酸坦洛新缓释胶囊，照释放度测定法(中国药典2005年版二 部附录》)第一法)，用溶出度测定法第三法装置，以盐酸缓冲液250ml作为溶剂，转速为每 分钟100转，依法操作。计算每粒在不同时间的释放度。并与日本山之内制药株式会社生 产的盐酸坦洛新缓释胶囊哈乐 :批号K025N01 (分装批号010507A)进行对比试验，结果见 表1。表1盐酸坦洛新缓释胶囊与哈乐胶囊释放曲线比较
"IZ释放度(％)—
1小时 2小时3小时5小时8小时10小时 哈乐胶囊(K025N01) 3.33 8.69 41.07 75.29 90.44 96.04 实施例 1_9.47 22.76 52.00 76.20 89.87 95.98由表ι可见，实施例1所制备盐酸坦洛新缓释胶囊与哈乐胶囊相比，5小时之前释 放明显快于哈乐胶囊(Κ025Ν01)，8小时后基本一致。实施例5将实施例1所制备的盐酸坦洛新缓释胶囊进行释放度的均一性试验，试验结果见 表2ο表2盐酸坦洛新缓释胶囊的均一性试验
样品序号释放度(％)1小时2小时3小时5小时8小时19.8722.1652.4377.0590.1228.7621.8552.3076.2787.21310.5623.8451.5173.1791.2349.6623.2352.1778.5189.5658.8921.5251.3277.6690.2669.1023.9652.2774.5490.84X9.4722.7652.0076.2089.87SD0.691.050.462.011.43RSD0.070.050.010.030.02说明按本发明方法所制备的盐酸盐酸坦洛新缓释胶囊释放度均勻。实施例6实施例1制备的盐酸坦洛新缓释胶囊与哈乐胶囊(批号Κ025Ν01)的人体生物利
用度试验。三名受试者于早晨7:00服用实施例1制备的盐酸坦洛新缓释胶囊与哈乐胶囊 (批号Κ025Ν01)，其中二名受试者分别空腹服用实施例1制备的盐酸坦洛新缓释胶囊与哈乐胶囊(批号K025N01)，另一名受试者餐后服用实施例1制备的盐酸坦洛新缓释胶囊，服药 后1、2、3、4、6、8、IOh各采血6mL于肝素试管中，分离血浆后测定其中坦洛新的浓度，结果如 下表3 :表3本发明盐酸坦洛新缓释胶囊与哈乐胶囊(批号K025N01)人体生物利用度比 较
权利要求
1.一种盐酸坦洛新制剂，其特征是所述制剂含有盐酸坦洛新和卵磷脂，所述制剂的组 分和重量百分比为盐酸坦洛新0.08-2%卵磷脂 0.5-5%填充剂 55-80%缓释骨架剂10-30%黏合骨架剂ι-ιο%所说的填充剂为糊精、淀粉和蔗糖的混合物；所说的缓释骨架剂为高分子的水不溶性聚合物，选自羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、醋 酸纤维素的一种或几种；所说的黏合骨架剂选用羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的盐酸坦洛新制剂的制备方法，其特征是，制备盐酸坦洛新制 剂经过下述步骤(1)制备空白小丸将填充剂淀粉、糊精、蔗糖采用离心包衣造粒法制备空白小丸；(2)制备含药缓释小丸a.将活性药物盐酸坦洛新与卵磷脂溶于50%的乙醇溶液中，充分混均后加入缓释骨 架剂，得到药物缓释骨架溶液；b.取黏合骨架剂溶于适量水中，制成黏合骨架剂溶液；c.将步骤(1)制备的空白小丸置于流化床中，喷一层药物缓释骨架溶液，通热空气几 分钟干燥，喷一层黏合骨架剂溶液，通热空气几分钟干燥；重复上述操作，直至上药完全；(3)制备缓释胶囊将步骤( 制备的含药缓释小丸装入胶囊，即制得盐酸坦洛新缓释 胶囊制剂。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸坦洛新制剂其及制备方法，所述制剂含有盐酸坦洛新和卵磷脂，其组分和重量百分比组成为盐酸坦洛新0.1-2％、卵磷脂0.5-5％、填充剂55-80％、缓释骨架剂10-30％、黏合骨架剂1-10％。本发明制备的盐酸坦洛新缓释胶囊制剂，在体内更快速吸收，起效更快速，克服了饮食对盐酸坦洛新吸收的影响，而且服用更为方便，适合人群更加广泛。
文档编号A61P13/08GK102106841SQ20091015564
公开日2011年6月29日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者叶剑锋, 夏亚君, 徐春玲, 徐秀卉, 王如伟, 陆振宇 申请人:杭州康恩贝制药有限公司, 浙江现代中药与天然药物研究院有限公司