专利名称：：一种他米巴罗汀分散片的制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物组合物的制备方法，进一步涉及的是一种他米巴罗汀分散片的制备方法。
背景技术：
：他米巴罗汀是由东京大学首藤教授发现并首次合成出来的维甲酸类化合物(JpnJCancerRes79:473-483，1988;JMedChem31:2182-2192，1988等)，1988年11月27日该化合物由于对急性早幼粒细胞性白血病友可预计的效果而被指定为罕见疾病用药，日本新药株式会社(NipponShinyaku)首先将其研制成片剂，并于2005年6月在日本上市(商品名Amnolake)，是针对消除ATRA的抗药性和毒副作用而设计研发的一个治疗APL的新型药物，属第3代RARa受体选择性激动剂，具有高效、低耐药性和副作用小三大特点，临床研究表明其对复发或难治性的急性早幼粒细胞白血病的患者具有显著的疗效。目前该药未在我国上市。他米巴罗汀为白色结晶粉末，在水中几乎不溶解，在各种缓冲溶液(pH37)中也难溶或者基本不溶解。目前已上市的他米巴罗汀片每片仅含他米巴罗汀2mg，仅占总片重1.3%，剂量较小，由于他米巴罗汀原料粉末较轻且易飘浮，而且流动性较差，采用普通的物理混合方法制备他米巴罗汀片，存在含量均匀度不合格和溶出度偏低的问题。此外，他米巴罗汀属于维甲酸类化合物，可引起维甲酸类常见不良反应，主要有唇炎、口干、皮肤干燥等皮肤粘膜症状，采用一般的物理混合法制备他米巴罗汀片，主药粉尘飘浮较为严重，常造成操作人员出现皮肤干燥瘙痒、脱皮和过敏性红斑等不良反应。
发明内容本发明提供了一种他米巴罗汀分散片的制备方法，该方法制备得到的他米巴罗汀分散片显著提高了他米巴罗汀的溶出度，具有良好的含量均匀度和稳定性，能够改善其在人体内的吸收，提高生物利用度，适合临床使用。本发明提供了一种他米巴罗汀分散片的制备方法，该方法的处方及工艺为活<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>将活性药物他米巴罗汀溶解于乙醇中，将所述他米巴罗汀乙醇溶液均匀喷洒于已过筛的乳糖、混合填充剂、除润滑剂外的全部混合辅料或崩解剂中的任意一种，于305(TC条件下干燥至干，过筛并混合，再加入其余已过筛的辅料，进一步混合均匀，直接压片。他米巴罗汀是一种水溶性极差的难溶性药物，由于每片仅含他米巴罗汀1.3%，剂量较小，采用普通的物理混合方法制备他米巴罗汀片，存在含量均匀度不合格和溶出度偏低的问题，本发明通过研究发现，采用溶剂沉积技术的制备工艺能够改善他米巴罗汀片的含量均匀度及溶出度，并且达到中国药典对分散片的质量要求。溶剂沉积法(又叫溶剂分散法)，是指将难溶性药物的溶液均匀分散于崩解剂中，让药物随崩解过程释放，提高溶出速率。我们选择如下处方对溶剂沉积技术进行了更进一步的比较研究<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>按照上述处方，比较了多种溶剂沉积方式，即将活性药物他米巴罗汀先溶解于有机溶剂，优选乙醇作为所述的有机溶剂，最优选的是药用无水乙醇，将得到的他米巴罗汀乙醇溶液分别均匀分散于乳糖、混合填充剂、除润滑剂外的全部辅料或崩解剂任意一种中，干燥除去有机溶剂后，再与余下辅料混合后制备他米巴罗汀片，具体的制备工艺及其比较结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>从上述4种溶剂沉积方式的比较结果可知，采用溶剂沉积法将他米巴罗汀沉积于乳糖、混合填充剂、除润滑剂外的全部混合辅料或崩解剂任意一种中，均可制得硬度、崩解度、含量均匀度和溶出度良好的他米巴罗汀分散片，说明在他米巴罗汀片生产工艺中采用溶剂沉积技术提高含量均匀度及溶出度不仅限于沉积于填充剂或崩解剂，而是沉积于单一填充剂、混合填充剂、除润滑剂外的全部混合辅料或崩解剂等方式均可适用。通过比较生产过程中的粉末流动性及可压性发现，将他米巴罗汀沉积于除润滑剂外的全部混合辅料中的流动性和可压性最佳，因此，本发明优选的制备工艺为将活性药物他米巴罗汀溶解于乙醇中，将所述他米巴罗汀乙醇溶液均匀喷洒于除润滑剂外的已过筛的全部混合辅料中，于305(TC条件下干燥至干，过筛并混合，再加入已过筛的润滑剂硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。研究过程发现所有粉末过80目筛的流动性和可压性较好。优选的一种他米巴罗汀分散片的制备方法，其处方和工艺为<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>将活性药物他米巴罗汀溶解于乙醇中，将所述他米巴罗汀乙醇溶液均匀喷洒于除润滑剂外的已过80目筛的全部混合辅料中，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛并混合，再加入已过80目筛的润滑剂硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。本发明采用溶剂沉积法制备的他米巴罗汀分散片，稳定性好、含量均匀度高、溶出度高，按照中国药典对分散片的溶出度的要求操作，该分散片3分钟内全部崩解并通过2号筛(24目)，能够改善他米巴罗汀在人体内的吸收，提高生物利用度；而且该制备工艺操作简单，污染小，将他米巴罗汀通过溶于有机溶剂沉积在辅料中可改善操作中粉尘的问题，减少生产污染，避免操作人员的不良反应；该工艺制得的原辅料混合粉末可压性及流动性好，采用直接压片法即可制得他米巴罗汀片，工艺简单，生产成本较低，适用于工业化生产。通过对多种沉积方式的研究意外发现，多种溶剂沉积方式均能制备得到硬度、崩解度、含量均匀度和溶出度良好的他米巴罗汀分散片，而将他米巴罗汀沉积在除润滑剂外的全部辅料中的沉积方式是最佳的沉积方法，沉积所得到的混合粉末流动性和可压性最好。下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。具体实施例实施例一物理混合法与溶剂沉积法制备他米巴罗汀片的比较工艺A:物理混合法制备工艺A-l工艺A-2处方他米巴罗汀2份他米巴罗汀2份乳糖105份乳糖105份微晶纤维素35份预胶化淀粉35份羟丙纤维素7.5份羟丙纤维素7.5份硬脂酸镁0.5份硬脂酸镁0.5份制备工艺所有辅料(除硬脂酸镁外)过80目筛，混合均匀，已过100目筛的他米巴罗汀原料与上述混合均匀辅料等量递加混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。工艺B:溶剂沉积法制备<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制备工艺所有辅料(除硬脂酸镁外)过80目筛，混合均匀，将他米巴罗汀原料溶解于乙醇中，均匀喷洒于上述混合均匀得辅料中，于304(TC条件下干燥至干，过80目筛混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。对两种制备工艺进行比较，物理混合法和溶剂沉积法制备他米巴罗汀片性质比较结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>从比较结果可知，工艺B溶剂沉积法制备的他米巴罗汀分散片明显优于采用工艺A普通物理混合法制备的他米巴罗汀分散片。实施例2处方共制得1000片他<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺所有辅料(除硬脂酸镁外)过80目筛，混合均匀，将他米巴罗汀原料溶解于药用无水乙醇中，制成他米巴罗汀乙醇溶液，然后均匀喷洒于上述混合均匀辅料中，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一歩混合均匀，直接压片。实施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制备工艺将他米巴罗汀原料溶解于药用无水乙醇中，制成他米巴罗汀/乙醇溶液，然后均匀喷洒于已过80目筛的预胶化淀粉中，混合均匀后，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛备用，将乳糖和羟丙纤维素过80目筛，用等量递加法与经溶剂沉积法处理的混合粉末混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。实施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺所有辅料(除硬脂酸镁外)过80目筛，混合均匀，将他米巴罗汀原料溶解于药用无水乙醇中，制成他米巴罗汀乙醇溶液，然后均匀喷洒于上述混合均匀辅料中，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺将他米巴罗汀原料溶解于药用无水乙醇中，制成他米巴罗汀乙醇溶液，然后均匀喷洒于微晶纤维素中，混合均匀后，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛备用，将已过80目筛的乳糖和羟丙纤维素，用等量递加法与经溶剂沉积法处理的混合粉末混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。实施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[OO42]制备工艺将他米巴罗汀原料溶解于药用无水乙醇中，制成他米巴罗汀乙醇溶液，然后均匀喷洒于乳糖中，混合均匀后，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛备用，将以过80目筛的羟丙纤维素，用等量递加法与经溶剂沉积法处理的混合粉末混合均匀，再加入已过80目筛的硬脂酸镁，进一步混合均匀，直接压片。实施例7按照上述实施例2放大生产他米巴罗汀分散片1000片，进行影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验考察，考察结果如下他米巴罗汀分散片影响因素考察<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>他米巴罗汀分散片加速稳定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>他米巴罗汀分散片长期稳定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根据上述考察结果可知，采用溶剂沉积法放大生产的他米巴罗汀分散片，其影响因素试验结果表明，本品对高温、高湿、光照均不敏感；加速稳定性结果表明，本品在加速条件下性状、含量、有关物质变化不大，溶出略有下降，但加速6个月试验结果仍符合要求；长期稳定性试验结果表明，本品在室温条件下比较稳定，24个月各项指标均无显著变化，室温密封保存24个月各项考察指标均符合要求。权利要求一种他米巴罗汀分散片的制备方法，其特征在于该方法的处方及工艺为将活性药物他米巴罗汀溶解于乙醇中，将所述他米巴罗汀乙醇溶液均匀喷洒于已过筛的乳糖、混合填充剂、除润滑剂外的全部混合辅料或崩解剂中的任意一种，于30～50℃条件下干燥至干，过筛并混合，再加入其余已过筛的辅料，进一步混合均匀，直接压片。2.根据要求1所述的一种他米巴罗汀分散片的制备方法，其特征在于该方法的工艺为将活性药物他米巴罗汀溶解于乙醇中，将所述他米巴罗汀乙醇溶液均匀喷洒于除润滑剂外的已过筛的全部混合辅料中，于305(TC条件下干燥至干，过筛并混合，再加入已过筛的润滑剂，进一步混合均匀，直接压片。3.根据要求1或2所述的一种他米巴罗汀分散片的制备方法，其特征在于所述过筛为过80目筛。4.根据权利要求1所述的一种他米巴罗汀分散片的制备方法，其特征在于该方法的处方及工艺为<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>将活性药物他米巴罗汀溶解于乙醇中，将所述他米巴罗汀乙醇溶液均匀喷洒于除润滑剂外的已过80目筛的全部混合辅料中，于305(TC条件下干燥至干，过80目筛并混合，再加入已过80目筛的润滑剂，进一步混合均匀，直接压片。全文摘要本发明公开了一种他米巴罗汀分散片的制备方法，该方法的工艺采用了溶剂沉积法，制备出的他米巴罗汀分散片稳定性好、含量均匀度高、溶出度高，按照中国药典对分散片的溶出度的要求操作，该分散片3分钟内全部崩解并通过2号筛(24目)，能够改善其在人体内的吸收，提高生物利用度，该制备方法操作简单，污染小，将他米巴罗汀通过溶于有机溶剂并沉积在辅料中可改善操作中粉尘的问题，减少生产污染，避免操作人员的不良反应，该方法制备的原辅料混合粉末可直接压片，节约成本，适用于工业化生产。文档编号A61K9/20GK101708168SQ20091018854公开日2010年5月19日申请日期2009年12月2日优先权日2009年12月2日发明者卓秋琪,宝玉荣,张汉利,曾嘉铨,郭才旺申请人:深圳万乐药业有限公司