专利名称：：南五味子软胶囊制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及南五味子软胶囊制剂，更具体地说，本发明涉及南五味子有效部位木脂素的软胶囊制剂的制备方法。
背景技术：
：五味子是木兰科植物五味子(Schisandrachinensis)和华中五味子(Schisandrasphenanthera)的干燥成熟果实，前者根据中国2000年药典被收载为五味子，俗称北五味子，后者收载为南五味子。南五味子和北五味子化学成分相近，均含有挥发油和木质素，临床药效也相近。最近的研究证明南五味子中的提取物木质素是治疗失眠的有效部位，具有口服治疗失眠的作用，能够改善睡眠的时间和质量、延长正常的睡眠时间(徐丽华等，CN1813900A)。失眠是临床常见疾病，是睡眠障碍性疾病中最常见的症状，随着社会的发展，人们生存压力逐渐加大，近年来失眠患者越来越多。据流行病学调査，失眠患者的人群患病率为30%~50%，长期失眠者的严重意外事故和外伤发生率明显较正常人高，严重影响人类的健康。目前治疗失眠的药物虽然不少，但存在着不同的缺点西药需长期服用、易成瘾，还有毒副反应或继发性失效；中药成本较高，起效较慢、疗程较长。因此，研制一种兼具高效与安全的新型治疗失眠药物是社会需要，具有广阔的社会效益和实用前景。五味子具有镇静、安定、强心作用，并有抗氧化作用，能显著增高血中SOD含量，明显降低脂质过氧化物、单胺氧化酶，起抗衰老作用。目前临床上为治疗失眠而常用的五味子制剂有五味子糖浆、五味子合剂、北五味子冲剂、五味子片、五味子参芪片等。南五味子的有效部位木脂素提取物为油脂状半固体，具有特殊气味，且具有油腻的特点，液体剂型难掩其特殊气味，加入矫味剂调节口感，仍然不能掩盖其不适的气味，而且其使用辅剂多为蔗糖，不适合糖尿病患者使用。如果制成硬胶囊，制粒需要加入大量的辅料，在预实验中曾加入5倍量的辅料制粒，未能成功。而制备软胶囊只要加入较少辅料，就可制备出分散性和流动性很好的软胶囊内容物。所以软胶囊剂型非常适合于南五味子木质素提取物。
发明内容本发明根据南五味子木质素的性状特点及现有南五味子相关剂型的不足，提供南五味子软胶囊制，该制剂性状良好，性质稳定，囊壳不易老化变硬，柔韧性良好，内容物细腻均一，制剂崩解迅速，溶散后成均一乳浊液，无油腻感。本发明的另一目的是提供南五味子软胶囊的制备方法，该方法简单，适于工业化大批量生产。本发明的目的是通过以下措施实现的南五味子软胶囊制剂，它由囊壳和内容物组成所述内容物的处方中各成份的重量份为南五味子木质素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氢化植物油5-10份，羧甲基纤维素钠5-10份，水10-15份；所述囊壳的处方中各成份重量百分含量为胶料40-50份、甘油7-16份、增塑剂3-8份、分散剂2-10份、纯水40-50份囊壳的增塑剂选用山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或两种的任意混合；所述分散剂选用聚乙二醇。囊壳中还含有0.1-0.5份的遮光剂二氧化钛。囊壳中还含有0.1-0.5份的着色剂，所述着色剂选用选用碳黑、食用色素、铁红、铁棕中的一种或几种。南五味子软胶囊的制备方法，其特征在于包括以下的步骤取处方量囊壳的各成份溶于纯水中溶胀，65-75'C恒温减压脱气，至溶液无气泡，进入轧囊机，制备软胶囊囊壳；取处方量南五味子木质素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氢化植物油、羧甲基纤维素钠、水在50-90'C混合溶解，50-90。C过胶体磨，碾磨均匀，制成内容物；将内容物添入软胶囊生产线的进料斗，同上述囊壳一起用模具压制成软胶囊。本发明相比现有技术具有如下优点本发明使得制剂辅料用量大为减少，也降低了患者服药量和企业生产成本，提高了制剂质量和技术含量。所制得制剂具有诸多优点崩解时限较短，初制成时5分钟之内可完全溶散，在常规储存2年后，崩解时限不超过30分钟；制剂在人工胃液内崩解后形成了均一乳浊液，利于被迅速吸收、快速起效，并能有效防止发生内容物分层、胶囊漏油现象；囊壳柔软有弹性，常规储存2年后，依然能保持良好弹性，有效防止了囊壳脱水老化现象。这些特点增加了药物的新颖性及市场竞争力，最重要的是提高了药品质量稳定性、安全性及疗效可靠性。由于南五味子木脂素脂溶性较强，4(TC以上为流体，室温下为半固体，如果制成片剂，有效成分溶出缓慢，影响了药效的及时发挥。如果制成硬胶囊，制粒时需要加入大量的辅料，实验证明即使加入5倍量的辅料，仍未能制得理想的颗粒。如果制成软胶囊剂型，有效物质与辅料比例约为l:1即可得到性状良好的制剂，不但性质稳定，而且服药量大为减少。药物临床用量木质素提取物300mg/天。硬胶囊木质素提取物150mg/粒，辅料750mg/粒，2粒/日，总服用量1800mg/日。本发明的软胶囊木质素提取物150mg/粒，辅料150mg/粒，2粒/日，总服用量600mg/日。可见服药量大为减少。具体实施例方式南五味子软胶囊内容物制备工艺研究一、囊壳制备工艺研究根据文献报道，软胶囊囊壳主要成分是明胶、增塑剂、附加剂、水，目前存在的主要问题是崩解时间较长，储存一段时间后容易发生囊壳老化、崩解延迟等现象。极大影响了制剂的性状、质量甚至疗效。所以对囊壳处方的研究过程中，着重关注囊壳的脱水老化和崩解时限问题。试验研究时，根据理论和经验，选择甘油、聚乙二醇600、山梨醇三种辅料进行比较，加水为明胶重量的l倍左右为适且量，检测IO日内囊皮的软硬变化和有无裂纹出现，并检测IO天后囊皮中的水分。实施例1明胶500g，甘油160g，水500g，溶胀，7(TC恒温减压脱气，至明胶溶液无气泡，将明胶溶液手工平铺在光滑的玻璃板上，待不粘手后轻轻揭下，25。C室温、70%相对湿度悬挂，连续观察10天，结果从第6天开始变硬，10天后水分含量8.1%，有少量裂纹。实施例2明胶500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，水500g，溶胀，7(TC恒温减压脱气，至明胶溶液无气泡，将明胶溶液手工平铺在光滑的玻璃板上，待不粘手后轻轻揭下，25'C室温、70%相对湿度悬挂，连续观察10天，结果IO之内保持囊皮柔软，10天后水分含量9.2%，偶见裂纹。实施例3明胶500g，甘油160g,聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水500g，溶胀，在7(TC恒温，0.6Kpa下减压脱气，至明胶溶液无气泡，将明胶溶液手工平铺在光滑的玻璃板上，待不粘手后轻轻揭下，25"室温、70%相对湿度悬挂，连续观察10天，结果10之内保持囊皮柔软，10天后水分含量9.8%，没有裂纹。根据实施例1-3的结果比较分析，选择实施例3中聚乙二醇600、山梨醇二种辅料的重量配比对加水量进行的合理化研究。处方中增塑剂和分散剂的增加是必须的，缺少该成份，会影响产品的品质。实施例4明胶500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水500g，溶胀，7(TC恒温减压(0.6Kpa)脱气，至明胶溶液无气泡，将明胶溶液手工平铺在光滑的玻璃板上，在温度22-25。C，湿度40%±5%的条件下进行干燥，结果，减压脱气后的胶液粘稠度较好，容易铺展制膜，干燥时间为2分30秒。实施例5明胶500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水750g，溶胀，70'C恒温减压(0.6Kpa)脱气，至明胶溶液无气泡，将明胶溶液手工平铺在光滑的玻璃板上，在温度22-25'C，湿度40%±5%的条件下进行干燥，结果，减压脱气后的胶液粘稠度较好，容易铺展制膜，但干燥时间为4分20秒，而且干燥后的胶皮偏软、偏嫩，弹性不好。(原因是由于纯水的加入量太多，影响产品品质)实施例6明胶500g，甘油160g，聚乙二醇60025g，山梨醇75g，水350g，溶胀，7(TC恒温减压(0.6Kpa)脱气，至明胶溶液无气泡，将明胶溶液手工平铺在光滑的玻璃板上，在温度22-25。C，湿度40%±5%的条件下进行干燥，结果，减压脱气后的胶液比较粘稠，流动性较差，不易铺展制膜，其铺成的膜厚度不均，干燥时间为2分钟，干燥后的胶皮韧性明显增强，但弹性欠佳，且手感较硬。(原因是由于纯水的加入量太少，影响产品品质)实施例7<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>按上表中囊壳的处方量进行配比，并按同上方法制备，均可得到囊皮柔软，实验结果无有裂纹的不合格产品。二、内容物制备工艺研究根据文献资料报道，软胶囊内容物的处方内容主要包括分散剂、助悬剂等。发明人经过对南五味子软胶囊内容物的处方配比的潜心研究，结果表明，适当比例的分散剂、助悬剂、水与南五味子木质素提取物可以形成均一物质，可有效防止内容物发生分层现象，并且内容物中比例较大的水分，能补充囊壳表面的水分损失，有效防止囊壳老化变硬，保持囊壳良好柔韧性，保证成品性状及质量。经研究最终确定内容物处方为南五味子木质素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氢化植物油5-10份，羧甲基纤维素钠5-10份，水10-15份。内容物配制实施例8取处方量南五味子木质素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氢化植物油、羧甲基纤维素钠纯、水在50-9(TC混合溶解。50-卯'C过胶体磨，碾磨均匀。所得内容物稳定性好，能在50'C以上时呈流动性很好的流体，2(TC时成均一性很好的半固体，并且稳定时间较长，不易分层，迅速崩解溶散成乳浊液。实施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按上表内容物的处方量进行配合，并按本发明方法制备，均可得到稳定性好，流动性好的内容物。三、制剂工艺研究实施例10按实施例7中囊壳各处方量配料，依次取明胶、水、甘油、聚乙二醇600、山梨醇(也可再加入二氧化钛和着色剂)，溶胀，7(TC恒温减压(0.6Kpa)脱气，至明胶溶液无气泡，进入轧囊机，制备囊皮。按实施例9取内容物各处方量配料，取南五味子木质素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氢化植物油、羧甲基纤维素钠、水在50-90。C混合溶解。50-9(TC过胶体磨，碾磨均匀。制成内容物。进入轧囊机进料斗，进料口温度5(TC，灌装5号软胶囊，石油醚洗涤灌装好的软胶囊，置转蓝于2(TC室温(相对湿度40%)干燥24小时，吹干软胶囊，分装，灭菌，制成南五味子软胶囊。四、制剂质量研究将实施例10中所制得的软胶囊与市售的3种软胶囊进行囊壳弹性、崩解时限进行比较研究，验证南五味子软胶囊是否具有理论上的优越性，根据药典方法进行测试。由于所购买的3个已上市品种的生产日期不同，所以选择购买距生产日期不足6个月的品种，在距生产日期6个月，分别进行测试，南五味子软胶囊也要在相同条件下放置6个月后进行测试。距生产日期6个月时:南五味子软胶囊六味地黄软胶囊蛇胆川贝软胶囊四季三黄软胶囊手感柔软，弹性好较柔软，有弹性硬，无弹性柔软，弹性好崩解时限9分12秒11分06秒11分55秒22分17秒南五味子软胶囊生产后第3天，囊壳柔软，指尖施压，弹性和韧性很好，崩解时限在5分钟以内。权利要求1、南五味子软胶囊制剂，它由囊壳和内容物组成，其特征是所述内容物的处方中各成份的重量份为南五味子木质素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氢化植物油5-10份，羧甲基纤维素钠5-10份，水10-15份；所述囊壳的处方中各成份重量百分含量为胶料40-50份、甘油7-16份、增塑剂3-8份、分散剂2-10份、纯水40-50份。2、根据权利要求1所述的南五味子软胶囊制剂，其特征是所述囊壳的增塑剂选用山梨醇、山梨酸甲酯中的一种或两种的任意混合；所述分散剂选用聚乙二醇。3、根据权利要求l所述的南五味子软胶囊制剂，其特征是囊壳中还含有0.1-0.5份的遮光剂二氧化钛。4、根据权利要求1所述的南五味子软胶囊制剂，其特征是囊壳中还含有0.1-0.5份的着色剂，所述着色剂选用选用碳黑、食用色素、铁红、铁棕中的一种或几种。5、如权利要求l、2、3或4所述的南五味子软胶囊的制备方法，其特征在于包括以下的步骤取处方量囊壳的各成份溶于纯水中溶胀，65-75t:恒温减压脱气，至溶液无气泡，进入轧囊机，制备软胶囊囊壳；取处方量南五味子木质素提取物，依次加入植物油、聚乙二醇600、氢化植物油、羧甲基纤维素钠、水在50-90。C混合溶解，50-90。C过胶体磨，碾磨均匀，制成内容物；将内容物添入软胶囊生产线的进料斗，同上述囊壳一起用模具压制成软胶囊。全文摘要本发明公开了一种以南五味子有效部位提取物为主要原料的南五味子软胶囊制剂及其制备方法。该制剂中内容物的处方中各成份的重量份为南五味子木质素提取物40-60份，植物油10-20份，聚乙二醇60010-20份，氢化植物油5-10份，羧甲基纤维素钠5-10份，水10-15份；所述囊壳的处方中各成份重量百分含量为胶料40-50份、甘油7-16份、增塑剂3-8份、分散剂2-10份、纯水40-50份。这一发明将南五味子中治疗失眠的有效部位总木质素提取物首创制成软胶囊剂型，使得辅料用量大为减少，也降低了服药量和生产成本，提高了制剂质量。该制剂提高了药品质量稳定性、安全性及疗效可靠性。文档编号A61K36/57GK101623327SQ20091018405公开日2010年1月13日申请日期2009年8月12日优先权日2009年8月12日发明者军严,张朝波,燕柳,谢福明申请人:南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司;扬子江药业集团南京海陵药业有限公司;扬子江药业集团有限公司