专利名称：一种新的双唑泰乳膏剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的双唑泰乳膏剂的制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
滴虫、厌氧菌霉菌及其它细菌性妇科常见病危害了广大妇女的健康。双唑泰具有 抗厌氧菌、抗滴虫、抗阿米巴、抗真菌、抗需氧菌等作用，用于治疗细菌混合感染性阴道炎、 霉菌性阴道炎及滴虫性阴道炎的疗效在临床上已得到充分的肯定。已经上市的双唑泰制剂有栓剂、水溶性软膏剂和阴道泡腾片。栓剂遇体温熔融后 易流失，影响疗效，污染衣物，患者有不适感，送药部位浅，达不到部位而降低疗效且基质不 能溶解药物而影响固体药物的吸收。双唑泰水溶性软膏，由于存在药物沉积、聚集、分散不 均勻等缺点，且甲硝唑在水中易水解，导致其稳定性差，而影响其临床使用。双唑泰泡腾片 也存在稳定性差的缺陷，放置时间长会导致其发泡量逐渐下降，且泡腾片需要吸收水份会 造成局部干燥，固体颗粒难吸收，有异物感，药物浓度不均勻，生物利用度不高，从而影响其 疗效。乳膏剂中由于液滴分散度大，药物吸收和药效的发挥快，生物利用度高。此外，乳 膏剂又能保证剂量准确，且使用方便。本发明涉及双唑泰乳膏剂的制备方法，采用微粉化处 理的甲硝唑和克霉唑原料药，克服了现有品种的不足，提供了一种高效、速效、稳定性好、生 物利用度高、顺应性好的双唑泰制剂。该制剂很好地控制了均勻度和杂质的限度，保证了药 品的质量。
发明内容
双唑泰的药物活性成分为甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定。甲硝唑为硝基咪唑类化 合物，除用于抗滴虫和抗阿米巴原虫外，近年来还广泛地用于抗厌氧菌感染。甲硝唑为白色 或微黄色结晶或结晶性粉末，在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶，在乙醚中极微溶。克霉唑 为广谱抗真菌药物，几乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，溶于乙醇或丙酮。醋酸氯己定对革 兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌均具有杀灭作用，在水中微溶，在乙醇中溶解。由于醋酸氯己定在本品中用量小，且在水中微溶，在制备双唑泰乳膏剂时可将其 溶于水相中。然而，甲硝唑和克霉唑在水中不溶，且甲硝唑在水中易分解。试验证明，甲硝 唑和克霉唑在常规制备乳膏剂的油相中溶解性也较差。运用常规乳膏剂的制备方法来制备 双唑泰乳膏，其药物的均勻度和粒度较难达到要求。本发明的目的在于提供双唑泰乳膏剂的制备方法。本发明采用将甲硝唑和克霉唑 原料药微粉化后加入到油相中，使其分散均勻，不易水解，稳定性好，不降解、不沉积、不聚 集、既保持了疗效，又确保了其质量的稳定。本发明所述的乳膏剂的处方含甲硝唑200mg、克霉唑160mg、醋酸氯己定8mg、乳
膏基质适量。其中乳膏基质是药学上可接收的乳剂基质，由油相、水相、乳化剂三部分组成。
本发明所述的乳膏剂的制备方法按下列步骤进行(1)将甲硝唑、克霉唑原料药微粉化处理后，备用；(2)将醋酸氯己定原料药过100目筛后，备用；(3)将乳膏基质的水相、油相分别加热，乳化剂分散于水相或油相中；(4)将微粉化后的甲硝唑、克霉唑加入到油相中搅拌混合均勻，醋酸氯己定加入到 水相中搅拌均勻充分溶解；(5)将油相和水相混合搅拌乳化，勻浆冷却；(6)将冷却好的乳膏分装进软管，即得。本发明提供的双唑泰乳膏配方科学，工艺成熟，且高效速效，克服了现有技术的不 足。与双唑泰栓剂、阴道泡腾片、水溶性软膏相比较，本发明提供的乳膏剂含量均勻度差异 小，粒度小、总杂质和单个杂质的含量更低，稳定性好，对阴道粘膜无刺激，皮肤不过敏。
具体实施例方式以下典型实例用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单 替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1 本发明制剂处方按重量由以下组份组成甲硝唑200g克霉唑160g醋酸氯己定8g轻质液体石蜡300g白凡士林200g十六醇200g硬脂酸50g十二烷基硫酸钠 25g单硬脂酸甘油酯 300g丙二醇800g纯化水加至4000g_制成1000 支制备工艺(1)将甲硝唑、克霉唑微粉处理后备用，醋酸氯己定过100目筛备用。(2)将处方量的轻质液体石蜡、白凡士林、十六醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯混合， 加热到70°C 80°C熔融后，加入甲硝唑、克霉唑，搅拌混合均勻，得油相。(3)取约80%处方量的纯化水和处方量的丙二醇混合，加热至70°C 80°C后加入 醋酸氯己定搅拌溶解，得水相。(4)将油相和水相混合，加入十二烷基硫酸钠，搅拌乳化，纯化水加至全量，勻浆， 冷却，分装，即得。实施例2
本发明制剂处方按I■量由以下组份组成
甲硝唑200g
克霉唑160g
醋酸氯己定8g
轻质液体石蜡800g
十六醇200g
单硬脂酸甘油酯340g
甘油300g
吐温-80120g
纯化水加至4000g_制成1000 支制备工艺(1)将甲硝唑、克霉唑微粉处理后备用，醋酸氯己定过100目筛备用。(2)将处方量的轻质液体石蜡、十六醇、单硬脂酸甘油酯混合，加热到70°C 80°C 熔融后，加入甲硝唑、克霉唑，搅拌混合均勻，得油相。(3)取约80%处方量的纯化水和处方量的甘油、吐温-80混合，加热至70°C 80°C后，加入醋酸氯己定，搅拌溶解，得水相。(4)将油相和水相混合乳化，水加至全量，勻浆，冷却，分装，即得。实施例3 本发明制剂处方按重量由以下组份组成甲硝唑200g克霉唑160g醋酸氯己定8g轻质液体石蜡250g白凡士林32g硬脂酸500g三乙醇胺30g单硬脂酸甘油酯 150g纯化水加至4000g_制成1000 支制备工艺(1)将甲硝唑、克霉唑微粉处理后备用，醋酸氯己定过100目筛备用。(2)将处方量的轻质液体石蜡、白凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯，混合加热到 70°C 80°C熔融后，加入甲硝唑、克霉唑，搅拌混合均勻，得油相。(3)取约80%处方量的纯化水和处方量的三乙醇胺混合，加热至70°C 80°C后加 入醋酸氯己定，搅拌溶解，得水相。(4)将油相和水相混合乳化，水加至全量，勻浆，冷却，分装，即得。
实施例4 本发明制剂处方按重量由以下组份组成甲硝唑200g克霉唑160g醋酸氯己定8g轻质液体石蜡 2000g白凡士林250g吐温-80200g纯化水加至4000g_制成1000 支制备工艺(1)将甲硝唑、克霉唑微粉处理后备用，醋酸氯己定过100目筛备用。(2)将处方量的轻质液体石蜡、白凡士林混合，加热到70°C 80°C熔融后，加入甲 硝唑、克霉唑，搅拌混合均勻，得油相。(3)取约80%处方量的纯化水和处方量的吐温-80混合，加热至70°C 80°C后加 入醋酸氯己定，搅拌溶解，得水相。(4)将油相和水相混合乳化，水加至全量，勻浆，冷却，分装，即得。实施例5:本发明提供的双唑泰乳膏剂的含量均勻度明显优于栓剂、阴道泡腾片和水溶性软 膏，验证试验如下取栓剂，融化取不同部位5次，阴道泡腾片加少量水取不同部位5次，水溶性软膏 剂取不同部位5次，以及按实施2的配方制备的样品取不同部位5次，加流动相适量，置热 水浴中充分振摇lOmin，使供试品溶解，放冷，加流动相稀释至刻度，制成摇勻，置冰浴中冷 却2小时，取出迅速滤过，将续滤液放置至室温，精密量取供试品溶液20 μ 1，照含量测定的 方法试验，记录色谱图。按外标法计算含量。其结果如下表1所示。含量测定的方法如下照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充柱；以甲醇-水-三乙 胺(70 30 0. 3)(含庚烷磺酸钠lOmmol/L，用磷酸调ρΗ值至4. 0)为流动相；流速0. 8ml/ min，检测波长260nm。理论板数按克霉唑峰计算不低于2500，甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定 峰的分离度应符合要求。测定法精密称取供试品适量(约相当于甲硝唑20mg)，置IOOml量瓶中，加流动 相适量，置热水浴中充分振摇lOmin，使供试品溶解，放冷，加流动相稀释至刻度，摇勻，置冰 浴中冷却2小时，取出迅速滤过，将续滤液放置至室温，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪， 记录色谱图。另精密称取醋酸氯己定对照品50mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至 刻度，摇勻，作为醋酸氯己定储备液；精密称取甲硝唑对照品50mg、克霉唑对照品40mg，置 25ml量瓶中，再精密量取醋酸氯己定储备液2ml，置上述25ml量瓶中，加流动相稀释至刻 度，摇勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，作为对照品溶液，同法测定，按外表法以峰面积计算，即得。表1含量均勻度测定结果
剂型测定值(％)平均值(％)RSD%克霉唑甲硝唑醋酸氯 己定克霉唑甲硝唑醋政氯 己定克霉唑曱硝唑-醋酸氯 己定91.392.099.099.6101.699.3栓剂105.9106.598.197.898.798.165.605.711.0297.298.497.594.995.196.988.9108.598.9阴道泡 腾片93.693.698.6109.5101.8100.599.4101.199.78.625.790.99106.3104.3100.998.797.299.795.696.3101.6水溶性 软骨98.998.9100.9102.497.4102.4100.699.5101.63.632.970.77105.3103.4102.3100.7101.7100.799.899.999.8101.1100.199.1轧膏剂100.898.8100.8100.299.299.80.730.760.68100.199.1100.199.398.399.3实施例6:本发明提供的双唑泰乳膏剂的有关物质明显优于栓剂、阴道泡腾片和水溶性软 膏，验证试验如下取栓剂、阴道泡腾片、水溶性软膏和按实施例2的配方制备的样品，按照有关物质 的检查测定方法检查有关物质，其结果如表2所示。有关物质检查测定方法如下(1)克霉唑有关物质的检查取供试品适量(约相当于克霉唑200mg)，置50ml具 塞三角烧瓶中，准确加入三氯甲烷IOml置热水浴中充分振摇lOmin，使供试品溶解，摇勻， 置冰浴中冷却2小时，取出，迅速滤过，取续滤液作为供试品溶液。取供试品溶液1ml，置 IOOml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2005 年版二部附录VB)试验，吸取上述两种溶液各10 μ 1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二甲 苯-正丙醇-浓氨溶液(180 20 1)为展开剂，展开，晾干，置碘蒸气中显色。供试品溶 液如显杂质斑点，与对照品溶液主斑点比较。(2)2-甲基-5-硝基咪唑的检查精密称量供试品适量(约相当于甲硝唑50mg)置 50ml量瓶中，加水适量，置热水浴中充分振摇lOmin，放冷，加水稀释至刻度，摇勻，滤过，精 密量取续滤液1ml，置IOml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇勻，置冰浴中冷却2小时，取出 迅速滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取2-甲基-5-硝基咪唑对照品约25mg，精密称定， 置IOOml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇勻，精密量取适量，用流动相制成Iml含1 μ g 的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，用 十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱，以甲醇-水(20 80)为流动相，检测波长为300nm，理 论板数按甲硝唑峰计算不低于2000，甲硝唑与2-甲基-5-硝基咪唑峰的分离度应符合要求。取对照品溶液20 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量 程的20% ；精密量取供试品溶液和对照品溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图 至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如出现2-甲基-5-硝基咪唑峰，其峰 面积与对照品的主峰面积比较计算含量。表2有关物质的测定结果 取栓剂、洗剂、阴道泡腾片、水溶性软膏和按实施例2的配方制备的样品，60°C条 件下放置10天取样，按照有关物质的检查测定方法检查有关物质，其结果如表3所示。
表3 60°C条件下放置10天后有关物质的测定结果
实施例7:本发明提供的双唑泰乳膏剂的不溶性颗粒的粒度明显优于栓剂、阴道泡腾片和水 溶性软膏。取栓剂、洗剂、阴道泡腾片、水溶性软膏和按实施例2的配方制备的样品，与IOml 水混合后，采用显微镜法测定不溶性颗粒的粒度，试验结果如表4所示。表4不溶性颗粒的粒度的检测结果 实施例8:取按实施例2的配方制备的样品，进行药物稳定性试验，验证本发明提供的双唑 泰乳膏剂是质量稳定的。试验结果如表5、表6和表7。供试样品双唑泰乳膏来源江苏亚邦强生药业有限公司研制，批号041103、 041201,041202,041203ο对照品甲硝唑，批号100191-200305 ；克霉唑，批号100037-200306 ；醋酸氯己定，批号100183-199902 ；中国生物药品检验检定所提供表5影响因素试验考察结果(批号041103) 表6加速试验考察结果 表7长期试验考察结果 依照药典规定，将双唑泰乳膏影响因素条件下、加速条件下，对性状、均勻度、分层 现象、有关物质、含量进行了考察，与0天结果比较各项指标均无明显变化。长期放置24个 月各考察项目指标均无明显变化。实施例9:取按实施例2的配方制备的样品，进行药物安全性试验，验证本发明提供的双唑 泰乳膏剂是安全的，试验结果如下。1、双唑泰乳膏家兔阴道粘膜刺激试验1.1、试验目的观察双唑泰乳膏家兔阴道给药后所产生的局部刺激反应，为临床安全用药提供依 据。1.2、受试药物双唑泰乳膏，批号041201，由江苏亚邦强生药业有限公司研制。性状白色乳膏。 规格4g/支(含甲硝唑0. 2g，克霉唑0. 16g，醋酸氯己定8mg)。保存条件避光、密封保存。 给药方式阴道给药。基质样品为不含药物的赋形剂乳膏，由江苏亚邦强生药业有限公司提供。1.3、受试动物
雌性家兔12只，体重2. 17 2. 31kg，无孕，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证 号SCXK (京)2002-0005，实验动物使用许可证号SYXK (军)2002-020。饲养条件温度 22士2°C ；湿度40-70% ；光照12小时明暗交替；每笼1只；喂以家兔专用颗粒饲料，辅以 新鲜蔬菜。实验前动物饮水，进食正常，状态良好。1.4、试验方法雌性健康家兔12只，称重，编号，随机分3组。第一组为空白对照组，第二组为基 质对照组，第三组为双唑泰乳膏组(受试药组)。每日分别在家兔阴道深处轻轻涂抹受试 药或基质0.5g，与其粘膜充分接触，直到药物吸收，每日1次，持续用药7日。试验期间每 日观察动物的一般体征，包括食量、水量、毛色、步态、精神状况及阴道口有无充血、水肿、出 血、溃疡、糜烂和异常分泌物等现象。试验第8天处死家兔，取出阴道组织，肉眼观察粘膜有 无充血、水肿、出血、溃疡或糜烂等现象，结果以_(无反应)、+(轻度反应)、++(较明显反 应)、+++(明显反应)、++++(非常明显反应)表示。并进行组织病理学检查。1.5、试验结论双唑泰乳膏多次阴道给药后，对家兔阴道粘膜没有明显的局部刺激作用。2、双唑泰乳膏皮肤过敏试验2.1、实验目的观察豚鼠皮肤重复接触双唑泰乳膏后，肌体免疫系统反应在皮肤上的表现，为临 床安全用药提供依据。2. 2、受试药物双唑泰乳膏，批号041201，由江苏亚邦强生药业有限公司研制。性状白色乳膏。 规格4g/支(含甲硝唑0. 2g，克霉唑0. 16g，醋酸氯己定8mg)。保存条件避光、密封保存。 给药方式皮肤涂抹。阴性对照物基质样品为不含药物的赋形剂乳膏，由江苏亚邦强生药业有限公 司提供。阳性药物2，4_ 二硝基氟氧(DNFB)，批号040623，由北京医学科学院药材供应站 提供。临用时用95%乙醇配制。2. 3、受试动物豚鼠30只，雌雄各半，体重274 299g，由北京科宇动物养殖中心提供，合格证 号SCXK (京)2002-0005，实验动物使用许可证号SYXK (军)2002-020。饲养条件温度 22士2°C ；湿度40-70% ；光照12小时明暗交替；每笼3只；喂以豚鼠专用颗粒饲料，辅以 新鲜蔬菜。实验前动物饮水，进食正常，状态良好。2. 4、试验方法豚鼠30只，随机分为阴性对照物(基质组)、双唑泰乳膏组和阳性对照组(即DNFB 组)，每组各10只动物，雌雄各半，于试验前24h给动物背部左侧脱毛面积大约为3 3cm2。 实验日分别将基质(0. 5ml/只)、双唑泰乳膏(0. 5ml/只)及DNFB (0. 2ml/只)涂于豚 鼠背部左侧的脱毛区，用适当的方法固定，持续6hr。第7天、第14天各重复试验一次，方法 相同。末次致敏后第13天(试验的第27天)，用点剃刀将动物背部右侧毛脱掉，去毛面 积3 * 3cm2。末次致敏后第14天(试验的第28天)，分别将配制后的基质、双唑泰乳膏及0. 1% 2，4_ 二硝基氟苯(各0. Imol/只)涂于背部右侧脱毛区进行攻击，用适当的方法固 定，6小时后去掉药物。观察攻击后6hr、24hr、48hr、72hr及96hr动物皮肤过敏情况，并按 《新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、药理学、毒理学)》进行评分。评分标注见 表8，致敏率分类见表9。
表8皮肤过敏反应评分标准 表9致敏性分类 按表8评分后，按表9的分类判断其致敏率，计算公式为反应平均值=(红斑形 成总分+水肿形成总分)/合计动物数。致敏率=出现皮肤红斑或水肿(不论程度轻重) 动物例数/受试动物总数。2. 5、实验结论本次试验条件下，双唑泰乳膏及基质均不引起豚鼠明显的皮肤过敏反应。
权利要求
一种双唑泰乳膏剂的制备方法，其特征在于药物活性成分为甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定。
2.根据权利要求1所述的双唑泰乳膏剂的制备方法，其特征在于所述的乳膏剂的配方 含甲硝唑200mg、克霉唑160mg、醋酸氯己定8mg、乳膏基质适量。
3.根据权利要求1和2所述的双唑泰乳膏剂的制备方法，其特征在于所述的乳膏基质 为药学上可接受的乳剂基质，由水相、油相、乳化剂三部分组成。
4.根据权利要求1 3所述的双唑泰乳膏的制备方法，其特征在于所述的药物活性成 分甲硝唑和克霉唑在溶于乳膏油相基质前经微粉化处理，微粉化后甲硝唑和克霉唑的粒度 分布在10 15 μ m,粒径范围5 30 μ m。
5.根据权利要求1所述的双唑泰乳膏制备方法，其特征在于其制备工艺按下列步骤进行(1)将甲硝唑和替硝唑原料药微粉化处理后，备用；(2)将醋酸氯己定原料药过100目筛，备用；(3)将乳膏基质的水相、油相分别加热，乳化剂分散于水相或油相中；(4)将微粉化处理后的甲硝唑、克霉唑加入到油相中搅拌混合均勻，醋酸氯己定加入到 水相中搅拌溶解；(5)将油相和水相混合搅拌乳化，勻浆冷却；(6)将冷却好的乳膏分装进软管，即得。
全文摘要
一种新的双唑泰乳膏剂的制备方法。采用微粉化处理技术来制备双唑泰乳膏剂，很好地控制了其含量均匀度和杂质的限度，提供了一种高效、速效，且稳定性和安全性好的双唑泰制剂。
文档编号A61P31/10GK101890003SQ200910212688
公开日2010年11月24日 申请日期2009年11月16日 优先权日2009年11月16日
发明者毛白杨, 盖海涛, 葛育红, 谢瑞丽, 赵晓红, 陈再新 申请人:江苏亚邦强生药业有限公司;江苏亚邦爱普森药业有限公司;常州市亚邦医药研究所有限公司